[go: up one dir, main page]

DE3019019A1 - Pyrazolo eckige klammer auf 1,5-c eckige klammer zu chinazolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

Pyrazolo eckige klammer auf 1,5-c eckige klammer zu chinazolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Info

Publication number
DE3019019A1
DE3019019A1 DE19803019019 DE3019019A DE3019019A1 DE 3019019 A1 DE3019019 A1 DE 3019019A1 DE 19803019019 DE19803019019 DE 19803019019 DE 3019019 A DE3019019 A DE 3019019A DE 3019019 A1 DE3019019 A1 DE 3019019A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
carbon atoms
radical
quinazoline
alkyl
general formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19803019019
Other languages
English (en)
Other versions
DE3019019C2 (de
Inventor
Geb Poldermann Edit Berenyi
Peter Dr Goeroeg
Ibolya Dr Kosoczky
Geb Palotai Agnes Kovacs
Lujza Dr Petoecz
Geb Kiszelly Enikoe Szirt
Geb Lassu Gabriella Uermoes
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Original Assignee
Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar filed Critical Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Publication of DE3019019A1 publication Critical patent/DE3019019A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE3019019C2 publication Critical patent/DE3019019C2/de
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/16—Halogen atoms or nitro radicals

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

DR.STEPHAN G. BESZEDES PATENTANWALT
ZUGELASSENER VERTRETER AUCH BEIM EUROPAISCHEN PATENTAMT
PROFESSIONAL REPRESENTATIVE ALSO BEFORE THE EUROPEAN PATENT OFFICE
DACHAU BEI MÖNCHEN
"1SIf119tt 19
MDNCHENER STRASSE 8OA Bundesrepublik Deutschland TELEPHON: DACHAU 4371 Postgeheckkonto München (BLZ 700 100 80)
Konto-Nr. 1 368 71
Binkkonto-Nr. W6 370 bei dar Kreis- und Stadt-
ipsrkasie Dichiu-Inderadorf (BLZ 700 515 40)
(VIA Biyirliche Undesbank
Girozentrale. München)
P 1 346
Beschreibung
zur Patentanmeldung
EGYT GYOGYSZERVEGYESZETI GYAR
Budapest, Ungarn
betreffend
Pyrazolo Qi, 5-c3 chinazolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
Die Erfindung betrifft neue Pyrazolojj,5-c] chinazolinderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, insbesondere solche mit schmerzstillenden beziehungsweise analgetischen, die Magensäure Sekret ion hemmenden und die Darmtätigkeit herabsetzenden beziehungsweise antiperistaltischen Wirkungen·
-P-
03004870841
Einige PyrazoloJjI, 5-c] chinazolinderivate sind bereits aus dein Fachschrifttum bekannt» So sind in der US-Patentschrift 3 531 482 5-Aminopyrazolo[i,5-c_j chinazolinderivate, die eine entzündungshemmende Wirkung haben, beschrieben. Es sind auch Pyrazolo[/l»5-cjchinazolinderivate, die eine entzündungshemmende und immunsuppressive Wirkung haben (US-Patentschrift 3 897 4-34), und Pyrazolo Ql, 5-cJ chinazolinderivate ,die eine Äntihistaminwirkung und entzündungshemmende Wirkung aufweisen (belgische Patentschrift 856 386), bekannt·
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, überlegene pharmkologische Wirkungen aufweisende neue Pyrazolop,"5-ejchinazolinderivate, ein Verfahren zur Herstellung derselben und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel zu schaffen.
Das Obige wurde überraschenderweise durch die Erfindung erreicht.
Gegenstand der Erfindung sind Pyrazolo[H,5-c]chinazolinderivate der allgemeinen Formel
030048/0841
-Jr-
für Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Acylrest, insbesondere mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, steht,
Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 2 bis 4- Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, einen Phenylalkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkenylteil, eine Carboxygruppe oder einen, gegebenenfalls
030048/0841
durch 1 oder mehr Halogenatom(e),
Hydroxygruppe(n), Alkoxyrest(e) mit
1 bis 4- Kohlenstoffatomen, Nitrogruppe(n)
und/oder Lialkylaminorest(e) mit
1 bis 4- Kohlenstoffatomen in jedem
Alkylteil substituierten, Phenylrest
bedeutet oder
B und Β,- zusammen eine chemische Bindung darstellen,
Bq für Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis .4- Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest steht oder
R- und Eo zusammen einen Alkylenrest mit 2 bis Kohlenstoffatomen darstellen und
E, eine Nitrogruppe, eine Aminogruppe, einen Alkylaminorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Dialkylaminorest mit " 1 bis H- Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil, einen Alkylideniminorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Benzylideniminorest oder einen Acylaminorest, insbesondere mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, bedeutet,
sowie ihre Säureadditionssalze.
030 0 4 8/0841
Vorzugsweise ist der Alkylrest, für den R stehen kann, ein solcher mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen.
Der Acylrest, für den R stehen kann, kann vorteilhaft ein Alkylcarbonylrest [Alkanoylrest] , ein Arylcarbonylrest ^Aroylrest] beziehungsweise Aralkylcarbonylrest [Aralkanoylrest] sein. Es ist bevorzugt, daß der Acylrest, für den R stehen kann, ein Formylrest, ein Alkylcarbonylrest mit 2 bis 18, vor allem 2 bis 10, insbesondere 2 bis 5» ganz besonders 2 oder 3» Kohlenstoffatomen (Cx, .-n-Alkanoylrest, vor allem C^n-Alkanoylrest, insbesondere C^^-Alkanoylrest, ganz besonders C-p-Alkanoylrest), ein Benzoylrest oder ein Phenylalkylc arbonylrest mit 1 bis 4-, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatomen im Alkylteil ist.
Ferner ist es bevorzugt, daß der Alkylrest, für den R/, stehen kann, ein solcher mit 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4, ganz besonders 1 oder 2, Kohlenstoffatomen ist.
Es ist auch bevorzugt, daß der CycIoalkylrest, für den Rx. stehen kann, ein solcher mit 5 bis 8, insbesondere 5 oder 6, ganz besonders 6, Kohlenstoffatomen ist.
Weiterhin ist es bevorzugt, daß der Alkenylrest, für den R^, stehen kann, ein solcher mit 3 oder 4, ganz besonders 3, Kohlenstoffatomen ist. Er ist also bevorzugt ein Propenyl- oder Butenylrest, ganz besonders der erstere.
Vorzugsweise ist der Aralkylrest, für den R^ stehen kann, ein Phenylalkylrest. Ferner ist es bevorzugt, daß der Aralkylrest, für den R,. stehen kann, ein solcher mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil ist.
-S-
030048/0841
■■** 3019013 — ü —
Es ist auch bevorzugt, daß der Phenylalkenylrest, für den R^ stehen kann, ein solcher mit 2 oder 3, ganz besonders.2, Kohlenstoffatomen im Alkenylteil ist.
Weiterhin ist ee bevorzugt, daß das Halogenatom beziehungsweise die Halogenatome, durch das beziehungsweise die der Phenylrest, für den R,. stehen kann, substituiert sein kann, Chlor, Brom und/oder Fluor ist beziehungsweise sind.
Außerdem ist es bevorzugt, daß der Alkoxyrest beziehungsweise die Alkoxyreste, durch den beziehungsweise die der Phenylrest, für den R,- stehen kann, substituiert sein kann, ein solcher beziehungsweise solche mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen ist beziehungsweise sind.
Ferner ist es bevorzugt, daß die Alkylteile des Malkylaminorestes beziehungsweise der Dialkylaminoreste, durch den beziehungsweise die der Phenylrest, für den Ra stehen kann, substituiert sein kann, solche mit . je 1 oder 2 Kohlenstoffatomen sind.
Vorzugsweise ist der Alkylrest, für den R2 stehen kann, ein solcher mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen.
Es ist auch bevorzugt, daß der Alkylenrest, den R^ und R2 zusammen darstellen können, ein solcher mit 4 bis 7» insbesondere 4 oder 5t Kohlenstoffatomen ist.
Weiterhin ist es bevorzugt, daß der Alkylaminorest, für den Rx stehen kann, ein solcher mit Λ oder 2 Kohlenstoffatomen ist.
_ y —
030 04 8/0841
Ferner ist es bevorzugt, daß die Alkylteile des Dialkylaminorestes, für den R^ stehen kann, solche mit je 1 oder 2 Kohlenstoffatomen sind.
Vorzugsweise ist der Alkylideniminorest, für den R^ stehen kann, ein solcher mit 2 bis 4-, insbesondere 3» Kohlenstoffatomen.
Es ist auch bevorzugt, daß der Acylaminorest, für den R-x stehen kann, ein Formaminorest, ein Alkylcarbonylaminorest mit 2 bis 18, vor allem 2 bis 10, insbesondere 2 bis 5» ganz besonders 2 oder 3» Kohlenstoffatomen (C, >,,-,-Alkanoylaminorest, vor allem C* n-Alkanoylaminorest, insbesondere O^^-Alkanoylaminorest, ganz besonders C, o-Alkanoylaminorest), ein Benzoylaminorest oder ein Phenylalkylcarbonylaminorest mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatomen im Alkylteil ist.
Die Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, für welche R und/oder Ro stehen kann beziehungsweise können, können Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl- beziehungsweise Isobutylreste sein. Analoges gilt für Alkylteile von solche aufweisenden Resten.
Beispiele für Acylreste, für welche R stehen kann, sind Formyl-, Acetyl- beziehungsweise Propionylreste, gegebenenfalls substituierte, Benzoylreste beziehungsweise der Phenylacetylrest.
030048/0841
Beispiele für Acylaminoreste, für welche R, stehen kann, sind Formylamino-, Acetylamino- beziehungsweise Propionylaminoreste, gegebenenfalls substituierte, Benzoylaminoreste beziehungsweise Phenylacetylaminoreste.
Per Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, für welchen -ft. - stehen kann, kann geradkettig oder verzweigt, zum Beispiel ein Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, Isobutyl-, n-Pentyl-, n-Hexyl—, n-Heptyl-, n-Octyl-, n-Nonyl-, n-Decyl-, n-Undecyl- beziehungsweise n-Dodecylrest, sein.
Der Cycloalkylrest, für den R^ stehen kann, kann ein Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl- oder Cyclooctylrest sein, wobei er ganz besonders bevorzugt ein Cyclohexylrest ist.
Beispiele für Aralkylreste, für welche R^. stehen kann, sind Benzyl- beziehungsweise Phenyläthylreste.
Der Phenylalkenylrest, für den R^ stehen kann, kann ein Styryl-, Phenylpropenyl- oder Phenylbutenylrest sein, wobei er ganz besonders bevorzugt ein Styrylrest ist.
Beispiele für substituierte Phenylreste, für welche R^ stehen kann, sind Nitrophenyl-, Methoxyphenyl-, Hydroxyphenyl-, Halogenphenyl-, wie Chlorphenyl- oder Bromphenyl-, N,N-Dimethylaminophenyl- beziehungsweise N,N-Diäthylaminophenylreste.
030048/0041
Im Falle daß R^ und R2 zusammen einen Alkylenrest mit 2 biß 7 Kohlenstoffatomen darstellen, liegt zusammen mit dem Kohlenstoffatom des Chinazolinringes, an welchen er gebunden ist, ein alicyclischer Ring mit 3 bis 8 Ringgliedern, zum Beispiel ein Cyclopropan-, Cyclopentan-, Cyclohexan-, Cycloheptan- oder Cyclooctanring, vor.
Beispiele für Alkylideniminoreste, für welche R^ stehen kann, sind Ä'thylidenimino-, Isopropylidenimino- beziehungsweise Butylideniminoreste, von denen der Isopropylideniminorest besonders bevorzugt ist.
Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind diejenigen, bei welchen
R für Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen, einen Formylrest oder einen Alkylcarbonylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen (Alkanoylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen) steht,
R,j Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Phenylalkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkenylteil, eine Carboxygruppe oder einen, gegebenenfalls durch 1 oder mehr Halogenatom(e), Hydroxygruppe(n),
- 10 -
030048/0841
Alkoxyrest(e) mit 1 bis 4· Kohlenstoffatomen, Nitrogruppe(n) und/oder Dialkylaminorest(e) mit 1 bis 4-Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil substituierten, Phenylrest bedeutet oder
R und R,. zusammen eine chemische Bindung darstellen,
R2 für Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen , Phenylrest steht oder
R^. und Ro zusammen einen Alkylenrest mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellen und
R^ eine Nitrogruppe, eine Aminogruppe, einen Alkylideniminorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Benzylideniminorest, einen Formaminorest oder einen Alkylcarbonylaminorest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen (Alkanoylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen) darstellt,
sowie ihre Säureadditionssalze.
