DE3013998A1

DE3013998A1 - Aminoisochinolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE3013998A1
Application number: DE19803013998
Authority: DE
Inventors: Pal Dr Benko; Andras Dr Gelleri; Peter Dr Goeroeg; Katalin Dr Grasser; Gyoergy Dr Hajos; Ibolya Dr Kosoczky; Andras Dr Messmer; Laszlo Dr Pallos; Lujza Dr Petocz; Geb Kiszelly Eniko Szirt
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Current assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1979-04-11
Filing date: 1980-04-11
Publication date: 1980-12-11
Also published as: JPS55149261A; HU178522B; SU1033001A3; ES490506A0; FR2453855B1; AT374798B; FR2453855A1; NL8002119A; IT1148788B; AU535462B2; AU5730280A; GB2048256B; IT8021285A0; GR68197B; ES8103047A1; CH643833A5; BE882674A; CS216218B2; US4324894A; ATA197280A

Description

DR. STEPHAN G. BESZEDES PATENTANWALT

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P 1 337

Beschreibung zur Patentanmeldung

EGYT GiOGYSZERVEGYESZETI GYAR

Budape st, Ungarn

betreffend

Aminoisochinolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Die Erfindung betrifft neue Aminoisochinolinderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, insbesondere mit narkosepotenzierenden und schmerzstillenden (anaigetischen) Wirkungen sowie sonstigen Wirkungen auf das Zentralnervensystem.

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Einige Aminoisochinolinderivate sind bereits bekannt. So ist das i-Methoxy-^-amino-^-methylisochinolin in J. Med. Chem. 1£ [1970], Seiten 613 bis 616 beschrieben. Aus der deutschen Offenlegungsschrift 2 420 012 ist das i-Morpholinyl-J-piperazinylisochinolin, das das Zusammenballen beziehungsweise die Aggregation der Thrombozyten hemmt, bekannt. Insekticide, akaricide und fungicide Isochinolinderivate, bei welchen die 1-, 3- beziehungsweise 4-Stellungen des Isochinolinringes Wasserstoff atome, Alkyl-, Amino-, Monoalkylamino-, Dialkylamino- beziehungsweise Arylaminoreste aufweisen, sind in der australischen Patentschrift 465 390 beschrieben. Keine der bekannten Verbindungen hat aber eine Wirkung auf das Zentralnervensystem.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, überlegene pharmakologische Wirkungen aufweisende neue Aminoisochinolinderivate, ein Verfahren zur Herstellung derselben und diese Verbindungen enthaltene Arzneimittel zu schaffen.

Das Obige wurde überraschenderweise durch die Erfindung erreicht.

Gegenstand der Erfindung sind Aminoisochinolinderivate der allgemeinen Formel

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•aa

E₁₁

^tt2 *3

R-.

für Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht,

Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet,

für Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen, gegebenenfalls durch 1 oder mehrere identische oder verschiedene Nitrogruppen, Hydroxygruppen und/oder Alkoxyreste mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen substituierten, Phenylrest, einen Pyridylrest oder einen Dialkylaminoalkylrest mit Alkylteilen mit je 1 bis A- Kohlenstoffatomen steht oder

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und R, zusammen mit dem Stickstoffatom» an welches sie gebunden sind, einen, gegebenenfalls ein weiteres Stickstoffatom und/oder auch ein Sauerstoffatom aufweisenden, heterocyclischen Ring mit 5 bis 7 Ringgliedern darstellen und

einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Hydroxyalkylaminorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen bis-(Hydroxyalkyl)-aminorest mit Alkylteilen mit $e 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Dialkylaminoalkylaminorest mit Alkylteilen mit $e 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Pyridylaminorest, einen Alkylaminorest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen ein Stickstoffatom enthaltenden sowie gegebenenfalls ein weiteres Stickstoffatom und/oder auch ein Sauerstoffatom aufweisenden und/oder gegebenenfalls durch 1 oder mehr Aklylrest(e) mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkylrest(e) mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Baenylalkylrest(e) mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Dialkylaminoalkylaminorest(e) mit Alkylteilen mit je 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Pyridylrest(e) und/oder gegebenenfalls durch 1 oder mehr Nitrogruppe(n), Hydroxygruppe(n) und/oder Alkoxyrest(e) mit 1 bis 4 Kohlen-

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stoffatomen substituierte[η], Phenylrest(e) substituierten heterocyclischen Rest mit 5 bis 7 Ringgliedern bedeutet,

mit der weiteren Maßgabe, daß

a) im Falle daß ·

R₀ und R, für Wasserstoff *>

stehen und

R^ einen Methoxyrest bedeutet,

R. vom Methylrest verschieden ist,

b) im Falle daß

Rp und Rx mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen Piperazinylrest darstellen und

R^, einen Morpholinylrest bedeutet,

R„ von Wasserstoff 1

verschieden ist,

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c) d)

*-4 -* *■SS-*	3013998	daß	für Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoff atomen steht,
im Falle	R^, von Alkyl amino- resten verschie den ist, und daß
^E3	für Wasserstoff steht und
im Falle	einen, gegebenenfalls
R₂
^R3

substituierten, Phenylrest bedeutet,

R^ von Alkylaminoresten verschieden ist,

sowie ihre Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumderivate.

Die Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, für welche R,- stehen kann, und die Alkylreste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, für welche Rp und/oder R, stehen kann beziehungsweise können, können geradkettig oder

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verzweigt sein. Auch im übrigen können, soweit Alkylteile in Resten vorliegen, diese geradkettig oder verzweigt sein.

Vorzugsweise ist der Alkylrest, für den R^ stehen kann, ein solcher mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen.

Es ist auch bevorzugt, daß der Alkylrest, für den Rp stehen kann, ein solcher mit Λ bis 4, ganz besonders 1 oder 2, Kohlenstoffatomen ist.

Ferner ist es bevorzugt, daß der Alkylrest, für den R, stehen kann, ein solcher mit 1 bis 4, ganz besonders Λ oder 2, Kohlenstoffatomen ist.

Weiterhin ist es bevorzugt, daß der Alkoxyrest beziehungsweise die Alkoxyreste, durch den beziehungsweise die der Phenylrest, für den R, stehen kann, substituiert sein kann, ein solcher beziehungsweise solche mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen ist beziehungsweise sind.

Vorzugsweise sind die Alkylteile, ganz besonders die nicht unmittelbar an das unmittelbar am Isochinolinring hängende Stickstoffatom gebundenen, des Dialkylaminoalkyl- ' restes, für den R, stehen kann, solche mit je 1 oder 2 Kohlenstoffatomen.

Es ist auch bevorzugt, daß der Dialkylaminoalkylrest, für den R^ stehen kann, ein Dirnethylaminomethyl-, Dimethylaminoäthyl-, Dimethylamino-n-propyl-, Dimethylamino-n-butyl-, Diäthylaminomethyl-,

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Diäthylaminoäthyl-, Diethylamino-n-propyl- oder Diätbylamino-n-butylrest ist,

Ferner ist es bevorzugt, daß der heterocyclische Ring, welchen R^ und R^ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, darstellen können, ein solcher mit 5 oder 6 Ringgliedern ist.

Dabei ist es besonders bevorzugt, daß der heterocyclische Ring, welchen Ro und R* zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, darstellen können, ein Piperazinyl-, Piperidinyl-, Pyrrolidinyl- oder Morpholinylrest ist.

