DE3011490A1 - 4-amino-3-chinolincarbonsaeure und derivate davon, verfahren zur herstellung dieser verbindungen und ihreverwendung - Google Patents
4-amino-3-chinolincarbonsaeure und derivate davon, verfahren zur herstellung dieser verbindungen und ihreverwendungInfo
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description
DR. BERG DIPL.-ING. STAPJF DIPL.-ING. SCHWABE DR DIR. SANDMAiR
PATENTANWÄLTE
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' Dr. Berg Dipl.-Ing. Stapf und Partner, P.O.Box 860245,8000 München 86 '
Ihr Zeichen Unser Zeichen Mauerkircheratraße 45
Anwaltsakte-Nr.: 30 786
A. H. ROBINS COMPANY, INC. Richmond, Virginia / USA
4-Amino-3-chinolincarbonsäure und Derivate davon, Verfahren
zur Herstellung dieser Verbindungen und ihre Verwendung
X/R 130011/0578 ~/2~
• (089)988272 Telegramme: Bankkonten: Hypo-Bank München 4410122850
988273 BERGSTAPFPATENT München (BLZ 70020011) Swift OxIc: HYl1O I)H MM
988274 TELEX: Bayer. Vereinsbank München 453100 (BLZ 70070270)
983310 0524560BERGd Postscheck München 65343-808 (Bl.Z 70010080)
Case 379-CIP
"^- 301H90
Die vorliegende Erfindung betrifft gewisse 4-Amino-3-chinolincarbonsäuren
und deren Ester, neue pharmazeutische Zubereitungen und deren Verwendung. Insbesondere betrifft die
Erfindung gewisse 4-Amino-3-chinolincarbonsäuren und deren Ester, welche die durch sekretionsanregende Mittel, wie
Histamin, Tetragastrin und Nahrungsmittel angeregte Magensekretion
herabsetzen, und als solche für die Verhütung oder die Behandlung von Magengeschwüren bei Säugetieren brauchbar
sind. Gewisse dieser Verbindungen sind neu.
Die diuretische und antidepressive Aktivität von gewissen 4-Anilino-3-chinolincarbonsäureestern und deren 6-Chlorderivaten
wurde von Hanifin, J.W. in der US-Patentschrift 3 470 186 und in J. Med. Chem., 1969, 12(6), 1096 bis 1097,
offenbart.
Kermack et al. scheinen in J. Chem. Soc, 1951, 1389 bis 1392 die Herstellung von in 6-Stellung substituierten 4-Anilino-3-chinolincarbonsäuren
und deren Estern zu offenbaren. Sen et al. scheinen in J. Indian Chem. Soc, 34, 906 bis
(1957) die Herstellung von in 7-Stellung substituierten 4-Amino-3-chinolincarbonsäureamiden zu offenbaren. Eislager
et al. beschreiben in J. Med. Pharm. Chem., 5, 546 bis 558 (1962) die Herstellung von 4-Anilino-7-chlor-3-chinolincarbonsäure
und ihres Äthylesters.
13001 1/0578
Vor dem Prioritätstag der vorliegenden Anmeldung wurden antisekretorische oder Antiulcer-Aktivitäten für 4-Amino-3-chinolincarbonsäuren
und deren Ester nicht beschrieben.
Die zur Inhibierung der Sekretion von Chlorwasserstoffsäure und der Behandlung von Magengeschwüren bei Säugetieren
brauchbaren Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind 4-Amino-3-chinolincarbonsäuren und deren Ester, welche die
nachfolgende allgemeine Formel I
aufweisen, in welcher
R1 Niedrigalkyl, Phenyl, O-Niedrigalkyl, S-Niedrigalkyl,
Halogen, Trifluormethyl, Cyano und/oder Dialkylamino,
R2 Niedrigalkyl, Phenyl, Phenylniedrigalkyl und/oder Phenyl,
das durch 1 bis 3 Reste substituiert ist, die Niedrigalkyl, O-Niedrigalkyl, S-Niedrigalkyl, Halogen, Cyano,
Hydroxy, Carbamoyl, Carboxy, Acetyl, Trifluormethyl und/
oder Nitro sind,
3
R Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkyldimethylamino,
R Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkyldimethylamino,
Niedrigalkyl-niedrigalkoxy und/oder Allyl,
η Ο, 1 oder 2 bedeutet,
η Ο, 1 oder 2 bedeutet,
und die pharmazeutisch verträglichen Additionssalze derselben.
13001 ί/0578
-At-
Die antisekretorische Wirkung des herabgesetzten Flusses von Magensaft und Chlorwasserstoffsäure bei Ratten mit Pylorusligatur
wurde nach der oralen, subkutanen, intraperitonealen,
intraduodenalen und intravenösen Verabreichung der Ester der 4-Amino-3-chinolincarbonsäuren der vorliegenden
Erfindung anschaulich gezeigt. Eine wirksame Verringerung der ülceration wurde ebenfalls bei Ratten mit Pylorusligatur
demonstriert. Es wurde ferner auch für die Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel I gezeigt, daß sie
eine beispielsweise durch Histamin, Tetragastrin und Methacholin induzierte Magensekretion verringern. Die Magensäurebildung
bei Hunden mit "Heidenhain-Beutel" (Heidenhain pouch), die durch Nahrungsmittelzufuhr stimuliert worden
waren, war ebenfalls herabgesetzt.
Es ist daher eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein neues Verfahren zur Steuerung der überschüssigen Magensäurebildung
bei Säugetieren zu schaffen, welches die Verabreichung einer, die Säure reduzierende Menge einer Verbindung
12 3
der allgemeinen Formel I, in welcher die Reste R , R , R und der Index η die gleiche Bedeutung wie oben besitzen,
umfaßt.
Weiterhin wird ein neues Verfahren zur Behandlung von Säugetieren gegen Magengeschwürbildung geschaffen, welches die
- /5 ί 3 0 O 1 1 / 0 5 ? 8
301U9O
Verabreichung einer wirksamen Menge, die eine ein Magengeschwür inhibierende Menge einer ^Amino-S-chinolincarbon-
säure oder deren Esterverbindung der allgemeinen Formel I,
12 3
in welcher die Reste R , R , R und der Index η die gleiche
in welcher die Reste R , R , R und der Index η die gleiche
Bedeutung wie oben besitzen, umfaßt.
Weiterhin ist vorgesehen, neue 4-Amino-3-chinolincarbonsäuren
und deren Ester zu schaffen, die hinsichtlich ihrer Kontrollwirkung auf die Bildung von Magengeschwüren wirksam
sind.
Es sollen ferner pharmazeutische Zubereitungen für verschiedene Verabreichungswege von gewissen Verbindungen der vorliegenden
Erfindung geschaffen werden, die geeignete pharmazeutische Träger enthalten.
Weitere Aufgaben und Vorteile der vorliegenden Erfindung, sowie die beste Arbeitsweise, um die vorliegende Erfindung
zu verifizieren, ergeben sich für den Fachmann aus der nachfolgenden Beschreibung und den nachfolgenden Ansprüchen.
Der Ausdruck "Niedrigalkyl" , wie er in der Beschreibung und
den Ansprüchen verwendet wird, umfaßt geradkettige und verzweigtkettige Reste von bis zu 8 Kohlenstoffatomen einschließ
lich, wobei Beispiele derartiger Gruppen Methyl, Äthyl, Pro-
13Ö011/OS7S
pyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Amyl, Isoamyl,
Hexyl, Heptyl, Octyl und dergleichen sind.
Repräsentative Reste für die "Phenylniedrigalkyl"-Reste sind
Benzyl (Phenylmethyl), a-Methylbenzyl, Phenyläthyl, Pheny1-propyl,
Phenylbutyl, und dergleichen.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden aus geeigneten 4-Chlor-3-chinolincarbonsäureestern hergestellt, wie
dies durch die nachfolgende Gleichung gezeigt wird;
NHR
C02R
(H)
(I)
worin die Reste R1, R2 und der Index η die gleiche Bedeutung
wie oben besitzen und der Rest R Niedrigalkyl ist.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II werden durch Chlorieren von geeigneten 4-Hydroxy-3-chinolincarbonsäureestern
mit Phosphoroxychlorid gewöhnlich nach dem von Kermack & Storey, J. Chem. Soc, 1951, Seiten 1389 bis 1392,
beschriebenen Verfahren hergestellt. Die Reaktion läuft nach der nachstehenden Gleichung ab
130ÖH/ÖS78
-U-
(III)
(II)
wobei in den Formeln der Rest R und der Index η die gleiche
Bedeutung wie oben besitzen, und der Rest R Niedrigalkyl bedeutet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III, in denen R Äthyl ist, werden durch Erhitzen einer Mischung von geeignet
substituierten Anilinen und Diäthyläthoxymethylenmalonat unter Bildung eines Anilinacrylats als Zwischenverbindung
und anschließender Cyclisierung in einem hochsiedenden Lösungsmittel, wie Diphenyloxid hergestellt, wie dies von
Price und Roberts in J. Amer. Chem. Soc, 68, 1204 bis 1208,
beschrieben wurde. Die Reaktion wird durch die nachfolgende Gleichung wiedergegeben;
5C2°2C\c/CO2C2H5
Il
Mildes
NH2 H5C3O
Erwärmen
(V)
130011/0570
-JS-
H5C2O2C CO2C2H5
214° bis 25O°C.
CO2C2H5
(III)
3
Säuren (R = H) der vorliegenden Erfindung können aus den Estern (R = Niedrigalkyl) durch übliche Hydrolyseverfahren, und andere Ester der vorliegenden Erfindung können durch übliche Verfahren der Umesterung hergestellt werden.
Säuren (R = H) der vorliegenden Erfindung können aus den Estern (R = Niedrigalkyl) durch übliche Hydrolyseverfahren, und andere Ester der vorliegenden Erfindung können durch übliche Verfahren der Umesterung hergestellt werden.
Die wegen ihrer Wirksamkeit für die Kontrolle der Magensekretion und/oder der Behandlung oder Verhinderung von Magengeschwüren
bei Säugetieren bevorzugten Verbindungen haben die nachstehende allgemeine Formel
,2
NHR'
in welcher
R1 Niedrigalkyl, Phenyl, O-Niedrigalkyl, S-Niedrigalkyl,
Halogen, Trifluormethyl, Cyano und/oder Dialkylamino,
R Niedrigalkyl, Phenyl, Phenylniedrigalkyl und/oder Phenyl, das durch 1 bis 3 Reste substituiert ist, die Niedrigalkyl,
O-Niedrigalkyl, S-Niedrigalkyl, Halogen, Cyano, Carbamoyl, Carboxy, Acetyl, Trifluormethyl und/oder
Nitro sind,
R Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkyldimethylamino,
R Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkyldimethylamino,
Niedrigalkyl-niedrigalkoxy und/oder Allyl bedeutet, und die pharmazeutisch verträglichen Additionssalze derselben.