Eine bevorzugte■Gruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen sind 1-Nitropyrazolo \Λ, 5-cT] chinazolinderivate der allgemeinen Formel
- 11 -
3019013
Ia
worin Ro wie oben festgelegt ist, sowie ihre Säureadditionssalze. Vorzugsweise steht R^ ^^ Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen.
Eine weitere bevorzugte Gruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen sind 1-Aminopyrazolo[1,5-C^chinazolinderivate der allgemeinen Formel
0^8/0841
3*
Ib ,
Ro wie oben festgelegt ist,
R^ Wasserstoff, einen Alkylrest mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Acylrest, insbesondere mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, bedeutet,
Rc Wasserstoff oder einen Alkylrest mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt oder
R1, und Rc , zusammen einen Alkylidenrest mit 1 bis 4-Kohlenstoffatomen darstellen,
sowie ihre Säureadditionssalze. Vorzugsweise steht R~ für Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen, bedeutet R^, Wasserstoff und stellt R1- einen Formylrest oder einen Alkylcarbonylrest mit 2 bis 5 Kohlen-
- 13 -
0300A8/0841
SÄ
stoff atomen (C^^-Alkanoylrest) dar.
Eine weitere bevorzugte Gruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen sind i-NitropyrazoloQi^-c]chinazolinderivate der allgemeinen Formel
Ic ,
worin R^, und R~ wie oben festgelegt sind, sowie ihre Säureadditionssalze. Vorzugsweise steht R~ für Wasserstoff und besonders bevorzugt stellen R. und R2 Wasserstoff dar.
Eine andere bevorzugte Gruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen sind 1-Nitropyrazolo[i,5-c3chinazolinderivate der allgemeinen Formel
03004870841
Vi-
und
wie oben festgelegt sind
und
Uc einen Alkylrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen oder einen Acylrest, insbesondere mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, bedeutet,
sowie ihre Säure ädditionss alze. Vorzugsweise steht R^. für einen Alkylrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen, bedeutet Rc einen Formylrest oder einen Alkylcarbonylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoff atomen (Cy. ^-Alkanoylrest), zum Beispiel Acetylrest und stellt R2 Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen dar.
03004870841
3013Q19
• Eine noch weitere bevorzugte Gruppe der erfiiidungsgemäßen Verbindungen sind 1-Aminopyrazolo [i,5-ci}chinazolinderivate der allgemeinen Formel
If
worin R, Rx. , Ep ι R4. "0^ R5 w:^e oben festgelegt sind, sowie ihre Säureadditionssalze. Vorzugsweise steht R für Wasserstoff oder einen Formylrest oder einen Alkylcarbonylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen (C^^-Alkanoylrest), bedeuten R^, und Ep je einen Alkylrest mit 1 bis M- Kohlenstoffatomen, stellt Rn Wasserstoff dar und steht Er für einen Formylrest oder einen Alkylcarbonylrest mit 2 b'is 5 Kohlenstoffatomen (C^^-Alkanoylrest).
- 16 -
030048/0841
Ganz besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind I-Nitropyrazolojj,5-c]chinazolin, i-Nitro-5-methylpyrazolo jji,5-c3chinazolin, 1-Acetaminopyrazolo[i,5-cJ cninazolin,
1-Nitro-5-methyl-6-acetyl-5»6-dihydropyrazolo [1,5-c] chinazolin, 1-Nitro-5»5-dimethyl-6-acetyl-5»6-dihydropyrazolo [1,5-c] chinazolin, 1-Acetamino-5S 5-dimethyl-5»6-dihydropyrazolo jji, 5-cQ chinazolin,
1-Acetamino-515-dimethyl-6-acetyl-5»6-dihydropyrazolo £1,5-cJ chinazolin,
i-Acetamino-^-methyl-e-acetyl^iG-dihydropyrazolo [i ,5-c]chinazolin und
1-Acetamino-5-methylpyrazolo|[i ,5-c] chinazolin.
Die Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind zweckmäßig solche mit therapeutisch brauchbaren Säuren. Sie können solche mit anorganischen Säuren, insbesondere Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder organischen Säuren, insbesondere Fumarsäure, Essigsäure, Maleinsäure, Citronensäure oder Milchsäure sein.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß sUH-A**- a\'cA &
a) zur Herstellung von Pyrazolo[i,5-c]chinazolinderivaten der allgemeinen Formel I, bei welchen
R und Rx, zusammen eine chemische Bindung darstellen,
. - 17 -
030048/0841
wie oben festgelegt ist
R-, . eine Nitrogruppe bedeutet,
das heißt von 1-Nitropyrazolo[i15-c]chinazolinderivaten der allgemeinen Formel Ia, worin R2 wie vorstehend angegeben festgelegt ist,
5l-(o-Aminophenyl)_4-nitropyrazol deT Formel
II
mit Orthocarbonsäurealkylestern der allgemeinen Formel
R2 - C
O - Alk O - Alk O - Alk
III , - 18 -
030048/0841
worm
R2 wie oben festgelegt ist und
Alk für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, oder
Carbonylsäurehalogeniden der allgemeinen Formel
R2 - C IV ,
Hai
worin
Rp wie oben festgelegt ist und
Hai für Halogen steht, oder Carbonsäureanhydriden der allgemeinen Formel
Il
R2-G
O V ,
Rp-C
Il
worin R2 wie oben festgelegt ist, umgesetzt wird · oder
- 19 -
03004 8/0841
b) zxir Herstellung von Pyrazolo [1, 5-c3 chinazolinderivaten der allgemeinen Formel I, bei welchen
R und R^ zusammen eine chemische Bindung darstellen,
Rq wie oben, festgelegt ist und
R-2 eine Aminogruppe, einen Alkylamino— rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Dialkylaminorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil, einen Alkylideniminorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Benzylideniminorest oder einen Acylaminorest, insbesondere mit Λ. bis 18 Kohlenstoffatomen, bedeutet,
das heißt von 1-Aminopyrazolo(j1,5-c3chinazolinderivaten der allgemeinen Formel Tb,
worin
wie vorstehend angegeben festgelegt ist,
für Wasserstoff, feinen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Acylrest, insbesondere mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen» steht und
- 20 -
030048/0841
- 30 -
Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet oder
und Er zusammen einen Alkylidenrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Benzylidenrest darstellen,
Pyrazolo[/1,5-c] chinazolinderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen
R und
zusammen eine chemische Bindung darstellen,
Ro wie oben festgelegt ist und R, für eine Nitrogruppe steht,
das heißt 1-Nitropyrazolo {/!, 5-<0 chinazolinderivate der allgemeinen Formel
Ia
- 21 -
030048/0841
worin Rg wie vorstehend angegeben festgelegt ist, mit Reduktionsmitteln umgesetzt oder katalytisch hydriert werden und gegebenenfalls die erhaltenen Pyrazolo[i,5-c^ chinazolinderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen
R und Ry, zusammen eine chemische Bindung darstellen,
wie oben festgelegt ist
R^ eine Aminogruppe bedeutet,
das heißt 1-Aminopyrazolo[1,5-cl chinazolinderivate der allgemeinen Formel
Ib , - 22 -
030048/0041
worin
R2 wie oben festgelegt ist und
R^ und Br Wasserstoff bedeuten,
mit Alkylhalogeniden mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkylsulfaten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen alkyliert oder mit Carbonsäuren, insbesondere ."."-■ solchen mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, oder deren aktiven Acylderivaten acyliert oder mit aliphatischen Aldehyden mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Benzaldehyd oder aliphatischen Ketonen mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen kondensiert werden oder
c) zur Herstellung von Pyrazolo [1,5-cJ chinazolinderivaten der allgemeinen Formel I, bei welchen
R für Wasserstoff steht,
R^ wie oben festgelegt ist,
Ro Wasserstoff bedeutet und
R, eine Nitrogruppe darstellt,
das heißt von 1-Nitropyrazolo[j1,5-cJchinazolinderivaten der allgemeinen Formel Ic, worin R- und Ro wie vorstehend angegeben festgelegt sind, 5l-(o-Aminophenyl)-4-nitropyrazol der Formel
0:3-0 048/OB 4
-39-
II
mit Aldehyden der allgemeinen Formel
- C ■ O
VI ,
worin R^, wie oben festgelegt ist, umgesetzt wird oder
- 24- -
0300AS/Q841
d) zur Herstellung von Pyrazolo|j1,5-c]chinazolinderivaten der allgemeinen Formel I, bei welchen
R für Wasserstoff steht,
R^l und R2 wie oben festgelegt sind und
R, eine Nitrogruppe darstellt,
das heißt von i-Nitropyrazolof/i^-cHchinazolinderivaten der allgemeinen Formel Ic, worin R^. und Rp wie vorstehend angegeben festgelegt sind, 5'—(o-Aminophenyl)-4--nitropyrazol der Formel
II
0-3 0-04.8/0841
3013019
mit Ketonen der allgemeinen Formel
G « O VII ,
R2
worin R1 und R~ wie oben festgelegt sind, umgesetzt wird oder
e) zur Herstellung von Pyrazolo jjl, 5-clchinazolinderivaten der allgemeinen Formel I1 bei welchen
R für einen Alkylrest mit
1 bis Ί- Kohlenstoffatomen oder einen Acylrest, insbesondere mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, steht,
R,. und Rp wie oben festgelegt sind und R, eine Nitrogruppe bedeutet,
das heißt von i-Nitropyrazolo^i^-cJchinazolinderivaten der allgemeinen Formel Id,
- 26 -
030048/0841
worin
R/, und Ε« wie vorstehend angegeben festgelegt sind und
R6 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Acylrest, insbesondere mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, darstellt,
Pyrazolo[Λ, 5-c~J ehinazolinderivate der allgemeinen Formel I^ bei welchen
R für Wasserstoff steht,
E. und R2 wie oben festgelegt sind und
R, eine Nitrogruppe darstellt,
das heißt 1-Nitropyrazolo[1,5-c]chinazolinderivate der allgemeinen Formel
Ic
- 27 -
030 048/0841
worin E^, und Rp w^e vorstehend angegeben festgelegt sind, mit Alkylhalogeniden mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen oder Alkylsulfaten mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen alkyliert oder mit Carbonsäuren, insbesondere solchen mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, oder deren aktiven Acylderivaten acyliert werden oder
f) zur Herstellung von Pyrazolo[j1,5-c~)chinazolinderivaten der allgemeinen Formel I, bei welchen
R, R^ und R2 wie oben festgelegt sind und
R, . eine Aminogruppe, einen Alkylaminorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Bialkylaminorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil, einen Alkylideniminorest mit 1 bis 4-Kohlenstoffatomen, einen Benzylideniminorest oder einen Acylaminorest, insbesondere mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, bedeutet,
das heißt von i-Aminopyrazolojji^-cOchinazolinderivaten der allgemeinen Formel If,
- 28 -
0 3 0 0 A Si/ 0 8 41 ORiGiNÄL inspected
worin
H, R^ und R2 wie vorstehend angegeben festgelegt sind,
E^ für Wasserstoff, einen Alkyl-
rest mit 1 bis 4· Kohlenstoffatomen oder einen Acylrest, insbesondere mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, steht und
Rc Wasserstoff oder einen Alkylrest
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet oder
R^, und Rc zusammen einen Alkylidenrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Benzylidenrest darstellen,
Pyrazolo £1,3-c]chinazolinderivate der allgemeinen Pormel I1 bei welchen
R, R^ und R2 wie oben festgelegt sind und H, für eine Nitrogruppe steht,
das heißt 1-Nitropyrazolo jji, 5-c] chinazolinderivate der allgemeinen Formel
- 29 -
030040/0841
Ie ,
worin R, R^. und Rq wie vorstehend angegeben festgelegt sind, mit Reduktionsmitteln umgesetzt oder katalytisch hydriert werden und gegebenenfalls die erhaltenen Pyrazolo JjI, 5-c] chinazolinderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen
R,
und
wie oben festgelegt sind und
R, eine JLminogruppe bedeutet,
das heißt 1 -Aminopyrazolo jji, 5-c] chinazolinderivate der allgemeinen Formel
- 30 -
030048/0841
SS -.3*-
If
worin
R, υ,, und Rp wie vorstehend angegeben
festgelegt sind und
R^ und R1- für Wasserstoff stehen,
mit Alkylhalogeniden mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkylsulfaten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen alkyliert oder mit Carbonsäuren, insbesondere solchen mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, oder deren aktiven Acylderiyaten acyliert oder mit aliphatischen Aldehyden mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen, Benzaldehyd oder aliphatischen Ketonen mit 3 oder 4- Kohlenstoffatomen kondensiert werden oder
030048/0841 .
