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DE2927867A1 - 1h-pyrazolo eckige klammer auf 3,4-b eckige klammer zu pyridin-derivate und ihre salze mit saeuren, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der bekaempfung von pilzinfektionen - Google Patents

1h-pyrazolo eckige klammer auf 3,4-b eckige klammer zu pyridin-derivate und ihre salze mit saeuren, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der bekaempfung von pilzinfektionen

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Publication number
DE2927867A1
DE2927867A1 DE19792927867 DE2927867A DE2927867A1 DE 2927867 A1 DE2927867 A1 DE 2927867A1 DE 19792927867 DE19792927867 DE 19792927867 DE 2927867 A DE2927867 A DE 2927867A DE 2927867 A1 DE2927867 A1 DE 2927867A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
groups
phenyl
group
general formula
hydrogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19792927867
Other languages
English (en)
Inventor
Hans Hoehn
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Heyden Von GmbH
Original Assignee
Heyden Von GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Heyden Von GmbH filed Critical Heyden Von GmbH
Publication of DE2927867A1 publication Critical patent/DE2927867A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue IH-Pyrazolo· 7~3 > 4-b_7pyr I din-Derivate der allgemeinen Formel I '■-_"■
10
(I)
25
in der R ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, eine Phehylgruppe, eine Phenyl-nieder-alkylgruppe oder einen Cyclö-nieder-alkylrest, R , R , R und R jeweils Wasserstoffatome, niedere Alkylreste oder Pheny!gruppen, R ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, einen niederen Alkoxyrest, einen niederen Alkylthiörest, eine .Phen-
oxygruppe, eine Phenyl-nieder-alkoxygruppe, ein Halogenatom oder eine Gruppe der allgemeinen Formel
-N
30 35
bedeuten, wobei R und R" jeweils Wasserstoffatome, niedere Alkylreste, Phenylgruppen oder durch Halogenatome, Hydroxylgruppen, niedere Alkoxyreste, niedere Alkylreste, Mercaptogruppen, niedere Alkylthiogruppen, Cyano- oder Nitrogruppen substituierte Phenylgruppen darstellen, R7 und R Wasserstoff- oder Halogenatome, Hydroxylgruppen, niedere Alkylthioreste, niedere Alkylreste oder Nitrogrup-
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pen bedeuten, und ihre Salze mit Säuren, zur Verfügung zu stellen. Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen zu entwickeln, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
(II)
in der R1, R2,
4 5
R und R die vorstehend angegebene Be-
deutung haben und X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
.6
N-CH2-C-OiI
(III)
6 7 8
in der R , R und R die vorstehende Bedeutung haben, zur Umsetzung bringt und gegebenenfalls das erhaltene Produkt mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.
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t ...."■■■-■.-" "-■-■"" "-·■-■■■ Die niederen Alkylreste können unverzweigte oder verzweigte Reste mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen sein. Beispiele für diese Reste sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Isopropylgruppe. Die niederen Alkoxy- und niederen Alkyl— thioreste enthalten derartige niederen Alkylreste, die an ein Sauerstoff- oder Schwefelatom gebunden sind. Spezielle Beispiele sind die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Butoxy-, tert.-Butoxy-, Methylthio-, Äthylthio, Propylthio-, Butylthio- und Isobutylthiogruppe. In den Phenylnieder-alkylresten ist der Benzolring an einen niederen Alkylrest der vorstehend beschriebenen Art gebunden. Bevorzi^bsind AlkylreSTB mit 1 bis 4, insbesondere T oder
2 Kohlenstoffatomen. 15
Als Cyclo-nieder-alkylreste kommen Reste mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Ring in Frage, wie die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- und. Cycloheptylgruppe. Die Cyclopentyl- und Cyclohexylgruppe sind bevorzugt.