Beispielsweise wurde gefunden, daß Äthyl-8-methoxy-4-[(2-methylphenyl)-amino]-S-chinolincarboxylat.Hydrochlorid
bei durch Histamin induzierter Magensekretion über 43 % wirksamer ist als Äthyl-6-methoxy-4-[(2-methy!phenyl)-amino]-3-chinolincarboxylat
bei der Hälfte des Dosierungsspiegels.
Unter Verwendung des vorstehend beschriebenen Verfahrens von Price und Roberts wurden die nachfolgenden Äthyl-4-hydroxy-3-chinolincarboxylate
der allgemeinen Formel II aus Diäthyläthoxymethoxymalonat und Anilin, oder bekannten Anilinderivaten,
wie folgt hergestellt:
- /10 -
13ÖÖ11/0S78
301H90
&thyl-4-hydrochinolin-3-carboxylat aus Anilin; Schmelzpunkt
280° bis 283°C.
Äthyl^-hydroxy-e-methoxy-S-chinolincarboxylat aus 2-Methoxyanilin;
Schmelzpunkt 243° bis 246°C.
Äthyl-4-hydroxy-8-äthoxy-3-chinolincarboxylat aus 2-Äthoxyanilin;
Schmelzpunkt 198° bis 200°C.
Äthyl-4-hydroxy-5,8-dimethoxy-3-chinolincarboxylat aus 2,5-Dimethoxyanilin?
Schmelzpunkt 197° bis l99f5°C. Äthyl-4-hydroxy-8-methoxy-5-methyl-3-chinolincarboxylat aus
2-Methoxy-5-methylanilin; Schmelzpunkt 180° bis 182°C. Äthyl-4-hydroxy-8-phenyl-3-chinolincarboxylat aus 2-Aminobiphenyl;
Schmelzpunkt 250° bis 252,5°C.
Äthyl-4-hydroxy-8-methyl-S-chinolincarboxylat aus 2-Methylanilin;
Schmelzpunkt 271° bis 274°C.
Äthyl-4-hydroxy-8-trifluormethyl-3-chinolincarboxylat aus 2-Trifluormethylanilin; Schmelzpunkt 211° bis 213,5°C.
Äthyl-4-hydroxy-8-methylthio-3-chinolincarboxylat aus 2-Methylthioanilinj
Schmelzpunkt 201° bis 2O4°C. Äthyl-4-hydroxy-8-chlor-3-chinolincarboxylat aus 2~Chloranilin;
Schmelzpunkt 255° bis 259°C.
Äthyl-4-hydroxy-6,8-dimethyl-3-chinolincarboxylat aus 2,4-Dimethylanilin.
Äthyl-4-hydroxy-6-methoxy-3-chinolincarboxylat aus 4-Methoxyanilin;
Schmelzpunkt 283° bis 287°C.
Äthyl-4-hydroxy-8-cyano-3-chinolincarboxylat aus 2-Cyanoanilin;
Schmelzpunkt 234° bis 236°C.
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Äthyl-4-hydroxy-7-methoxy-3-chinolincarboxylat aus 3-Methoxyanilin;
Schmelzpunkt 280° bis 282,50C.
Äthyl^-hydroxy-e-dimethylamino-S-chinolincarboxylat aus
2-Dimethylaminoanilin; Schmelzpunkt 176° bis 18O°C.
Das Herstellungsverfahren 1 erläutert den für die Herstellung der 4-Chlorverbindungen der allgemeinen Formel II/ welche
die zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I verwendeten Ausgangsmaterialien sind, angewandten Syntheseweg.
Herstellungsverfahren 1 Äthyl-4-chlor--8-methoxy-3-chinolincarboxylat
Eine gerührte Mischung von Äthyl-4-hydroxy-8-methoxychinolin-3-carboxylat
(66,63 g; 0,269 Mol) und Phosphoroxychlorid (350 ml) wurde solange erwärmt, bis sich der Feststoff aufgelöst
hatte und anschließend 2 Stunden lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach dem Abkühlen auf unterhalb 100°C
wurde die Mischung in einem Drehverdampfer eingeengt. Das zurückbleibende öl wurde in 100 ml Aceton aufgelöst und die
Lösung auf eine Mischung von Eis/Wasser (800 ml) gegossen. Die Mischung wurde mit 6n-Natrlumhydroxidlösung neutralisiert
und das feste Produkt nacheinander mit Methylenchlorid-Anteilen zu 450 ml, 250 ml und 100 ml extrahiert. Die Extrak-
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te wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wodurch man 68/16 g
Rohprodukt erhielt. Dieses Rohprodukt wurde in 500 ml heißem Toluol gelöst und zur Entfernung einer geringen Menge von
unlöslichem Material filtriert. Die Toluollösung wurde durch ein Bett von 250 g Fluorisil filtriert, gefolgt von 2 1
Toluol und 4 1 Chloroform. Die gereinigte Lösung wurde eingeengt und man erhielt 64,17 g eines Öls (89 %), das beim
Abkühlen zu einem beinahe weißen Feststoff auskristallisierte. Der Feststoff hatte einen Schmelzpunkt von 75° bis 77 C.
Analyse für C13H12NO3Cl:
Berechnet: C 58f77 %, H 4,55 %, N 5,27 %;
Gefunden : C 58,58 %, H 4,61 %, N 5,33 %.
Unter Verwendung der Arbeitsweise von Herstellungsverfahren 1 und Einsetzen geeigneter, oben angeführter Äthyl-4-hydroxy-3-chinolincarboxylate
der allgemeinen Formel III wurden die nachfolgenden A'thyl-4-chlor-chinolin-3-carboxylate hergestellt
und direkt verwendet.
(2) Äthyl-4-chlor-3-chinolincarboxylat;
(3) Äthyl-4-chlor-8-äthoxy-3-chinolincarboxylat;
(4) Äthyl-4-chlor-5,S-dimethoxy-S-chinolincarboxylat;
(5) Äthyl-4-chlor-8-methoxy-5-methyl-3-chinolincarboxylat;
(6) Äthyl-4-chlor-8-phenyl-3-chinolincarboxylat;
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(7) ÄM:hyl-4-chlor-8-methyl-3--chinolincarboxylat;
(8) Äthyl^-chlor-e-trifluormethyl-S-chinolincarboxylat;
(9) Ä^hyl^-chlor-e-methylthio-S-chinolincarboxylat;
(10) Äthyl-4,e-dichlor-S-chinolincarboxylat;
(11) Ä'thyl-4-chlor-6,e-dimethyl-S-chinolincarboxylat;
(12) Ä'thyl^-chlor-e-methoxy-S-chinolincarboxylat;
(13) Äthyl-4-chlor-8-cyano-3-chinolincarboxylat;
(14) Äthyl-4-chlor-7-methoxy-3-chinolincarboxylat;
(15) Äthyl-4-chlor-8- (dimethylaird.no) -S-chinolincarboxylat
Ein allgemeines Verfahren zur Herstellung von Estern der allgemeinen Formel I (R = Niedrigalkyl) der vorliegenden
Erfindung besteht darin, daß man einen geeigneten 4-Chlor-3-chinolincarbonsäureester
mit einem geeigneten Amin in einem polaren, aprotischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder
Dioxan, umsetzt, die Reaktion mittels Dünnschichtchromatographie verfolgt und die Temperatur und die Zeit zur Vervoll
ständigung der Reaktion modifiziert. In manchen Fällen kann das reagierende Amin als Reaktionslösungsmittel verwendet
werden. Für das Umkristallisieren können viele verschiedene Lösungsmittel verwendet werden. Zur Herstellung der freien
Base aus einem Salz wird das Salz gelöst und eine Base, wie Natriumhydroxid zugesetzt, und die freie Base mit einem geeigneten
organischen Lösungsmittel extraktiv aufgenommen. Zur Herstellung von zusätzlichen Salzen wird die freie Base
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-ΛΙ-
itiit einer alkoholischen Lösung einer Säure, beispielsweise
Phosphorsäure oder Schwefelsäure, gemischt.
Die vorstehende Anleitung ist eine allgemeine Beschreibung für die Herstellung der erfindungsgemäßen Ester. Die folgeenden
Beispiele 1 und 2 erläutern ganz allgemein die Herstellung der Esterverbindungen. Die Ester der Beispiele 3
bis 71 und 74 bis 80 wurden ebenfalls durch umsetzen des geeigneten Amins mit dem geeigneten Äthyl-4-chlor-3-chinolincarboxylat,
ausgewählt aus den Herstellungsverfahren 1 bis 15, hergestellt. Die Beispiele 81 bis 84 und 89 erläutern
die Herstellung von Estern, in denen R Niedrigalkyl,
Niedrigalkyldimethylamino, Niedrigalkyl-niedrigalkoxy oder Allyl ist, durch Umesterung von Estern, in denen R Niedrigalkyl
ist. Die Herstellung von Säuren und deren Säuresalze der allgemeinen Formel I (R = H) wird in den Beispielen 72
und 73 erläutert, worin der Ester zur Säure hydrolysiert wird. Metallsalze der Säuren, wie beispielsweise Alkalimetallsalze,
können ebenfalls mittels üblicher Verfahren durch Umsetzen mit einer Alkalimetallbase und Isolieren der Salze
erhalten werden. Die Beispiele 85 bis 88 erläutern die Umwandlung der freien Basen von Estern dieser Erfindung in ihre
Säureadditionssalze. Die physikalischen Daten und die erhaltenen Analysen sind in den Tabellen I und II niedergelegt.
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130011/0573
Die nachfolgenden Beispiele dienen, wie bereits oben erwähnt, lediglich zur detaillierten Erläuterung der vorliegenden
Erfindung und sollen diese in keiner Weise einschränken.
Beispiel 1
Ä'thyl-8-methoxy-4-[(2-methy!phenyl)-amino]-S-chinolincarboxylat.Hydrochlorid
Zu einer Lösung von 5,31 g (19,98 mMol) von Äthyl-4-chlore-methoxy-S-chinolincarboxylat,
gelöst in 40 ml Tetrahydrofuren, wurden 2,15 g (20,06 mMol) o-Toluidin, gelöst in 40 ml
Tetrahydrofuran, zugegeben. Die Lösung wurde unter Ausschluß von Feuchtigkeit bei 60°C 18 Stunden lang gerührt. Der gelbe
feste Niederschlag wurde abfiltriert und mit Isopropyläther gewaschen; Ausbeute 7,13 g (95,7 %). Das Produkt wurde dreimal
aus Methylenlorid: Äthylacetat umkristallisiert; Schmelzpunkt 191° bis 193,5°C.