g) zur Herstellung von Pyrazolo[i,5-c[]chinazolinderivaten der allgemeinen Formel I, bei welchen
• R für einen Alkylrest mit 1 bis 4·
Kohlenstoffatomen oder einen Acylrest, insbesondere mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, steht,
R^ und Ro wie oben festgelegt sind und
■ R ^ eine Aminogruppe, einen Alkylaminorest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen, einen Dialkylaminorest mit 1 bis 4-Kohlenstoffatomen in Jedem Alkylteil, einen Alkylideniminorest mit 1 bis M- Kohlenstoffatomen, einen Benzylideniminorest oder einen Acylaminorest, insbesondere mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, bedeutet,
das heißt von i-
derivaten der allgemeinen Formel
030048/0841
ORIGINAL INSPECTED
worm
und
und
wie vorstehend angegeben festgelegt sind,
für Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen oder einen Acylrest, insbesondere mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, steht und
Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet . oder
zusammen einen Alkylidenrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Benzylidenrest darstellen, sowie
- 33 -
030348/0841
Rg einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Acylrest, insbesondere mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, darstellt,
Pyrazolo[1,5-c]chinazolinderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen
R für Wasserstoff steht,
R^. und Rq wie oben festgelegt sind und
R^ eine Aminogruppe, einen Alkylaminorest mit 1 bis M- Kohlenstoffatomen, einen Dialkylaminorest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil, einen Alkylideniminorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Benzylideniminorest oder einen Acylaminorest, insbesondere mit 1 bis 18 Kohlen-. stoffatomen, bedeutet,
das heißt 1-Aminopyrazolo[j1,5-c]chinazolinderivate der allgemeinen Formel
- 34-
030048/0841
und
und Rc
wie vorstehend angegeben festgelegt sind,
für Wasserstoff, einen A3 kylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Acylrest, insbesondere mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, steht und
Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen bedeutet oder
zusammen einen Alkylidenrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Benzylidenrest darstellen,
- 35 -
mit Alky !halogenid en mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen oder Alkylsulfaten mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen alkyliert oder mit Carbonsäuren, insbesondere solchen mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, oder deren aktiven Acylderivaten acyliert werden,
worauf in an sich bekannter Weise gegebenenfalls die erhaltenen Pyrazolo{~1t5-c3chinazolinderivate der allgemeinen Formel I in Säureadditionssalze überführt beziehungsweise gegebenenfalls die erhaltenen Säureadditionssalze der Pyrazolo [ji^-cQchinazolinderivate der allgemeinen Formel I in die freien Pyrazolo£i,5-cjchinazolinderivate der allgemeinen Formel I oder in andere Säureadditionssalze überführt werden.
Zweckmäßig wird bei der Variante a) des erfindungsgemäßen Verfahrens das 5l-(o-Aminophenyl)-4-nitropyrazol mit einem Überschuß des Örthocarbonsäureesters der allgemeinen Formel III umgesetzt und der gebildete Alkohol wird im allgemeinen kontinuierlich entfernt. Vorteilhaft wird als Reaktionstemperatur eine Temperatur, die höher als der Siedepunkt des gebildeten Alkoholes, aber niedriger als der Siedepunkt des verwendeten Orthocarbonsäureesters ist, angewandt. Die Geschwindigkeit der Reaktion kann durch Verwendung von Katalysatoren erhöht werden. Als Katalysator kann zum Beispiel Salzsäure, Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure verwendet werden.
030048/0841
Die Umsetzung des als Ausgangsverbindung verwendeten ^'-(Q-Aminophenyi)-^-nitropyrazoles der Formel II mit den Orthocarbonsäureeatern der allgemeinen Formel III kann auch in Gegenwart von Lösungsmitteln durchgeführt werden. Als Lösungsmittel können beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, verwendet werden.
Zweckmäßig wird bei der Variante a) des erfindungsgemäßen Verfahrens die Umsetzung des als Ausgangsverbindung verwendeten 5'-(o-Aminophenyl)-4--nitropyrazoles der Formel II mit den Carbonsäurehalogeniden der allgemeinen Formel IV in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, zum Beispiel von Pyridin oder Triethylamin, durchgeführt. Das säurebindende Mittel kann gleichzeitig auch als Lösungsmittel beziehungsweise Verdünnungsmittel dienen, es kann aber auch ein indifferentes Lösungsmittel, vorteilhaft ein aromatischer Kohlenwasserstoff, verwendet werden. Als Reaktionstemperatur werden im allgemeinen O°C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels angewandt. Als Carbonsäurehalogenide der allgemeinen Formel IV werden vorteilhaft Carbonsäurechloride beziehungsweise Carbonsäurebromide verwendet.
Zweckmäßig wird bei der Variante a) des erfindungsgemäßen Verfahrens bei der Umsetzung des als Ausgangsverbindung verwendeten 5'-(o-Aminophenyl)-4-nitropyrazoles der Formel II mit dem Carbonsäureanhydrid der allgemeinen Formel V das letztere in äquimolarer Menge oder im Überschuß verwendet. Vorteilhaft wird die Umsetzung bei einer Temperatur von 20 bis 2000C, insbesondere beim Siedepunkt des verwendeten Carbonsäureanhydrides, durchgeführt.
- 57 -
030 0 48/0841
Zweckmäßig wird bei den Varianten c) und d) des erfindungsgemäßen Verfahrens das als Ausgangsverbindung verwendete 5'-(o-Aminophenyl)-4-nitropyrazol der Formel II mit den Aldehyden der allgemeinen Formel VI beziehungsweise den Ketonen der allgemeinen Formel VII in Gegenwart von Lösungsmitteln umgesetzt. Als Lösungsmittel können Wasser oder polare organische Lösungsmittel, zum Beispiel Methanol, Äthanol, Ameisensäure oder Essigsäure, oder Gemische der letzteren verwendet werden. Die Aldehyde der allgemeinen Formel VI beziehungsweise Ketone der allgemeinen Formel VII können auch im Überschuß verwendet werden, und in diesem Fall wirkt der-betreffende Reaktionsteilnehmer auch als Lösungsmittel. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei einer Temperatur von O0C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt. Die Reaktionsgeschwindigkeit kann durch katalytische Mengen von Säuren erhöht werden. . - ;;\
Bei den Varianten b) und f) des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die 1-Nitropyrazolo Qi,5-c] chinazolinderivate der allgemeinen Formeln Ia beziehungsweise Ie zweckmäßig katalytisch reduziert. Die katalytische Reduktion wird vorteilhaft in indifferenten Lösungsmitteln, zum Beispiel Alkanolen, durchgeführt,,Als Katalysator kann zum Beispiel Raney-Nickel, Palladium oder Platindioxyd verwendet werden. Selbstverständlich kann die Reduktion auch nach irgendeiner anderen zur Reduktion von Nitroverbindungen geeigneten Verfahrensweise durchgeführt werden.
Ö3004B/OBÜ
Bei den Varianten b), e), f) und g) des erfindungsgemäßen Verfahrens sind unter aktiven Acylderivaten von Carbonsäuren solche Carbonsäurederivate, welche zur Acylierung, der Aminogruppe geeignet sind, zu verstehen. Zu diesem Zweck können beispielsweise Carbonsäurehalogenide, Carbonsäureester, aktivierte Carbonsäureester, Carbonsäureanhydride oder gemischte Carbonsäureanhydride verwendet werden.
Das im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsstoff verwendbare Pyrazolderivat 5l-(o-Aminophenyl)-4-nitropyrazol der Formel II kann aus 4~Chlor-3-nitrochinolin durch angepaßte Anwendung der Verfahrensweise von Alberi (Gazz. chim. ital., 82 [1957]» 772) hergestellt worden sein.
Ferner sind erfindungsgemäß Arzneimittel, welche 1 oder mehr der erf indungsgemäßen Verbindungen als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffe, gegebenenfalls zusammen mit 1 oder mehr inerten flüssigen oder festen Trägern, enthalten, vorgesehen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben nämlich wie bereits erwähnt wertvolle pharmakologische Wirkungen, insbesondere schmerzstillende beziehungsweise analgetische, die Magensäuresekretion hemmende und die Darmtätigkeit herabsetzende beziehungsweise antiperistaltische, Wirkungen. Dabei sind ihre schmerzlindernden beziehungsweise analgetischen Wirkungen in erster Linie zu beachten.
Zunächst wurde die Toxizität von erfindungsgemäßen Verbindungen und der Vergleichssubstanzen Λ-Hydroxyacetanilid jJParacetamol], Atropin, Proglumid,
- 39 -
0300Λ8/08Λ1
- &Γ-
1-Cyan-2-methyl-3-<2-{[(5-methylimidazol-4-yl)-methyr] -thio} -ä1hyf>-guanidin ^Cimetidin> und 1-(3' ,^'-Dimethoxybenzyl)- -6,7-dimethoxyisochinolin [Papaverin] an Mäusen bei peroraler Verabreichung ermittelt. Die erhaltenen LDcQ-Werte sind in der folgenden Tabelle I zusammengestellt.
030 048/08^1
ORIGINAL INSPECTED
- 40 -Tabelle I
Verbinc
Bezeichnung
■		 Lung
Beispiel		 Peroraler
LD50-WeX*
in
mg/kg
1-Nitropyrazolo [1,5^cJ chinazolin 1 2 000
1-Nitro-5-niethylp3frazolo [1»5-cJ chinazolin 3 2 000
I-Acetaminopyrazolo[115-c]chinazolin 5 2 000
1-Nitro-5,5-dimethyl-5»6-<iihy(ia?opyrazoio [1 »5-c] chinazolin 9 2 000
1-Nitro-5-methyl-6-acetyl-5»6-dihydropyrazolo£i, 5-cJ china
zolin		 27 2 000
1-Nitro-5,5-dimethyl-6-acetyl-5,6-dihydro-
pyrazolo [1 ^ 5-c] chinazolin		 31 2 000 ςο
O
•nmr*
ω
Q
- 41 -
Fortsetzung der Tabelle I
OJ Q O
•ν, CD CO
Verbindung
Bezeichnung
Beispiel
Peroraler LDcQ-Wert
in mg/kg
i-Acetamino-51 33
2 000
pyrazolo [Λ, 5-c3 chinazoliii 34
2 000
1-Acetamino-5-'nethyl-6-acetyl-5»6-dihydro-36
2 000
i-Acetamino-5-Betliylpyraaolo [Λ, 5-c] chinazolin 37
1 800
^-Hydroxyacetanilid [Paracetamol] Vergleiclissubstanz A
510
Atropin Vergleichssubstanz B
200
-42 -
Fortsetzung der Tabelle I
CO O OO
■■■.■■ '■'·'■■ ' ■ ■ ■ ;'\ ■ "■■ ' ■'■ Y ■ "■' ■■■.■■■■' "': ■'■' :'■ ' , '.. .·.'.: ' ' ■ Je^-
'Bezeichztuxig		 uidiing' ,.',.■.: ■■..· ,·. ,' '.1^'.'. "
■Beispiel"
■, ■ ■'■..', 		Peroraler
LB5crWert
■ ■' in;
mg/kg
Proglumid Vergleichssubstanz C 2 775
i-Cyan^-methyl-J-^-^^methylimidazoi-^-yl )-methyl] -
-thio} -äthyl^guanidin ^Cimetidin)*		 Vergleictissubstanz D 470
Ί-(3'»4 · -Dimetho^rbenzyl)-6,7-dlinethpxyisochinolin
[Papaverin]		 Vergleichssubstanz E 612
Die schmerzstillende beziehungsweise analgetische Wirkung von erfindungsgemäßen Verbindungen und der anerkannt gut wirksamen Vergleichssubstanz p-Hydroxyacetanilid [[Paracetamol] gleicher Wirkungsrichtung wurde mit Hilfe des Essigsäure-nSchmerzkrümmungsu-Versuches (Essigsäure- -MWrithing"-Versuches) an Mäusen untersucht. Die Schmerz— krümmungs-Reaktionen wurden 5 bis 10 Minuten nach intraperitonealer Verabreichung von 0,4 cm* einer O,5#-igen Essigsäurelösung gezählt. Nach der Behandlung wurde die innerhalb 5 Minuten festgestellte Zahl der Schmerzkrümmungen als Prozente der entsprechenden Blindversuchs- beziehungsweise Kontrollwerte ausgedrückt. Die Tiere wurden jeweils Λ. Stunde vor der Verabreichung der Essigsäure mit der zu untersuchenden Verbindung beziehungsweise dem keinen Wirkstoff enthaltenden Träger peroral behandelt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle II, in welcher sowohl die EDj-Q-Werte als auch die therapeutischen Indices angegeben sind, zusammengestellt.