Als Halogenatome kommen alle vier Halogenatome in Frage. Chlor- und Bromatome sind bevorzugt. Vorzugsweise sind alle Halogenatöme in einer Verbindung gleich. Speziell bevorzugt sind Chloratome. ν
Die substituierten Phenylgruppen beziehen sich auf Benzolringe , die einen der einfachen aufgeführten Substituen-
ten tragen. 30
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Unter die Gruppe der allgemeinen Formel
fallen beispielsweise die Aminogruppe, niedere Alkylaminogruppen, wie die Methylamino-, Ä'thylamino- und Propylaminogruppe, Di-(nieder-alkyl)-aminogruppen, wie Dimethylamino7 Diäthylamino-, Methyläthylamino-, Dipropylamino- und Dibutylaminogruppc, Phenylamino- und Diphenylaminogruppen, 2-, 3- oder 4-Chlorphenylamino-, 2-, 3- oder 4-Bromphenylamino-, Hydroxyphenylamino-, (nieder-Alkyloxyphenyl)-aminogruppen ,wie die 2-, 3- oder 4-Methoxyphenylaminogruppe/(nieder-Alkylphenyl)-aminogruppen, wie die 2-, 3- oder 4-Methylphenylaminogruppe, die Mercaptophenylaminogruppe, (nieder-Alkylmercaptophenyl)-aminogruppen, wie die Methylthiophenylaminogruppe r Cyanophenylamino- und Nitrophenylaminogruppen.
In den bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I bedeutet R ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-, Benzyl-, Phenäthyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexyl-
2 4 6 gruppe, R , R und R bedeuten Wasserstoffatome,
Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenylgrup" pen, R bedeutet ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenoxygruppe, ein Halogenatom oder eine Gruppe der allgemeinen Formel „9
30 - N
XR1°
9 10
wobei R und R , die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylgruppen, Hydroxyphenylgruppen, HaIogenphenylgruppen oder niedere Alkylphenylgruppen darstel-
9 10 len, wobei nur einer der Reste R oder R vorzugsweise
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eine Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe ist, und R
und R bedeuten Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogenatome, vorzugsweise Chlor- oder Bromatome.
In den besonders bevorzugten Verbindungen der
allgemeinen Formel Γ bedeutet R ein Wasserstoffatora oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Vorzugs-. weise ein Wasserstoffatom oder eine Äthylgruppe, R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder eine
3 "'■"""
Methylgruppe, R ein Wasserstoffatom, einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom, vor-
*5 zugsweise ein Wasserstoffatom, eine Äthoxygruppe oder
4 5 6
ein Chloratom. R , R und R bedeuten Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenylgruppen, insbesondere Wasserstoffatome, Äthyl-, Butyl- oder Pheny!gruppen, und speziell Wassersto-ffatome. Vorzugswei-
^ se hat einer der Reste R r R und R eine andere Bedeu-
7 8
tung als ein Wasserstoffatorn. R und R bedeuten Wasserstoff- oder Halogenatome, insbesondere Wasserstoff- oder Chloratome.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden in einem mehrstufigen Verfahren ausgehend von einem TH-Pyrazolo [3,4-b]pyridin-5-methanol der allgemeinen Formel IV
(IV)
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-10 -
hergestellt. Diese Verbindung wird in das entsprechende Halogenid der allgemeinen Formel Il
(II)
in der X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt, mittels eines anorganischen Säurehalogenids, wie Thionylchlorid oder Phosphoroxybromid, überführt.
