DE3048109A1

DE3048109A1 - Antineoplastisch wirkende arzneimittel

Info

Publication number: DE3048109A1
Application number: DE19803048109
Authority: DE
Inventors: Heimo J. Prof. Dr. 6906 Leimen Keller; Bernhard 6832 Hockenheim Keppler
Original assignee: Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH
Current assignee: Takeda GmbH
Priority date: 1980-12-19
Filing date: 1980-12-19
Publication date: 1982-07-08

Description

AntineoDlastisch wirkende Arzneimittel
Antineoplastisch wirkende Arzneimittel Die Erfindung bezieht sich auf antineoplastisch wirkende Arzneimittel.
Kürzlich wurde ein die Komplexverbindung cis- Diarnminodichloroplatin(II) enthaltendes Arzneimittel als Chemotherapeuticum gegen Krebs in den Handel gebracht. Diese unter dem International Nonproprietary Na:ne (ion) Cisplatin bekannte Verbindung hat sich als äußerst potentes Antitumormittel, insbesondere bei der Behandlung von Hoden- und Eierstocktumoren erwiesen. Nachteilig an Cisplatin ist seine relativ große Toxizität.
Besonders gravierend sind seine Nephrotoxizitat, sowie seine zu bleibenden Gehörschäden führende Wirkung. Nieren- und Gehörschaden werden bereits nach Verabreichung einer einzigen therapeutischen Dosis mit erheblicher Häufigkeit festgestellt. Neben der neuro- und haematotoxischen Wirkung sind fur die Patienten vor allen noch die langanhaltende starke Obelkeit und der damit verbundene Brechreiz au3erst unangenehm.
Es wurden in letzter Zeit zahlreiche andere Platinkomplexe (DE-OS 24 45 418, DE-OS 28 37 237, DE-OS 26 26 559, DE-OS 25 39 179) und Komplexverbindungen anderer Obergangsmetalle als cytostatisch wirkende Mittel vorgeschlagen. In der DE-OS 2a Dl 355 werden einem braunen amorphen Komplex, gewonnen durch Reaktion von Ascorbinsäure mit einer Titan(III)- und einer Kupfer(II)verbindung (Molverhältnis 36:1:6) kurative und prophylaktische Wirkungen gegen u.a. Leukämie zugeschrieben. Au3erdem wurde von der Verbindung Bis(cyclopentadienyl)-titan(lV)dichlorid (Titanocendichlorid) berichtet, sie weise bei Verabreichung in Dimethylsulfoxid / Natriumchlorid-Lösung eine dem Cisplatin vergleichbare Antitumorwirkung auf, ohne dessen Toxizität zu erreichen (H.Köpf, P.Köpf-Maier, Angew. Chem.Intern.Ed.18(1979), 477-478). Es ist bekannt, daB Titan in den Leukozyten von Patienten mit Leukämie und Morbus Hodgkin enthalten ist (J.P.McCue, Biochem.
Med.7(1973),282) und daß es möglich ist, Komplexe von Titan(IV) mit der antineoplastischen Verbindung Procarbazin herzustellen [J.P.McCue, J.H.Kennedy, J.Electrochem.Soc.122(1975),221J.
Oberraschend wurde nun gefunden, daß die Titankomplexverbindungen der allgemeinen Formel I, Ti(RlC(O)CHC(O)R2)2X2 (I), 2 2 (1), worin R1 und R2 einen Methyl- oder Phenylrest und X Fluor, Chlor oder Brom bedeuten, eine dem Cisplatin vergleichbare cytostatische Wirksamkeit aufweisen, aber weitaus ungiftiger als dieses sind. Diese Verbindungen besitzen demnach im Vergleich zu Cisplatin eine bedeutend gröbere therapeutische Breite. Sie eignen sich als Chemotherapeuticum zur Behandlung von Krebskrankheiten.
Gegenstand der Erfindung sind daher Arzneimittel enthaltend Titankomplexverbindungen der allgemeinen Formel I, Ti(R1C(O)CHC(O)R2) 2x2 (1), worin R1 und R2 einen Methyl- oder Phenylrest und X Fluor, Chlor oder Brom bedeuten, insbesondere zur Bekämpfung von Krebskrankheiten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten beispielsweise Difluorobis-(acetylacetonato)-titan(IV), Dichlorobis-(acetylacetonato)-titan(IV), 0ibromobis-(cetylacetonato)-titan(IV), Difluorobis-(1-phenyl-1,3-butandionato)-titan(IV), Dichlorobis-(l-phenyl-l,3-butandionato)-titan(IV) und/oder Dibromobis-(1-phenyl-1 ,3-butandionato)-titan(IV).
Bevorzugt sind Arzneimittel enthaltend Titankomplexverbindungen der allgemeinen Formel I', Ti(C6H5C(O)CHC(O)CH3)2X2 (1'), worin X Fluor, Chlor oder Brom bedeutet.
Besonders bevorzugt sind Arzneimittel enthaltend Difluorobis-(l-phenyl-l,3-butandionato)-titan(IV) und/oder Dibromobis-(1-phenyl-1 ,3-butandionato)-titan(IV).
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Herstellung von Arzneimitteln, insbesondere von solchen gegen Krebskrankheiten, auf nichtchemischem Weg.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel werden vor allem intravenös, aber auch intramuskulär, intraperitoneal, subkutan oder peroral verabreicht. Auch eine äußerliche Applikation ist möglich. Bevorzugt ist die Verabreichung durch intravenöse Injektion oder intravenöse Infusion.
Die Arzneimittel werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt, wobei die Titanverbindungen als solche oder gegebenenfalls in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Trägerstoffen eingesetzt werden.
Enthalten die neuen pharmazeutischen Zubereitungen neben dem Wirkstoff pharmazeutische Trägerstoffe, beträgt der Wirkstoffgehalt dieser Mischungen 0,1 bis 99,5, vorzugsweise 0,5 bis 95 Gewichtsprozent der Gesamtnischung.
In Obereinstimmung mit der Erfindung werden die Wirkstoffe in jeder geeigneten Formulierung angewandt unter der Voraussetzung, daB die Ausbildung bzw. Aufrechterhaltung von ausreichenden Wirkstoffspiegeln gewährleistet ist. Das kann beispielsweise durch orale oder parenterale Gabe in geeigneten Dosen erreicht werden. Vorteilhafterweise liegt die pharmazeutische Zubereitung der Wirkstoffe in Form von Einheitsdosen vor, die auf die gewünschte Verabreichung abgestimmt sind. Eine Einheitsdosis kann zum Beispiel eine Tablette, ein Dragee, eine Kapsel, ein Suppositorium oder eine gemessene Volumenmenge eines Pulvers, eines Granulates, einer Lösung, einer Emulsion oder einer Suspension sein.
Unter " Einheitsdosis" im Sinne der vorliegenden Erfindung wird eine physikalisch bestimmte Einheit, die eine individuelle Menge des aktiven Bestandteils in Kombination mit einem pharmateutischen Trägerstoff enthält, verstanden, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer therapeutischen Einzeldosis entspricht. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben, einer drittel oder einer viertel Tagesdosis entspricht. Wenn für eine einzelne therapeutische Verabreichung nuP ein Bruchteil, wie die Hälfte oder ein Viertel, der Einheitsdosis benötigt wird, ist die Einheitsdosis vorteilhafterweise teilbar, z.B. in Form einer Tablette mit Bruchkerbe.
Die pharmazeutischen Zubereitungen gemäß der Erfindung können, wenn sie in Einheitsdosen vorliegen und für die Applikation z.B. am Menschen bestimmt sind, etwa 0,1 bis 500 mg, vorteilhafterweise 10 bis 200 mg und insbesondere 50 bis 150 mg Wirkstoff entnalten.
Im allgemeinen erweist es sich in der Humanmedizin als vorteilhaft, den oder die Wirkstoffe bei parenteraler Gabe in einer Tagesdosis von et., 0,1 bis etwa 5, vorzugsweise 1 bis 3 mg/kg Körpergewicht, gegebenenfalls in Form mehrerer, vorzugsweise 1 bis 3 Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die Wirkstoffe in Mengen von etwa 0,1 bis etwa 5, vorzugs:Jise 1 bis 3 mg/kg Körpergewicht. Bei einer oralen Behandlung können ähnliche Dosierungen zur Anwendung kommen.
Die therapeutische Verabreichung der pharmazeutischen Zubereitung kann 1 bis 4 mal am Tage zu festgelegten oder variierenden Zeitpunkten erfolgen, z.8 jeweils nach den Mahlzeiten und/oder am Abend.
Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwaf in Abhängigkeit von der Art, dem Körpergewicht und dem Alter des zu behandelnden Indivi'qums, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muß. Es kann sich auch als zweckmBig erweisen, das Arzneimittel nur einmalig oder im Abstand von mehreren Tagen zu verabreichen.
Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.
Die pharmazeutischen Zubereitungen bestehen in der Regel aus den Titankomplexverbindungen und nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Arzneimittelträsern, die als Zumischung oder Verdünnungsmittel in fester, halbfester oder flüssiger Form oder als Umhüllungsmittel, beispielsweise in Form einer Kapsel, eines Tablettenüberzugs, eines Beutels oder eines anderen Behältnisses, für den therapeutisch aktiven Bestandteil in Anwendung kommen. Ein Trägerstoff kann z.B. als Vermittler für die Arzneimittelaufnahme durch den Körper, als Formulierungshilfsmittel, als Süßungsmittel, als Geschmackskorrigenz, als Farbstoff oder als Konservierungsmittel dienen.
Zur oralen Anwendung können z.B. Tabletten, Dragees, harte und weiche Kapseln, z.B. aus Gelatine, dispergierbare Pulver, Granulate, wäßrige und ölige Suspensionen, Emulsionen, Lösungen oder Sirupe kommen.
Tabletten können inerte Verdünnungsmittel, z.B. Calciumcarbonat, Calciumphosphat, Natriumphosphat oder Lactose; Granulierungs- und Verteilungsmittel, z.B. Maisstärke oder Alginate; Bindemittel, z.B.
Stärke, Gelatine oder Akaziengummi; und Gleitmittel, z.B. Aluminium-oder Magnesiumstearat, Talkum oder Silikonöl, enthalten. Sie können zusätzlich mit einem Oberzug versehen sein, der auch so beschaffen sein kann, daß er eine verzögerte Auflösung und Resorption des Arzneimittels im Gastrointestinaltrakt bewirkt, so daß z. B. eine bessere Verträglichkeit, Protrahierung oder eine Retardierung erreicht wird.
Geiatinekapseln können den Arzneistoff vermischt mit einem festen, z.B. Calciumcarbonat oder Kaolin, oder einem öligen, z.B. Oliven-, ErdnuB- oder Paraffinöl, Verdünnungsmittel enthalten.
Wäßrige Suspensionen können Suspendiermittel, z.B. Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Traganthgummi oder Akaziengummi; Dispergier- und Benetzungsmittel, z.3. Polyoxyethylenstearat, Heptadecaethylenoxycetanol, Polyoxyethylensorbitolmonooleat oder Lecithin; Konservierungsmittel, z.B. Methyl- oder Propylhydroxybenzoate; Geschmacksmittel; Süßungsmittel, z.B.Saccharose, Lactose, Natriumcyclamat, Dextrose, Invertzuckersirup, enthalten.
Ulige Suspensionen können z.B. Erdnuß-, Oliven-, Sesam-, Kokos- oder Paraffinöl und Verdickungsmittel, wie z.B. Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol, enthalten; ferner Siißungsmittel, Geschmacksmittel und Antioxidantien.
In Wasser dispergierbare Pulver und Granulate können die Titankomplexverbindungen in Mischung mit Dispergier-, Benetzungs- und Suspendiermitteln, z.B. den oben genannten, sowie Süßungsmitteln, Geschmacksmitteln und Farbstoffen enthalten.
Emulsionen können z.B. Oliven-, Erdnuß- oder Paraffinöl neben Emulgiermitteln, wie w.B. Akaziengummi, Traganthgummi, Phosphatiden, Sorbitanmonooleat, Polyoxyethyl ensorbi tanmonool eat, und SüAungs-und Geschmacksmitteln enthalten.
Zur parenteralen Anwendung des Arzneistoffes dienen steril injizierbare wäßrige Suspensionen, isctonische Salzlösungen oder sonstige Lösungen, die Dispergier- oder Benetzungsmittel und/oder pharmakologisch verträgliche Verdünnungsmittel, z.B. Propylen- oder Butylenglykol, und/oder Lösùngsvermittlerl z.B. Tweene, Cremophore oder Polyvinylpyrrolidon, enthalten.
Der Wirkstoff kann gegebenenfalls mit einem oder mehreren der angegebenen Träger- oder Zusatzstoffe auch in mikroverkapselter Form formuliert werden Die Herstellung der Titankomplexverbindungen erfolgt nach bekannten Methoden durch Umsetzung von Titantetrahalogenid mit dem entsprechenden ß-Diketon unter sorgfältigem Feuchtigkeitsausschluß in inerten Lösungsmitteln, wie beispielsweise Benzol, Methylenchlorid oder Chloroform [N.Serpone und R.C.Fay, Inorg.Chem. 6, 1835 (1967) und R.C.
Fay und R.N.Lowry, Inorg.Chem. 6, 1512 (1967)].
Cytostatische Wirksamkeit 1. Sarkom 180-Tumormodell Ca. 6 Wochen alten 18 bis 20 g schweren weiblichen NMRI-Mäusen werden ca. 106 Sarkom 180-Tumorzellen intraperitoneal (i.p.) übertragen, die auf demselben Mäusestamm derselben Lieferung gezüchtet werden und unmittelbar vOr der Transplantation entnommen werden.
Beim Oberimpfen werden die Tiere randomisiert. Pro Dosierung werden 10 Mäuse verwendet. Als Kontrollsubstanz werden Cisplatin bzw. Cyclophosphamid eingesetzt. Die Anzahl der Kontroligruppen (unbehandelte Tiere) wird so gewählt, daß sie in etwa der QUadratwurzel aus der Gesamtzahl der Gruppen entspricht. Die Substahzen werden als Mikrosuspensionen in üblichen Lösungsvermittlern, wie beispielsweise Cremophore (Polyoxyethylenderivate von Sorbitanestern) oder Tweens (Umsetzungsprodukte vonhylenoxid mit Fettkörpern), jeweils 24 Stunden nach der Transplantation intraperitoneal gespritzt.
2. Ehrlich-Ascites-Tumormodell Ca. 6 Wochen alten 18 bis 20 g schweren weiblichen NMRI-Mäusen werden je ca. lO6 frisch entnommene, auf NMRI-Mäusen gezücktete Ehrlich-Ascites-Tumorzellen intraperitoneal überimpft. 48 Stunden nach der Oberimpfung werden die zu untersuchenden Verbindungen als Mikrosuspensionen in üblichen Lösungsvermittlern, wie beispielsweise Cremophorm oder Tweenm intraperitoneal gespritzt. Die mediane Oberlebenszeit der mit Tumorzellen beimpften Mäuse der Kontrollgruppen (keine Behandlung) beträgt 33 Tage.
Bei diesen Versuchen zeigt sich, daß Cisplatin in einem Dosisbereich von etwa 8 bis 10 mg/kg therapeutisch wirkt und die Tiere geheilt werden. Bei Erhöhung der Dosis auf etwa 16 mg/kg zeigen sich jedoch bereits toxische Wirkungen. Die in der vorliegenden Erfindung als antineaoplastisch vorgeschlagenen Titankomplexverbindungen führen ungefähr im gleichen Dosisbereich wie Cisplatin zur Heilung der Tiere.
Eine toxische Wirkung wird im Gegensatz zu Cisplatin jedoch in der Regel erst bei Dosen von mehr als 100 mg/kg beobachtet. Bei vergleichbarer Wirkung besitzen demnach die vorgeschlagenen Titankomplexverbindungen im Vergleich zu Cisplatin eine bedeutend größere therapeutische Breite.

Claims

Patentansprüche 1. Arzneimittel enthaltend Verbindungen der allgemeinen Formel I, Ti(RlC(O)CHC(O)R2)2X2 (I), worin R1 und R2 einen Methyl- oder Phenylrest und X Fluor, Chlor oder Brom bedeuten.
2. Arzneimittel enthaltend Verbindungen der allgemeinen Formel I', Ti (C6H5C<o)CHC(o)CH3)2x2 (1'), worin X Fluor, Chlor oder Brom bedeutet.
3. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 oder 2 zur Bekämpfung von Krebskrankheiten.
4. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, Ti(R1C(O)CHC(O)R2)2X2 (I), worin R1 und R2 einen Methyl- oder Phenylrest und X Fluor, Chlor oder Brom bedeuten, zur Herstellung von Arzneimitteln auf nichtchemischem Weg.
5. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I', Ti (C6H5C(O)CHC(O)CH3)2x2 (1 worin X Fluor, Chlor oder Brom bedeutet, zur Herstellung von Arzneien auf nichtchemischem Weg.
6. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, Ti(R1C(O)CHC(O)R2) 2x2 (I), worin R1 und R2 einen Methyl- oder Phenylrest und X Fluor, Chlor oder Brom bedeuten, zur Herstellung von Arzneimitteln auf nichtchemischem Weg zur Bekämpfung von Krebskrankheiten.
7. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I', Ti(C6H5C(O)CHC(O>CH3)2x2 (1'>, worin X Fluor Chlor oder Brom bedeutet, zur Herstellung von Arzneimitteln auf nichtchemischem Weg zur Bekämpfung von Krebskrankheiten.
8. Sterile Lösungen enthaltend Verbindungen der allgemeinen Formel I, Ti(R1C(O)CHC(O)R2)2X2 (I), worin R1 und R2 einen Methyl- oder Phenylrest und X Fluor, Chlor oder Brom bedeuten.
9. Sterile Lösungen enthaltend Verbindungen der allgemeinen Formel 1, Ti (C6H5C(o)CHC(o)CH3)2x2 (1 worin X Fluor, Chlor oder Brom bedeutet.
10.Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, Ti(R1C(O)CHC(O)R2)2X2 (I), worin R1 und R2 einen Methyl- oder Phenylrest und X Fluor, Chlor oder Brom bedeuten, Zur Bekämpfung von Krqbskrankheiten.
11. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I', Ti(C6H5C(O)CHC(O)CH3)2X2 (1'), worin X Fluor, Chlor oder Brom bedeutet, ur Bekämpfung von Krebskrankheiten.