4 8/0841
- 44 -Tabelle II
Verbii
Bezeichnung		 idling
Beispiel		 Peroraler
ED^Q-Wert
in
mg/kg		 Therapeutischer
Index
LD50-Wert
ED^Q-Wert		 •D
1-Nitropyrazolo JjI, 5-c3chinazolin 1 50 40
1-Nitro-5-aiethylpyrazolo [Λ, 5-c] chinazolin :■■ '3 "■' ' Ζ" 400 5
1-Nitro-5-ffletiiyl-6-acetyi-5»6-dihydro-
pyrazoloJ/^S-clchinazolin		 . ..: ...,SZ.:.... 400 5
1-Nitro-5»5-dimethyl-6-*acetyl-5»6-dihydro-
pyrazolo jji, 5-c3 chinazolin		 31. 400 5
1-Ac et amino-5,5-dime"tbyl-516-dihydro-
pyrazolo [1,5-c3chinazölin		 33 400 5
- 45 -
Fortsetzung der Tabelle II
Verbindung
Bezeichnung
1-Acetamino-5,5-dimethyl-6--acetyl- -5»6-dihydropyrazolo £i, 5-c3chinazolin
1-Acetamino-5-aethyl-6-acetyl -5t6-dihydropyrazoloj]i
4-Hydroxy ac et anil id
[Paracetamol]
Beißpiel
Vergleichs·
substanz A
Peroraler
in
Therapeutischer Index
EDcQ-Wert
80
2,8
- 46 - -* O
Der auf die Magensäuresekretion ausgeübte Einfluß von erfindungsgemäßen Verbindungen und der anerkannt gut wirksamen Vergleichssubstanzen Atropin, Proglumid und 1-Cyan~2-methyl-5-<(2- {[(^-methylimidazol-^-yl )-methyl] -thioj-äthyl)>-guanidin <vCimetidin> gleicher Wirkungsrichtung wurde an hungern gelassenen Ratten beiderlei Geschlechtes mit Gewichten von 170 bis 260 g nach der Verfahrensweise von Shay (Gastroenterology* ^ [^9^5]» ^3) untersucht. Die ' erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle III, in welcher sowohl die EDcQ-Werte als auch die therapeutischen Indices angegeben sind, zusammengestellt.
03-0 0-48/0841
- 47 Tabelle III
Bezeichnung Verbindung
Beispiel		 Perorale
Dosis
in
mg/kg		 Hemmung
in
(Die Dosis der
50#-igen Hemmung
ist der EDc^-Wert)		 Therapeutischer
Index
LD50-Wert		 3
1-Acetaminopyrazolo[1,5-c]china-
zolin		 5 70
100		 etwa 50
93		 Eben-Wert
50
i-Nitro-^methyl-ö-acetyl-
-5»6-dihydropyrazolo[1,5-c3china-
zolin		 27 ■ 50
62
100		 33
etwa 50
82		 28,57
1-Acetamino-5-'nethyl-
pyrazolo [/I,5~c] china«
zolin		 37 50
65
100		 30
etwa 50
73		 32,26
27,69
- 48 Fortsetzung der Tabelle III
Bezeichniang Atropin Verbindung .
Beispiel		 Perorale
Dosis
in
mg/kg		 Hemmung
in
(Die Dosis der
50ili-igen Heamung
ist der EDcQ-Wert)		 Therap eutis c her
Index
LD^Q-Vert
Proglumid Vergleichs
substanz B		 50 45 ÜÜDcQ-Wert
1 -Cy an*2-methyl-3- (2- {[(5-me t hyl-
imidazol-4-yl)—methyl] -thio}-
-äthyl) -guanidin'
<Cimetidin>		 Vergleichs-,
substanz C		 200 15 bis 24 4
Vergleichs
substanz D		 50 45 11,38
9,4 ·
Die die Darmtätigkeit hemmende beziehungsweise antiperistaltische Wirkung von erfindungsgemäßen Verbindungen und der anerkannt gut wirksamen Vergleichssubstanz 1-(3')4'-Dimethoxybenzyl)-6,7-dimethoxyisochinolin [[Papaverin"] gleicher Wirkungsrichtung wurde an Mäusen untersucht. Die zu untersuchenden Verbindungen wurden in verschiedenen Dosen peroral verabreicht und nach 1 Stunde wurde eine 1O#-ige Kohlesuspension verabreicht. Nach noch 20 Minuten wurden die Tiere getötet und die Länge des ganzen Dünndarmes sowie die Länge des mit Kohle gefüllten Teiles des Dünndarmes wurden gemessen. Je 10 Mäuse wurden für Jede Dosis benutzt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle IV, in welcher sowohl die EDj-Q-Werte als auch die therapeutischen Indices angegeben sind, zusammengestellt.
- 50 -
030048/0841
- -.-5Q-■■■'■ Tabelle IV
;,',' .'■■■'. ; : , ;- ι ^ ' . ■ ■.". ' ■ \':\}^ , ; ' ;verbi
Bezeichnung ;
.. . "■ .■ . ■' ■. . ' ■ ■■'■■' .■ ■■■'■'
■ 		ndung
Beispiel		 Perpraler
EDcQ-Wert
in
mg/kg		 Therapeutischer
Index
LD50-Wert
• EDcQ-Wert
1^Nitropyrazolo[1,5-cJchinazolin 1 ■; ' , ;" 18 111
i-Nitro-5-methylpyrazolo [,1,5-c] chinazolin 3 400 ' . ■ 5 ■
1-Acetaininopyrazolo [1,5-c] chinazolin 5 ΛΟ0 5
1-Nitro-5»5-cLimethyl-5»6-dihydro-
pyrazolo JjI«5-cJ chinazolin		 9 ■ 400 5
1-Nitro-5-methyl-6-acetyl-5,6-dihydro-
pyrazolo [ji, 5-c3 chinazolin		 27 50 40
1-Nitro~515-<ümethyl-6-ac etyl-5 > 6-dihydro-
pyrazolo[Λ,5-c]chinazolin		 31 50 40
- 51 -
- 51 Fortsetzungder Tabelle IV
Verb3
Bezeichnung		 Lndung
Beispiel		 Peroraler
EDcQ-Wert
in		 Therapeutischer
Index
LDcQ-Wert
mg/kg EJ>CQ-Wert
1-Acetamino-5,5-dimethyl-5»6-dihydro-
pyrazolo£i15-c3chinazolin		 33 45 44
1-Acetamino-5»5-dimetnyl-6-acetyl- ;
-5»6-dihydropyrazolo[i,5-c3chinazolin :		 34 60 33
1-Acetamino-5-me'fcl:lyl~6-ace't7l""5»6-dinydro-
pyrazolo [1, 5-o]J chi nazolip,		 36 ' 145 14
i-Acetamino-5-niethylpyrazolo [1,5'-c3chinazolin 37 360 ; 5
1-(31^' -Dimethoxybenzyl )-6,7-dimethoxy-
isochinolin ["Papaverin]		 Vergleichs
substanz Έ		 180 3,4
Aus den obigen Tabellen I bis IV geht eindeutig die therapeutische Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber den Vergleichssubstanzen hervor.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können also in der Therapie vorteilhaft als Wirkstoffe insbesondere mit analgetischer Wirkung verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form von Arzneimittelpräparaten vorliegen. Diese können nach an sich bekannten Verfahren der pharmazeutischen Industrie bereitet worden sein.
Diö erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate können vorteilhaft in Form von peroral zu verabreichenden Zubereitungsformen, zum Beispiel Tabletten, Kapseln, Dragees, Lösungen oder Suspensionen, oder parenteral zu verabreichenden Zubereitungsformen, zum Beispiel sterilen Lösungen oder Suspensionen, vorliegen.
Die peroral zu verabreichenden Arzneimittelpräparate können als Träger beispielsweise verschiedene übliche Bindemittel, zum Beispiel Gelatine, Sorbit und/oder Polyvinylpyrrolidon, Füllstoffe, zum Beispiel Milchzucker, Rohrzucker, Stärke und/oder Calciumphosphat, Hilfsstoffe, zum Beispiel Magnesiumstearat, Talk, Polyäthylenglykole und/oder Siliciumdioxyd, und/oder Vernetzungsmittel, zum Beispiel Natriumlaurylsulfat, enthalten.
030048/0341
7a
Die flüssigen Arzneimittelpräparate können als Träger verschiedene Suspendiermittel, zum Beispiel Sorbit, Rohrzuckerlösung, Gelatine und/oder Carboxymethylcellulose, Emulgiermittel, zum Beispiel öle, ölige Ester, Glycerin, Propylenglykol und/oder Äthanol, und/oder Konservierungsmittel, zum Beispiel p-Hydroxybenzoesäuremethylester und/oder p-Hydroxybenzoesäure-n-propylester, enthalten.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate können auch an sich bekannte Geschmackskorrigentien und Farbstoffe enthalten.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
1-Nitropyrazolo£i>, 5-c] chinazolin
Es wurde ein Gemisch von 20,4 g (0,1 Mol) 5»-(o-Aminophenyl)-4—nitropyrazol, 250 cnr Orthoameisensäuretriäthylester und 0,1 g p-Toluolsulfonsäure 2 Stunden lang auf 120 bis 130°C erhitzt und das während der Reaktion gebildete Äthanol kontinuierlich abdestilliert. Aus der erhaltenen dunkelbraunen Lösung wurde das 1-Nitropyrazolo[1,5-c]chinazolin durch Kühlen ausgeschieden.
030048/0841
So wurden 19,7 g (92# der Theorie)
i-Nitropyrazolo^it^-cIJciiinazolinprodukt mit einem Schmelz
punkt von 177 b^
Das als Ausgangsstoff verwendete ^'-(o-Aminophenyl)- -A-nitropyrazol ist Wie folgt erhalten worden:
Es wurden20,8 g (0,1 Mol) ^-Chlor-J-nitrochinolin mit 40 cm- Benzol und 40 cnr Hydrazinhydrat 2 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen des Gemisches wurden die Phasen getrennt. Die Hydrazinhydrat enthaltende Phase wurde mit I50 cmy Wasser verdünnt. Es schieden sich 16,8 g (83$ der Theorie) 5'-(o-Aminophenyl)-4-nitropyrazol in Form von gelblich weißen Kristallen aus. Sie hatten einen Schmelzpunkt von 175 bis 1?6°C(aus Äthanol).
Beispiel 2 T-Nitro-5-piienylpyrazolo \A ,5-c] chinazolin
Es wurden 20,4 g (0,1 Mol) 5l-(o-Aminophenyl)-4- -nitropyrazol in 200 cm- Pyridin gelöst und der erhaltenen Lösung wurden 14,0 g (0,1 Mol) Benzoylchlorid zugetropft. Die Temperatur des Gemisches nahm spontan um 10 bis 15 C zu. Nach 2 Stunden langer Reaktion wurde das Gemisch in Wasser eingegossen und das feste Produkt wurde abfiltriert. Nach dem Umkristallisieren aus Diehloräthan wurden 12,5 g (43% der Theorie) 1-Nitro-5-plienylpyrazolo[1,5~c]chinazolin mit einem Schmelzpunkt von 187 bis 188°C erhalten.
030 04 8/084
- 55 -
Beispiel 3 i-Nitro-5-methylpyrazolo Qi,5-cQchinazolin
Es wurden.20,4 g (0,1.MoI) 5I-(o-Aminophenyl)-4-nitropyrazol mit 100 cnr Essigsäureanhydrid.2 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Die erhaltene Lösung wurde langsam.in Wasser eingegossen und der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und mit der 10-faehen Menge Xylol 5 Stunden lang zum Sieden erhitzt. So wurden.11,4 g (5Q# der Theorie) 1-Nitro-5-methylpyrazolojj1,5-c] chinazolin mit einem Schmelzpunkt von 178 bis 1790C erhalten.
Beispiel 4 1-Aminopyrazolo[ji, 5-cQchinazolin
Es wurden 21,4 g (0,1 Mol) wie im Beispiel 1 beschrieben erhaltenes 1-Nitropyrazolo|^1,5-c3chinazolin in Äthanol in Gegenwart von Palladium als Katalysator bei. Raumtemperatur unter Atmosphärendruck hydriert. Uach dem Ende der Wasserstoff auf nähme wurde die Suspension filtriert und eingedampft. So wurden 14,7 g (803$ der Theorie)
1-Aminopyrazolo£i,5-p~]chinazolin mit einem Schmelzpunkt von 168 bis 170°C erhalten.