Durch Umsetzung des Halogenide der allgemeinen Formel II mit einem substituierten 1-(Phenyl)-2-(1H-imidazol-1-yl) äthanol der allgemeinen Formel III
rv
CH2-C-OH
(III)
werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten. Die Reste in den Formeln IV, II und III haben die vorstehend angegebene Bedeutung. Der bei der Umsetzung entstehende Halogenwasserstoff wird mit einem Säureacceptor, beispielsweise einem Alkalimetallhydroxid oder -carbonat, einem Amin, Alkoholat oder einer anderen geeigneten Base neutralisiert.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV und ihre Herstellung sind in der US-PS 3 983 128 beschrieben. Die Verbindungen der allgemeinen Formel III können nach dem in J. Med. Chem., Bd. 12 (1969), S. 784, beschriebenen allgemeinen Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I bilden mit anorganischen und organischen Säuren Salze. Besonders bevorzugt sind ungiftige, physiologisch verträgliche Salze. Die Basen der allgemeinen Formel I bilden durch Umsetzung mit mindestens einem Äquivalent der Säure Salze. Spezielle Beispiele für die zur Salzbildung verwendbaren Säuren sind Halogenwasserstoffsäuren, insbesondere Salzsäure und Brom-Wasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Borsäure, Phosphorsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Apfelsäure, Essigsäure, Ascorbinsäure-, Bernsteinsäure, Benzolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Cyclohexansulfaminsäure und Toluolsulfonsäure· Die Salzbildung wird häufig auch zur Isolierung oder Reinigung des Produkts verwendet, beispielsweise durch Herstellung und Ausfällung eines nicht notwendig ungiftigen Salzes in einem entsprechenden Medium, in dem das Salz unlöslich ist. Nach der Abtrennung des Salzes wird dieses mit einer Base, wie Bariumhydroxid oder Natriumhydroxid, neutralisiert. Es wird die freie Base der allgemeinen Formel I erhalten. Aus der erhaltenen freien Base können sodann durch Umsetzung mit mindestens einem Äquivalent einer Säure mit dem gewünschten Anion andere Salze hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze haben fungizide Wirkung. Sie können zur Bekämpfung von Pilzinfektionen in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden, insbesondere gegen Candida albicans sowie
35 Trichomonas vaginalis und Trichophyton mentagrophytes.
Beispielsweise kann eine Verbindung oder ein Gemisch von
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Verbindungen der allgemeinen Formel I oder deren Salz oral, lokal, beispielsweise intravaginal, gegeben werden. Die Erfindung betrifft somit auch die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihrer Salze bei der Bekämpfung
5 von Pilzinfektionen.
Ausführungsbeispiele; 10
Beispiel 1
4-Chlor-5-[[1-(2,4-dichlorphenyl)-2-(IH-imidazol-1-yl)-äthoxy]-methyl]-1-äthyl-3-methyl-IH-pyrazolo[3,4-b]pyridinhydrochlorid
a) 4-Chlor-5-chlorigethyl-1 -äthyl-3-methyl-1 H-pyrazolo [3,4-b]pyridin
In einem mit einem Rührwerk, Rückflußkühler und Tropftrichter ausgerüsteten Dreihalskolben werden 94,6 g (0,42 Mol) 4-Chlor-1-äthyl-3-methyl-IH-pyrazolo[3,4-b] pyridin-5-methanol (vgl. US-PS 3 983 128, Beispiel 2) vorgelegt. Innerhalb 45 Minuten werden unter Rühren 475 ml Thionylchlorid eingetropft. Sodann wird das Gemisch 90 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Danach wird überschüssiges Thionylchlorid in einem Drehverdampfer abdestilliert und der Rückstand in Benzol aufgenommen. Das Benzol wird erneut abdestilliert und der feste Rückstand mit hochsiedendem Petroläther digeriert. Die Kristalle werden abfiltriert und bei 7O C getrocknet. Ausbeute 91 g der Titelverbindung. Nach dem Umkristallisieren aus Hexan werden 83,5 g reine Verbindung vom F. 96 bis 97°C erhalten. Nach dem Eindampfen der Mutterlauge und Umkristallisieren des Rückstandes wird eine zweite Kristallausbeute von 5,7 g vom F. 95 bis 96 C erhalten. Die Gesamtausbeute beträgt 89,2 g (87 % d. Th.).