Vorzugsweise ist der Alkoxyrest beziehungsweise Hydroxyalkylaminorest, für den R^, stehen kann, ein solcher mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen.

Ferner ist es bevorzugt, daß die Alkylteile des bis-(Hydroxyalkyl)-aminorestes, für den R^, stehen kann, solche mit je 1 oder 2 Kohlenstoffatomen sind.

Weiterhin ist es bevorzugt, daß die Alkylteile, ganz besonders die nur an eines der Stickstoffatome gebundenen, des Dialkylaminoalkylaminorestes, für den R^ stehen kann, solche mit Je 1 oder 2 Kohlenstoffatomen sind.

Es ist auch bevorzugt, daß der Alkylaminorest, für den R^, stehen kann, ein solcher mit 1 bis 4, ganz besonders Λ oder 2, Kohlenstoffatomen ist.

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Ferner ist es bevorzugt, daß der heterocyclische Rest, für welchen R^ stehen kann, ein solcher mit 5 oder 6 Ringgliedern ist. Dabei ist es besonders bevorzugt, daß der heterocyclische Rest, für welchen R^ stehen kann, ein Piperazinyl-, Piperidinyl-, Pyrrolidinyl- oder Morpholinylrest ist.

Der heterocyclische Ring, welchen Ep und R, zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, darstellen können beziehungsweise für welchen R^ stehen kann, kann aber auch ein Pyrryl-, Pyrrolidinyl-, Imidazolyl-, Tetrahydroimidazolyl-, Pyrazolyl-, Pyrazolidinyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Pyridyl-, Pyridazyl-, Pyrimidyl-, Pyrazyl-, Triazinyl- beziehungsweise Tetrazinylrest sein.

Weiterhin ist es bevorzugt, daß der Alkylrest beziehungsweise die Alkylreste und/oder der Hydroxyalkylrest beziehungsweise die Hydroxyalkylreste, durch welchen beziehungsweise welche der heterocyclische Rest, für welchen R^ stehen kann, substituiert sein kann, ein solcher beziehungsweise solche mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen ist beziehungsweise sind.

Es ist auch bevorzugt, daß der Alkylteil beziehungsweise die Alkylteile des Phenylalkylrestes beziehungsweise der Phenylalkylreste, durch welchen beziehungsweise welche der heterocyclische Rest, für welchen R^ stehen kann, substituiert sein kann, ein solcher beziehungsweise solche mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen ist beziehungsweise sind.

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Ferner ist es bevorzugt, daß die Alkylteile, ganz besonders die nur an eines der Stickstoffatome gebundenen, des Dialkylaminoalkylaminorestes beziehungsweise der Dialkylaminoalkylaminoreste, durch welchen beziehungsweise welche der heterocyclische Rest, für welchen R^ stehen kann, substituiert sein kann, solche mit je 1 oder 2 Kohlenstoffatomen sind·

Bevorzugte Dialkylaminoalkylaminoreste, für die R^ stehen kann beziehungsweise durch welche der heterocyclische Ring, für welchen R^ stehen kann, substituiert sein kann, sind Dimethylaminomethylamino-, Dimethylaminoäthylamino-, Dimethylamino-n-propylamino-, Dimethylamino-n-butylamino-, Diäthylaminomethylamino-, Diäthylaminoäthylamino-, Diäthylamino-n-propylamino- beziehungsweise Diäthylamino-n-butylaminoreste.

Weiterhin ist es bevorzugt, daß der Alkoxyrest beziehungsweise die Alkoxyreste, durch welchen beziehungsweise welche der Phenylrest beziehungsweise die Phenylreste, durch den beziehungsweise die der heterocyclische Rest, für welchen R₁, stehen kann, substituiert sein kann, substituiert sein kann beziehungsweise können, ein solcher beziehungsweise solche mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen ist beziehungsweise sind.

Es ist auch bevorzugt, daß der heterocyclische Rest, für welchen R^ stehen kann, am gegebenenfalls vorhandenen weiteren Stickstoffatom substituiert ist.

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Die Alkylreste mit 1 bis M- Kohlenstoffatomen, für welche R^ stehen kann, können Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl- beziehungsweise Isobutylreste sein.

Beispiele für Alkylreste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, für welche Rp und/oder R, stehen kann beziehungsweise können, sind Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl-, n-Hexyl-, n-Heptyl-, n-Octyl-, n-Nonyl- beziehungsweise n-Decylreste.

Beispiele für Alkoxyreste, für welche R^ und/oder R^ stehen kann beziehungsweise können beziehungsweise durch welche der Phenylrest beziehungsweise die Phenylreste, durch den beziehungsweise die der heterocyclische Rest, für welchen R^, stehen kann, substituiert sein kann, substituiert sein kann beziehungsweise können, sind Methoxy-, Äthoxy-, Isopropoxy-, n-Propoxy-, n-Butoxy-, sek.-Butoxy-, tert.-Butoxy- beziehungsweise Isobutoxyreste.

Beispiele für Alkylaminoreste, für die R^, stehen kann, sind Methylamino-, Äthylamino-, n-Propylamino-, Isopropylamino-, n-Butylamino-, sek.-Butylamino-, tert.-Butylamino- beziehungsweise Isobutylaminoreste.

Beispiele für Hydroxyalkylaminoreste, für die R^ stehen kann, sind Hydroxymethylamino-, Hydroxyäthylamino-, Hydroxy-n-propylamino- beziehungsweise Hydroxy-n-butylaminoreste.

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Beispiele für bis-(Hydroxyalkyl)-aminoreste, für die R^ stehen kann, sind bis-(Hydroxymethyl)-amino-_> bis-(Hydroxyäthyl)-amino-, bis-(Hydroxy-n-propyl)-amino- beziehungsweise bis-(Hydroxy-n-butyl)-aminoreste.

Beispiele für Phenylalkylreste, durch welche der heterocyclische Ring, für welchen R^ stehen kann, substituiert sein kann, sind Benzyl-, Phenylethyl-, Phenyl-n-propyl- . beziehungsweise Phenyl-n-butylreste·

Beispiele für Hydroxyalkylreste, durch welche der heterocyclische Ring, für welchen R^ stehen kann, substituiert sein kann, sind Hydroxymethyl-, Hydroxyäthyl-, Hydroxy-n-propyl- beziehungsweise Hydroxy-n-butylreste.

Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind diejenigen, bei welchen R^, für Wasserstoff oder einen Methylrest steht R₂ und R, jeweils Wasserstoff bedeuten und R^ einen Morpholinyl- oder Piperidinylrest darstellt. Ganz besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind 1-(Morpholin-4'-yl)-3-amino-4-methylisochinolin, 1—[jJ-'-CPyrid-^^{1 f}-yl)-piperazin-1 ^l-ylJ-3-amino-^/f-methylisochinolin, 1-(4'-Methylpiperazin-Ί'-yl)-3-amino-4-methylisochinolin und i-Piperidin-N-yl-3-aminoisochinolin sowie ihre Säureadditionssalze. Die Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind zweckmäßig solche mit therapeutisch brauchbaren Säuren. Sie können solche mit anorganischen Säuren, insbesondere Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder organischen Säuren, insbesondere Fumarsäure, Essigsäure, Äthansulfonsäure oder Citronensäure sein.

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3a.