0048/0841
Beispiel 5 1-Acetaminopyrazolo JjT,5-cJ chinazolin
Es wurden 19,8 g (0,108 Mol) wie im Beispiel ^ beschrieben erhaltenes 1—Aminopyrazolo[i,5-c]chinazolin mit 100 ca* Essigsäureanhydrid 1 Stunde, lang zum Sieden erhitzt. Das durch Abkühlen ausgeschiedene Produkt wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet. So wurden 22,0 g (91$ der Theorie) 1-Acetaminopyrazolo[^1,5-c] chinazolin mit einem Schmelzpunkt von 2^6 bis 258°C erhalten.
Beispiel 6 1-Propionylaminopyrazolo[1,5-c] chinazolin
Es wurde wie im Beispiel 4 beschrieben erhaltenes 1-Aminopyrazolo[j1,5-c]chinazolin mit Propionsäureanhydrid in der im Beispiel 5 beschriebenen Weise umgesetzt. So wurde 1-Propionylaminopyrazolo[i,5-c]chinazolin mit einem Schmelzpunkt von 202 bis 2(W-0C erhalten.
030048/0841
3013019
Beispiel 7
i-BenzylidenxBino-5-methylpyrazolo (j1,5-c] chinazolin
Es wurden 3,96 g (0,02 MoI) analog zur Verfahrensweise des Beispieles 4- aus wie im Beispiel 3 beschrieben hergestellten i-Nitro-5-methylpyrazolo Ci, 5-c] chinazolin erhaltenes i-Amino-5-methylpyrazolo Qi, 5-cTj chinazolin in 45 cnr Äthanol gelöst. Nach der Zugabe von 2,12 g (0,02 Hol) Benzaldehyd wurde die Lösung zum Sieden erhitzt. Der nach dem Abkühlen ausgeschiedene Niederschlag wurde abfiltriert und mit Äthanol gewaschen. So wurden 5»Ö g (87,5# der Theorie) 1—Benzylidenimino—5-methylpyrazolo Pi, 5-cJ chinazolin mit einem Schmelzpunkt von 180 bis 181°C erhalten.
Beispiel 8 1-Isopropylideniminopyrazolo [i, 5-cQ chinazolin
Es wurden 1,85 g (0,01 Mol) wie im Beispiel 4 beschrieben erhaltenes 1—Aminopyrazolo£i,5-c]chinazolin mit 25 enr Aceton 3 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wurden 2,14 g (37% der Theorie) 1—IsopropylideniminopyrazoIo£i,5-cQchinazolin mit. einem Schmelzpunkt von 87 bis 89°C erhalten.
O3O048/Q841
Beispiel 9 ■
1-iiitro-5»5-dimethyl-5»6-dihydropyrazdlo [1, ^cQchinazolin
Es würde ein Gemisch aus 20,4 g (0,1 Mol) 5«_(o-Aininophenyl)-4-nitropyräzol, JOO cnr Aceton und 0,3 cm- Essigsäure 1 Stunde lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt und dann eingedampft. So wurden 24,0 g (98,5# der Theorie) 1-Nitro-5,5-dimethyl-5,6-dihydropyrazolo£i,5-c3chinazolin mit einem Schmelzpunkt von 193 bis 195°C erhalten.
Beispiel 10
: pyrazolo[i,5-cjchinazolin
Es wurde 5I~(o-Aminophenyl)-4-nitropyrazol mit Diäthylketon in der im Beispiel 9 beschriebenen Weise limgesetzt. So wurde 1-Nitro-5,5-diäthyl-5,6-dihydropyrazolo|/1,5-cjchinazolin mit einem Schmelzpunkt von 132; bis 1340C in einer Ausbeute von 97# der Theorie erhalten.
0048/0841
Beispiel 11
1-Nitro-5-methyl-5ι6-dihydropyrazolo[1,5-cj chinazolin
Es wurden 20,4 g (0,1 MoI) 5l-(o-Aminophenyl)- -4-nitropyrazol in einem Gemisch von 250 cnr Wasser, 400 cnr Essigsäure und 175 cnr Äthanol gelöst und der erhaltenen Lösung wurde eine Lösung von 10 cm (etwa 0,1 Mol) Acetaldehyd in 10 cnr Äthanol zugesetzt. Das Produkt schied sich sofort in Form von gelben Kristallen aus. So wurden 21,0 g (92# der Theorie) 1-Nitro-5-methyl- -5,6-dihydropyrazoIo Qi,5-c] chinazolin mit einem Schmelzpunkt von 17$ bis 175°C erhalten. .
Beispiel 12 1-Nitro-5,6-dihydropyrazolo Qi ,5-c] chinazolin
Es wurde 5l-(o-Aminophenyl)-4~nitropyrazol mit einer 40#-igen wäßrigen Formaldehydlösung umgesetzt. So wurde 1-Nitro-5»6-dihydropyrazolo Ql ,5-c]chinazolin mit einem Schmelzpunkt von 156 bis 157°C in einer Ausbeute von 83$ der Theorie erhalten.
- 60 -
030048/084 1:
-•6er-
Beispiel 15
1-Nitro-5-phenyl-5,6-dihydropyrazolo[1,5-cQ chinazolin
Es wurde 5l-(o-Aminophenyl)-4—nitropyrazol mit Benzaldehyd in der im Beispiel 11 beschriebenen Weise umgesetzt. So wurde 1 -Nitro—5—phenyl—5 * 6-dihydropyr azolo jji, 5-c] chinazo lin mit einem Schmelzpunkt von 157 bis 158°C in einer Ausbeute von 82,5# der Theorie erhalten.
Beispiel
spirofCyclopent an—1, 51J "~^ * -nitro— —5f16·-dihydropyrazolo[i',5'-c] chinazolin
Es wurde 5'-(o-Aminophenyl)-4-nitropyrazol mit Cyclopentanon in der im Beispiel 11 beschriebenen Weise umgesetzt. So wurde spiro£Cyclopentan-1,5l3~1'-nitro- -51,6*-dihydropyrazolo{j1',5'—c]chinazolin mit einem Schmelzpunkt von 197 bis 198°C in einer Ausbeute von
der Theorie erhalten.
- 61 -
030 048/OS4I
3D19019
Beispiel 15
spiro {jCyclohexan-1,51D -Ί' -nitro-—5' ,e'-dihydropyrazoloj^i' ,5f-c0 chinazolin
Es wurde 51—(o~Aminophenyl)-4--nitropyrazol mit Cyclohexanon in der im Beispiel 11 beschriebenen Weise umgesetzt. So wurde spiroQCyclohexan—1 ».51IJ-I '-nitro— —5 * 16' -dihydropyrazo Io |~1 ·, 5' — CJ chinazolin mit einem Schmelzpunkt von 157 bis 158 C in einer Ausbeute von
der Theorie erhalten»
Beispiel 16
spiro[Cycloheptan-1,51H ~^'-nitro— —5' 16'· -dihydropyrazolo [i', 5 '-c]]chinazolin
Es wurde 5'-(o-Aminophenyl)-4-nitropyrazol mit Cycloheptanon in der im Beispiel 11 beschriebenen Weise umgesetzt. So wurde spiro[]Cycloheptan-1t5l3~'it-nitro-
-dihydropyrazo Io [i', 5 l -<0 chinazolin mit einem lzpunkt von 18$ bis 0 der Theorie erhalten.
Schmelzpunkt von 18$ bis 184-0C in einer Ausbeute von
0-3004^/0841
: - Beispiel 17
r; spiro[Cyclooctan-1 ,51J-I' -nitro- -5', 6'-dihydropyrazolo [|1', 5'-p] chinazolin
Es wurde ^'-(o-Aminophenyl^^-nitropyrazol mit Gyclooctanon in der im Beispiel 11 beschriebenen Weise umgesetzt. So wurde spiro[pyelooctan-1,5 G-1'—nitro- -5' ,S'-dihydropyrazolo^i' ^'-cOchinazolin mit einem Schmelzpunkt von 166 bis 168 C in einer Ausbeute von 77% der Theorie erhalten.
Beispiel 18
—5»6-dihydropyrazolo[1,5-c3chinazolin
Es wurde ^'-(o-Aminophenyl^-^-nitropyrazol mit Anisaldehyd in der im Beispiel 11 beschriebenen Weise umgesetzt* So wurde 1-Nitro-5-(p-iBethoxyphenyl)-
mit einem
Schmelzpunkt von 181 bis 183°C in einer Ausbeute von 37% der Theorie erhalten.
-63 -
030048/08Λ1
Beispiel 19
1-Nitro-5-(o-hydroxyphenyl)-516-dihydropyrazolo[]1,5-c~] chinazoiin
Es wurde 5l-(o-Aminophenyl)-4~nitropyrazol mit Salicylaldehyd in der im Beispiel 11 beschriebenen Weise umgesetzt. So wurde 1-Nitro-5-(o-hydroxyphenyl)-5i6-dihydropyrazolo []1 ,5-c] chinazoiin mit einem Schmelzpunkt von 235 bis 237 C in einer Ausbeute von 7€>% der Theorie erhalten. ·
Beispiel 20
1-Nitrο-5-(p-nitrophenyl) 5,6-dihydropyrazolo £1,5-cJ chinazoiin
Es wurde 5l-(°-Aminophenyl)-4~nitropyrazol mit p-Nitrobenzaldehyd in der im Beispiel 11 beschriebenen Weise umgesetzt. So wurde 1-Nitro-5-(p-nitrophenyl)- -5»6-dihydropyrazoloj~1,5-cjchinazoiin mit einem Schmelzpunkt von 190 bis 191 C in einer Ausbeute von 90$ der Theorie erhalten.
030048/08 41
Beispiel 21
1-Nitro-5-(p-chlorphenyl)- -5»6-dihydropyrazoIo[1,5-c3chinazolin
Es wurde 5'-(o-Aminophenyl)-4-nitropyrazol mit p-Chlorbenzaldehyd in der im Beispiel 11 beschriebenen Weise umgesetzt. So wurde 1-Nitro-5-(p-chlorphenyl)- -5,6-dihydropyrazolo[i,5-c]chinazolin mit einem Schmelzpunkt von 217 bis 219°C in einer Ausbeute von 83# der Theorie erhalten.
Beispiel 22
1-Nitro-5-(p-dimethylaminophenyl)- -5j6-dihydropyrazolo[Λ ,5~c] chinazolin
Es wurde 5'-(o-Am.inophenyl)-4—nitropyrazol mit p-Dimethylaminobenzaldehyd in der im Beispiel 11 beschriebenen Weise umgesetzt. So wurde i-Nitro-5-(p-dimethylaminopheny3-)-5i 6-dihydropyrazolo |j1,5-c] chinazolin mit einem Schmelzpunkt von 190 bis 192OC in einer Ausbeute von 72% der Theorie erhalten.
03004S/084-1
Beispiel 23
1-Nitro-5-n-hexyl-5-niethyl- -5»6-dihydropyrazolo Γΐ, 5-c]chinazolin
Es wurde 5'-(o-Aminophenyl)-4-nitropyraz-ol mit (n-Hexyl)-(methyl)-keton in der im Beispiel 11 beschriebenen Weise umgesetzt. So wurde 1-Nitro-5-n-hexyl-5- -methyl-5»6-dihydropyrazolo[i,5-cQ chinazolin mit einem Schmelzpunkt von 86 bis 88°C in einer Ausbeute von 81,5$ der Theorie erhalten.
Beispiel 24
1-Nitro-5-piOp-2'-en-3 *-yl-5i6-dihyropyrazolo[Λ,5-c]chinazolin
Es wurde 5l-(°-Aminophenyl)-/J—nitropyrazol Crotonaldehyd in der im Beispiel 11 beschriebenen Weise umgesetzt. So wurde 1-Nitro-5-prop-2'-en-3'-yl- -5,6-dihydropyrazolo[/l,5-c]chinazolin mit einem Schmelzpunkt von 115 bis 117°C in einer Ausbeute von 83$ der Theorie erhalten.
- 66 -
040/0841
Beispiel 25
1-Nitro-5-styryl-5,6-dihydropyrazolo[i,5-c3 chinazolin
■ Es wurde 5' ~Co-Aminophenyl ^^--nitropyrazol mit Zimtaldehyd in der im Beispiel 11 beschriebenen Weise umgesetzt. So wurde 1-Nitro-5-styryl-5,6-dihydro-
^ij^cjchiriazolin mit einem Schmelzpunkt von bis 173°C in einer Ausbeute von 85,5$"der Theorie erhalten.
Beispiel 26
1-Nitro-5»6-dihydropyrazoloQi, 5-c3 chinazolin-5-carbonsäure
Es wurde 5l-Co~
Glyoxylsäure in der im Beispiel 11 beschriebenen Weise umgesetzt. So wurde i-Nitro-5,6-dihydropyrazolo[Λ,5-<0china-
zolin—5-C8rbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 203 bis:2050C in einer Ausbeute von 69/έ der Theorie erhalten.