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b) 4-ChIOr-S-[ [1 - (2 ,4-dichlorphenyJ),-2- (1 H-imidazol-1-yl) -äthoxyl -methyl! -1 -äthyl-3-inethyl-i H-pyrazolo[3, 4-b] pyridin-hydrochlorid (1:1)
In einem mit einem Rührwerk, Rückflußkühler und Gaseinlei— tungsrohr ausgerüsteten 250 ml Dreihalskolben werden 24,4 g (0,61 MpI) Natriumhydroxid und 23 ml Wasser vorgelegt. In den Kolben wird Stickstoff eingeleitet, die Lö-
10 sung wird auf 45 C abgekühlt und sodann mit 6,43 g
(0,025 Mol) 1-(2,4-Dichlorphenyr)-2-(1H-imidazol-1-yl)-äthanol (hergestellt gemäß J, Med. Chenw, Bd. 12 (1969), S. 784), O,43 y Benzyltrimethylammoniumchlorid und 25 ml Tetrahydrofuran versetzt. Sodann wird das Gemisch, das
15 auf 50 C erwärmt wird, mit einer Lösung von 6,1 g
(0,025 Mol) 4-Chlor-5-chlo:raethyl-1-äthyl-3-methyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin in 10 ml Tetrahydrofuran innerhalb 3 Minuten aus einem vorgewärmten Tropftrichter versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden auf 60 C in einem Wasserbad erwärmt und kräftig gerührt. Sodann wird das warme Reak— tionsgemisch in einen Scheidetrichter überführt, und die untere wäßrige Phase wird mit 10 ml Tetrahydrofuran extra-, hiert. Die Tetrahydrofuranphasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende öl wird mit Diäthylather extrahiert, mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Die erhaltene Lösung der freien Base wird tropfenweise mit 5,9 ml einer 30,9prozentigen Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther versetzt. Die auskristallisierte Titelverbindung wird abfiltriert, in einem Vakuum-Exsiccator getrocknet und aus Acetonitril umkristallisiert. Ausbeute 5,67 g {45 % d. Th.) vom F. 200 bis 2010C.
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Beispiel' 2
4-Chlor-5- [ [1-(4-chlorphenyl)-2-(1H-imidazol-1-yl)-äthoxylmethyl]-i-äthyl-3-methyl-IH-pyrazolo[3,4-b]-pyridin-
5 hydrochlorid
Es wird nach dem Verfahren von Beispiel 1b) gearbeitet, jedoch werden 5,6 g (OiO25 Mol) 1-(4-Chlorphenyl)-2-(1H imidazol-1-yl)-äthanol anstelle des 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(1Hrimidazol-1-yl)-äthanols verwendet. Im Gegensatz zum Beispiel 1b) kristallisiert das Endprodukt aus. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Kristallaufschlämmung auf einer Glasfilternutsche abgesaugt. Sodann wird der Feststoff in 50 ml Wasser suspendiert, mit Essigsäure neutralisiert, erneut filtriert, mit Wasser gewaschen und bei 70°C getrocknet. Durch Umkristallisation aus Acetonitril werden 5,6 g (5 2 % d. Th.) reine freie Base der Titelverbindung vom P. 176 bis 177°C erhalten.
5,4 g der erhaltenen freien Base der Titelverbindung werden in 15 ml wasserfreiem Äthanol und 5 ml einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol (184 g HCl in 1 Liter) unter gelindem Erwärmen gelöst. Sodann werden 120 ml Diäthyläther zugegeben. Nach etwa 15stündigem Stehen wird das auskristallisierte Hydrochlorid abfiltriert und mit einem Gemisch von Diäthyläther und Äthanol (5:1) gewaschen und getrocknet. Ausbeute 6,3 g (100 % d. Th.) vom F. 184 bis 185°C.