Analyse für C20H212
Berechnet: C 64,43 %, H 5,68 %, N 7,51 %; Gefunden : C 64,36 %, H 5,65 %, N 7,62 %.
Zu einer Lösung von 6,0 g (22,5 mMol) Äthyl-4-chlor-8-meth-
oxy-3-chinolincarboxylat in 80 ml Tetrahydrofuran wurden
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2,3 g (24,8 mMol) Anilin in 60 ml Tetrahydrofuran zugegeben.
Die Lösung wurde kurz erwärmt und nach Stehenlassen während eines Zeitraums von 10 Minuten begann ein gelber Feststoff
auszufallen. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden lang gehalten. Das Lösungsmittel wurde in einem Dreh-■
verdampfer abgedampft. Der Rückstand wurde in 200 m.1. Methanol
gelöst und der p„-Wert leicht basisch (p„-Wert 8) mit
Natriumbicarbonat gemacht. Wasser (700 ml) wurde zugegeben, worauf sich ein öl bildete, das sich verfestigte und nach
Stehenlassen einen zusätzlichen auskristallisierten Feststoff lieferte. Der Feststoff wurde abfiltriert, an der
Luft getrocknet undkan erhielt 6,9 g (95 %) Rohmaterial. Der Feststoff wurde in 300 ml heißem Isooctan gelöst, die
Lösung mit Tierkohle versetzt und filtriert. Das Volumen des Filtrats wurde auf 150 ml eingeengt. Nach Abkühlen wurden
blaßgelbe Nadeln abgetrennt; 6,5 g (89 %); Schmelzpunkt 120° bis 121°C.
Analyse für C19H18N2O3:
Analyse für C19H18N2O3:
Berechnet: C 70,79 %, H 5,63 %, N 8,69 %;
Gefunden : C 70,91 %, H 5,65 %, N 8,77 %.
3. Äthyl-8-methoxy-4-[(2-methylphenyl)-amino]-3-chinolincarboxylat
durch Neutralisation von Beispiel 1.
4. Äthyl-8-methoxy-4-[(2-methylphenyl)-amino]-3-chinolincarb-
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- U-
oxylat.Sulfat (1:1) aus Beispiel 3 und Schwefelsäure.
5. Äthyl-8-methoxy-4-[(2-methylphenyl)-amino]-3-chinolincarboxylat.Phosphat
(1:1) aus Beispiel 3 und Phosphorsäure.
6. Äthyl-8-methoxy-4-(phenylamino)-3-chinolincarboxylat.Hydrochlorid
aus Herstellungsverfahren 1 und Anilin.
7. Äthyl-8-methoxy-4-C(2-methoxyphenyl)-amino]-3-chinolincarboxylat
.Hydrochlorid aus Herstellungsverfahren 1 und o-Änisidin.
8. Äthyl-8-methoxy-4-[(2-methylthiophenyl)-amino]-3-chinolincarboxylat
. Hydrochlorid aus Herstellungsverfahren 1 und 2-Methylthioanilin.
9. Äthyl-4-[(2-chlorphenyl)-amino]-e-methoxy-S-chinolincarboxylat.Hydrochlorid
aus Herstellungsverfahren 1 und 2-Chloranilin.
10. Äthyl-4-[(2-cyanophenyl)-amino]-e-methoxy-S-chinolincarboxylat.Hydrochlorid
aus Herstellungsverfahren 1 und 2-Aminobenzonitril.
11. Äthyl-4-[(2-trifluormethylphenyl)-amino]-8-methoxy~3-chinollncarboxylat.Hydrochlorid
aus Herstellungsverfahren 1 und 2-Trifluormethylanilin.
12. Äthyl-4-{[2-(aminocarbonyl)-phenyl]-amino}-8-methoxy-3-chinolincarboxylat.Monohydrochlorid-äthanol
(5:2) aus Herstellungsverfahren 1 und Anthranilamid.
13. Äthyl-4-C(2-fluorphenyl)-amino]-8-methoxy-3-chinolincarboxylat
. Hydrochlorid aus Herstellungsverfahren 1 und 2-Fluoranilin.
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«$-s iw
32. Äthyl-8-methoxy-4-[(2-methyl-5-nitrophenyl)-amino]-3-chinolincarboxylat
aus Herstellungsverfahren 1 und 2-Methyl-5-nitroanilin.
33. Äthyl-8-methoxy-4-{[(2-methylphenyl)-methyl]-amino}-3-chinolincarboxylat.Hydrochlorid-äthanol
(2:1) aus Herstellungsverfahren 1 und o-Methylbenzylamin, Äthanol und
Hydrochlorid.
34. Äthyl-8-äthoxy-4-[(2-methylphenyl)-amino]-3-chinolincarboxylat.Hydrochlorid
aus Herstellungsverfahren 3 und o-Toluidin.
35. Äthyl-8-äthoxy-4-[2-(trifluormethylphenyl)-amino]-3-chinolincarboxylat.Hydrobromid
aus Herstellungsverfahren 3 und o-Trifluormethylanilin.
36. Äthyl-8-äthoxy-4-[(2-methoxyphenyl)-amino]-3-chinolincarboxylat.Hydrochlorid
aus Herstellungsverfahren 3 und o-Anisidin.
37. Äthyl-8-äthoxy-4-[2-(methylthiophenyl)-amino]-3-chinolincarboxylat.Phosphat
(1:1) aus Herstellungsverfahren 3 und Methylthioanilin und alkoholischer HgEO4.
38. Äthyl-5,8-dimethoxy-4-(phenylamino)-3-chinolincarboxylat.Hydrochlorid-hemihydrat
aus Herstellungsverfahren 4 und Anilin.
39. Äthyl-5,8-dimethoxy-4-[(2-methylphenyl)-amino]-3-chinolincarboxylat
aus Herstellungsverfahren 4 und o-Toluidin.
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-;u- 301U90
-Jf-
40. Äthyl-7-methoxy-4-[(2-methylphenyl)-amino]-3-chinolincarboxylat.Hydrochlorid
aus Herstellungsverfahren 14 und o-Toluidin.
41. Äthyl-4-(phenylamino)-ö-methoxy-S-chinolincarboxylat
aus Herstellungsverfahren 12 und Anilin.
42. Äthyl-6-methoxy-4-[ (2-methy!phenyl) -amino]-3-chinolincarboxylat
aus Herstellungsverfahren 12 und o-Toluidin.
43. Äthyl-8-methoxy-4-[(2-methoxyphenyl)-amino]-5-methy1-3-chinolincarboxylat.Dihydrochlorid
aus Herstellungsverfahren 5 und o-Anisidin.
44. Äthyl-8-methoxy-5-methyl-4-[2-(methylthiophenyl)-amino]-3-chinolincarboxylat.Phosphat
(2:3) aus Herstellungsverfahren 5 und 2-Methylthioanilin.
45. Athyl-e-methoxy-B-methyl^-E (2-methylphenyl) -amino]-3-chinolincarboxylat
aus Herstellungsverfahren 5 und o-Toluidin.
46. Äthyl-4-[2-(methy!phenyl)-amino]-8-trifluormethy1-3-chinolincarboxylat
aus Herstellungsverfahren 8 und o-Toluidin.
47. Äthyl-4-[(2-methylphenyl)-amino]-8-methylthio-3-chinolincarboxylat
aus Herstellungsverfahren 9 und o-Toluidin·
48. Äthyl-4-[(2-methoxyphenyl)-amino]-8-methylthio-3-chinolincarboxylat
. Hydrochlorid aus Herstellungsverfahren 9 und o-Toluidin.
49. Äthyl-8-methylthio-4-[(2-methylthiophenyl)-amino]-3-chinolincarboxylat
aus Herstellungsverfahren 9 und 2-Methylthioanilin.
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50. Äthyl-8-methyl-4-[2-(methylthiophenyl)-amino]-3-chinollncarboxylat.Hydrochloric!
aus Herstellungsverfahren 7 und 2-Methylthioanilin.
51. Äthyl-4-[ (2-methoxyphenyl)-amino]-e-methyl-S-chinolincarboxylat.Hydrochlorid
aus Herstellungsverfahren 7 und o-Anisidin.
52. Äthyl-8-methyl-4-[(2-methylphenyl)-methyl]-amino-3-chinolincarboxylat.Hydrobromid
aus Herstellungsverfahren 7 und 2-Methylbenzylamin.
53. Äthyl-8-chlor-4-[(2-methoxyphenyl)-amino]-3-chinolincarboxylat.Hydrochlorid
aus Herstellungsverfahren 10 und o-Anisidin.
54. Äthyl-8-cyano-4-[(2-methylphenyl)-amino]-3-chinolincarboxylat.Hydrochlorid
aus Herstellungsverfahren 13 und Anilin.
55. Äthyl-4-(phenylamino)-e-phenyl-S-chinolincarboxylat
aus Herstellungsverfahren 6 und Anilin.
56. Äthyl-4-[(2-carboxyphenyl)-amino]-8-phenyl-3-chinolincarboxylat.Hydrochlorid-hemihydrat
aus Herstellungsverfahren 6 und 2-Aminobenzoesäure.
57. Äthyl-4-benzylamino-8-phenyl-3-chinolincarboxylat aus Herstellungsverfahren 6 und Benzylamin.
58. Äthyl-4-(phenylamino)-6,e-dimethyl-S-chinolincarboxylat
aus Herstellungsverfahren 11 und Anilin.
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59. Äthyl-4-(phenylamino)-S-chinollncarboxylat aus Herstellungsverfahren
2 und Anilin.
60. Äthyl-4-(phenylamino)-S-chinolincarboxylat.Hydrochlorid
aus Herstellungsverfahren 2 und Anilin.
61. Äthyl-4-benzylamino-3-chinolincarboxylat.Hydrochlorid
aus Herstellungsverfahren 2 und Benzylamin.
62. Äthyl-4-[(2-methylphenyl)-amino]-3-chinolincarboxylat.Hydrochlorid
aus Herstellungsverfahren 2 und o-Toluidin.
63. Äthyl-4-[2-(trifluormethylphenyl)-amino]-3-chinolincarboxylat.
Hydrochlorid aus Herstellungsverfahren 2 und 2-Tri-
fluormethylanilin.
64. Äthyl-4-[(2-methoxyphenyl)-amino]-3-chinolincarboxylat
. Hydrochlorid aus Herstellungsverfahren 2 und o-Anisidin.
65. Äthyl-4-[(2-methylthiophenyl)-amino]-3-chinolincarboxylat.
Hydrochlorid aus Herstellungsverfahren 2 und 2-Methylthioanilin.
66. Äthyl-4-[(4-methoxy-2-methylphenyl)-amino]-3-chinolincarboxylat.Hydrochlorid
aus Herstellungsverfahren 2 und 2-Methyl-4-methoxyanilin.
67. Äthyl-4-[(2-chlorphenyl)-amino]-3-chinolincarboxylat.Hydrochlorid
aus Herstellungsverfahren 2 und 2-Chloranilin.
68. Äthyl-8-(dimethylamino)-4-(phenylamino)-3-chinolincarboxylat
.Hydrochlorid aus Herstellungsverfahren 15 und Anilin.
69. Äthyl-8-(dimethylamino)-4-[(2-methylphenyl)-amino]-3-chinolincarboxylat
aus Herstellungsverfahren 15 und o-Toluidin.
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-«- 30T149Ö
-3ft-
70. Äthyl-8-cyano-4-(phenylamino)-3-chinolincarboxylat
aus Herstellungsverfahren 13 und Anilin.
71. Äthyl-[(2-hydroxyphenyl)-amino]-S-methoxy-S-chinolincarboxylat
aus Herstellungsverfahren 1 und o-Hydroxyanilin.
Beispiel 72 8-Methoxy-4-[(2-methy!phenyl)-amino]-3-chinolincarbonsäure
Eine Mischung von Äthyl-8-methoxy-4-[(2-methy!phenyl)-amino]
-3-chinolincarboxylat (15,00 g; 0,0445 Mol), 100 ml 3n-Natriumhydroxidlösung
und 100 ml Äthanol wurden bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde mit
300 ml Wasser verdünnt und mit ßn-Chlorwasserstoffsäurelösung
auf einen ρ -Wert von 6,8 angesäuert. Der Niederschlag
wurde durch Filtration gesammelt, nacheinander mit Wasser und Aceton gewaschen und an der Luft etwa 1,5 Stunden lang
getrocknet. Das Gewicht des Feststoffs betrug 13,41 g (98 %);
Schmelzpunkt 272°C (Zers.).
Analyse für C18H16N2O3:
Berechnet: C 70,12 %, H 5,23 %, N 9,09 %; Gefunden : C 70,10 %, H 5,27 %, N 9,09 %.
8-Methoxy-4-[(2-methy!phenyl)-amino]-3-chinolincarbonsäure.Hydrochlorid
Eine Portion der 8-Methoxy-4-[(2-methylphenyl)-amino]-3-chi-
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-:»- 301Η90
-33-
nolincarbonsäure, 4,35 g aus Beispiel 72, wurde mit 100 ml
heißem absoluten Äthanol trituriert. Nach Abkühlen wurde der Feststoff durch Filtration gesammelt und man erhielt
nach Trocknen an der Luft 3,87 g. Der Feststoff wurde in 25 ml absolutem Äthanol suspendiert und ätherische Chlorwasserstoff
lösung im Überschuß zugegeben. Es wurde eine klare Lösung erhalten. Der Zusatz von Isopropylather lieferte
einen gelben Niederschlag, der gesammelt und aus absolutem Äthanol-Isopropyläther umkristallisiert wurde. Man
erhielt 3,14 g eines Feststoffes mit einem Schmelzpunkt von 257°C (Zers.).
Analyse für C18H17N2O3Cl:
Analyse für C18H17N2O3Cl:
Berechnet: C 62,70 %, H 4,97 %, N 8,12 %; Gefunden : C 62,53 %, H 4,93 %, N 8,18 %.
74. Äthyl-8-methyl-4-[(2-methylphenyl)-amino]-3-chinolincarboxylat.Monohydrochlorid
aus Herstellungsverfahren 7 und o-Toluidin.
75. Äthyl-8-methoxy-4-{[2-(1-methyläthyl)-phenyl]-amino}-3-dhinolincarboxylat
aus Herstellungsverfahren 1 und o-Isopropylanilin.
76. Äthyl-8-chlor-4-[(2-methylphenyl)-amino]-3-chinolincarboxylat
aus Herstellungsverfahren 10 und o-Toluidin.
77. Äthyl-[(2-chlor-6-methylphenyl)-amino]-S-methoxy-S-chi-
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nolincarboxylat.Monohydrochlorid aus Herstellungsverfahren
und 2-Chlor-6-methylanilin.
78. Äthyl-8-methoxy-4-[(2,3-dimethylphenyl)-amino]-3-chinolincarboxylat.Monosulfat
aus Herstellungsverfahren 1 und
2,3-Dimethy!anilin.
79. Äthyl-8-methoxy-4-[(2-nitrophenyl)-amino]-3-chinolincarboxylat
aus Herstellungsverfahren 1 und 2-Nitroanilin.
80. Äthyl-8-methoxy-4-[(2-nitrophenyl)-amino]-3-chinolincarboxylat.Äthylsulfat
(1:1), Äthanol (1:1) aus Beispiel 79 und konzentrierter Schwefelsäure in absolutem Äthanol.
l-Methyläthyl-8-methoxy-4-[(2-methy!phenyl)-amino]-3-chinolincarboxylat.Monohydrochlorid-monohydrat
Zu 150 ml trockenem 2-Propanol wurden 2 Natriumpellets, gefolgt
von Äthyl-8-methoxy-4-[(2-methylphenyl)-amino]-3-chinolincarboxylat
(5,38 g; 15,99 mMol), gelöst in 50 ml trockenem 2-Propanol, zugegeben. Die Lösung wurde gerührt und unter
Ausschluß von Feuchtigkeit 6 Stunden lang am Rückfluß erhitzt, während welcher Zeit 120 ml Destillat in einer Dean-Starke-Falle
gesammelt und verworfen wurden. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand in 50 ml 2,9 molarer Chlorwasserstoff
säure gelöst und 100 ml Wasser zugegeben. Die Lösung wurde mittels 1-molarem wässerigen Bicarbonat auf einen pH-
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Wert von 8 eingestellt und das öl, welches sich abschied, dreimal mit 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten
Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und man erhielt 4,60 g (82 %■)
der freien Base der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 120° bis 122°C nach ümkristallisation aus Aceton-Hexan.
Die freie Base wurde in Isopropyläther gelöst und ätherische Chlorwasserstoffsäure zugesetzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft
und der Rückstand aus Methylenchlorid-Aceton umkristallisiert, wodurch man die Titelverbindung als gelbkristallinen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 140° bis
143°C erhielt.
2-(Methoxyäthyl)-8-methoxy-4-[(methy!phenyl)-amino]-3-chinolincarboxylat
Nach dem Verfahren von Beispiel 81 wurde die Verbindung von Beispiel 3 mit 2-Methoxyäthanol unter Bildung der Titelverbindung
umgeestert.
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-28-
301H9Q
3- (Dimethylamine) -äthyl-8-methoxy-4-[ (2-methy!phenyl) -amino]
3-chinolincarboxylat
Bei einem ähnlichen Verfahren, wie das in Beispiel 81 beschriebenen,
wird die Verbindung von Beispiel 3 mit 2-Dimethylaminoäthanol unter Bildung der Titelverbindung umgeestert,
wobei man Natriumäthoxidkatalysator und Toluollösungsmittel einsetzt.
Beispiel 84 .
3-(Dirnethylamino)-propyl-8-methoxy-4-[(2-methy!phenyl)-amino] -3-chlnolincarboxylat
Nach einem ähnlichen Verfahren, wie das in Beispiel 81 beschriebene,
wird die Verbindung von Beispiel 3 mit 3-Dimethylamino-l-propanol
unter Bildung der Titelverbindung umgeestert, wobei man Toluo!lösungsmittel einsetzt.
2-(Dimethylamine)-äthyl-8-methoxy-4-[(2-methy!phenyl)-amino ]-3-chinolincarboxylat«Fumarat (1; 1,5)
Die Titelverbindung wurde aus der Verbindung von Beispiel 83 und Fumarsäure hergestellt.
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13ÖÖ11/0S78
-ae- 301H9Q
Beispiel 86
3-(Dimethylamine)-propyl-8-methoxy-4-[(2-methy!phenyl)-amino] -S-chinolincarboxylat.Dihydrochlorid-monohydrat
Die Titelverbindung wurde aus der Verbindung des Beispiels 84 und ätherischem Chlorwasserstoff hergestellt.
Äthyl-8-methoxy-4-[(2-methy!phenyl)-amino]-S-chinolincarboxylat.Äthansulfonat (1;I)(SaIz)
Die Titelverbindung wurde aus der Verbindung von Beispiel 3 und Äthansulfonsäure in absolutem Äthanol hergestellt.
Äthyl-8-methoxy-4-[(2-methy!phenyl)-amino]-3-chinollncarboxylat.2-Hydroxyäthansulfonat (1;1)(Salz)
Die Titelverbindung wurde aus der Verbindung von Beispiel 3 und 2-Hydroxyäthylsulfonsäure in absolutem Äthanol hergestellt.
Allyl-8-methoxy-4-[(2-methy!phenyl)-amino]-S-chinolincarboxylat
Nach einem ähnlichen Verfahren, wie das von Beispiel 81, wurde die Titelverbindung unter Ersatz von 2-Propanol durch
Allylalkohol hergestellt.
- /30 -
13001 1/0578
Tabelle I (Beispiele 1 bis 88)
NHR2
| 1300 | Beispiel Nr. |
R1 | R2 | R3 | Salz | Fp. (0C) |
4 |
| 1 | 8-CH3O- | 2-CH3-CgH4- | C2H5- | HCl | 191-193,5 | ||
| 0578 | 2 3 4 |
οο οο οο
I I I Ω Ω Ω te te te U) U) U) I O O O |
2-CH3-CgH4- 2-CH3-CgH4- |
C2H5" | H2SO4 | 120-121 138,5-140 192-194 |
|
| 5 | 8-CH3O- | C2H5- | H3PO4 | 99-102 | |||
| 6 | 8-CH3O- | CgH5- | C2H5" | HCl | 165,5-168 | ||
| 7 | 8-CH3O- | 2-CH3O-C6H4- | C2H5- | HCl | 204-207 | CO σ |
|
| 8 | 8-CH3O- | 2-CH3S-CgH4- | C2H5" | HCl | 275-278 | ||
| 9 10 |
8-CH3O- 8-CH3O- |
2-Cl-CgH4- 2-CN-CgH4- |
C2H5- C2H5~ |
HCl HCl |
193-194,5 204-206,5 |
CD CD |
|
| 11 | 8-CH3O- | 2-CF3-CgH4- | C2H5" | HCl | 199-201* | ||
| ι | 12 13 |
8-CH3O- 8-CH3O- |
2-NH2OC-CgH4- 2-F-CgH4- |
C2H5" C2H5" |
IHCLO^C2H5OH HCl |
251-254 204-206 |
|
| U) | |||||||
| Beispiel Nr. |
R1 | R2 | R3 | Salz | & | \ | CO | |
| 14 | 8-CH3O- | 2-CH3CO-CgH4- | C2H5- | HCl | 203-204* | O i |
||
| 15 | 8-CH3O- | CH3("CH2)3- | C2H5- | HCl * | 171-172* | |||
| 16 | 8-CH3O- | 3-CH3C6H4- | C2H5- | HCLH2O | 156-158* |
co
\ |
||
| 17 | 8-CH3O- | 4-CH3C6H4- | C2H5- | HCLH2O | 155-156* | |||
| 18 | 8-CH3O- | 2-CH3O-CgH4CH2- | - | 132-137 | ||||
| 19 | 8-CH3O- | 2,6(CH3)0C6H3- | C2H5- | - | 160-163 | |||
| co | 20 | 8-CH3O- | 2,6(CH3J2CgH3- | C2H5- | HBr | 182-184 | ||
| O | 21 | 8-CH3O- | CgH5(CH3)CH- | C2H5" | H2O | 97-99 | ||
| —A | 22 | 8-CH3O- | 2-01-5-CH3O-CgH3- | HBr | 160-162 | |||
| O | 23 | 8-CH3O- | 3-CH3S-CgH4- | C2H5~ | - | 123-124,5 | ||
|
CJT
-4 OO |
24 25 |
8-CH3O- 8-CH3O- |
CgH5CH2- 2,4 (CH3O)2-C6H3- |
C2H5- C2H5- |
H3PO4-CH3OH | 221-223 128-131 |
||
| 26 | 8-CH3O- | 2-C2H5O-C6H4- | HCl | 208* | ||||
| 27 | 8-CH3O- | 2-CH3-4-CH3O-CgH3- | C2H5- | - | 176-176 | |||
| 28 | 8-CH3O- | 2~C2H5~C6H4~ | C2H5" | - | 152-153 | |||
| 29 | 8-CH3O- | 2~C2H5"C6H4" | C2H5- | 2H3PO4 | 140-142 | |||
| 30 | 8-CH3O- | 2-C2H5-C6H4- | C2H5- | H2SO4 | 177-178,5 | |||
| 31 | 8-CH3O- | 2,6-Cl-CgH3- | - | 178-180 | ||||
| 32 | 8-CH3O- | 2-CH3-5-NO2-CgH3- | C2H5- | - | 251,5-253 | |||
| 33 | 8-CH3O- | 2-CH3-CgH4CH2- | C2H5" | HCL 1/2C2H5OH | 197,5-198 | |||
| - /32 | 34 | 8-C2H5O- | 2-CH3-CgH4- | C2H5- | HCl | 208-209 | ||
Beispiel
Nr.
Nr.
Salz
Fp. (0C)
| I | 35 | 8-C2H5O | |
| u> U) |
36 | 8-C2H5O | |
| 37 | 8-C2H5O | ||
| 38 | 5,8(CH3O)2 | ||
| 39 | 5,8(CH3O)2 | ||
| 40 | 7-CH3O- | ||
| 13001 | 41 42 43 |
6-CH3O- 6-CH3O- 5-CH3-8-CH3O |
|
| 44 | 5-CH3-8-CH3O | ||
| ο cn ■<* 00, |
45 46 47 |
5-CH3-8-CH3O 8-CF3- 8-CH3S- |
|
| 48 | 8-CH3S- | ||
| 49 | 8-CH3S- | ||
| 50 | 8-CH3- | ||
| 51 | 8-CH3- | ||
| 52 | 8-CH3- | ||
| 53 | 8-C1- | ||
| 54 | 8-CN- | ||
| 55 | 8"C6H5- | ||
2-CF3-C6H4-2-CH3O-C6H4.
2-CH3S-C6H4-
2-CH3-CgH4-
2-CH3-CgH4-
2-CH3O-CgH4-
2-CH3S-C6H4-
2-CH3-C6H4-
2-CH3-C6H4-
2-CH3-C6H4-
2-CH3O-C6H4-
2-CH3S-C6H4-
2-CH3S-C6H4-
2-CH3O-C6H4-
2-CH3-CgH4CH2-
2-CH3O-CgH4-
| C2H5- · | HBr | 185-191* | CO |
| C2H5- | HCl | 205-206,5 | CD |
| C2H5- | H3PO4 | 185-190 | ii |
| C2H5- | HCl.1/2H2O | 166-167 | |
| C2H5" | - | 156-158* | CO |
| C2H5" | HCl | 147-159* | .CD |
| C2H5~ | - | 99,5-102,5 | |
| C2H5- | HCl | 193* | |
| C2H5~ | 2HCl | 183-185* | |
| C2H5~ | 1.5H3PO4 · | 204-205 | |
| C2H5- | - | 167,5-169 | |
| - | 147-148 * | ||
| C2H5- | - | 168-170 | |
| C2H5- | HCl | 169-172 | |
| C2H5" | - | 140,5-142 | |
| C2H5- | HCl | 172-174* | |
| C2H5- | HCl | 186-188 | |
| C2H5- | HBr | 182-183 | |
| HCl | 203-205* | ||
| C2H5" | HCl | 215-219 | |
| 123-125 | |||
| 2 5 | |||
Beispiel Nr.
RJ
Salz
(0C)
| 56 | 8-CgH5- | 2-COOH-CgH4- | C2H5 | |
| 57 58 59 |
6,8 (CH3J2- H- |
C6H5CH2~ C6H5" |
C2H5 C2H5 |
|
| 60 | H- | C2H5 | ||
| 130 | 61 62 |
H- H- |
C6H5CH2- 2-CH3-C6H4- |
C2H5 C2H5 |
| ο | 63 | H- | 2-CF3-C6H4- | |
| 1/057 | 64 65 66 |
H- TT ·■ H- |
2-CH3S-CgH4- 2-CH3-4-OCH3-CgH3- |
C2H5 C2H5 |
| co | 67 | TJ MB | 2-Cl-C6H4- | C2H5 |
| 68 | 8-(CH3J2N- | C6H5- | C2H5 | |
| 69 | 8-(CH3J2N- | 2-CH3-CgH4- | C2H5 | |
| 70 | 8-CN | C6H5" | C2.H5 | |
| 71 | 8-CH3O- | 2-OH-CgH4- | C2H5 | |
| 72 | 8-CH3O- | 2—CH^- C s- Η/ — | H | |
| 73 | 8-CH3O- | 2-CH3-C6H4- | H | |
| 74 | 8-CH3- | 2-CH3-C6H4- | C2H5 | |
| 75 | 8-CH3O- | 2-(CH3J2CH-CgH4- | C2H5 | |
| 76 | 8-C1 | 2-CH3-CgH4- _ | C2H5 |
HCl.1/2H2O
HCl HCl HCl HCl HCl ECl HCl HCl HCl
HCl HCl
213-214
130-131
164,5-165
100-102**
193-195*
195,5-196
170-171*
168,5-170
172-174,5
186-187*
178-179*
204-205*
179-181
110-114
194-196
229-231
272*
257
162-164
136-138
189-191
co
CD
| Beispiel Nr. |
R1 | R2 | R3 | Salz | (0C) | |
| 77 | 8-CH3O- | 2-CH3-C6H4- | C2H5- | HCl | 207-209 | |
| 78 | 8-CH3O- | 2,3-(CH3J2-C6H3 | C2H5- | H2SO4 | 177-181 | |
| 79 | 8-CH3O- | 2-NO2-C6H4- | C2H5" | - | 180-182 | |
| 80 | 8-CH3O- | 2-NO2-C6H4- | C2H5- | C3H5OH | 85-90 | |
| 81 | 8-CH3O- | 2-CH3-CgH4- | (CH3J2HC- | HCLH2O | 140-143 | |
| 82 | 8-CH3O- | 2-CH3-CgH4- | CH3O(CH2J2- | HCl | 184-187 | |
| co σ |
83 | 8-CH3O- | 2-CH3-CgH4- | (CH3)2N(CH2)2- | - | 100-103 |
| ο | 84 | 8-CH3O- | 2-CH3-CgH4- | (CH3J2N(CH2)3- | - | 95-97,5 |
| 1 | 85 | 8-CH3O- | 2-CH3-CgH4- | (CH3J2N(CH2) 2- | Pumarat | 186-189 y |
| >»■» O |
86 | 8-CH3O- | 2-CH3-CgH4- | (CH3J2N(CH2)3- | .H2O.HCl | 177-180 « |
| cn | 87 | 8-CH3O- | 2-CH3-CgH4- | C2H5- | CH3CH2SO2OH | 113-116 |
| OO | 88 | 8-CH3O- | 2-CH3-C6H4- | C2H5- | HO-CH2CH2SO2OH | 142-145 |
U) υι
* Die Verbindung schmolz unter Zersetzung,
Verglichen m:
(1951).
Verglichen m:
(1951).
** Verglichen mit einem Schmelzpunkt von 99° bis 100°C, angegeben in J. Pharm. Chem. Soc,
CO ' CD
II
Nr.
Bruttoformel Berechnet
Gefunden
1 2 3 4 5 6 7 8 9
10 11 12 13 14 15 16 17 18
C20H21ClN2O3
C2OH2ON2°3
C2OH22N2°7S
C20H23N2O7P
C2OH21C1N2°4
C20H21ClN2O3S
C2OH18C1N3°3
C2OH18N2°3F3C1
C1O4H112C15N15°22
C17H23N2O3Cl
C20H23N2O4Cl
C20H23N2O4Cl
C21H22N2°4
| 64,63 | 5,68 | 7,51 | 64,36 | 5,65 | 7,62 | mm |
| 70,79 | 5,63 | 8,69 | 70,91 | 5,65 | 8,77 |
(S
1 |
| 71,41 | 5,99 | 8,33 | 71,52 | 5,94 | 8,35 | |
| 55,29 | 5,10 | 6,45 | 55,68 | 5,02 | 6,42 | |
| 55,30 | 5,34 | 6,45 | 54,92 | 5,37 | 6,53 | |
| 63,60 | 5,34 | 7,81 | 63,25 | 5,33 | 7,69 | |
| 61,78 | 5,44 | 7,20 | 61,55 | 5,57 | 7,07 | |
| 59,33 | 5,23 | 6,92 | 59,04 | 5,38 | 6,87 | OJ |
| 58,03 | 4,61 | 7,12 | 57,89 | 4,69 | 7,13 | CD |
| 62,59 | 4,73 | 10,95 | 62,23 | 4,95 | 10,73 | ii |
| 56,28 | 4,25 | 6,56 | 56,33 | 4,34 | 6,60 |
-C-
CO |
| 59,44 | 5,37 | 10,00 | 59,25 | 5,21 | 10,03 | σ |
| 60,56 | 4,81 | 7,43 | 60,28 | 4,87 | 7,32 | |
| 62,92 | 5,28 | 6,99 | 62,56 | 5,48 | 6,76 | |
| 60,26 | 6,84 | 8,26 | 59,39 | 6,80 | 8,20 | |
| 61,46 | 5,93 | 7,17 | 61,40 | 5,92 | 7,21 | |
| 61,46 | 5,93 | 7,17 | 61,73 | 5,76 | 7,33 | |
| 68,84 | 6,05 | 7,65 | 68,61 | 6,04 | 7,51 | |
| I | Beispiel Nr |
Bruttoformel | |
| co | 19 | C21H22N2O3 | |
| «J | 20 | C21H23BrN2O3 | |
| 21 | C21H24N2°4 | ||
| 22 | C2OH2ON2°4ClBr | ||
| 23 | C2OH2ON2°3S | ||
| 24 | C21H27N2O8P | ||
| co O |
25 | C21H22N2O5 | |
| O | 26 | C21H23N2°4C1 | |
| —* | 27 | C21H22N2°4 | |
| O | 28 | C21H22N2°3 | |
| OT | 29 | C21H28N2°11P2 | |
| OO | 30 | C21H24N2O7S | |
| 31 | C19H16N2°3C12 | ||
| 32 | C2OH19N3°5 | ||
| 33 | C44H52N4°7C12 | ||
| 34 | C21H23N2O3Cl | ||
| 35 | C21H2ON2°3F3Br | ||
| 36 | C21H23N2O4Cl | ||
| 37 | C21H25N2O7SP | ||
| 38 | C2OH21C:LN2O4 | ||
| 39 | C21H22N2O4 | ||
| 98 | Berechnet | N | Gefunden | C | H | 33 | N | ι | |
| C | 48 | H | 7,99 | 72,16 | 6, | 41 | 8,01 | ||
| 71, | 46 | 6,33 | 6,49 | 58,48 | 5, | 51 | 6,52 | ||
| 58, | 35 | 5,37 | 7,60 | 68,47 | 6, | 30 | 7,59 | ||
| 68, | 20 | 6,57 | 5,99 | 51,27 | 4, | 48 | 6,04 | ||
| 51, | 08 | 4,31 | 7,60 | 65,18 | 5, | 58 | 7,66 | ο | |
| 65, | 96 | 5,47 | 6,01 | 54,32 | 5, | 75 | 6,23 | ||
| 54, | 61 | 5,84 | 7,33 | 66,06 | 5, | 84 | 7,28 | ||
| 65, | 84 | 5,80 | 6,95 | 62,61 | 5, | 06 | 6,94 | CD | |
| 62, | 98 | 5,75 | 7,65 | 68,94 | 6, | 29 | 7,68 | ||
| 68, | 16 | 6,05 | 7,99 | 72,02 | 6, | 22 | 8,03 | ||
| 71, | 24 | 6,33 | 5,13 | 46,07 | 5, | 43 | 5,12 | ||
| 46, | 33 | 5,17 | 6,25 | 56,09 | 5, | 13 | 6,24 | ||
| 56, | 99 | 5,39 | 7,16 | 58,52 | 4, | 08 | 7,21 | ||
| 58, | 46 | 4,12 | 11,02 | 63,02 | 5, | 22 | 11,03 | ||
| 62, | 20 | 5,02 | 6,83 | .64,09 | 6, | 01 | 6,96 | ||
| 64, | 97 | 6,39 | 7,24 | 65,25 | 6, | 14 | 7,26 | ||
| 65, | 61 | 5,?9 | 5,77 | 52,22 | 4/ | 76 | 5,89 | ||
| 51, | 50 | 4,15 | 6,95 | 62,67 | 5, | 35 | 7,05 | ||
| 62, | 37 | 5,75 | 5,83 | 52,08 | 5/ | 55 | 5,77 | ||
| 52, | 84 | 5,75 | 7,04 | 60,22 | 5, | 09 | 7,05 | ||
| 60, | 5,57 | 7,67 | 69,19 | 6, | 7,70 | ||||
| 68, | 6,05 | ||||||||
Beispiel Nr.
Berechnet
Gefunden
Bruttoformel
| 40 | C2OH21N2°3Cl | |
| 41 | C19H18N2O3 | |
| 42 | C2OH21N2°3Cl | |
| 43 | C21H24N2O4Cl2 | |
| 44 | C42H53N4°18S2P3 | |
| 45 | C21H22N2°3 | |
| 46 | C2OH17F3N2°2 | |
| co O |
47 | C2OH2ON2°2S |
| O | 48 | C20H21ClN2O3S |
| 49 | C2OH2ON2°2S2 | |
| O | 50 | C2OH21N2°2SC1 |
| OT | 51 | C20H21ClN2O3 |
| OO | 52 | C21H23BrN2°2 |
| 53 | C19H18N3O3Cl2 | |
| 54 | C2OH17N3°2 | |
| 55 | C24H2ON2°2 | |
| 56 | C5OH44C12 N4°9 | |
| 57 | C25H23N2°2 | |
| 58 | C2OH2ON2°2 | |
| 59 | C18H16N2°2 |
64,43 70,79 64,43 57,41 47,64 71,98 64,17 68,16 59,33 62,47 61,77 64,73
60,73 58,03 72,49 78,24 65,57 78,32 74,98 73,96
5,68 5,63 5,68 5,50 5,04 6,33 4,58 5,72 5,23 5,24 5,44
5,68 5,58 4,61 5,17 5,47 4,84 6,05 6,71 5,52
7,51
8,69
7,51
6,38
5,29
7,99
7,48
7,95
6,92
7,29
7,20
7,51
6,93
7,12
12,68
7,60
6,11
7,31
8,74
9,58
64,71
70,96
64,40
57,02
48,06
72,32
64,16
68,19
59,55
62,16
61,84
64,47
60,76
57,97
72,16
78,22
66,04
78,52
75,22
74,12
70,96
64,40
57,02
48,06
72,32
64,16
68,19
59,55
62,16
61,84
64,47
60,76
57,97
72,16
78,22
66,04
78,52
75,22
74,12
5,76 5,66 9,67 5,79 5,08 6,35 4,62 5,76 5,32 5,16 5,41 5,61 5,60 4,65
5,26 5,47 5,00 5,90 6,37 5,64
7,54 8,62 7,62 6,25 5,43 8,02 7,49 8,14
6,86 7,12 7,31 ^ 7,50 ^ 6,82 7,11 12,54 7,50 6,09 7,30
8,77^» 9,42^
Beispiel Nr.
Bruttoformel Berechnet
Gefunden
O
O
O
σ
cn
cn
-J?
60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79
C19H16N2°2F3C1
C19H19N2O2SCl
C2OH21N2°3Cl
C21H23N3°2
C19H15N3O2
C19H18N2°4
C18H16N2°3
C18H17N2°3C1
2OH21ClN2°
2°2
22H24N2°3
C2OH2ON2°3Cl2
C21H24N2O7S
C19H17N3O5
| 65, | 75 | 5 | ,21 | 8 | ,52 | 65,85 | 5 | ,29 | 8 | ,56 |
| 66, | 56 | 5 | ,59 | 8 | ,17 | 66,80 | 5 | ,61 | 8 | ,12 |
| 66, | 57 | 5 | ,59 | 8 | ,17 | 66,80 | 5 | ,70 | 8 | ,19 |
| 57, | 51 | 4 | ,06 | 7 | ,06 | 57,85 | 4 | ,08 | 7 | ,13 |
| 63, | 60 | 5 | ,34 | 7 | ,81 | 63,67 | 5 | ,30 | 7 | ,78 |
| 60, | 87 | 5 | ,11 | 7 | ,47 | 60,97 | 5 | ,30 | 7 | ,39 |
| 64, | 43 | 5 | ,68 | 7 | ,51 | 64,14 | 5 | ,70 | 7 | ,52 |
| 59, | 52 | 4 | ,44 | 7 | ,71 | 59,26 | 4 | ,42 | 7 | ,67 |
| 64, | 60 | 5 | ,96 | 11 | ,30 | 64,60 | 5 | ,96 | 11 | ,39 |
| 72, | 18 | 6 | ,63 | 12 | ,03 | 72,24 | 6 | ,57 | 12 | ,09 I |
| 71, | 91 | 4 | ,76 | 13 | ,24 | 71,95 | 4 | ,86 | 13 | ,26 ΐ |
| 67, | 45 | 5 | ,36 | 8 | ,78 | 67,49 | 5 | ,38 | 8 | ,50 |
| 70, | 12 | 5 | ,23 | 9 | ,09 | 70,10 | 5 | ,27 | 9 | ,09 |
| 62, | 70 | 4 | ,97 | 8 | ,12 | 62,53 | 4 | ,93 | 8 | ,18 |
| 67, | 32 | 5 | ,93 | 7 | ,85 | 67,22 | 5 | ,92 | 7 | ,83 |
| 72, | 51 | 6 | ,64 | 7 | ,69 | 72,56 | 6 | ,55 | 7 | ,67 |
| 66, | 90 | 5 | ,03 | 8 | ,22 | 66,60 | 5 | ,14 | 8 | ,20 |
| 58, | 98 | 4 | ,95 | 6 | ,88 | 58,90 | 4 | ,94 | 6 | ,9Oq |
| 56, | 24 | 5 | ,39 | 6 | ,25 | 56,37 | 5 | ,42 | 6 | ,28^ |
| 62, | 12 | 4 | ,66 | 11 | ,44 | 62,05 | 4 | ,66 | 11 | ,54.P- CO CD |
Nr.
Bruttoformel Berechnet
Gefunden
80 81 82 83 84 85 86 87 88
C23H29N3°1OS
C21H23C1N2°4
C22H25N3°3
C28H31N3O9
C22H26N2°6S
| 51,20 | 5,42 | 7,79 | 51,20 | 5,36 | 8,01 |
| 62,30 | 6,22 | 6,92 | 63,49 | 6,23 | 6,94 |
| 62,61 | 5,75 | 6,95 | 62,72 | 5,76 | 7,04 |
| 69,64 | 6,64 | 11,07 | 69,73 | 6,64 | 11,07 |
| 70,21 | 6,92 | 10,68 | 70,42 | 6,95 | 10,67 |
| 60,75 | 5,64 | 7,59 | 60,89 | 5,69 | 7,53 |
| 57,03 | 6,45 | 8,67 | 57,05 | 6,31 | 8,79 |
| 59,18 | 5,87 | 6,27 | 59,16 | 5,93 | 6,25 |
| 57,13 | 5,67 | 6,06 | 57,08 | 5,71 | 6,10 |
-AG-
Die Wirkung der erfindungsgemäßen 4-Amino-3-chinolincarbonsäuren
und deren Estern auf die Magensekretion wurde bei Ratten und Hunden studiert. Die Inhibierung der Sekretion
wurde gemessen und in Prozenten der Magensäureproduktion angegeben. Antiulcus-Untersuchungen wurden ebenfalls bei
Ratten durchgeführt. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen mit einer bevorzugten Verbindung der vorliegenden Erfindung
sind nachfolgend beschrieben. Andere Verbindungen dieser Erfindung zeigen qualitativ ähnliche Wirkungen in einer
oder mehreren dieser Untersuchungen.
III
Wirkung der Verbindung des Beispiels 1 auf die angeregte Magensekretion
| 1 | - 8, | ,1 | Verab | Anregungsmittel | 43 | Inhi-* | |
| Spezies | -10, | ,7 | reichungs- | 40 | bierung | ||
| ~ 8, | ,1 | weg | Histamin | 27 | {%) | ||
| Ratte** | Dosis | ~ 8, | ,1 | IV | Histamin | 25 | - 96 |
| Ratte** | (μΜοΙ/kg) | und | 8,1 | ID | Tetragastrin | 50 | - 70 |
| Ratte** | 0,3 | 32,4 | IV | Methacholin | - 85 | ||
| Ratte** | 0,3 | IV | Nahrungsmittel | - 76 | |||
| Hund*** | 0,3 | IV | Nährungsmi tte1 | und 83 | |||
| Hund*** | 0,9 | PO | 56 | ||||
| 2,7 | |||||||
Fußnoten zur Tabelle siehe nächste Seite.
- /41 -
130011/057Ö
Tss. 301U90
* Die Inhibierung wurde als Produktion der Magensäure gemessen.
** Die Ratten wurden gemäß einer Modifikation des Verfahrens von Ghosh und Shield, 1958, Brt. J. Pharmacol. 13:54
bis 61 untersucht.
*** Die Hunde waren solche mit Beuteln nach Heidenhain.
*** Die Hunde waren solche mit Beuteln nach Heidenhain.
Die Verbindung des Beispiels 1 wurde an Ratten mit Pylorusligatur verabreicht, die keine künstliche Anregung der
Magensekretion erhalten hatten. Die verwendeten Dosen waren 33 bis 134 μΜοΙ/kg; die Säureproduktion wurde um 38 bis 55 %
inhibiert.
Die Wirkungen der Verbindung von Beispiel 1 gegen Magengeschwüre wurde bei Ratten untersucht, und zwar nach dem Verfahren
von Shay et al., 1945, Gastroenterology, 5:43 bis 61. Der Schutz gegen Ulcusbildung von 4 bis 90 % wurde durch Dosen
von 12 bis 198 μΜοΙ/kg erzielt.
Für therapeutische Zwecke in Bezug auf die Steuerung der Saurefreisetzung infolge einer Stimulierung durch Histamin
und der Kontrolle von Magengeschwüren, oder der Bekämpfung von Magengeschwüren bei Säugetieren, können wirksame Mengen
der vorstehend genannten Verbindungen der allgemeinen Formel I auf üblichen Verabreichungswegen für Pharmaka in übli-
- /42 -
130011/0578
-#. 3Q1H9Q
chen Formen, wie beispeilsweise oral in Lösung, in Emulsionen, Suspensionen, Pillen, Tabletten, Pastillen, Rautenpastillen,
Pellets, Kapseln und dergleichen in pharmazeutisch verträglichen Trägern, oder parenteral in Form von sterilen
Lösungen oder Mischungen, an das lebende Tier verabreicht werden.
Der verwendete pharmazeutische Träger kann beispielsweise entweder ein Feststoff oder eine Flüssigkeit sein. Beispiele
für feste Träger sind Lactose, Rohrzucker, Talk, Gelatine, Agar, Pektin, Gummi arabicum, Magnesiumstearat, Stearinsäure
und dergleichen. Beispiele von flüssigen Trägern sind Sirup, Erdnußöl (Arachisöl), Olivenöl, Wasser oder eine
beliebige, parenteral verträgliche Flüssigkeit.
Obwohl für eine leichtere Therapie bei einer Magenreizung oder in Fällen der Verabreichung an Subjekte mit niedrigem
Körpergewicht sehr kleine Mengen der aktiven Materialien gemäß der vorliegenden Erfindung wirksam sind, enthalten
Einheitsdosierungen gewöhnlich den aktiven Bestandteil in einer solchen Menge, daß dem Subjekt 2 bis 6 mg/kg zugeführt
werden. Einheitsdosierungen können variierende Mengen von bis 500 mg an aktivem Mittel, vorzugsweise für einen erwachsenen
Menschen von 200 bis 500 mg, enthalten. Der aktive Bestandteil wird bevorzugt in gleichen Dosen ein- bis viermal
- /43 -
130011/05 78
- 46 -
_ί7, 301Η90
pro Tag verabreicht. Die tägliche Dosis wird von etwa 100 bis etwa 1200 mg, besonders bevorzugt von etwa 300 bis 900 mg
variieren. Es ist lediglich erforderlich, daß der aktive Bestandteil eine wirksame Menge darstellt, d.h. daß eine
geeignete wirksame Dosierung erzielt wird, die mit der verwendeten Dosierungsform verträglich ist. Die genauen individuellen
Dosierungen, als auch die Tagesdosen, werden selbstverständlich nach üblichen medizinischen Standardgrundsätzen
unter der Leitung eines Arztes oder Veterinärmediziners bestimmt werden.
Die nachfolgenden Formulierungen sind repräsentativ:
1. Kapseln
1. Kapseln
Bestandteile
Aktiver Bestandteil,
z.B. Verbindung von Beispiel 1 « Äthyl-8-methoxy-4-(2-methylphenyl)-amino-3-
chinolincarboxylat.Hydrochlorid 200
Rohrzucker 100
Stärke 30
Talk 5
Stearinsäure 3
- /44 -
130011/0578
Die Bestandteile werden gemischt und in Gelatinekapseln abgefüllt.
2. Tabletten
Bestandteile Menge in mg
Bestandteile prQ Tablette
Aktiver Bestandteil,
z.B. Verbindung von Beispiel 1 Äthyl-8-methoxy-4-(2-methy!phenyl)
-amino-3-chinolincarboxylat.Hydrochlorid
Alginsäure
Calcium- und Ammoniumalginat
Stärke
Lactose
Magnesiumstearat
| 350 | ,0 |
| 20 | /0 |
| 40 | ,0 |
| 54 | ,0 |
| 75 | ιλ |
| 2_ | .2 |
| 721 | |
Die Mischungen aus allen Bestandteilen mit Ausnahme des Magnesiumstearats
und der Hälfte des Calcium- und Ammoniumalginats wird gemischt, mit Äthanol granuliert und durch ein
Nr. 8 mesh-Sieb (Sieb mit einer Maschenweite von ca. 2,4 mm) hindurchpassiert und die Mischung 16 Stunden lang bei 14O°F
(60°C) getrocknet. Das getrocknete, granulierte Material wird dann gründlich mit dem Rest des Calcium- und Ammoniumalginats
- /45 -
130011/0578
301H9Ü
und dem Magnesiumstearat gemischt und tablettiert. 3. Intravenöse Injektion
Bestandteile
Aktiver Bestandteil,
z.B. Verbindung von Beispiel 1 = Äthyl-8-methoxy-4-(2-methylphenyl)-amino-3-chinolincarboxylat.Hydro-
chlorid
Wasser 2
Konservierungsmittel, z.B. Chlorbutanol
- /46 -
130011/0578
Claims (2)
- DR. BERG DIPL.-[NG. STAPFDiPL.~ir:O. SCHWABS DR. DR. SAuDf^RPATr-WTANvVALTG
8000 WÜN'CHÜN EO - MAUERKIKCHCRSTa 451 1 L Q Πj NAOHGü.Rt£lCHT|P 30 11 490.0
A.H. Robins Co. '
Anwaltsakte 30 786Besonders wirksame Verbindung zur Kontrolle der Magensekretion und/oder der Behandlung oder Verhinderung von Magengeschwüren, ausgewählt aus 4 laten der allgemeinen FormelNHS2in welcher130011/0578-Z-R1 Nledrigalkyl, Phenyl, O-Niedrigalkyl, S-Niedrigalkyl, Halogen, Trifluormethyl, Cyano oder Dialkylamino,R Nledrigalkyl, Phenyl, Phenylniedrigalkyl oder Phenyl, das durch 1 bis 3 Reste substituiert ist, die Niedrigalkyl, O-Niedrigalkyl, S-Niedrigalkyl, Halogen, Cyano, Hydroxy, Carbamoyl, Carboxy, Acetyl, Trifluormethyl und/ oder Nitro sind,
R Wasserstoff, Nledrigalkyl, Niedrigalkyldimethylamino,Niedrigalkyl-niedrigalkoxy oder Allyl bedeutet, und die pharmazeutisch verträglichen Additionssalze derselben. - 2. Verbindung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß sie Ä"thyl-8-iriethoxy-4-[ (2-methylphenyl)-amino]-S-chinolincarboxylat ist.3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie Äthyl-8-methoxy-4-[ (2-methylphenyl)-amino]-S-chinolincarboxylat.Hydrochlorid ist.4· Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie Xthyl-8-methoxy-4-[ (2-methoxyphenyl)-amino]-S-chinolincarboxylat ist.5. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch ge™13QÖ11/0S7Skennzeichnet, daß sie fithyl~8-methoxy-4-[(2-meth oxyphenyl)-amino]-S-chinolincarboxylat.Hydrochlorid ist.6. Verbindimg nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß sie Äthyl-8-methoxy-4-[ (2-inethylthiophenyl)-amino]-S-chinolincarboxylat ist.7· Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie Äthyl-8-methoxy-4-[ (2-ine thylthiophenyl) -amino3-3-chinolincarboxylat.Hydrochlorid ist.8. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie Äthyl-8-methoxy-4-[(2-trifluormethylphenyl)-amino]-S-chinolincarboxylat ist.9. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie Äthyl-8-iaethoxy-4-[ (2-trifluormethylphenyl)-aminoJ-S-chinolincarboxylat.Hydrochlorid ist.10. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie Äthyl-4-[(2-äthoxyphenyl)-amino]-8-methoay-3-chinolincarboxylat ist.11. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie Äthyl-4-[(2~äthoxyphenyl)-13D011/0B78amind-e-inetho3cy-3-chinollncarb03cylat.Hydrochlorid ist.12. Verbindung nach Anspruch 1 , dadurch. gekennzeichnet, daß sie Äthyl-4-[(2-äthylphenyl)-ainlno]-8-methoxy-3-chinolincarboxylat ist.13. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie Ä'thyl-4-[ (2-äthy!phenyl) axninol-e-inethoxy-S-chinolincarbozylat.Phosphat (1:2) ist.14 _ Verbindung nach Anspruch 1; dadurch gekennzeichnet, daß sie Äthyl-4-[(2,6-dichlorphenyl)-amino]-S-methoxy-S-chinolincarboxylat ist.15 m- Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie Sthyl-8-äthoxy-4-C (2-methylphenyl)-amino]-S-chinolincarboxylat ist.16. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie Äthyl-8-äthoxy-4-[(2-methy!phenyl) -aminol-e-chinolincarboxylat.Hydrochlorid ist.17. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie Ä'thyl-8-äthoxy-4~[ (2-methoxyphenyl) -aroinol-S-chinolincarboxylat ist.130Ö11/0S7818. Verbindung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß sie Äthyl-8-äthoxy-4-[(2-methoxyphenyl)-amino]-3-chinolincarboxylat.Hydrochlorid ist.19. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie Äthyl-8-methoxy-4-[(2-methoxypheny1)-amino]-5-methyl-3-chinolincarboxylat ist.20. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie Äthyl-8-methoxy-4-[(2-ir.ethoxyphenyl)-amino]-5-methyl-3-chinolincarboxylat.Dlhydrochlorid ist.21. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie Äthyl-4-[(2-methoxyphenyl)-amino]-8-methyl-3-chinolincarboxylat ist.22. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie Äthyl-4-[(2-methoxyphenyl)-amino]-e-methyl-S-chinolincarboxylat.Hydrochlorid ist.23. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie Äthyl-8-methyl-4-[(2-me-.thy!phenyl)-amino]-S-chinolincarboxylat.Monohydrochlorid ist.130011/OS783011430-t-2 4. Verbindung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß sie Ä^±.yl-8-methoxy-4-{[2-(l-" methyläthyl)-phenyl]-amino}-3-chinolincarbosylat ist.25. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie Äthyl-8-chlor-4-[(2-methylphenyl)-amino]-S-chinolincarboxylat ist.26. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie Äthyl-4-[(2-chlor-6-rae~ thylphenyl)-amino]-S-methosy-S-chinolincarboxylat.Monohydrochlorid ist.27. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie Äthyl-3-methoxy-4-[(2,3-dimethylpheny1)-amino]-3-chinolincarboxylat.Monosulfat ist.28. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie l-Methyläthyl-8-methoxy-4-[ (2-methylphenyl}-aminoJ-S-chinolincarboxylat.Monohydrochlorid-monohydrat ist.29. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie Äthyl-S-m3thoxy-4-£ (2-raethy !phenyl) -amino] -3-chinolincarbo:<ylat .Äthansulf onat (1:1)(Salz) ist.130011/0578nachgereicht]301 H Λ.30. Verbindung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß sie Äthyl-8-methoxy-4-[ (2-methylphenyl)-amino]-S-chinolincarboxylat.2-Hydroxyäthan-
sulfonat (1: )(Salz) ist..31. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie Ä"thyl-8-iaethoxy-4-[ (2,6-dimethylphenyl)-amino]-3-chinolincarboxylat ist.3 2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie"Äthyl-8-methoxy-4-[(2,6-dimethylphenyl)-amino]-S-chinolincarboxylat.Hydrobromid ist.33. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie Äthyl-8-dimethylamino-4-[(2-methylphenyl)-amino]-3-chinolincarboxylat ist.34. Pharmazeutische Zubereitung zur Inhibierung der Sekretion von Magensäure und/oder zur Behandlung von Magengeschwür bei Säugetieren, enthaltend einen pharmazeutischen Träger und eine wirksame Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel130011/0578NACHQERElOHT-t'NHRin welcherR1 Niedrigalkyl, Phenyl, O-Niedrigalkyl, S-Niedrigalkyl,Halogen, Trifluoraiethyl, Cyano oder Dialkylami.no, R2 Niedrigalkyl, Phenyl, Phenylniedrigalkyl oder Phenyl, das durch 1 bis 3 Reste substituiert ist, die Niedrigalkyl, O-Niedrigalkyl, S-Niedrigalkyl, Halogen, Cyano, Hydroxy, Carbamoyl, Carboxy, Acetyl, Trifluormethyl und/ oder Nitro sind,
R Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkyldimethylainino,Niedrigalkyl-niedrigalkoxy oder Allyl bedeutet, und die pharmazeutisch verträglichen Additionssalze derselben.35. Zubereitung nach Anspruch 34/ dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung Äthyl~8-meth— oxy-4-[(2-methylphenyl)-amino]-S-chinolincarboxylat ist.36. Zubereitung nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung Äthyl~8-methoxy-4-[(2-methylphenyl)-amino]3-chinolincarboxylat.Hydrochlorid ist.130011/0578j nachger£iqht|^ 301H903^* Zubereitung nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung Äthyl-8-methoxy-4-[(2-methoxyphenyl)-amino]-3-chinolincarboxylat ist.38. Zubereitung nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung Äthyl-8-methoxy-4-[(2-methoxyphenyl)-amino]-3-chinolincarboxylat.Hydrochlorid ist.39. Zubereitung nach Anspruch 3 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung Äthyl-8-methoxy-4-[(2-methylthiophenyl)-amino]-3-chinolincarboxylat ist.40. Zubereitung nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung Äthyl-8-methoxy-4-[(2-methylthiophenyl)-amino]-3-chinolincarboxylat.Hydrochlorid ist.41. Zubereitung nach Anspruch "3 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung fithyl-8-methoxy-4-[(2-trifluormethylphenyl)-amino]-3-chinollncarboxylat ist.42 · Zubereitung nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung Äthyl-8-methoxy-4-C{2-trifluormethylpheny1)-amino]-3-chinolincarboxylat.Hydrochlorid ist.130011/0S78" '" tNÄÖHGEREICHTJ43. Zubereitung nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung Äthyl-4-[(2-äthoxyphenyl)-amino]~8-methoxy-3-chinolincarboxylat ist.44. Zubereitung nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung Äthyl-4-[(2-äthoxyphenyl)-amino]-S-inethoxy-S-chinolincarboxylat .Hydrochlorid ist.45. Zubereitung nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung Äthyl-4-[(2-äthylphenyl) -amino]-S-methoxy-S-chinolincarbosiylat ist.4g^ Zubereitung nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung Äthyl-4-[(2-äthylphenyD-aminoJ-S-methoxy-S-chinolincarbojiylat.Phosphat (1:2) ist.47# Zubereitung nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung Äthyl-4-[(2,6-dichlorphenyl)-amino]-e-methoxy-S-chinolincarboxylat ist.48. Zubereitung nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung Äthyl-8-äthoxy-4-[ (2-methy!phenyl) -axaino]-3~chinolincarboxylat ist.130011/0S7SijNACHQERElCHTl** ι J301H9049. Zubereitung nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung &thyl~8-äthoxy-4-[ (2-inethylphenyl)-amino]-S-chinolincarboxylat.Hydrochlorid ist.50. Zubereitung nach Anspruch 34., dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung Äthyl-8-äthoxy-4-[(2-methoxyphenyl)-amino]-S-chinolincarboxylat ist.51. Zubereitung nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, daß die -Verbindung Äthyl-8-äthoxy-4-t(2-methoxyphenyl)-amino]-S-chinolincarboxylat.Hydrochlorid ist.52. Zubereitung nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung Äthyl-8-methoxy-4-[(2-methoxyphsnyl)-aminoJ-S-methyl-S-chinolincarboxylafc ist.53. Zubereitung nach Anspruch 34*, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung iithyl-8-methoxy-4-[(2-methoxyphenyl)-amino]-S-methyl-S-chinolincarboxylat.Dihydrochlorid ist.54. Zubereitung nach Anspruch 34, dadurch ge-130011/0S78j NAOHGEREICHTkennzeichnet, daß die Verbindung Äthyl-4-[(2-methoxyphenyl)-amino]-e-methyl-S-chinolincarboxylat ist.55„ Zubereitung nach Anspruch 34., dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung Äthyl-4-[(2-methoxyphenyl)-amino]-8-methyl-3-chinolincarboxylat.Hydrochlorid ist.56. Zubereitung nach Anspruch 34,, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung Äthyl-8-methoxy-4-[(2,6-dimethylphenyl)-amino]-3-chlnolincarboxylat
ist.57. Zubereitung nach Anspruch 34,, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung Äthyl-8-raethoxy-4-[(2,6-dimethylphenyl)-amino]-3-chinolincarboxylat.Hydrobromid ist.58. Zubereitung nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung fithyl-8-methyl-4-[ (2-methylphenyl) -amino]-S-chinollncarboxylat.Monohydrochlorid ist.59. Zubereitung nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung Äthyl-8-meth-130011/0578NACHQEREICHT301H90oxy-4-{ [ 2- (l-methyläthyl) -phenyl] -amino}-3-chinolincarboxy-· lat ist.60. Zubereitung nach Anspruch 34., dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung Äthyl-8-chlor-4-[(2-methylphenyl)-amino]-S-chinolincarboxylat ist.61. Zubereitung nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung Äthyl-4-[(2-chlor-6-methylphenyl)-amino]-S-methoxy-S-chinolincarboxylat.Monohydrochlorid ist.62. Zubereitung nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung Äthyl-8-methoxy-4-[(2,3-dimethylpheny1)-amino]-3-chinolincarboxylat.Monosulfat ist.63. Zubereitung nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung 1-Methyläthyl-8-methoxy-4-[(2-methylphenyl)-amino]-3-chinolincarboxylat.Monohydrochlorid-monohydrat ist.64. Zubereitung nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung Äthyl-8-methoxy-4-[(2-methylphenyl)-amino]-S-chinolincarboxylat.äthan-130011/0578J NACHGEREICHT301H90sulfonat (1:1)(Salz) ist.65. Zubereitung nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung Äthyl-8-methoxy-4~£ (2-methylphenyl) -amino] -S-chinolincarboxylat..2-Hydroxyäthansulfonat (1:1)(Salz) ist.66. Zubereitung nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung Äthyl-8-Dimethylamino-4-C(2-methylphenyl)-amino]-3-chinolincarboxylat 1st.13Ö011/0S78
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