- 67 -
030048/0841
Beispiel 27
1-Nitrο-5-methy1-6-acetyl- -5i6-dihydropyrazolo j~1,5-c]] chinazolin
Es wurden 22,9 g (0,1 Mol) wie im Beispiel 11 beschrieben erhaltenes 1-Nitro-5-methyl-5,6-dih;7dro— pyrazolo£i,5-cj chinazolin mit 120 cm Essigsäureanhydrid 1 Stunde lang erhitzt und die erhaltene Lösung wurde in Wasser eingegossen. Das ausgeschiedene feste Produkt wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. So wurden 25,0 g (83# der Theorie) i-Nitro^-methyl-G-acetyl- -5,6-dihydropyrazolo[]i,5-cJchinazolin mit einem . Schmelzpunkt von 149 bis'1500C erhalten.
Beispiel 28
1-Nitro-5-phenyl-6-acetyl- -5i6-dihydropyrazolo Q1,5-cl chinazolin
Es wurde wie im Beispiel 15 beschrieben erhaltenes 1-Nitro-5-phenyl-5,6-dihydrop'yrazolo |[1,5-c^chinazolin mit Essigsäureanhydrid in der im Beispiel 27 beschriebenen Weise umgesetzt. So wurde 1-Nitro-5-phenyl-6-acetyl- -5i6-dihydropyrazoloj^1,5-c3ch;iilazolin mit einem Schmelzpunkt von 156 bis 157°C erhalten.
- 68 -
030048/0841
- Beispiel 29
1-Witro-5— (p-chlorphenyl )-6-ac etyl— —5»6-diiiydlropyrazolo [ji 15-c] chinazolirt
Es wurde wie im Beispiel 21 beschrieben erhaltenes 1-Mitro-5—Cp-chlorpheriyl)—516-dinydropyrazolo [ji 15-cJ chinazolin mit Essigsättreanhydrid in der· im Beispiel 2.7 beschriebenen Meise umgesetzt. So wurde 1-Sitro—5-(p-chlorpiienyl)-&-acetyi—5*6-dihydropyrazolofjitSi-cJchinazolin mit einem Schmelzpunkt von i83 bis i8*°C in einer Ausbeute von 95$ <iei* Theorie erhalten. .
Beispiel 30 i-Nitro-5—(p-E
[J15-c]chinazolin
Es wurde wie im Beispxel 18 beschrieben erhaltenes
zolin mit Essigsäureanhydrid in der im Beispxel 27 beschriebenen Weise umgesetzt. So wurde 1-Kitro-5-Cp-iiiethoxyphenyl)-6-acetyl-5,6-dihydropyrazolo|j1t5~c3chinazolin mit einem Schmelzpunkt von 153 bis 154-0G in einer Ausbeute von 99# der Theorie erhalten.
030-0 4 87
3019013
Beispiel 51
—5* ^äihydrop;p?azola£i,5-c~i chinazolin
Es wurde wie im Beispiel 9 beschrieben erhaltenes 1-Nitro-5,5-dimethyl—5,6-dihydropyrazolof/T, 5-c] chinazolin mit Essigsäureanhydrid in der im Beispiel 27 beschriebenen Weise umgesetzt. So wurde 1-Nitro-5»5-dimethyl-6-aeetyl·- —5 *6-dihydropyrazolo[it5-c] chinazolin mit einem Schmelzpunkt von 182 bis 185°C in einer Ausbeute von 69$ der Theorie erhalten.
Beispiel 52 "
1-Amino—5«5-dimethyl— —5,6-dihydropyrazolo £1,5-c] chinazolin
Es wurden 5*8 g (0,015 Mol) wie im Beispiel 9 beschrieben erhaltenes 1-Mitro-5t5-dimethyl-5,6-dihydropyrazolo [ji, 5—C3 chinazolin in Äthanol in Gegenwart von Palladium als Katalysator hydriert. Nach dem Ende" der Masserstoff aufnahme wurde die Suspension filtriert und eingedampft. So wurden 2tÄ2 g (?6# der Theorie) 1-Amino-5 * 5~diinethyl-5 * 6-dihydropyrazolo £1,5-c] chinazolin mit einem Schmelzpunkt von i81 bis 185 G erhalten. Aus diesem Amin 1-Amino-5«5-dimethyl—^5»6-dihydropyrazolo [1,5-cQ chinazolin in Lösung in Äthanol konnte mit Chlorwasserstoff enthaltendem Äthylacetat das H—Amino—5, 5-dimethyl—5» 6— dihydropyrazolo[j1, ^c^cninazolin— hydrochlorid abgeschieden werden. Es hatte einen Schmelzpunkt von 2.QA bis
301901S
Beispiel 55
1-Acetamino-5»5-dimethyl- -5»6-dihydropyrazolo [~1,5-cfj chinazolin
: Es wurden 16,1 & (0,075 Mol) wie im Beispiel 52 beschrieben erhaltenes i-Amino-5, 5-dimethyl-5»6-<iihydropyrazOlo[;1,5-G]chinazqlin in 100 cm* Pyridin gelöst und der erhaltenen Lösung wurden 80 cnr Essigsäureanhydrid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Tag bei Eaumtemperatoir stehengelassen. Die spontan ausgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert, mit den nach dem Eindampfen der Mutterlauge erhaltenen Kristallen vereinigt und mit Wasser gewaschen. So wurden 16,7 g (82$ der Theorie) 1-Acetamino-5,5~diine^ny^-~5>6~clihydropyrazolo jji ,5-c] chinazolin mit einem Schmelzpunkt von 228 bis 25O°C erhalten.
Beispiel
λ 1-Acetajiiino-5,5-dimethyl·-
^■6-acetyi-5i 6-dihydropyrazolo \A, 5-c] chinazolin
: Es wurden 28,6 g (0,1 Mol) wie im Beispiel 51 beschrieben erhaltenes1-Nitrb-5t5-dimethyl-6-acetyl-5,6-dihydropyrazolo^1,5-c]chinazolin in Äthanol in Gegenwart von Ealladium als Katalysator hydriert. Nach dem Ende der Reduktion wurde die Suspension filtriert und in einer inerten Atmosphäre eingedampft. So wurden 24,4 g (95$ der Theorie) eines Öles, das aus 1-Amino-5,5~dimethyl-—6-acetyl-5,6-dihydropyrazolo\Λ,5~c3chinazolin bestand, erhalten. Dem in 250 em Pyridin gelösten Öl wurden
030048/0841
150 "Cm Essigsäure zugesetzt und das Gemisch wurde i Tag lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Die ausgeschiedenen weißen Kristalle wurden abfiltriert und die Mutterlauge wurde eingedampft. Die vereinigten Kristalle wurden mit Wasser gewaschen. So wurden 26,0 g (88# der Theorie) 1 -Ac et amino-5»5-dimethyl-6-ac etyl-5 * 6-dihydropyrazolo£i,5-c]chinazolin mit einem Schmelzpunkt von 229 bis 230°C erhalten.
Beispiel 35
-e- acetyl-
Es wurden 27,1 g (0,1 Mol) wie im Beispiel 27 beschrieben erhaltenes i-Nitro-5-methyl—6-acetyl—5,6-dihydropyrazolo{j1,5-c[}chinazolin in Äthanol in Gegenwart von Palladium als Katalysator hydriert. Nach dem Ende der Reduktion wurde die Suspension filtriert und in einer inerten Atmosphäre eingedampft. So wurden 20,5 g (81# der Theorie) 1—Amino-5-methyl-6-acetyl-5,6-dihydropyrazolo £1,5-cJ chinazolin in Form von weißen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 170 bis 172°C erhalten.
- 72 -
030048/0841
Beispiel 36
i - Ac e tamino - ^-nie^liyl-e-ae e tyl- -5,6-dihydropyrazolo£i,5-c]chinazolin
ISs wurden 100 car Essigsaureanhydrid einer Lösung von 2015 -6 (0,08 Mol) wie im Beispiel 35 beschrieben erhaltenem i -Aminö-5-methyl-67ac etyl-5,6-dihydropyrazoIo\Λ,5-c3 c hinazolin in 400 cm'* Pyridin zugesetzt und das Reaktionsgemisch wurde iO Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Bie ausgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert und die Mutterlauge wurde eingedampft. So wurden 21,1 g (90$ der Theorie) 1-Acetamino-5-methy1-6-acetyl— —5,6-dihydrOpyrazoloj^1,5-cJchinazolin mit einem Schmelzpunkt von 218 bis 2200C erhalten. .
" Beispiel 3?
. 1—Aeetamino-3-Biethylpyrazolo^i ,5-c]chinazolin
Es wurde aus wie im Beispiel 3 beschrieben hergestelltem 1-Nitro-5-methylpyrazolo£i,5-c3chinazolin nach <ier Yerfahrens-.weise des Beispieles 35 erhaltenes 1-Amino-5-methylpyrazolo[1,5-^3chinazolin mit Essigsäure anhydrid in der im Beispiel 5 beschriebenen Weise umgesetzt. So wurde 1-Acet amino-5-niethylpyrazolo\Λ, 5-cJ chinazolin mit einem Schmelzpunkt von 258 bis 260°C in einer Ausbeute von 89$ der Theorie erhalten.
- 73 -
930048/0841
Beispiel 38
Λ-Nitro-5-undecyl- -516-dihydropyrazoIo\A , 5-e]chinazolin
Es wurde 5'-(ö—Aminophenyl)-4--nitropyrazol mit Laurinaldehyd in der im Beispiel 11 besciiriebenen umgesetzt. So wurde 1-NitΓO-5-ttntieeyl-5r6-dillydropyrazolo^^-c^chinazolin mit einem Schmelzpunkt von 92 bis 93°C in einer Ausbeute von 60$ der Theorie erhalten. "
Beispiel 39
-e-ac«1;yl-
Es wurde wie iin Beispiel 38 beschrieben erhaltenes 1-Nitro-5-un<i&eyl-516-dihydropyr azolo [i, 5-c] chinazolin mit -Essigsäureanhydrid in der im Beispiel 27 beschriebenen Weise umgesetzt. So wurde 1-Nitro-5-undecyl-6-acetyl- -5v6-dihydropyrazoIo^1,5-c3 chinazolin mit einem Schmelzpunkt von 83 bis 85°C in einer Ausbeute von 85^ der Theorie erhalten.
8/0841
Beispiel 40
i-Nitro-6-methyl- -"--"' ' v -5,6-dihydropyrazolo Pl r5-c]] chinazolin
Es wurden 2,15 g (0,01 Mol) wie im Beispiel 12 beschrieben erhaltenes 1-Nitro-5,6-dihydropyrazolo Pt, 5-c] chinazolin in einem Gemisch von 10 cnr Äthanol /und 20 cnr Methyl jodid gelöst und der erhaltenen zum Sieden erhitzten Lösung wurden 10 cnr Triäthylämin zugesetzt. Das Beaktionsgemisch wurde 8 Stunden lang zum Sieden erhitzt und dann eingedampft. Der Kuckst and wurde in Chloroform gelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. So wurden 2,0 g (87$ der Theorie) 1-Kitro-6-methyl-5,6-dihydropyrazolo Pi, 5-c3chinazolin mit einem Schmelzpunkt von 1?2 bis 173°C erhalten.
Beispiel 41
i-Nitro-5-cyclohexyl- -5,6-dihydropyrazolo[1,5-e]chinazolin
Es wurde 5l-(o-Aminophenyl)-/i—nitropyrazol mit Hexahydrobenzaldehyd in der im Beispiel 11 beschriebenen Weise umgesetzt. So wurde i-Nitro-5-cyclohexyl- -5,6-dihydropyrazolo £1,5-c]] chinazolin mit einem Schmelzpunkt von 150 bis 1520C in einer Ausbeute von 73y8# der Theorie erhalten.
Patentansprüche
(330048/0841 \
ORIGINAL INSPECTED

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1.) Pyrazolo []1,5-cJ chinazolinderivate der allgemeinen Formel
    worm
    für Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Acylrest, insbesondere mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, steht,
    Wasserstoff, einen Alkylrest mit
    1 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit
    2 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoff-
    030048/0841
    atomen im Alkylteil, einen Phenylalkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkenylteil, eine Carboxygruppe oder einen, gegebenenfalls durch 1 oder mehr Halogenatom(e), Hydroxygruppen), Alkoxyrest(e) mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Nitrogruppe(n) und/oder Dialkylaminorest(e) mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in Jedem Alkylteil substituierten, Phenylrest bedeutet . oder
    R und Ry. zusammen eine chemische Bindung darstellen,
    Rp für Wasserstoff, einen Alkylrest mit
    1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest steht oder
    R^. und Ro zusammen einen Alkylenrest mit
    2 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellen und
    R, eine Nitrogruppe, eine Aminogruppe, einen Alkylaminorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen-Dialkylaminorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in Jedem Alkylteil, einen Alkylideniminoreat mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Benzyliden-
    -77-
    Ö30048/0841
    iminorest oder einen Acylaminorest, insbesondere mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, bedeutet,
    sowie ihre Säureadditionssalze.