30 Beispiel 3
4-Chlor-5-[[1-(2,4-dichlorphenyl)-2-(1H-imidazol-1-yl)-
äthoxy]-methyl]-1-äthyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin hydrochlorid
a) 4-Chlor-5-chlormethyl-1-äthyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin
20 g (0,094 Mol) 4-Chlor-1-äthyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-
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COPY ORIGINAL INSPECTED
5-methanol (vgl. US-PS 3 983 128, Beispiel 1) werden vorsichtig mit 15Ο ml Thionylchlorid versetzt, so daß gelinde Erwärmung und Gasentwicklung erfolgt. Danach wird das Reaktionsgemisch etwa 15 Stunden stehengelassen. Hierauf wird überschüssiges Thionylchlorid in einem Drehverdampfer abdestilliert und der Rückstand mit Eis behandelt. Das erhaltene kristalline 4-Chlor-5-chlormethyl-1-äthyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin wird abgesaugt, mit Wasser gewasehen und in einem Vakuum-Exsiccator über Phosphorpentoxid getroctaiet. Nach Umkristallisation aus Hexan werden 19,7 g (91 % d. Th.) der Titelverbindung vom F. 73 bis 74°C erhalten. -
b) 4-Chlor-5-[[1-(2,4-dichlorphenyl)-2-(1H-imidazol-1-yl)-äthoxy]-methyl]-i-äthyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridinhydrochlorid
7,71 g (0,03 Mol) 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(1H-imidazol-1-yl)-äthanol und 6,9 g (0,03 Mol) 4-Chlor-5-chlormethyl-1-äthyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin werden gemäß Beispiel 1b) miteinander umgesetzt. Die Tetrahydrofuranschxchten werden vereinigt, mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Nach Zugabe von 250 ml Diäthyläther zur Tetrahydrofuranlösung scheidet sich eine ölige Verunreinigung ab, die durch Dekantieren der Lösung abgetrennt wird. Sodann wird die Lösung der freien Base mittels Diatomeenerde geklärt. Die Diatomeenerde wird abfiltriert und das Filtrat mit einem Überschuß einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther versetzt. Das auskristallisierte Hydrochlorid wird
2 Stunden stehengelassen, sodann abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und in einem Vakuum-Exsiccator getrocknet. Ausbeute 8,3 g (61 % d. Th.). Das Produkt wird aus
3 η Salzsäure unter Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert. Es wird die Titelverbindung erhalten, die 0,5 Mol Wasser enthält; F. 166 bis 167°C.
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COPY
Beispiel 4
5-[[1-(2,4-Dichlorphenyl)72-(IH-imidazol-1-yl)-äthoxy]-methyl]-1-äthyl-3-methyl-IH-pyrazolo [3,4-b]pyridinhydrochlorid
a) i-Äthyl-S-methyl-IH-pyrazolop^-bjpyridin-S-carbons äureäthy!ester
80,3 g (0,3 Mol) 4-Chlor-1-äthyl-3-methyl-IH-pyrazolo [3,4-b]pyridin-5-carbonsäureäthylester (hergestellt nach Journal of Heterocyclic Chemistry, Bd. 9 (1972), S. 235 bis 25 3) werden in 270 ml Eisessig gelöst und mit 33,4 g (0,33 Mol) Triäthylamin sowie 7,5 g lOprozentigem Palladium-auf-Aktivkohle versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur und einem Druck von 2,5 at hydriert. Nach etwa 19 Stunden ist die theoretische Menge an Wasserstoff aufgenommen. Danach wird der Katalysator abfiltriert und das Piltrat eingedampft. Der Rückstand wird mit 200 ml Wasser behandelt und mehrmals mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, getrocknet und eingedampft. Der zurückbleibende ölige 1-Äthyl-3-methyI-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-5-carbonsäurearylester wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Kp. 144 bis 146°C/O,3 Torr. Nach kurzer Zeit erfolgt Kristallisation. Ausbeute 64,5 g (92 % d. Th.).