Die quaternären Ammoniumderivate der erfindungsgemäßen Verbindungen können solche mit üblichen Quaternisierungsmitteln, insbesondere Alkylhalogeniden, wie Methyljodid, sein.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß

a) zur Herstellung von Aminoisochinolinderivaten der allgemeinen Formel" I, bei welchen R^, für einen Alkoxyrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen steht, 1-Halogenisochinolinderivate der allgemeinen Formel

Hai

- 14- -

0 30050/0634

worm

,- , Ro und

wie oben festgelegt sind und

Hai

für ein Halogenatom steht,

mit Alkoholaten der allgemeinen Formel

R₅-O-Q

IV

worin

für einen Alkylrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen steht und

ein Alkalimetallatom bedeutet,

umgesetzt werden

oder

b) zur Herstellung von Aminoisochinolinderivaten der allgemeinen Formel I, bei welchen R^ von Alkoxyresten verschieden ist, 1-Habgenisochinolinderivate der allgemeinen Formel

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worm

Hal

II

^, , Ro und R, wie oben festgelegt

sind und

Hai

für ein Halogenatom steht,

mit Aminen der allgemeinen !formel

N-H

- 16 -

0300SO/0634

für Wasserstoff steht iind

Rr

einen Hydroxyalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Dialkylaminoalkylrest mit Alkylteilen mit je 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Pyridylrest oder einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet oder

und für identische Hydroxyalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen oder

und zusammen mit dem Stickstoff atom, an -welches sie gebunden sind, einen, gegebenenfalls ein weiteres Stickstoffatom und/oder auch ein Sauerstoffatom aufweisenden und/oder gegebenenfalls durch 1 oder mehr Alkylrest(e) mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

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Hydroxyalkylrest(e) mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylalkylrest(e) mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Dialkylaminoalky1-aminorest(e) mit Alkylteilen mit ge 1 bis Kohlenstoffatomen, Pyridylrest(e) und/oder, gegebenenfalls durch 1 oder mehr Nitrogruppe(n), Hydroxygruppe(n) und/oder Alkoxyrest(e) mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte [nl, Phenylrest(e) substituierten, heterocyclischen Rest mit 5 "bis 7 Ringgliedern darstellen,

umgesetzt werden oder

c) zur Herstellung von Aminoisochinolinderivaten der allgemeinen Formel I,

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bei welchen

R₂ für Wasserstoff steht,

R_x einen Alkylrest mit

1 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Pyridylrest oder einen Di alkylamino alkyIrest mit Alkylteilen mit Je 1 bis 4- Kohlenstoffatomen bedeutet oder

R₂ und R, zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen, gegebenenfalls ein weiteres Stickstoffatom und/oder auch ein Sauerstoffatom aufweisenden, heterocyclischen Ring mit 5 bis 7 Ringgliedern darstellen und

R₁J, einen Alkylaminorest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Pyridylaminorest, einen Dialkylaminoalkylaminorest mit Alkylteilen mit je 1 bis 4- Kohlenstoffatomen oder einen ein Stickstoff-

- 19 -

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3S-

atom enthaltenden sowie gegebenenfalls ein weiteres Stickstoffatom und/oder auch ein Sauerstoffatom aufweisenden heterocyclischen Eest mit 5 his 7 Ringgliedern bedeutet,

1,3-Dihalogenisochinolinderivate beziehungsweise i-Halogen-3-aminoisochinolinderivate der allgemeinen Formel

III

Hai

worin

Ry. wie oben festgelegt ist,

Hai für ein Halogenatom steht und

X ein Halogenatom oder eine Aminogruppe bedeutet,

- 20 -

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.39.

mit/Aminen der allgemeinen Formel

N-H ν ,

worxn

^E6 E₇

und

umgesetzt werden,

für Wasserstoff steht und

einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Pyridylrest oder einen Dialkylaminoalkylrest mit Alkylteilen mit Je 1 bis Kohlenstoffatomen bedeutet oder

zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen, gegebenenfalls ein weiteres Stickstoffatom und/oder auch ein Sauerstoffatom aufweisenden, heterocyclischen fiing mit 5 bis 7 Ringgliedern darstellen,

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4ο·

worauf·in an sich bekannter Weise gegebenenfalls die erhaltenen Aminoisochinolinderivate der allgemeinen Formel I mit anorganischen oder organischen Säuren in Säureadditionssalze oder in quaternäre Ammoniumderivate überführt werden beziehungsweise gegebenenfalls die erhaltenen Säureadditionssalze der Aminoisochinolinderivate der allgemeinen Formel I in die freien Aminoisochinolinderivate der allgemeinen Formel I oder in andere Säureadditionssalze oder quaternären Ammoniumderivate überführt werden.

Bei den Varianten a) bis c) des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die Umsetzungen zweckmäßig in Gegenwart von Lösungsmitteln beziehungsweise Verdünnungsmitteln bei Temperaturen von 10 bis 240°C durchgeführt. Vorteilhaft wird bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches gearbeitet.

Bei Durchführung der Umsetzungen in Lösungsmitteln beziehungsweise Verdünnungsmitteln können als solche zum Beispiel aliphatische oder aromatische Chlorkohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder Chlorbenzol, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylole oder cyclische Äther, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, verwendet werden. Auch Gemische von mehreren Lösungsmitteln können eingesetzt werden.

Bei der Variante a) des erfindungsgemäßen Verfahrens ist kein säurebindendes Mittel notwendig. Vorteilhaft werden die Reaktionsteilnehmer in äquimolaren Mengen verwendet oder das Alkoholat in einem geringen Überschuß eingesetzt.

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Bei der Variante b) des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die Amine der allgemeinen Formel V vorteilhaft in nahezu äquimolarer Menge oder im Überschuß eingesetzt. Im letzteren Fall kann das Amin der allgemeinen Formel V gleichzeitig auch als säurebindendes Mittel dienen. Wenn die Amine der allgemeinen Formel V in äquimolarer Menge eingesetzt werden, werden, insbesondere wenn die Umsetzung mit i-Halogen-^-amino-isochinolinderivaten der allgemeinen Formel III, bei welchen X für eine Aminogruppe steht, erfolgt, zweckmäßig anorganische beziehungsweise organische Basen als säurebindende Mittel dem Reaktionsgemisch zugesetzt. Als säurebindende Mittel können vorteilhaft sekundäre beziehungsweise tertiäre Amine, zum Beispiel Dimethylamin, Triethylamin, Dimethylanilin und/oder. Pyridin, verwendet werden.

Die Amine der allgemeinen Formel V können auch in einem so großen Überschuß verwendet werden, daß sie gleichzeitig als Reaktionsteilnehmer, als säurebindendes Mittel und als Lösungsmittel beziehungsweise Verdünnungsmittel dienen. Es kann auch so verfahren werden, daß dem Reaktionsgemisch ein säurebindendes Mittel, welches gleichzeitig als Lösungsmittel beziehungsweise Verdünnungsmittel dient, zugesetzt wird.

Bei der Variante c) des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die 1,3-Dihälogenisochinolinderivate beziehungsweise i-Halogen-3-andnoisochinolinderivate der allgemeinen Formel III mit mindestens der 2-fachen Moläquivalentmenge der Amine der allgemeinen Formel V umgesetzt. Natürlich können die Amine der allgemeinen Formel V auch in einem

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ta-

Überschuß verwendet werden. Weiterhin können auch säurebindende Mittel, Lösungsmittel beziehungsweise Verdünnungsmittel eingesetzt werden, wie es oben bezüglich der Variante b) des erfindungsgemäßen Verfahrens ausgeführt wurde.