    2.) Pyrazolo [i, 5-c] chinazolinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkylrest, für den E stehen kann, ein solcher mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen ist.
    3.) Fyrazolo{"1,5-c]chinazolinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Acylrest, für den R stehen kann, ein Formylrest, ein Alkylcarbonylrest mit 2 bis 18, vor allem 2 bis 10, insbesondere 2 bis 5» ganz besonders 2 oder 3, Kohlenstoffatomen-^ ein Benzoylrest oder ein Phenyl alkyl carbonylre st mit 1 bis. Λ, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatomen im Alkylteil ist.
    4-.) Pyrazolo^1,5-c] chinazolinderivate nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkylrest, für den R,. stehen kann, ein solcher mit .1 bis 6, insbesondere 1 bis 4-, ganz besonders 1 oder 2, kohlenstoffatomen ist.
    5.)Pyrazolo[i,5-c]Ghinazolinderivate nach Anspruch
    1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Cycloalkylrest, für den R^ stehen kann, ein solcher mit 5 bis 8, insbesondere 5 oder 6, ganz besonders 6, Kohlenstoffatomen ist.
    - 78 -
    030 0 48/0 841
    3013018
    6.) Pyrazololjlj^cjchinazolinderivate nach Anspruch
    1 bis 3i dadurch gekennzeichnet, daß der Alkenyl-
    rest, für den R^ stehen kann, ein solcher mit
    3 oder 4-, ganz besonders 3* Kohlenstoff atomen ist.
    7·) Pyrazolo[/lt5-c]chinazolinderivate nach Anspruch
    1 bis 3» dadurch gekennzeichnet, daß der Aralkylrest, für den R^ stehen kann, ein Phenylalkylrest ist.
    8.) Pyrazolo£i,5-c3chinazolinderivate nach Anspruch 1 bis 3 oder 7» dadurch gekennzeichnet, daß der Aralkylrest, für den R^. stehen kann, ein solcher mit Λ oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil ist.
    9.) PyrazoloHijlp-cHchinazolinderivate nach Anspruch 1 bis 3i dadurch gekennzeichnet, daß der Phenylalkenylrest, für den R^. stehen kann, ein solcher mit 2 oder 3» ganz besonders 2, Kohlenstoffatomen im Alkenylteil ist.
    10.) Pyrazolop^-eHchinazolinderivate nach Anspruch
    1 bis 3» dadurch gekennzeichnet, daß das Halogenatom beziehungsweise die Halogenatome, durch das beziehungsweise die der Phenylrest, für den R^. stehen kann, substituiert sein kann, Chlor, Brom und/oder Fluor ist beziehungsweise sind.
    - 79 -
    0300 48/084 1
    11·) J^yrazolojjij^cjchinazolinderivate nach Anspruch 1 bis 3 oder 10, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkoxyrest beziehungsweise die Alkoxyreste, durch den beziehungsweise die der Phenylrest, für den IL, stehen kann, substituiert sein kann, ein solcher beziehungsweise solche mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen ist"beziehungsweise sind.
    12.) Pyrazolo £1,5-c3chinazolinderivate nach Anspruch ■ 1 bis 3» 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkylteile des Dialkylaminorestes beziehungsweise der Dialkylaminoreste, durch den beziehungsweise die der Phenylrest, für den R^ stehen kann, substituiert sein kann, solche mit je 1 oder 2 Kohlenstoffatomen sind.
    13·) Pyrazole-^Ijjp-cjchinazolinderivate nach Anspruch 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkylrest, für den Rp stehen kann, ein solcher mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen ist.
    14.) Pyrazolo[]i,5-c]chinazolinderivate nach Anspruch 1 bis 3» dadurch gekennzeichnet, daß der Alkylenrest, den R^, und Ro zusammen darstellen können, ein solcher mit 4 bis 7» insbesondere 4 oder 5, Kohlenstoffatomen ist.
    15.) Pyrazolo[j,5-c]chinazolinderivate nach Anspruch 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkylaminorest, für den R^ stehen kann, ein solcher mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen ist.
    • - 80 -
    030048/0841
    16.) Pyrazolo [1,5-c]chinazolinderivate nach Anspruch 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkylteile des Dialkylaminorestes, für den R, stehen kann, solche mit je 1 oder 2 Kohlenstoffatomen sind.
    17·) Pyrazolo[i,5-c] chinazolinderivate nach Anspruch 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkylideniminorest, für den R, stehen kann, ein solcher mit 2 bis 4, insbesondere 3i Kohlenstoffatomen ist.
    18.) Pyrazolo£i,5-cJehinazolinderivate nach Anspruch
    1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß der Acylaminorest, für den R, stehen kann, ein Formaminorest, ein Alkylcarbonylaminorest mit
    2 bis 18, vor allem 2 bis 10, insbesondere
    2 bis 5» ganz besonders 2 oder 3» Kohlenstoffatomen, ein Benzoylaminorest oder ein Phenylalkylcarbonylaminorest mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatomen im Alkylteil ist.
    19.) 1-Nitropyrazolo[i,5-c]chinazolinderivate nach Anspruch 1 oder 13 der allgemeinen Formel
    - 81 -
    030048/0841
    ORIGINAL INSPECTED
    Ia ,
    worin
    fe"
    für Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen steht,
    sowie ihre Säureadditionssalze.
    A-Äminopyrazölo[A,5-cU chinazolinderivate nach Anspruch 1, 13 oder 18 der allgemeinen Formel
    - 82 -
    03 0 0A8/0841
    ORIGINAL INSPECTED
    -Wt-
    Ib ,
    worm
    für Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen steht,
    Wasserstoff bedeutet
    und
    für einen Alkylcarbonylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen steht,
    sowie ihre Säureadditionssalze.
    - 83 -
    030 048/0841
    21.) 1-Nitropyrazolo p, 5-cH chinazolinderivate nach
    Anspruch 1 oder 4 bis 14 der allgemeinen Formel
    Ic
    worin
    wie im Anspruch 1 oder 4 bis 13 festgelegt ist und
    Wasserstoff bedeutet,
    sowie ihre Säureadditionssalze.
    - 84 -
    030048/0841
    22.) 1-Nitropyrazolo[1,5-cJ chinazolinderivate nach Anspruch 1,3, 4- oder 13 der allgemeinen Formel
    Id ,
    worxn
    für einen Alkylrest mit 1 bis 4-Kohlenstoffatomen steht,
    Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen bedeutet und
    einen Alkylcarbonylrest mit
    2 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt,
    sowie ihre Säureadditionssalze.
    - 85 -
    030048/0841
    -35-
    23.) I-Aininopyrazolo^ij^cöchinazolinderivate nach Anspruch 1, 3» 4-, 13 oder 18 der allgemeinen Formel
    If
    worin ■B
    und für Wasserstoff oder einen Alkylcarbonylrest mit 2 bis Kohlenstoffatomen steht,
    ge einen Alkylrest mit 1 bis 4-Kohlenstoffatomen bedeuten,
    Wasserstoff darstellt
    und
    für einen Alkylcarbonylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen steht,
    sowie ihre Säureadditionssalze.
    - 86 -
    048/0841
    24-.) 1-Nitropyrazolo [j1,5-c] chinazolin.
    25·) 1-Nitro-5-methylpyrazo Io []1,5-c3 chinazolin.
    26.) 1-Acet aminopyrazolo Qi, 5-c] chinazolin.
    27.) 1-NitΓO-5-Inethyl-6-acetyl-5,6-dihydro-
    ,5-c] chinazolin.
    28.) i-Nitro-5,5-dimethyl-6-acetyl-5,6-dihydropyrazolo Q1,5-c3chinazolin.
    29.) 1-Acetamino-5i5-dimethyl-5»6-dihydropyrazolo \j], 5-c] chinazolin.
    30.) 1-Acetamino-5»5-dimethyl-6-ac etyl-5»6-dihydropyrazolo |j1,5-c~l chinazolin.
    31.) /l-Acetamino-5-methyl-6-acetyl-5i6-dihydropyrazolo [ji, 5-c] chinazolin.
    32. ) i-Acetamino-5-niethylpyr azolo £Λ, 5-cQ chinazolin.
    33.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen
    nach Anspruch Λ bis 32, dadurch1 gekennzeichnet, daß man
    - 87-
    0 3 0 0 4 S / 0 S
    -■87-
    a) zur Herstellung von Pyrazolo£i,5-c3chinazolinderivaten der allgemeinen Formel I, bei welchen
    R und R^, zusammen eine chemische Bindung darstellen,
    Rp wie im Anspruch 1 oder 13 festgelegt ist und
    R, ' eine Nitrogruppe bedeutet,
    ^'-(o-Aininophenyl^^-nitropyrazol der Formel
    II
    - 88 -
    0300 AS/0841
    mit Orthocarbonsaurealkylestern der allgemeinen Formel
    R2 0 - Alk und η - Alk III
    - Alk         VJ
    0     worin oben festgelegt wie ist
    Alk für einen Alkylrest mit
    1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, oder
    Carbonsaurehalogeniden der allgemeinen Formel
    R2-C IV ,
    Hai
    - 89 -
    030048/0841
    - Sr} —
    worin
    ■ Hp wie oben festgelegt
    ist und
    Hai für Halogen steht, oder
    Garbonsäureanhydriden der allgemeinen Formel
    Il
    V ,
    R2 — G
    worin R2 wie oben festgelegt ist, umsetzt oder
    b) zur Herstellung von Pyrazolo[1,5-c]chinazolinderivaten der allgemeinen Formel I1 bei' welchen
    R und Ry1 zusammen eine chemische Bindung darstellen,
    Rp wie im Anspruch 1 oder 13 festgelegt ist und
    ■■■·.·■ - 90 -
    030 048/0841
    R, eine Aminogruppe, einen
    Alkylaminorest mit 1 bis H-Kohlenstoffatomen, einen Dialkylaminorest mit 1 bis Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil, einen Alkylideniminorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Benzylideniminorest oder einen Acylaminorest, insbesondere mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, bedeutet,
    Pyrazolo JjI, 5-c] chinazolinderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen
    R und Ry, zusammen eine chemische Bindung darstellen,
    Rp wie im Anspruch Λ oder 13 festgelegt ist . und
    R, für eine Nitrogruppe steht,
    mit Reduktionsmitteln umsetzt oder katalytisch hydriert und gegebenenfalls die erhaltenen Pyrazolo£1,5-c]chinazolinderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen
    -91 -
    030048/08*1
    ι*
    - 3019Q1S
    S lind Ε.,, zusammen eine chemische Bindung darstellen,
    Ro wie im Anspruch 1 oder 13 festgelegt ist und
    R^ eine Aminogruppe bedeutet,
    mit Alkylhalogeniden mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkylsulfaten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen alkyliert oder mit Carbonsäuren, insbesondere solchen mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, oder deren aktiven Acylderivaten acyliert oder mit aliphatischen Aldehyden mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Benzaldehyd oder aliphatischen Ketonen mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen kondensiert oder
    c) zur Herstellung von Pyrazolo(/l,5-c]chinazolinderivaten der allgemeinen Formel I, bei welchen
    R für Wasserstoff steht,
    Rx, wie im Anspruch 1 oder 4 bis 12 festgelegt ist,
    Rp Wasserstoff bedeutet und R, eine Nitrogruppe darstellt,
    - 92 -
    030048/0841
    5'-(o-Aminophenyl)-4—nitropyrazol der Formel
    II
    mit Aldehyden der allgemeinen Formel
    R„ - C = Q
    worin Hy. wie im Anspruch 1 oder 4 bis 12
    festgelegt ist, umsetzt
    oder
    030048/0841
    .-95-
    d) zur Herstellung von Pyrazolo{j1,5-c[]chinazolinderivaten der allgemeinen Formel I, bei welchen
    R für Wasserstoff steht,
    Ry. und Ro wie in den Ansprüchen
    1 oder 4 bis 14 festgelegt sind und
    R, eine Nitrogruppe darstellt,
    5»-.(o-Aminophenyl)-4-nitropyrazol der Formel
    MH2
    II
    030048/0841
    mit Ketonen der allgemeinen Formel R1
    C=O VII ,
    worin R1 und R^ wie in den Ansprüchen 1 oder 4 bis 14 festgelegt sind, umsetzt oder
    e) zur Herstellung von PyrazoloQi,5-c~lehinazolinderivaten der allgemeinen Formel I, bei welchen
    R für einen Alkylrest mit
    1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Acylrest, insbesondere mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, steht,
    R1 und Ep wie in den Ansprüchen
    1 oder 4 bis 14 festgelegt sind und
    R, eine Nitrogruppe bedeutet,
    Pyrazolo [i, 5"c]j chinazolinderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen
    - 95 -
    030048/08A1
    ORIGINAL INSPECTED
    -9*. 3019013
    R für Wasserstoff steht,
    R^. und Rp wie im Anspruch 1 oder bis 14 festgelegt sind und
    Ri eine Nitrogruppe darstellt,