b) 1-Äthyl-3-methyl-iH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-methanolhydrochlorid
49 g (0,21 Mol) 1-Äthyl-3-methyl-IH-pyrazolo[3,4-b] pyridin-5-carbonsäureäthylester werden in 250 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst. Durch den Kolben wird Stickstoff geleitet, und unter Rühren und äußerer Kühlung mit Leitungswasser werden 6 g (0,16 Mol) Lithium-
aluminiumhydrid in kleinen Anteilen eingetragen. Die Temperatur des Reaktionsgemisches wird auf 20 C einge-
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-IT-
stellt. Nach, beendeter Zugabe wird das Gemisch weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann werden 380 ml 3 η Salzsäure zugegeben, wobei der Kolben mit Eiswasser gekühlt wird. Die erhaltene trübe Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 95 ml heißem Wasser gelöst und die Lösung etwa 60 Stunden stehengelassen. Ein auskristallisiertes Produkt (8 g vom F. 207 bis 2O8°C) wird verworfen. Die wäßrige Mutterlauge wird dreimal mit jeweils 100 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Die erhaltene ölig-kristalline Masse wird auf einem Büchner-Trichter abgesaugt, mit Acetonitril gewasehen und bei 70°C getrocknet. Ausbeute 10 g (21 % d.Th.) der Titelverbindung vom F. 169 bis 170°C. Eine aus Acetonitril umkristallisierte Probe schmilzt bei 170 bis 171°C
20 c) S-Chlormethyl-i-äthyl-B-methyl-IH-pyrazolo[3,4-b]-pyridin-hydrochlorid (1tT)
Eine Lösung von 11 g (0,057 Mol) 1-Äthyl-3-methyl-iH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-methanol in 50 ml wasserfreiem Benzol wird tropfenweise mit 55 ml Thionylchlorid versetzt. Die entstandene weiße Suspension wird weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird die Aufschlämmung auf einem Büchner-Trichter abgesaugt, mit Benzol gewaschen und bei 700C getrocknet. Ausbeute 6,6 g
30 der Titelverbindung vom F. 154 bis 157QC.
Die Mutterlauge wird eingedampft, der erhaltene Rückstand in Chloroform aufgenommen und wieder eingedampft. Es wird eine weitere Kristallausbeute von 7,4 g vom F. 152 bis 154°C erhalten. Die Gesamtausbeute beträgt 14 g (100 % d. Th.).
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d) 5- [ [1-(2,4-Dichlorphenyl)-2H-(IH-imidazol-1-yl·)-äthoxy]-methyl]-1-äthyl-3-methyl-IH-pyrazolo [3,4-b] pyridin-hydrochlorid
Gemäß Beispiel 1b) werden 7,71 g (0,03 Mol) 1-(2,4-Dichlorphenyl) -2- (1H-imidazol-1-yl)-äthanol mit 7,4 g (0,03 Mol) 5-Chlormethyl-1-äthyl-3-methyl-IH-pyrazolo[3,4-b]pyridinhydrochlorid umgesetzt. Die erhaltenen vereinigten Tetrahydrofuranschichten werden mit Aktivkohle behandelt, filtriert und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Zusatz von 300 ml Diäthylather und Filtrieren über Aktivkohle wird das die freie Base enthaltende Filtrat mit 8 ml (0,09 Mol) einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther (415 g HCl/Liter) versetzt. Die ausgefällte Titelverbindung (14,8 g) wird mit Diäthyläther behandelt, abfiltriert und in einem Vakuum-Exsiccator getrocknet. Nach ümkristallisation aus Aceton werden 8,11 g (58 % d.Th.) der Titelverbindung vom F. 158 bis 159°C (Zers.) erhalten.
Folgende weitere Produkte der nachstehend angegebenen Formel C werden gemäß Beispiel Ib) durch Umsetzung eines gegebenenfalls substituierten 2-(1H-Imidazol-1-yl)-äthanols der Formel A mit dem gegebenenfalls substituierten 5-Chlormethyl-1H-pyrazolo{3,4-b]pyridin der Formel B hergestellt.
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909885/0733 ORIGINAL INSPECTED
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909885/0733
ORIGINAL INSPECTED

Claims (1)

  1. VOSSIUS . VOSSIUS ■ HILTL · TAUCHNER · HEUNEMANN
    SIHBERTSTRASSE 4. · 8.0 O O MÜNCHEN 86 · PHONE: (Ο89) 47 4O7S CABLE: .BENZOLPATENT MÜNCHEN -TELEX 5-29 4-5 3 V O P AT D
    5 -u.Z.-:- P 221 (Vo/ko) "tOr,Jü//
    Case: H-923" 418-H
    VON HEYDEN, GESELLSCHAFT MIT BESCHRÄNKTER HAFTUNG 8000 München 19, Volkartstr. to
    " lH-PyrazolqZ33-Djpyr±din-Derivate und ihre Salze mit Säuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung bei der Bekämpfung von Pilzinfektionen "
    Priorität: 10. Juli 1978, V.St.A., Nr. 923 -418
    20 Patentansprüche.
    1. lH-PyrazoloZ^i^-bJpyridin-Derivate der allgemeinen Formel I
    CH-.--C —, O CH
    35 in der R ein Wasserstoff atom, einen niederen Alkylresfc, eine Phenylgruppe, eine Phenyl-nieder-alkylgruppe oder
    90988S/0733
    ORIGINAL INSPECTED
    einen Cyclo-nieder-alkylrest, R , R -, R und R jeweils Wasserstoffatome, niedere Alkylrests oder Phenylgruppen, R ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, einen niederen Alkoxyrest, einen niederen Alkylthiorest, eine Phen-
    5 oxygruppe, eine Phenyl-nieder-alkoxygruppe, ein Halogenatom, oder eine Gruppe der. allgemeinen Formel
    25 30
    9 10
    bedeuten, wobei R und R jeweils Wasserstoffatome, dere Alkylreste, Phenylgruppen oder durch Halogenatome, Hydroxylgruppen, niedere Alkoxyreste, niedere Alkylreste, Mercaptogruppen, niedere Alkylthiogruppen, Cyano- oder Nitrogruppen substituierte Phenylgruppen darstellen, R und .R Wasserstoff- oder Halogenatome, Hydroxylgruppen, niedere Alkylthioreste, niedere Alkylreste oder Nitrogruppen bedeuten, und ihre Salze mit Säuren].
    2. Verfahren zur Herstellung von lH-Pyrazolojj5>4-bJpyridin~ Derivaten der allgemeinen Formel I
    (I)
    35
    in der R ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, eine Pheny!gruppe, eine Phenyl-nieder-alky!gruppe oder
    909885/0733
    ORIGINAL INSPECTED
    • 2 4
    1 einen Cyclo-nieder-alkylrest, R , R ,
    R und R jeweils
    Wasserstoffatome, niedere Alkylreste oder Phenylgruppen, R ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, einen niederen Alkoxyrest, einen niederen Alkylthiorest, eine Phen-5 oxygruppe, eine Phenyl-nieder-alkoxygruppe, ein Halogenatom oder eine Gruppe der allgemeinen Formel
    10 . R~
    9 10
    bedeuten, wobei R und R jeweils Wasserstoffatome, niedere Alkylreste, Phenylgruppen oder durch Halogenatome, Hydroxylgruppen, niedere Alkoxyreste, niedere Alkylreste,
    Mercaptogruppen, niedere Alkylthiogruppen, Cyano- oder
    7 Nitrogruppen substituierte Phenylgruppen darstellen, R
    und R Wasserstoff- oder Halogenatome, Hydroxylgruppen, niedere Alkylthioreste, niedere Alkylreste oder Nitrogruppen bedeuten, und ihren Salzen mit Säuren, dadurch 2t gekennzeichnet ,, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
    (II)
    in der R1, R2, R3, R4. und RS die vorstehend angegebene Bedeutung haben und X ein Chlor-, Brom- oder .Jodatom darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
    909885/0733
    ORIGINAL INSPECTED
    R6
    N-CH2-C-OII
    (III)
    in der R6, R7 und R8 die vorstehende Bedeutung haben, zur Umsetzung bringt und gegebenenfalls das erhaltene Produkt mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.
    3« Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 bei der Be· kämpfung von Pilzinfektionen.
    90988670733
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