Bei der Durchführung jeder Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die Reaktionsteilnehmer in einem Lösungsmittel gelöst oder suspendiert und gegebenenfalls wird ein säurebindendes Mittel zugesetzt, worauf das Reaktionsgemisch auf die für die Reaktion optimale Temperatur erwärmt wird. Nach dem Ende der Reaktion bleibt das Reaktionsprodukt im allgemeinen in Lösung und kann in an sich bekannter Weise, zum Beispiel durch Eindampfen oder Extrahieren, isoliert werden.

Die Varianten b) und c) des erfindungsgemäßen Verfahrens können auch in der Weise durchgeführt werden, daß das während der Reaktion sich bildende Aminoisochinolinderivat der allgemeinen Formel I selbst als säurebindendes Mittel dient. In diesem Fall wird das Aminoisochinolinderivatprodukt in Form eines mit Halogenwasserstoff gebildeten Säureadditionssalzes oder quaternären Ammoniumderivates erhalten.

Die im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsstoffe verwendeten 1-Halogenisochinolinderivate der allgemeinen Formel II beziehungsweise 1,5-Dihalogenisochinolinderivate beziehungsweise i-Halogen-S-aminoisochinolinderivate der allgemeinen Formel III können nach bekannten Verfahren hergestellt

- 24- -

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kl-

worden sein (Berichte, Λ9 [1886], 1955;

Chem. Ber., 102 [1969], 3 666; J. Org. Chem., 27, 3 953;

US-Patentschrift 3 277 096).

Ferner sind erfindungsgemäß Arzneimittel, welche 1 oder mehr der erfindungsgemäßen Verbindungen als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffe, gegebenenfalls zusammen mit 1 oder mehr inerten flüssigen oder festen Trägern, enthalten, vorgesehen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben nämlich wie bereits erwähnt wertvolle pharmakologische Wirkungen, insbesondere narkosepotenzierende und schmerzlindernde Wirkungen sowie sonstige Wirkungen auf das Zentralnervensystem.

Zunächst wurde die akute Toxizität von erfindungsgemäßen Verbindungen und der Vergleichssubstanzen 2-Methyl-2-n-propylpropan-1,3-cLioldicarbamat [Meprobamat] und 4-n-Butyl-1,2-diphenylpyrazolidin-3,5-dion [Phenylbutazon], an Mäusen mit Gewichten von 18 bis 22 g bei peroraler Verabreichung ermittelt. Die erhaltenen LDj-Q-Werte sind in der folgenden Tabelle I zusammengestellt.

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Tabelle I

ο ca ο ο cn ο ->. ο σ> co

Verbin Bezeichnung	dung Beispiel	Peroraler LDcQ-Wert in mg/kg	•
^/l-(Morpliolin-4'-yl)-3-amino-^-metiiylisochinolin	2	2 000	JT m
1-[4· -(pyrid-2' ' -yl)-piperazin-1' -yl] -3-emino-^— -methylisochinolin	3 a)	2 000
1-[4·· -(Pyrid-2¹ ' -yl)-piperazin-1 '-yl]-3-amino-A·!- -methylisochinolin-bis-[äthansulfonat]	3 b)	2 000
Ί-(4·-Methylpiperazin-1'-yl)-3-amino-4- -methylisochinolin	5 a)	500
1-(Morpholin-4'-yl)-3-aminoisochinolin	■6 a)	>2 000
1-(Norpholin-4-'-yl)-3-aminoisochinolin- äthansulfonat	6 b)	2 000

CO CD

CO CD CO OO

Fortsetzung der Tabelle I

ω O O OI O "^ O CD CO

VerbiE Bezeichnung	Ldung Beispiel *	Peroraler LD₅₀-Vert in mg/kg
1-03.peridin-1' -yl)-3-8uDainoisochinolinäthan- sulfonat	7 b)	Λ 500
1-[4'-(Pyrid-2' ' -y^-piperazin-i¹ -yl]-3-aminoiso- chinolin	8 a)	2 000
2-Methyl-2-n-propylpropan-1,3-dioldicarbamat [Meprobamat]	Vergleichssubstanz A	1 100
4—n-Butyl-1,2-diphenylpyrazolidin-3 > 5-dion [Phenylbut az on]	Vergleichssubstanz B	1 000

XjO CD

—λ

CO CO CO 09

cn

Die auf den orientierenden Reflex ausgeübte Wirkung von erfindungsgemäßen Verbindungen und der anerkannt gut wirksamen Vergleichssubstanz 2-Methyl-2-n-pΓopylpropan- -1,3-dioldicarbamat [Meprobamat] gleicher Wirkungsrichtung wurde an weißen Mäusen in einem 8-kanaligen Dews-Apparat nach der Verfahrensweise von Borsy und Kitarbeitern (Arch. Int. Pharmacodyn. 124- [1960], 1 bis 6) bestimmt. Nach einer Vorbehandlung von 30 Minuten wurde die Zahl der durch die Bewegung der Tiere verursachten Lichtunterbrechungen registriert; die Versuchsgruppen umfaßten je 3 Mäuse. Die bei der Bestimmung der Motilitätshemmung erhaltenen EDt-Q-Werte und die therapeutischen Indices sind in der folgenden Tabelle Il zusammengestellt.

- 28 -

030050/0634

- ae -

Tabelle II

ο c*>

O Ol

•χ» O

Ca>

Verbi. Bezeichnung	ndung Beispiel	Peroraler ^ED50""^Wer* in	Therapeutischer Index LD_CA-Wert
		mg/kg	EDcQ-Wert
i-CMoi^holin-4¹ -yl)-3-amino-4- -methylisocMnolin	2	400	5
1-.[4«_(Pyrid-2' '-7I)-PiPeTaZiIi-I¹ -yl]- -3-amino-4—methylisochinolin	3 a)	300	6,7
1-\|>· -(Pyrid-2' · -yl)-piperazin-1 · -yl] - -j-amino-^-methylisochiuolin- -bis-[ ättiansulf onat]	3 t>)	250	8
1-(Morpb.olin-^^l-yl)-3-aminoisocliinolin	6 a)	200

CO O

CO CD CO OO

--29 -

Fortsetzung der Tabelle II

	Verbii Bezeichnung	ldung Beispiel	Peroraler EDcQ-Wert in mg/kg	Therapeutischer Index LD₅₀-Wert
0300S0	1-(Piperidin-1'-yl)-3-aminoisochinolinäthan- sulfonat	7 b)	300	EDcQ-Wert
/0634	1-O¹ -(Pyrid-2¹·-yl)-piperazin-1'-yl]- -3-amiiioisochinolin	8 a)	400	5
	2-Methyl--2-n-propylpropan-1,3-dioldicarbamat [Meprobamat]	Vergleichs substanz A	270	5

CO CD CD OO

Die mit 5-(1'-Cyclohexenyl)-1,5-dimethylbarbitursäure [Hexobarbital] hervorgerufene narkosepotenzierende Wirkung von erfindungsgemäßen Verbindungen und der anerkannt gut wirksamen Vergleichssubstanz 2-Methyl-2-n-propylpropan- -1,3-dioldicarbamat [Meprobamat] gleicher Wirkungsrichtung wurde nach der Verfahrensweise von Kaergaard und Mitarbeitern (Arch. Int. Pharmacodyn. 2 [1957], 1?O) untersucht. Die zu untersuchenden Verbindungen wurden den Mäusen peroral verabreicht (die Versuchsgruppen bestanden aus je 6 Tieren); die Tiere der Blindversuchs- beziehungsweise Kontrollgruppe erhielten 20 mg/kg einer 0,9%-ig^en Natriumchloridlösung. Danach wurde den Mäusen je eine Dosis von 40 mg/kg 5-(1¹~Cyclohexenyl)-1,5-cLimethylbarbitursäure [Hexobarbital] intravenös verabreicht. Es wurden diejenigen Tiere als positiv reagierend bewertet, deren Schlafdauer den durchschnittlichen Wert der Blindversuchs- beziehungsweise Kontrolltiere um 150% übertraf. Die Zahl der Tiere mit positiver Reaktion wurde mit der Zahl sämtlicher behandelten Tiere verglichen. Die berechneten EDc^-Werte und die therapeutischen Indices sind in der folgenden Tabelle III zusammengestellt.

— 31 —

030050/0634

Tabelle III

ο ο cn

ο cn co

Verbjj Bezeichnung	adung Beispiel	Peroraler EDcQ-Wert in	Therapeutischer Index LD₅₀-Wert
		mg/kg	^DCQ-Wert
1-(Morpholin-4'-yl)-3-amino-4-methyl- isochinolin	2	100	20
1-[4'-(Pyrid-2¹'-yl)-piperazin-1'-yl]- -3-amino-4—methylisochinolin	3 a)	74	27
1-[4'-(Pyrid-2¹·-yl)-piperazin-1'-yl]- ^-amino-^-methyliaochiolin- -bis-[äthansulfonat]	3 b)	140	14,3
1-(4'-Methylpiperazin-1'-yl)- -^-amino-^—methylisochinolin	5 a)	110	4,6
1-(Morpholin-4'-yl)-3-aminoiaochinolin- äthansulfonat	6 b)	400

co CD CD 00

Cn O

Fortsetzung der Tabelle III

030050/0634	Verbij Bezeichnung	adung Beispiel	Peroraler in mg/kg	Therapeutischer Index LD₅₀-Wert
1-(Piperidin-1'-yl)-3-aminoisochinolin- äthansulfonat	7 b)	180	^ED50"'^Wert
1-[4'-(Pyrid-2'^l-yl)-piperazin-1^l-yl]- -5-aminoisochinolin	8 a)	140	8,3
2-Methyl-2-n-propylpropan-1,3-dioldi- carbamat [Meprobamat]	Vergleichs substanz A	260	14,3
4,2

OO CD CO OO

Sä-

•Sä-

Die schmerzstillende beziehungsweise analgetische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung 1-(Morpholin-4'-yl)-3-aminoisochinolin und der anerkannt gut wirksamen Vergleichssubstanz 4~n-Butyl-1,2-diphenylpyrazolidin-3,5-dion [Phenylbutazon] gleicher Wirkungsrichtung wurde mit Hilfe des Essigsäure-"Schmerzkrümmungs"- -Versuches (Essigsäure-"Writhing"-Versuches) an Mäusen untersucht. Die Schmerzkrümmungs-Reaktionen wurden 5 bis 10 Minuten nach intraperitonealer Verabreichung von 0,4- cm* einer 0,5%-igen Essigsäurelösung gezählt. Nach der Behandlung wurde die innerhalb 5 Minuten festgestellte Zahl der Schmerzkrümmungen als Prozente der entsprechenden Blindversuchs- beziehungsweise Kontrollwerte ausgedrückt. Die Tiere wurden jeweils 1 Stunde vor der Verabreichung der Essigsäure mit der zu untersuchenden Verbindung beziehungsweise dem keinen Wirkstoff enthaltenden Träger peroral behandelt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle IV, in welcher sowohl die ED^-Werte als auch die therapeutischen Indices angegeben sind, zusammengestellt.

- 34- -

030050/0634

Tabelle IV

ο co	Verbi] Bezeichnung	adung Beispiel	Peroraler EDcQ-Wert in mg/kg	Therapeutischer Index LD₅₀-Wert
0050/0	1-(Morpholin-4^l-yl)-3-aminoisoch.inolin	6 a)	100	EDcQ-Wert
σ> co	4-n-Butyl-1,2-diphenylpyrazolidin-3,5-dion [Phenylbut az on]	Vergleiclis- substanz B	65	20
15,4

CD CD 00

• Bk-

Aus den obigen Tabellen I bis IV geht eindeutig die therapeutische Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber den Vergleichssubstanzen hervor.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können also in der Therapie vorteilhaft als Wirkstoffe mit Wirkung auf das Zentralnervensystem verwendet werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form von Arzneimittelpräparaten vorliegen. Diese können nach an sich bekannten Verfahren der pharmazeutischen Industrie bereitet worden sein.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate können vorteilhaft in Form von peroral zu verabreichenden Zubereitungsformen, zum Beispiel Tabletten, Kapseln, Dragees, Lösungen oder Suspensionen, oder parenteral zu verabreichenden Zubereitungsformen, zum Beispiel sterilen Lösungen oder Suspensionen, vorliegen.

Die peroral zu verabreichenden Arzneimittelpräparate können als Träger beispielsweise verschiedene übliche Bindemittel, zum Beispiel Gelatine, Sorbit und/oder Polyvinylpyrrolidon, Füllstoffe, zum Beispiel Hilchzucker, Rohrzucker, Stärke und/oder Calciumphosphat, Hilfsstoffe, zum Beispiel Magnesiumstearat, Talk, Polyäthylenglykole und/oder Siliciumdioxyd, und/oder Vernetzungsmittel, zum Beispiel Natriumlaurylsulfat, enthalten.

030050/0634

Die flüssigen Arzneimittelpräparate können als Träger verschiedene Suspendiermittel, zum Beispiel Sorbit, Rohrzuckerlösung, Gelatine und/oder Carboxymethylcellulose, Emulgiermittel, zum Beispiel öle, ölige Ester, Glycerin, Propylenglykol und/oder Äthanol, und/oder Konservierungsmittel, zum Beispiel p-Hydroxybenzoesäuremethylester und/oder p-Hydroxybenzoesäure-n-propylester, enthalten.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittelpraparate können auch an sich bekannte Geschmackskorrigentien und Farbstoffe enthalten.

Die zweckmäßige Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen bei Erwachsenen ist täglich 1 bis 1 000 mg, vorzugsweise 5 bis 50 mg.

Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.

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- 37 --SS-

Beispiel 1

1,3-Di-(morpholin-4'-yl)-isochinolin

Es wurden 10 g (0,045 Mol) i-Brom-3-aminoisochinolin mit 40 cnr Morpholin 6 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt und unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Dimethylformamid gelöst, mit Ammoniumcarbonat neutralisiert und mit I50 cnr Wasser verdünnt. Das ausgeschiedene Produkte wurde abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. So wurden 8,9 g (66% der Theorie) 1,3-Di-(morpholin-4'-yl)-isochinolin mit einem Schmelzpunkt von 165 bis 166 C erhalten.

Beispiel 2

1-(Morpholin-4' -yl)-3-amino-4-methylisochinolin

Es wurden 12 g (0,051 Mol) 1-Brom-3-amino-4-methylisochinolin mit 120 cm Morpholin 6 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach dem Verdünnen des Gemisches mit Wasser wurden 8,5 g (69% der Theorie) 1-(Morpholin-4' -yl)-3-amino-4-methylisochinolin mit einem Schmelzpunkt von 149 bis 15O⁰C erhalten.

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Beispiel 3

a) 1-[4'-(Pyrid-2' '-y^-piperazin-i'-yl]-

-3-amino-4-methylisochinolin

Es wurde ein Gemisch aus 10 g (0,04-2 Mol)

J-amino-^—methylisochinolin, 14,0 g (0,086 Mol) 1-(Pyrid-2*-yl)-piperazin, 80 cm Dimethylformamid und

9 cnr Triäthylamin 10 Stunden lang auf 120⁰C erwärmt. Nach dem Eindampfen des Gemisches wurde das als Bückstand verbliebene öl in üblicher Weise gereinigt. So wurden

10 g (74% der Theorie) 1-[4^<-(Pyrid-2V^l-yl)-piperazin-1'-yl]- -3-amino-4-methylisochinolin mit einem Schmelzpunkt von

137 bis 138°C erhalten.

b) 1-[4'-(Pyrid-2·'-yl)-piperazin-1'-yl]- -3-amino-4-methylisochinolin-bis-[äthansulfonat]

Es wurden 3,31 g (0,01 Mol) wie unter dem vorstehenden Abschnitt a) beschrieben erhaltenes 1-[4^f-(Pyrid-2''-yl)~ -piperazin-1'-yl] -^-amino—^-methylisochinolin in 50 cup Äthanol mit 2,2 g (0,02 Mol) Äthansulfonsäure umgesetzt. So wurden 4,96 g (89% der Theorie) 1-[4'-(Pyrid-2'^l-yl)-piperazin-1^l-yl]-3-amino-4-methylisochinolin-bis-[äthansulfonat] mit einem Schmelzpunkt von 193 bis 195°C erhalten.

- 39 -

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-JQ-

Beispiel 4

a) i-Äthoxy^-aminoisochinolin

Es wurden 9»5 6 (O»4-1 Mol) Natrium in 600 cm wasserfreiem Äthanol gelöst und der erhaltenen Natriumäthylatlösung wurden 30,0 g (0,13 Mol) i-Brom-3-aminoisochinolin zugesetzt. Nach 6 Stunden langem Erhitzen des Gemisches zum Sieden wurde das Lösungsmittel abgedampft, der Rückstand wurde mit Wasser vermischt und mit Dichloräthan extrahiert und die Lösung wurde wieder eingedampft. So wurden 17»1 6 (71% der Theorie). 1-Äthoxy-3-aminoisochinolin mit einem Schmelzpunkt von 56 bis 57°C erhalten.

b) i-Äthoxy-3-aminoisochinolinäthansulfonat

Es wurden wie unter dem vorstehenden Abschnitt a) beschrieben erhaltenes i-Äthoxy-3-aminoisochinolin und Äthansulfonsäure in äquimolaren Kengen miteinander umgesetzt. So wurde i-Äthoxy-3-aminoisochinolinäthansulfonat mit einem Schmelzpunkt von 131 bis 132 C in einer Ausbeute von 70% der Theorie erhalten.

030050/0634

Beispiel 5

a) i-CV-Methylpiperazin-V-yl)- ^-amino-^-methylisochinolin

Es wurden 32 g (0,135 MoI) ichinolin und 13»5 B (0,135 MoI) N-Methylpiperazin in Toluol gelöst. Die erhaltene Lösung wurde 6 Stunden lang zum Sieden erhitzt und dann eingedampft und der Rückstand wurde mit Wasser behandelt. Nach dem Umkristallisieren des Niederschlages wurden 23,2 g (67?6 der Theorie) -Methylpiperazin-1 · -yl) ^-

mit einem Schmelzpunkt von 115 bis 116⁰C erhalten.

b) 1-(4-'-Methylpiperazin-1'-yl)-

—methylisochinolindihydrochlorid

Es wurde wie unter dem vorstehenden Abschnitt a) beschrieben erhaltenes 1-(4·-Methylpiperazin-1*-yl)- ^-amino-^-methylisochinolin mit in Äthanol gelöstem wasserfreiem Chlorwasserstoff umgesetzt. So wurde 1-(4'-Kethylpiperazin-1·-yl)-3-amino-4-methylisochinolin dihydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 155 bis 156 C in einer Ausbeute von 85% der Theorie erhalten.

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Beispiel 6

a) 1-(Morpholin-4'-yl)-3-aminoisochinolin

Es wurde i-Brom-3-aminoisochinolin mit einer äquimolaren Menge Morpholin in der im Beispiel 1 beschrie benen Weise umgesetzt. So wurde 1-(Morpholin-4-'-yl)- -3-aminoisochinolin mit einem Schmelzpunkt von 153 bis 15^-⁰C i^Q einer Ausbeute von 92% der Theorie erhalten.

b) 1-φΊθΓρηο1ίη-4-' -yl)-3-aminoisochinolin-

äthansulfonat

Aus wie unter dem vorstehenden Abschnitt a) beschrieben hergestelltem 1-(Morpholin-4'-yl)-3-aminoisochinolin wurde in der im Beispiel 4-, Abschnitt b) beschriebenen Weise 1-(Morpholin-4-' -yl)-3-aminoisochinolinäthansulf onat mit einem Schmelzpunkt von 148 bis 14-9 C in einer Ausbeute von 91% der Theorie hergestellt.

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. &/Ϊ

Beispiel 7

a) 1-(Piperidin-1'-yl)-5-aminoisochinolin

Aus i-Brom-3-aminoisochinolin wurde mit Piperidin in der im Beispiel 3» Abschnitt a) beschriebenen Weise 1-(Piperidin-1'-yl)-3-aBiiiioisochinolin mit einem Schmelzpunkt von 92 bis 93°C in einer Ausbeute von 70% der Theorie hergestellt.

b) 1Hpiperidin-1^l-yl)-3-aminoisochinolinäthansulfonat

Aus wie unter dem vorstehenden Abschnitt a) beschrieben hergestelltem 1-(Piperidin-1'-yl)-3-aminoisochinolin wurde in der im Beispiel 4, Abschnitt b) beschriebenen Weise 1-(Piperidin-1'-yl)-3~aminoisochinolinäthansulfonat mit einem Schmelzpunkt von 99 bis 1OO°C in einer Ausbeute von 89% der Theorie hergestellt.

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• es-

Beispiel 8

a) 1-[4*-(Pyrid-2^{1 l}-yl)-piperazin-1'-yl]-

-3-aminoisochinolin

Es wurden 5 6 (0,022 Mol) i-Brom-3-aminoisochinolin in 30 cm* wasserfreiem Dimethylformamid mit 9 6 (0,055 Mol) N-(Pyrid-2'-yl)-piperazin 8 Stunden lang bei 90⁰C umgesetzt. Das Gemisch wurde eingedampft und der Rückstand wurde mit Wasser vermischt, alkalisch gemacht und mit Benzol extrahiert. So wurden M- g (59% der Theorie) 1-[4-' -(Pyrid-2¹' -yl)-piperazin-1' -yl] -3-aminoisochinolin mit einem Schmelzpunkt von 153 bis 154-⁰C erhalten.

b) 1 -O ■ -(Pyrid-2¹ '-yl)-piperazin-1'-yl]- -3-aminoisochinolinäthansulfonat

Es wurde wie unter dem vorstehenden Abschnitt a) beschrieben hergestelltes 1-[4'-(Pyrid-2·*-yl)- -piperazin-1'-yl]-3-aminoisochinolin mit der äquimolaren Menge Äthansulfonsäure in Isopropanol in der im Beispiel 4, Abschnitt b) beschriebenen Weise umgesetzt. So wurde 1-[4'-(Pyrid-2'^l-yl)-piperazin-1^l-yl]- -3-aminoisochinolinäthansulfonat mit einem Schmelzpunkt von 165 bis 166°C in einer Ausbeute von 93% der Theorie erhalten.

Patentansprüche

030050/0634

Claims

Patentansprüche

für Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen steht,

Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet,

für Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen, gegebenenfalls durch 1 oder

030050/0634

mehrere identische oder verschiedene Nitrogruppen, Hydroxygruppen und/oder Alkoxyreste mit 1 bis 4-Kohlenstoffatomen substituierten, Phenylrest, einen Pyridylrest oder einen Dialkylaminoalkylrest mit Alkylteilen mit je 1 bis 4-Kohlenstoffatomen steht oder

und R, zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen, gegebenenfalls ein weiteres Stickstoffatom und/oder auch ein Sauerstoffatom aufweisenden, heterocyclischen Ring mit 5 his 7 Ringgliedern darstellen . und

einen Alkoxyrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen, einen Hydroxyalkylaminorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen bis-(Hydroxyalkyl)- -aminorest mit Alkylteilen mit je 1 bis 4- Kohlenstoffatomen, einen Di alkylamino alkylaminorest mit Alkylteilen mit je 1 bis 4- Kohlenstoffatomen, einen Pyridylaminorest, einen Alkylaminorest mit i bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen ein Stickstoffatom enthaltenden sowie gegebenenfalls ein weiteres Stickstoffatom und/oder auch ein Sauer-

030050/0634

stoffatom aufweisenden und/oder gegegenenfalls durch 1 oder mehr Alkylrest(e) mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkylrest(e) mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylalkylrest(e) mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Dialkylaminoalkylaminorest(e) mit Alkylteilen mit je 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Pyridylrest(e) und/oder, gegebenenfalls durch 1 oder mehr Nitrogruppe(n), Hydroxygruppen) und/oder Alkoxyrest(e) mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte[n3, Phenylrest(e) substituierten heterocyclischen Rest mit 5 bis 7 Ringgliedern bedeutet,

mit der weiteren Maßgabe, daß a) im Falle daß

R₂ und ; R, für Wasser stoff ste hen und R₄ einen Methoxy- rest bedeutet, R^ vom Methylrest verschie den ist,

030050/0634 -47-

b) im Falle daß

c)

R₂ und R, mit dem Stick stoffatom, an welches sie ge bunden sind, einen Pipera- zinylrest dar stellen und einen Morpholinylrest bedeutet, E^. von Wasser stoff ver schieden ist, im Falle daß ^E3 für Wasserstoff

oder einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen steht,

R^ von Alkylaminoresten

verschie-r den ist,

- 48 -

030050/0634

und d) im Falle daß

Wasserstoff steht und

R-, einen, gegebenenfalls substituierten, Phenylrest bedeutet,

R^ von Alkylaminoresten verschieden ist,

sowie ihre Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumderivat e·

2.) Aminoisochinolinderivate nach Anspruch Λ, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkylrest, für den R_x, stehen kann, ein solcher mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen ist.
3.) Arainoisochinolinderivate nach Anspruch 1 oder 2,

dadurch gekennzeichnet, daß der Alkylrest, für den Rp stehen kann, ein solcher mit 1 bis 4-, ganz besonders 1 oder 2, Kohlenstoffatomen ist.

- 49 030050/0634
4.) Aminoisochinolinderivate nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkylrest, für den R, stehen kann, ein solcher mit 1 bis 4·, ganz besonders 1 oder 2, Kohlenstoffatomen ist.
5-) Aminoisochinolinderivate nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkoxyrest beziehungsweise die Alkoxyreste, durch den beziehungsweise die der Phenylrest, für den R^ stehen kann, substituiert sein kann, ein solcher beziehungsweise solche mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen ist beziehungsweise sind.
6.) Aminoisochinolinderivate nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkylteile, ganz besonders die nicht unmittelbar an das unmittelbar am Isochinolinring hängende Stickstoffatom gebundenen, des Dialkylaminoalkylrestes, für den R, stehen kann, solche mit je 1 oder 2 Kohlenstoffatomen sind. ■
7.) Aminoisochinolinderivate nach Anspruch 1 bis 3 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Dialkylamino-

alkylrest, für den R, stehen kann, ein

Dimethylaminomethyl-, Dimethylaminoäthy1-, Dimethylamino-n-propyl-, Dimethylamino-η-butyl-,

Diäthylaminomethyl-, Diäthylaminoäthyl-,

Diäthylamino-n-propyl- oder Diäthylamino-n-butylrest

030050/0634
8.) Aminoisochinolinderivate nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der heterocyclische Ring, welchen Ro und R, zusammen mit dem Stickstoff-• atom, an welches sie gebunden sind, darstellen können, ein solcher mit 5 oder 6 Ringgliedern ist.
9.) Aminoisochinolinderivate nach Anspruch 1,2 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß der heterocyclische Ring, welchen Rp und R, zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, darstellen • können, ein Piperazinyl-, Piperidinyl-, Pyrrolidinyl- oder Morpholinylrest ist.
10.) Aminoisochinolinderivate nach Anspruch 1 bis 9»

dadurch gekennzeichnet, daß der Alkoxyrest beziehungsweise Hydroxyalkylaminorest für den R^ stehen kann, ein solcher mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen ist.
11.) Aminoisochinolinderivate nach Anspruch 1 bis 9» dadurch gekennzeichnet, daß die Alkylteile des bis-(Hydroxyalkyl)-aminorestes, für den R₂, stehen kann, solche mit je 1 oder 2 Kohlenstoffatomen sind.
12.) Aminoisochinolinderivate nach Anspruch 1 bis 9» dadurch gekennzeichnet, daß die Alkylteile, ganz besonders die nur an eines der Stickstoffatome gebundenen, des Dialkylaminoalkylaminorestes, für den R₁, stehen kann, solche mit je 1 oder 2 Kohlenstoffatomen sind.

. - 51 030050/0634
13·) Aminoisochinolinderivate nach Anspruch 1 bis 9_T dadurch gekennzeichnet, daß der Alkylaminorest, für den R^ stehen kann, ein solcher mit 1 bis 4, ganz besonders 1 oder 2, Kohlenstoffatomen ist.
14.) Aminoisochinolinderivate nach Anspruch 1 bis 9» dadurch gekennzeichnet, daß der heterocyclische Rest, für welchen R^ stehen kann, ein solcher mit 5 oder 6 Ringgliedern ist.
15.) Aminoisochinolinderivate nach Anspruch 1 bis 9 oder 14, dadurch gekennzeichnet, daß der heterocyclische Rest, für welchen R^, stehen kann, ein Piperazinyl-, Piperidinyl-, Pyrrolidinyl- oder Morpholinylrest ist.
16.) Aminoisochinolinderivate nach Anspruch 1 bis 9» 14 oder I5, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkylrest beziehungsweise die Alkylreste und/oder der Hydroxyalkylrest beziehungsweise die Hydroxyalkylreste, durch welchen beziehungsweise welche der heterocyclische Rest, für welchen R^. stehen kann, substituiert sein kann, ein solcher beziehungsweise solche mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen ist beziehungsweise sind.
17.) Aminoisochinolinderivate nach Anspruch 1 bis 9 oder 14 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkylteil beziehungsweise die Alkylteile des Phenylalkylrestes beziehungsweise der Phenylalkylreste, durch welchen beziehungsweise welche der

- 52 030050/0634

heterocyclische Rest, für welchen R^ stehen kann, substituiert sein kann, ein solcher beziehungsweise solche mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen ist beziehungsweise sind.
18.) Aminoisochinolinderivate nach Anspruch 1 bis 9 oder 14 bis 17» dadurch gekennzeichnet, daß die Alkylteile, ganz besonders die nur an eines der Stickstoffatome gebundenen, des Dialkylaminoalkylaminorestes beziehungsweise der Eialkylaminoalkyl aminore st e, durch welchen beziehungsweise welche der heterocyclische Rest, für welchen R₁, stehen kann, substituiert sein kann, solche mit je 1 oder 2 Kohlenstoffatomen sind.
19.) Aminoisochinolinderivate nach Anspruch 1 bis 9 oder 14 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkoxyrest beziehungsweise die Alkoxyreste, durch welchen beziehungsweise welche der Phenylrest beziehungsweise die Phenylreste, durch den beziehungsweise die der heterocyclische Rest, für welchen R^, stehen kann, substituiert sein kann, substituiert sein kann beziehungsweise können, ein solcher beziehungsweise solche mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen ist beziehungsweise sind.
20.) Aminoisochinolinderivate nach Anspruch 1 bis 9 oder 14 bis 19» dadurch gekennzeichnet, daß der heterocyclische Rest, für welchen R^ stehen kann, am gegebenenfalls vorhandenen weiteren Stickstoffatom substituiert ist.

- 53 030050/0634
21.) 1-(Morpholin-^^l-yl)-3-amino-^~methylisochinolin sowie seine Säureadditionssalze.
22.) 1-(V-(PyTi(I-E¹ '-yl)-piperazin-1 '-yl]-3-amino- -4—methylisochinolin sowie seine Säureadditionssalze.
23.) 1-(V -Methylpiperazin-1 ■ -yl)-3-amino-4--methylisochinolin sowie seine Säureadditionssalze.
24-.) i-Piperidin-N-yl-3-aminoisochinolin sowie seine Säureadditionssalze.
25·) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 24, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) zur Herstellung von Aminoisochinolinderivaten der allgemeinen Formel I, bei welchen R^ für einen Alkoxyrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen steht, 1-Halogenisochinolinderivate der allgemeinen Formel

030050/063 4

η ,

worxn

Hal

und R, wie in den Ansprüchen 1 bis 9 festgelegt sind und

Hai

für ein Halogenatom steht,

mit Alkoholaten der allgemeinen Formel

R₅-O-Q

IV

030060/0634

-/ia-

worm

für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
steht und

ein Alkalimetallatom bedeutet,

umsetzt

oder

b) zur Herstellung von Aminoisochinolinderivaten der allgemeinen Formel I, bei welchen R^ von Alkoxyresten verschieden ist, 1-Halogenisochinolinderivate der allgemeinen Formel

II

Hai

030050/0634

• ΊΟ-

worm R^ , R₂ und R, wie in den

Ansprüchen 1 bis 9

festgelegt

sind und

Hai für ein Halogen

atom steht,

mit Aminen der allgemeinen Formel

^R6

R₇

N-H V ,

worm

für Wasserstoff steht und

einen Hydroxyalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen \c-Dialkylamino alkyl rest mit

teilen mit ge /off/

ho Ql 1 bis Λ Kohlen- * ~ '

Stoffatomen,

- 57 -

030050/0634

einen Pyridylrest oder einen Alkylrest rait 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet oder

Ε,- und R_n für identische

Hydroxyalkylreste mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen stehen oder

Rg und Ro zusammen mit dem

Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen, gegebenenfalls ein weiteres Stickstoffatom und/oder auch ein Sauerstoffatom aufweisenden und/oder gegebenenfalls durch 1 oder mehr Alkylrest(e) mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkylrest(e) mit 1 bis 4· Kohlenstoffatomen, Phenylalkylrest(e) mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil,

- 58 -

030050/0634

Di alkylamino alkylaminorest(e) mit Alkylteilen mit ^e 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Pyridylreεt(e) und/oder, gegebenenfalls durch 1 oder mehr Nitrogruppe(n), Hydroxygruppe(n) und/oder Alkoxyrest(e) mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen substituierte [n~J, Phenylrest(e) substituierten, heterocyclischen Rest mit 5 bis 7 Ringgliedern darstellen,

umsetzt oder

c) zur Herstellung von Aminoisochinolinderivaten der allgemeinen Formel I,

bei welchen

Ro für Wasserstoff steht,

R, einen Alkylrest mit

bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Pyridylrest

- 59 -030050/0634

oder einen Dialkylaminoalkylrest mit Alkylteilen mit je 1 bis 4- Kohlenstoffatomen bedeutet oder

R~ und R, zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen, gegebenenfalls ein weiteres Stickstoffatom und/oder auch ein Sauerstoffatom aufweisenden, heterocyclischen Ring mit 5 "bis 7 Ringgliedern darstellen und

R^ einen Alkylami.norest

mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Pyridylaminorest, einen Di alkylamino alkylaminorest mit Alkylteilen mit je 1 bis 4· Kohlenstoffatomen oder einen ein Stickstoffatom enthaltenden sowie gegebenenfalls ein weiteres Stickstoffatom und/oder auch ein Sauerstoffatom aufwei-

- 60 030050/0634

senden heterocyclischen Rest mit 5 bis 7 Ringgliedern bedeutet,

1 ,3-Dihalogenisochinolinderivate "beziehungsweise i-Halogen-3-aminoisochinolinderivate der allgemeinen Formel

III

Hai

worin

wie im Anspruch 1 oder 2 festgelegt-ist,

Hai

für ein Halogenatom steht und

030050/0634

ein Halogenatom oder eine Aminogruppe bedeutet,

- 61 -

mitYAminen der allgemeinen Formel

Rr

N-H

worin

für Wasserstoff
steht und.

Rr einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Pyridylrest oder einen Di alkylamino alkylrest mit Alkylteilen mit je 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet oder

R₆ und zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen, gegebenenfalls ein weiteres Stickstoffatom und/oder auch ein Sauerstoffatom aufweisenden, heterocyclischen Ring mit 5 bis 7 Ringgliedern darstellen,

- 62 -

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•/19·

umsetzt,

worauf man in an sich bekannter Weise gegebenenfalls die erhaltenen Aminoisochinolinderivate der allgemeinen Formel I mit anorganischen oder organischen Säuren in Säureadditionssalze oder in quaternäre Ammoniumderivate überführt beziehungsweise gegebenenfalls die erhaltenen Säureadditionssalze der Aminoisochinolinderivate der allgemeinen Formel I in die freien Aminoisochinolinderivate der allgemeinen Formel I oder in andere Säureadditionssalze oder quaternäre Ammoniumderivate überführt.
26.) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1 oder mehr Verbindungen nach Anspruch 1 bis 24-als Wirkstoff(en), gegebenenfalls zusammen mit 1 oder mehr inerten flüssigen oder festen Trägern.

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