    mit Alkylhalogeniden mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkylsulfaten mit 1 bis Kohlenstoffatomen alkyliert oder mit Carbonsäuren, insbesondere solchen mit bis 18 Kohlenstoffatomen, oder deren aktiven Acylderivaten acyliert oder
    f) zur Herstellung von Pyrazolo £1,5-c3 chinazolinderivaten der allgemeinen Formel I, bei welchen
    R, R^, und Rq wie in den Ansprüchen 1 bis 14 festgelegt sind und
    Rx eine Aminogruppe, einen
    Alkylaminorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Dialkylaminorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jedem Alkyl— teil, einen Alkylideniminorest mit 1 bis 4
    - 96 -
    030043
    -. ;f -; ■ ■·. /" ORIGINAL INSPECTED
    Kohlenstoffatomen, einen Benzylideniminorest oder einen Acylaminorest, insbesondere mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, bedeutet,
    Pyr.azolo [1,5-c] chinazolinderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen
    R, R^ und R2 wie in den Ansprüchen 1 bis 14 festgelegt sind und
    R, für eine Nitrogruppe
    steht,
    mit Reduktionsmitteln umsetzt oder katalytisch hydriert und gegebenenfalls, die erhaltenen PyrazoIo^1,5-cJ chinazolinderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen
    R, R^, und R2 wie in den Ansprüchen 1 bis 14 festgelegt sind und
    Rx eine Aminogruppe bedeutet,
    - 97 -
    mit Alkylhalogeniden mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkylsulfaten mit 1 bis Kohlenstoffatomen alkyliert oder mit Carbonsäuren, insbesondere solchen mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, oder deren aktiven Acylderivaten acyliert oder mit aliphatischen Aldehyden mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Benzaldehyd oder aliphatischen Ketonen mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen kondensiert oder
    g) zur Herstellung von Pyrazolo[j1,5-c3chinazolinderivaten der allgemeinen Formel I, bei welchen
    R für einen Alkylrest mit
    1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Acylrest, insbesondere mit 1 bis 18 , Kohlenstoffatomen, steht,
    R^ und Ro wie in den Ansprüchen
    1 oder 4 bis 14 festgelegt sind und
    R, ' eine Aminogruppe, einen
    Alkylaminorest mit 1 bis Kohlenstoffatomen, einen Dialkylaminorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil, einen Alkylxdenimxnorest mit
    030048/084ΐ
    1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Benzylideniminorest oder einen Acylaminorest, insbesondere mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, bedeutet,
    Pyrazolo(j,5-c]chinazolindefivate der allgemeinen Formel.I, bei welchen
    R für Wasserstoff steht,
    R. und Ro wie in den Ansprüchen
    1 oder 4 bis 14 festgelegt sind , und
    R, eine Aminogruppe, einen
    Alkylaminorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Iiialkylaminorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in Jedem Alkylteil, einen Alkylideniminorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Benzylideniminorest oder einen Acylaminorest, insbesondere mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, bedeutet,
    - 99 -
    030048/0841
    ORIGINAL INSPECTED
    2S
    mit Alkylhalogeniden mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkylsulfaten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen alkyliert oder mit Carbonsäuren, insbesondere solchen mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, oder deren aktiven Acylderivaten acyliert,
    worauf man in an sich bekannter Weise gegebenenfalls die erhaltenen Pyrazolo[ji,5-c]chinazolinderivate der allgemeinen Formel I in Säureadditionssalze überführt beziehungsweise gegebenenfalls die erhaltenen Säureadditionssalze der Pyrazolo[/l,5-<0chinazolinderivate der allgemeinen Formel I in die freien Pyrazolo£i»5-cj chinazolinderivate der allgemeinen Formel I oder in andere Säureadditionssalze überführt.
    34.) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1 oder mehr Verbindungen nach Anspruch 1 bis 32 als Wirkstoff(en), gegebenenfalls zusammen mit 1 oder mehr inerten flüssigen oder festen Trägern.
    03004 8/0 841
DE19803019019 1979-05-18 1980-05-19 Pyrazolo eckige klammer auf 1,5-c eckige klammer zu chinazolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel Granted DE3019019A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU79EE2663A HU178523B (en) 1979-05-18 1979-05-18 Process for preparing new pyrazolo-quinazoline derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE3019019A1 true DE3019019A1 (de) 1980-11-27
DE3019019C2 DE3019019C2 (de) 1988-12-01

Family

ID=10995850

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19803019019 Granted DE3019019A1 (de) 1979-05-18 1980-05-19 Pyrazolo eckige klammer auf 1,5-c eckige klammer zu chinazolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4303660A (de)
JP (1) JPS55154974A (de)
AT (1) AT375941B (de)
AU (1) AU528013B2 (de)
BE (1) BE883204A (de)
CH (1) CH646170A5 (de)
CS (1) CS241026B2 (de)
DD (1) DD150897A5 (de)
DE (1) DE3019019A1 (de)
ES (1) ES8105319A1 (de)
FR (1) FR2456744A1 (de)
GB (1) GB2051054B (de)
GR (1) GR68462B (de)
HU (1) HU178523B (de)
IT (1) IT1149882B (de)
NL (1) NL8002853A (de)
SU (3) SU978731A3 (de)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4469868A (en) * 1982-05-24 1984-09-04 Warner-Lambert Company Alkylimidazo[1,2-c]pyrazolo[3,4-e]pyrimidines
DE3942357A1 (de) * 1989-12-21 1991-06-27 Boehringer Mannheim Gmbh 3-aminopyrazolo-heterocyclen, deren verwendung zur bestimmung von wasserstoffperoxid, wasserstoffperoxid-bildenden systemen, peroxidase, peroxidatisch wirksamen substanzen oder von elektronenreichen aromatischen verbindungen, entsprechende bestimmungsverfahren und hierfuer geeignete mittel
CA2360934A1 (en) * 1999-02-22 2000-08-31 Lin-Hua Zhang Polycyclo heterocyclic derivatives as antiinflammatory agents
GB2454549B (en) * 2007-09-25 2009-09-23 Medical & Pharm Ind Tech & Dev Uses of 2-[piperidinyl]methyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazolin-5(6H)-one for providing an anti-allergic effect and histamine H1 receptor antagonism effect
CN103130810B (zh) * 2013-03-11 2015-02-25 河南师范大学 一种吡唑并[1,5-c]喹唑啉类化合物的合成方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3897434A (en) * 1974-04-12 1975-07-29 Lilly Co Eli Pyrazolo{8 1,5-c{9 quinazolin-5(6H)-ones
DE2726389A1 (de) * 1976-07-02 1978-01-12 Squibb & Sons Inc Pyrazolo eckige klammer auf 1,5-c eckige klammer zu chinazoline, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3313815A (en) * 1964-05-04 1967-04-11 Sterling Drug Inc 8-chloropyrazolo-[1, 5-c]quinazoline derivatives and methods of preparing same
US3531482A (en) * 1966-10-13 1970-09-29 Sandoz Ag Pyrazolo(1,5-c)quinazolines
US4112098A (en) * 1977-10-17 1978-09-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyrazolo[1,5-c]quinazoline derivatives and related compounds
US4110452A (en) * 1977-10-17 1978-08-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyrazolo (1,5-c) quinazoline derivatives and related compounds
US4198412A (en) * 1978-12-13 1980-04-15 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyrazolo [1,5-C] quinazoline derivatives and their use in treating allergic conditions

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3897434A (en) * 1974-04-12 1975-07-29 Lilly Co Eli Pyrazolo{8 1,5-c{9 quinazolin-5(6H)-ones
DE2726389A1 (de) * 1976-07-02 1978-01-12 Squibb & Sons Inc Pyrazolo eckige klammer auf 1,5-c eckige klammer zu chinazoline, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
C.A., Bd. 90, 1979, Ref. 104003 c *
C.A., Bd. 90, 1979, Ref. 137848 k *
C.A., Bd. 90, 1979, Ref. 87512 y *
Goodman and Gilmans, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 6. Aufl., New York, Mc Millan Publishing Co., (1980), S. 702 *
MUTSCHLER, E. Lehrbuch der Pharmakologie, 5. Auflage (1986), Stuttgart,Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, S. 183-191 *

Also Published As

Publication number Publication date
JPS55154974A (en) 1980-12-02
ES491608A0 (es) 1981-05-16
DD150897A5 (de) 1981-09-23
SU1017171A3 (ru) 1983-05-07
ATA262580A (de) 1984-02-15
ES8105319A1 (es) 1981-05-16
DE3019019C2 (de) 1988-12-01
SU978731A3 (ru) 1982-11-30
AU528013B2 (en) 1983-03-31
HU178523B (en) 1982-05-28
AU5848580A (en) 1980-11-20
NL8002853A (nl) 1980-11-20
JPH0227356B2 (de) 1990-06-15
BE883204A (fr) 1980-11-10
GB2051054B (en) 1983-05-18
SU1015828A3 (ru) 1983-04-30
AT375941B (de) 1984-09-25
US4303660A (en) 1981-12-01
CS241026B2 (en) 1986-03-13
GR68462B (de) 1981-12-30
IT8022111A0 (it) 1980-05-16
CS340780A2 (en) 1985-06-13
GB2051054A (en) 1981-01-14
CH646170A5 (de) 1984-11-15
FR2456744B1 (de) 1983-06-17
FR2456744A1 (fr) 1980-12-12
IT1149882B (it) 1986-12-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2108438C2 (de) 4-(4-Methoxy-benzyl)-imidazolidin-2-one
DE2027645A1 (de) Piperazinylalkyl chinazolon (4) den vate, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
DE2458965A1 (de) 3-amino-indazolcarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE2504565A1 (de) Neue derivate von 1h-imidazo(4,5-c) pyridin-7-carboxylsaeuren und -saeureestern
EP0124067B1 (de) 2-(Aminoalkyl)-pyrrol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
DE3114239C2 (de) N&amp;uarr;4&amp;uarr;-Carbamoylpiperazinpropanolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutisches Mittel
EP0033156B1 (de) 1-Phenyl-2-cyclohexen-1-alkylamin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE2044172C3 (de) Pyrrolderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
DE3019019A1 (de) Pyrazolo eckige klammer auf 1,5-c eckige klammer zu chinazolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE2364685C3 (de) Phenoxyäthylamine
EP0002672B1 (de) Substituierte Pyrrolidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
DE2242454A1 (de) 1-aethyl-imidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
EP0064685A1 (de) Dibenzo(de,g)chinolin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE3151201A1 (de) Substituierte phenoxyalkanolamine und phenoxyalkanol-cycloalkylamine, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zubereitungen und zwischenprodukte
DE2748466A1 (de) 4a-aryloctahydro-1h-2-pyrindine
DE2359773A1 (de) Oxazolidine, deren salze, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE1645974A1 (de) Isonicotinsaeureamide enthaltende Arzneimittel
EP0158312B1 (de) 1-[Cyclohexyl]-3,4-di-[hydro]-isochinolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
CH617920A5 (de)
EP0970949A1 (de) Acridinderivate
DE2521299A1 (de) 2-aminoalkyl-3,3a,4,5,6,7-hexahydro-3-phenyl-7-(phenylmethylen)-2h- indazole und entsprechende cyclohepta eckige klammer auf c eckige klammer zu pyrazole und cyclopentapyrazole und deren salze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
DE1962442A1 (de) Renzomorphan-derivate,ihre Saeureadditionssalze und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0011255B1 (de) 1,2,3,4-Tetrahydro-6-oxo-2,8a-methano-6H-dibenz(c.e)azocine, diese enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu deren Herstellung
DE1445466C (de) Trisubstituierte Delta hoch 2 -Pyrazolin-5-one, deren Metallsalze und ein Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2948308A1 (de) Hexahydro-2,6-methano-3-benzazocine, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzung

Legal Events

Date Code Title Description
8101 Request for examination as to novelty
8105 Search report available
8110 Request for examination paragraph 44
D2 Grant after examination
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee