DE2927789A1

DE2927789A1 - 1-phenyl-1-propanol-derivate

Info

Publication number: DE2927789A1
Application number: DE19792927789
Authority: DE
Inventors: Claude Gillet; Georges Lambelin; Joseph Roba; Romeo Roncucci
Original assignee: Continental Pharma Inc
Current assignee: Continental Pharma Inc
Priority date: 1978-07-13
Filing date: 1979-07-10
Publication date: 1980-01-24
Also published as: FR2438649B1; ES482432A1; IT7924357A0; NO148452B; GB2025417A; NO792329L; SE7905992L; LU79970A1; AT368491B; JPS5533467A; ZA793554B; BE877694A; FR2443457B1; FR2438649A1; GB2025417B; FR2443457A1; CH644355A5; ATA483579A; DK293779A; SE446631B

Description

Anmelderin: Stuttgart, 5- Juli 1979

Continental Hiarma P- 5741 S-ef

135 Avenue Louise Brüssel, Belgien

Vertreter:

Kohler - Schwindling - Späth Patentanwälte Hohentwielstraße 41 " 7000 Stuttgart 1

1-Fhenyl-i-Propanol-JDerivate

Gegenstand der Erfindung sind Derivate von 1-Phenyl-1-ppopanol der allgemeinen Formel

in der

E^ Ilasserstoff, einen linearen oder verzweigten

909884/0818

Alkylthiorest mit 1 bis 3 G, einen linearen oder verzweigten Alkylsulfinylrest mit 1 bis 3 C, einen linearen oder verzweigten Alkylsulfonylrest mit 1 bis 3 C oder einen Mercaptorest und

R~ die Hydroxylgruppe, einen gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe substituierten Oxo-2-pyrrolidinyl-i-Rest oder eine NHR^-Gruppe bedeutet, in der R^ wiederum entweder Wasserstoff oder sofern R_x. nicht ein Alkylthiorest ist, ein linearer oder verzweigter Alkylrest mit 6 bis 16 G oder ein durch einen Phenyl- oder Ehenoxyrest substituierter, linearer Alkylrest mit 2 bis 4 C, oder aber auch ein in der CO -Stellung durch einen Carboxyl- oder Carbalkoxyrest mit 1 bis 3 C substituierter, linearer oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 7 C sein kann, sowie die nicht toxischen und pharmazeutisch verwendbaren Salze und Ester dieser Derivate.

Eine bevorzugte Klasse der erfindungsgemäßen Verbindungen umfaßt die Derivate nach der allgemeinen Formel (I), in denen

R₁ ein linearer oder verzweigter Alkylthiorest mit 1 bis 3 C und

Rp ein NHR,-Rest ist, in welchem R, ein linearer oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 3 C ist, der in der CO-Stellung durch einen Carboxyl- oder Carbomethoxyrest substituiert ist.

Eine andere bevorzugte Klasse erfindungsgemäßer Verbindungen ist diejenige, in welcher

H,, ein linearer oder verzweigter Alkylsulfinylrest mit 1 bis 3 C und

Rp eine NHR^-Gruppe ist, in der R, einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 6 bis 14 C, oder einen linearen

909884/081$

Λ 3 -

Alkylrest mit Ibis 3 G bedeutet, der in der 6J-Stellung durch einen Carboxyl- oder Carbomethoxyrest substituiert ist.

Beispiele für erfindungsgemäße Derivate sind 1-(4-Isopropylsulf inylphenyl )-2-n-octylamino-1-propanol 1-(4-Isopropylthiophenyl)-2-^3-(methoxycarbdnyl)propylaminoj

-1-propanol 1-(4-Isopropylthiophenyl)-2-[3-(carboxy)propylainino3 -1-

propanol

1 - (4-Methylthiophenyl )-2- (j5- (methoxyc arbonyl )propylaminoj

-1-propanol

1-(4-Methylthiophenyl)-2-^3-(carboxy )propylamino]-1-

propanol ΐ-(4-Isopropylsulfinylphenyl)-2-[3-(methoxycarbonyl)

propylamino J-1-propanol 1 -(4-Isopropylsulf inylphenyl )^-2- [3- (carboxy)propylaminq|

-1-propanol 1-(4-Isopropylsulfinylphenyl)-2- [1 -(2-öxopyrrolidinyl)J

-1-propanol 1-(4-Mercaptophenyl)-2-n-octylamino-1-propanol

Die Derivate nach der Formel (I) können in Form ihrer Salze, insbesondere in Form der Chlorhydrate und Sulfate, isoliert werden. Es können auch diese Derivate mittels üblicher Verfahren unter Verwendung von Säuren in Salze umgesetzt werden. Wenn dagegen die Derivate unmittelbar in Form von Salzen gewonnen werden, kann man sie auch in ihre freien Basen umsetzen oder in die Salze anderer Säuren.

Erfindungsgemäß handelt es sich insbesondere um Jiicht toxische, pharmazeutisch brauchbare Säureadditionssalze, die mit geeigneten anorganischen Säuren gebildet werden,

909884/0818

wie beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, sowie mit geeigneten organischen Säuren, wie den aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen, araliphatischen oder heterocyclischen Carbon- oder Sulfonsäuren, wie beispielsweise Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Glycolsäure, Gluconsäure, Milchsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Glucoronsäure, Maleinsäure, Fumarinsäure, Brenztraubensäure, Asparaginsäure, Glutaminsäure, Benzolsäure, Aminobenzolsäure, Hydroxybenzolsäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure, Embonsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Panthotensäure, Toluolsulfonsäure, SuIfanilsäure, Cyclohexylaminosulfonsäure, Stearinsäure, Alginsäure, ft-Bydroxypropionsäure, ft-hydroxybuttersäure, Oxalsäure, Malonsäure, Galaktarsäure und Galakturonsäure. Solche Salze lassen sich auch von natürlichen oder künstlichen Aminosäuren ableiten, beispielsweise von Lysin, Glycin, Arginin, Ornithin, Asparagin, Glutamin, Alanin, Valine, Threonin, Serin, Leucin, Cystein usw.

Die meisten der erfindungsgemäßen Derivate weisen zwei Asymmetrie-Zentren auf. Die Derivate, bei denen R_x. ein Alkylsulfinylrest ist, besitzen sogar drei Asymmetrie-Zentren.

Von den erfindungsgemäßen Produkten, die zwei Asymmetrie-Zentren aufweisen, kann man zwei Racemate erhalten, die den Konfigurationen erythro und threo entsprechen. Diese beiden Raceraate können mittels klassischer Methoden getrennt werden, beispielsweise durch die Bildung von diastereoisomeren Salzen mittels optisch aktiver Säuren, wie beispielsweise der Weinsäure, der Biacetylweinsäure, der Tartranilsäure, der Dibenzoylweinsäure oder der Ditoluolweinsäure und Trennung der Mischung der Diastereoisomere

909884/08 1 β

durch Kristallisation, Destillation oder Chromatographie und anschließende Freisetzung der optisch aktiven Basen von den Salzen.

Von den erfindungsgemäßen Produkten, die drei Asymmetrie-Zentren aufweisen, können acht optische Isomere erhalten werden. Die gleichen Verfahren können angewendet werden, um die Bestandteile dieser Mischungen voneinander zu trennen.

Die aktivsten Derivate nach der Erfindung können demnach entweder in Form von Mischungen verwendet werden, die mehrere Diastereoisomere in beliebigem Verhältnis enthalten, wie beispielsweise in Form von Antipoden im gleichen Verhältnis (racemische Mischung) , sowie auch in Form optisch reiner Verbindungen. Ein gewisser Vorzug wird den Derivaten gegeben, die in bezug auf die beiden asymmetrischen Kohlenstoffatome der !Propanolkette die Erythro-Konfiguration aufweisen.

Die Erfindung hat auch ein Verfahren zur Herstellung der genannten Derivate von 1-Fhenyl-i-propanol sowie deren Salze und Ester zum Gegenstand.

Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel

(II)

in der Z entweder einer der oben definierten Substituenten E_-1 oder eine Gruppe YS ist, in der Y eine durch Wasserstoff ersetzbare Schutzgruppe bedeutet, während Q eine der folgenden Gruppen

909884/0816

Vf₆ -

-CO-CO-CH₃ ; -CO-CHOH-CH₃ ; -CO-CH-X ;

CH,

-CH-CH-CH, ; -CO-CH-NHR, : -CHOH-CH-X ;

3 ι 3 ' ι ' CH, CH,

-CHOH-CH-E₂

ist, in denen Rp und R₃ die oben angegebenen Bedeutungen haben und X ein Halogenatom darstellt, wie beispielsweise Cl, Br, F, in eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) umgesetzt wird. Vorteilhaft werden zur Herstellung von Derivaten nach der allgemeinen Formel (I), in denen Rp die Hydroxylgruppe ist, Ketone nach den allgemeinen Formeln

δ—w

(IH)

und. -Kyi" ν f*\jKj—LftiUn.—On, V₁IvJ₅ in denen R₁ die oben angegebene Bedeutung hat, reduziert.

Diese Reduktion kann in üblicherweise durchgeführt werden, beispielsweise durch Umsetzen der Ketone mit Hydriden wie NaBH₄, LiAlH , LiAl(OAlkyl)₃H, AlH,, (Alkyl)₂AlH, NaB(OCH,),H₁\iBH_jeON, B_oH_r, (Alkyl),SnH, (Alkyl),SiH oder

0 0 ρ cO 0 O

NaH, und zwar in Lösungsmitteln wie Äther, Tetrahydrofuran, Äthanol, Methanol, Diglym, Toluol oder Xylol.

903884/0813

durch Umsetzen mit Alkalimetallen, wie Natrium oder
Lithium, in Lösungsmitteln wie Ammoniak oder Äthanol,
durch Umsetzen mit Wasserstoff in Gegenwart von Hydrierkatalysatoren, wie Platin oder Palladium, in Lösungsmitteln wie Äthanol, oder durch Umsetzen mit einem Aluminiumalkoholat, wie Aluminiumisopropylat, in einem Lösungsmittel
wie Isopropanol.

Wenn das Verfahren der Reduktion der Ketone nach den allgemeinen Formeln (III) und (IV) nicht stereoselektiv ist, können die Erythro-Threo-Mischungen nach klassischen Verfahren getrennt werden, beispielsweise durch Destillation oder Dünnschicht- oder Säulenchromatographie.

Die Verbindungen nach der allgemeinen Formel (I), in denen R-, ein gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe substituierter Oxo-2-pyrrolidinyl-i-ring ist, werden vorteilhaft
gemäß den nachstehend angegebenen allgemeinen Beziehungen erhalten:

CHO HCH-N. \

	F	-	2.	S	(( \ CHOHCB-
!tr·		>.CO-CH-Br
Λ		CH₅	Reduktion
				-K

3· Base (Cyclisierung)

909 884/0816

In diesen Beziehungen hat R,. die oben angegebene Bedeutung.

Bei der Reaktion (a) erfolgt die Kondensation des Epoxyds mit 2-Iyrrolidinon sehr leicht entweder ohne Lösungsmittel, in dem gegebenenfalls ein Überschuß an 2-Iyrrolidinon verwendet wird, oder aber in Gegenwart von Lösungsmitteln, wie beispielsweise Methanol oder Äthanol.

Dieses Verfahren erlaubt die Gewinnung von Alkoholen mit Threo-Konfiguration.

Bei der Reaktion (b) erfolgt die Kondensation des (öC-Promo-Keton mit einem Ester der 6J-Aminobuttersäure in einem Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Chloroform, Acetonitrile, Benzol oder einer Mischung solcher Lösungsmittel, und zwar vorzugsweise bei Umgebungstemperatur.

Die Reduktion kann durch die Anwendung von Alkalimetallhydriden und insbesondere von NaBIL· bewirkt werden, und zwar in einem Lösungsmittel wie Methanol oder Äthanol bei Umgebungstemperatur. Die Cyclisierung zu Pyrrolidinon kann durch die Einwirkung einer organischen oder anorganischen Base erfolgen, beispielsweise durch ein Alkoholat oder durch Natrium- oder Kaliumhydroxyd, und zwar in einem alkoholischen, gegebenenfalls wasserhaltigen Lösungsmittel, wie beispielsweise Methanol, Äthanol oder Isopropanol, bei einer Temperatur, die sich zwischen der Umgebungstemperatur und der Rückflußtemperatur des gewählten Lösungsmittel befindet. Am vorteilhaftesten ist das Arbeiten bei Umgebungstemperatur.

Dieses Verfahren erlaubt die Herstellung von Alkoholen mit Erythro-Konfiguration.

909884/0818

1927789

Diejenigen Verbindungen nach der allgemeinen Formel (I), in denen Rp eine NHR,-Gruppe ist, können ausgehen von einer Verbindung nach der allgemeinen Formel

oder, je nach der Bedeutung von Q, gegebenenfalls auch ausgehend von einem Salz einer Verbindung nach der allgemeinen Formel (V) hergestellt werden, in der R^ die oben angegebene Bedeutung hat und Q eine der Gruppen

-CH-GH-CH₂ -COCH-NHR, -CHOHCH-X -GOCH-X

GH, CH, CH₃,

darstellt, in denen R* die oben angegebene Bedeutung hat

und X ein Halogenatom bedeutet.

Das vorstehend angegebene Verfahren kann auf zweierlei Weise ausgeführt werden» Die anzuwendende Verfahrensweise wird dabei im wesentlichen von dem Ausgangsprodukt bestimmt, d.h. von der Bedeutung von Q in der allgemeinen Formel (V).

Verfahrensweise A

Auf die erste Weise wird -ein -cCr-Amino-Keton nach der _ Formel (V), in der Q die Gruppe

-GO-GH-NHR,

i 2» ■ ~

bedeutet isind R₅, die vorstehend angegebene Bedeutung hat, reduziert.- Die Reduktion kann auf übliche Weise erfolgen, besonders einfach beispielsweise durch die Einwirkung_;von

309S34/^:0818

-fto -

Alkalimetallhydriden, wie Natriumborhydrid, in einem Lösungsmittel wie Methanol oder Äthanol, vorzugsweise bei niedrigen Temperaturen. Die Reduktion kann auch unter der Einwirkung von Aluminium- oder Lithiumhydrid in einem Lösungsmittel wie Diäfchyläther oder Tetrahydrofuran erfolgen, sowie auch durch die Wirkung eines Aluminiumalkoholats, wie beispielsweise Aluminiumisopropylat , und zwar in einem Lösungsmittel wie Isopropanol, vorzugsweise unter Rückfluß des Lösungsmittels. Weiterhin kann die Reduktion durch eine Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators stattfinden, wie beispielsweise Palladium auf Kohle, Raney-Nickel oder Platinoxid in einem Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol oder Dioxan.

Wie oben angegeben, können die interessantesten der erfindungsgemäßen Produkte zwei Konfigurationen, nämlich die Erythro- und die Threo-Konfiguration aufweisen. Die Wahl des als Ausgangsstoff eingesetzten Aminoketons und die Reduktions-Bedingungen ermöglichen eine stereoselektive Herstellung der einen oder der anderen der beiden Formen. So führt die Reduktion eines Aminoketons χ_η dem Q die Gruppe

-CO-CH-NHR₂ Ί 3

CH,
0

bedeutet, unter den vorstehend beschriebenen, allgemeinen Bedingungen zu einem Aminoalkohol mit Erythro-Konfiguration.

Um eine Verbindung mit Threo-Konfiguration zu erhalten, wird ein Aminoketon reduziert, in welchem Q die Gruppe

-CO-CH-NBLE,. I 3 4 CH,

9 0') ¹C U / 0 l· 1 B

bedeutet, in welcher R^ die vorstehend angegebene Bedeutung hat und R^, eine Schutzgruppe repräsentiert, die nach der Reduktion durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse eliminierbar ist. Eine solche Schutzgruppe kann beispielsweise ein Benzyl-, Trityl-, Acetyl-, Formyl- oder Benzhydrylrest sein. In diesem Fall wird die Reduktion vorzugsweise unter Einsatz von Alkalimetallhydriden durchgeführt, wie Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Aminoketone sind leicht darstellbar, beispielsweise durch die Einwirkung eines Amins R-, NHp ou R.,R₂,NH auf ein e>(r-Halogenoketoh in einem Lösungsmittel wie Äther, Benzol, Chloroform, Dioxan, Methanol, Isopropanol oder Acetonitril.

Verfahrensweise B

Nach diesem Herstellungsverfahren wixd eine Verbindung nach der allgemeinen Formel (V), in der Q eine Gruppe

-CHOH-GH-X

bedeutet, mit einem AminR^NH« umgesetzt. In den vorstehend angegebenen Formeln haben R₃ und X die oben angegebenen Bedeutungen. Diese Reaktion wird in einem Lösungsmittel wie einem Alkohol, Chloroform, Dioxan, Tetrachlorkohlenstoff und vorzugsweise in Gegenwart eines Eroduktes durchgeführt, welche das gebildete Hydrazinlumhalogenid fixiert. Hierbei kann es sich um eine anorganische oder organische Base oder auch um einen Aminüberschuif handeln. Es ist wohl bekannt, daß in diesem Fall die Gruppe

-GHOH-GH-X

V -:;■■

909684/0818

zunächst ein Oxiran vom Typ

O -CH-GH-CH₃

bildet, welches mit der Aminverbindung reagiert. Dieses Verfahren umfaßt daher auch die Herstellung von Aminoalkoholen aus Oxiranen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen iL die Mercaptogruppe ist, können ausgehend von einer Verbindung nach der allgemeinen Pormel

YS-^Λ-CHOHCH-R₂ (VI) ^⁸⁸' CH₃

hergestellt werden,

in der R₂ die oben angegebene Bedeutung hat und Y eine Schutzgruppe ist, die nach aus der Literatur bekannten Verfahren durch Wasserstoff ersetzbar ist. Die Schutzgruppe kann beispielsweise von einem Alkylrest wie einem Isopropyl- oder einem gegebenenfalls substituierten Benzylrest gebildet werden, der durch die Einwirkung eines Alkalinetalles, wie Natrium oder Lithium, in einem Lösungsmittel wie Ammoniak, oder durch die Wirkung von Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators oder auch durch die Wirkung von Bleidiacetat oder Flußsäure eliminierbar ist. Es kann sich auch um einen gegebenenfalls substituierten Diphenylmethylrest handeln, der durch die Einwirkung von Säuren, wie Trifluoressigsäure oder Bromwasserstoffsäure eliminierbar ist, um einen gegebenenfalls substituierten Triphenylraethylrest, der durch die Einwirkung von Säuren wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure oder Verbindungen wie HgCl₂, AgNO, oder Hg(OAc)₂ eliminierbar ist, um einen Benzylthiomethylrest, der durch Oxydationsmittel wie HgCl₂ oder Hg(OAc)₂ eliminierbar

909884/0816

ist, um einen Acetamidomethylrest, der beispielsweise durch Quecksilbersalze eliminierbar ist, um einen Carboxymethylrest, der in saurem Milieu durch Oxydationsmittel eliminierbar ist, oder um einen Tetrahydropyranil oder Tetrahydrofuranylrest handeln, der durch Oxydationsmittel wie AgNO,, I₂, SO₂Cl₂ oder (SCN)₂-Zn sowie durch Säuren eliminierbar ist.

Die Verbindungen nach der allgemeinen Formel (I), in denen R₂ ein Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylrest ist, können ausgehendvon Verbindungen der allgemeinen Formel (II) hergestellt werden, in denen Z ein Alkylthiorest ist, und zwar durch Oxydation nach in der Literatur beschriebenen Verfahren. Diese Oxydation kann in jedem Stadium der Synthese der erfindungsgemäßen Produkte durchgeführt werden.

Zur Herstellung der Sulfoxide kann man demnach Oxydationsmittel verwenden, wie beispielsweise Jod, Brom in Wasser oder in Gegenwart von Acetationen sowie auch im Komplex mit Pyridin, Persäuren wie Peressigsäure, Monoperphtalsäure oder m-Chloroperbenzoesäure, N-Halosuccinimide wie das n-Bromosuccinimid, Hypochlorite wie Natriumhypochlorit, t-Butylhypochlorit oder i-Propylhypochlorit, Perjodate wie Natriumperöodat, Wasserstoffperoxid in Gegenwart von Essigsäureanhydrid oder auch von Vanadiumpentoxid in t-Butanol, Nitrate wie Acetyl-, Ammonium- oder Ceriumnitrat, Oxide wie Chrom-VI-Oxid in Pyridine oder Vanadiumpentoxid in Gegenwart von Sauerstoff oder Stickstoffpentoxid, Peroxide, Ozon, Sauerstoff im Singulett- oder Triplett-Zustand, Säuren wie Salpetersäure, Chromsäure oder Carosche Säure, sowie andere Mittel wie Thionylchlorid, 1-Chlorobenzotriazole, Chloramine, n-Chloronylon 66, Jodobenzoldichlorid, Jpdosobenzol, Jodobenzol-

909 884/0816 ·/■

diacetat, n-Chlorotriazole, 2,4-,4,6-Tetrabromocyclohexadienon und Chlorogoldsäure (HAuCl^). Die Oxydation findet in Lösungsmitteln statt, wie beispielsweise Wasser, Essigsäure, Chloroform, Dichloromethan, Tetrachlorkohlenstoff, Methanol, t-Butanol oder Aceton.

Zur Herstellung der Sulfone verwendet man vorzugsweise Oxydationsmittel wie Wasserstoffperoxid, vorzugsweise in Gegenwart von Zirconiumsalζen, Persäuren wie Peressigsäure, Monoperphtalsäure und m-Chloroperbenzolsäure, Kaliumpermanganat in saurem oder basischen Milieu, Natrium- oder Kaliumbichromat, Osmiumtet.t.aoxid, Selenoxid, t-Butylhypochlorite, Salpetersäure, Ozon, Sauerstoff, vorzugsweise in Gegenwart von Iridium oder Rhodiumsalzen, Jodobenzoldichlorid und Perjodsäure. Bei der Verwendung von Persäuren zur Oxydation wird vorzugsweise ein Katalysator auf der Basis der Übergangsmetalle eingesetzt. Ferner ist auch eine elektrochemische Oxydation möglich. Die Reaktionen finden in Lösungsmitteln wie Wasser, Essigsäure, Chloroform, Dichlormethan, Methanol, Äthanol, Isopropanol, t-Butanol, Dioxan oder Aceton statt.

In manchen Fällen kann es vorteilhaft sein, die vorstehend erwähnten Oxydations-Reaktionen auf Verbindungen der allgemeinen Formel (I) anzuwenden, in denen R^ ein Alkylthiorest ist, und bei ^enen die gegen das verwendete Oxydationsmittel empfindlichen Funktionen zuvor geschützt worden sind, beispielsweise durch die Bildung von Estern im Fall von Hydroxylgruppen oder von Ketalen im Falle von Ketongruppen.

Anschließend folgen detaillierte Beispiele für die Herstellung einiger Derivate von 1-Bienyl-i-propanol nach der Erfindung. Diese Beispiele haben vor allem den Zweck,

909884/0818

spezielle Einzelheiten des erfindungsgemäßen Verfahrens weiter zu erläutern.

Beispiel 1

'1-(4-Isopropylsulfinylphenyl)-2-n-octylaminopropanol (Tabelle I, Nr. 6) :

Zu 14 g 1-(4-Iaopropylthiophenyl)-2-n-octylaminopropanol, gelöst in 25Ο ml Chloroform, werden nach und nach 6,4 g m-Chloroperbenzolsäure hinzugefügt. Die Mischung wird über Nacht "bei umgebungstemperatur gerührt, anschließend mit einer gesättigten wässrigen Lösung von NaHGO, gewaschen und unter Vakuum eingedampft.

Der erhaltene Rückstand wird mit 50 ml Äther behandelt und filtriert.

Die organische Base wird über MgSO^ getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird über Nacht im Vakuum getrocknet und dann wieder in wasserfreiem Äther gelöst. Das Chlorhydrat wird durch Hindurchleiten von gasförmiger trockener Salzsäure erhalten. Nach der Umkristallisation in einer Mischung von Methanol und Äther erhält man 8,4 g des Produktes. Die Ausbeute beträgt 60 %, der Schmelzpunkt 16? bis 169 ⁰C.

Elementaranalyse

	C	,59	H	30	N	,59
berechnet	61	,28	9,	05	3	,4-5
gefunden	61	9,	3

909884/08Ί6

-Sie -

Beispiel 2

1-(4-Isopropylthiophenyl)-2- [_1-(2-oxopyrrolidinyl)j -1-

propanol (Tabelle I, Nr. 7)

a) 2-Methyl-3-(4-isopropylthiophenyl)oxiran

Zu einer aus 28,5 g 2-Bromo-1-(4-isopropylthiophenyl)-1-propanon, 350 ml Äthanol und 125 ml Äthoxyäthanol bestehenden Lösung werden bei - 25 °G nach und nach unter Rühren 3,83 g NaBH^ in 25 ml Wasser hinzugefügt. Nach der Zugabe läßt man die Temperatur der Mischung langsam auf Umgebungstemperatur ansteigen, und es wird das Rühren noch während 1:30 h fortgesetzt. Anschließend wird tropfenweise eine Lösung von 3,8 g KOH in 4-0 ml Wasser hinzugefügt, und es wird während weiterer 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsmilieu wird mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Die Ghloroformphase wird abgetrennt, getrocknet und filtriert. Anschließend wird das Lösungsmittel durch Destillation im Vakuum entfernt. Man erhält auf diese Weise 23,6 g eines Öles, das unter Vakuum rektifiziert wird. Man erhält 19,2 g des Produktes, was einerAusbeute von 65 % entspricht. Der Siedepunkt beträgt 81 bis 84 ⁰C (0,7 mm). Das MNR-Spektrum stimmt mit der Struktur von 2-Methyl-3-(4-isopropylthiophenyl)oxiran überein.

b) 1-(4-Isopropylthiophenyl)-2- /_1-(2-Ojcopyrrolidinyl)J -1-

propanol

10,4 g des zuvor erhaltenen Produktes, 4,25 g 2-pyrrolidinon und 0,5 g NaOH werden unter Stickstoff 17 Stunden auf 120 ⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das erhaltene öl

909884/0816

- 37 -

durch die Zugabe von Petroläther verfestigt. Der Feststoff wird filtriert, mit einem Minimun an Petroläther gewaschen, getrocknet und in Diethyläther umkristallisiert. Man erhält auf diese Weise 4,68 g des Produktes (Ausbeute 45 %) mit einem Schmelzpunkt von 115 bis 116 ⁰C. Die Struktur-Übereinstimmung wird durch Massenspektrometrie und MNR-Spektrometrie überprüft (Threo-Konfiguration).

Elementaranalyse	Beispiel 3	berechnet	G	,49	H	90	N	77
%		gefunden	65	A3	7,	80	4,	70
%		65		7,		4,

1-(4-Isopropylsulfonylphenyl)-2- £i -(2-oxopyrrolidinyl)]-1-

propanol (Tabelle I, Nr. 9)

Eine 2,93 S 1-(4-Isopropylthiophenyl)-2-£i-(2-oxopyrrolidinyl )J-1 -propanol, 6,5 ml Essigsäure und 6,5 ml 30%iges HgOg umfassende Lösung wird langsam auf 85 bis 90 ⁰C erhitzt und zwei Stunden auf dieser Temperatur gehalten. Nach dem Abkühlen wird nach und nach eine Lösung von 6 g Na₂SoO,- in 15 ml Wasser hinzugegeben. Anschließend wird mit 50 ml Wasser verdünnt. Der Rückstand wird mit Chloroform extrahiert, die organische Phase über MgSQ. getrocknet, filtriert und eingedampft. Der erhaltene ölige Büekstand wird durch Zugabe von Petroläther verfestigt und in einer Mischung von Äther und Methanol umkristallisiert. Man erhält so 1,95 S cLes Produktes mit einem Schmelzpunkt von 170,5 °0. Das MNR-Spektrum bestätigt die Threo-Konfiguration.

909884/0818

-as -

C	,05	H	12	N	30
59	,95	7,	15	4,	10
58	7,	4-,

Element ar analyse

% berechnet % gefunden

Beispiel 4

1-(4-Isopropylthiophenyl)~2-£3-(carbomethoxy)propylaminoJ

-1-propanol (Tabelle I, Nr. 13)

Es werden 17 g 2-Bromo-1-(4-Isopropylthiophenyl)-1-propanon, 200 ml Methanol, 17,3 ml Triethylamin und 10 g des Chlorhydrats von W-Methylaminobutyrat während 17 Stunden unter Rückfluß gehalten. Anschließend wird die Lösung auf eine Temperatur von 5 ⁰C abgekühlt und nach und nach mit 4,5 g NaBH₇^ versetzt. Das Reaktionsmilieu wird anschließend über Nacht bei Umgebungstemperatur berührt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum und Verdünnen des Rückstandes mit Wasser wird mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird abgetrennt, getrocknet und filtriert. Anschließend wird das Lösungsmittel durch Destillation im Vakuum entfernt. Man erhält auf diese Weise 13,4g des Rohproduktes, das nach der Herstellung des Chlorhydrats in einer Mischung aus gleichen Anteilen von Diethyläther und Methanol 12,4 g des Produktes ergibt (Ausbeute 58 %, Schmelzpunkt 175,6 ⁰C). Die Übereinstimmung mit der Struktur wurde durch Massenspektrometrie festgestellt. Das MNR-Spektrum bestätigt die Erythro-Konfiguration.

Elementaranalyse CHN

% berechnet 56,41 7,79 3,87 % gefunden 56,10 7,65 3,75

909884/0818

2327783

Beispiel 5

1-(4-Isopropylthiophenyl)-2-[3-(carboxy)propylamino} -1- : . - propanol

(Tabelle I, Nr. 23) . .- . : ^

In 70 ml Wasser werden 7 g 1-(4-Isopropylthiophenyl)-2- £3~(methoxycarbonyl)propylaminoJ-1-propanol gelöst, und es werden zu der Lösung 7 ml konzentrierte Salzsäure hinzugefügt. Die Mischung wird 1 Stunde lang auf 80 ⁰G erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel im Vakuum ; entfernt. Der Rückstand wird in einer Mischung aus Methanol und Äther auskristallisiert. Es ;werden 4,5 g des Produktes (Ausbeute 68 %) mit einem Schmelzpunkt von 197,5 ⁰G erhalten.

Elementaranalyse	Beispiel 6	berechnet	C	,24	H	,53	": N	03
' %		gefunden	55	,35	7	,50	4-,	80
%		55		7		3,

1-(4-Isopropylthiöphenyl)-2-[i-(2-oxopyrrolidiryl)J-1-

propanol (Erythrö) (Tabelle I, Nr. 24) —

Es werden 6 g/l-C4-Isopropylthiophenyl-2-£3-(carboxy) propylaminoJ-1-propanol in einer Mischung aus 100 ml Methanol und 50 ml Wasser gelöst. Der pH-Wert dieser Mischung wird durch Zugabe einer 1On-Losung NaOH auf 13 gebracht. Danach wird 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt, das Methanol verdampft, die Lösung mit Chloroform

■■-"--■ ./. 90988470816

-3ο -

extrahiert, die organische Phase über MgSCk getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Das in Petroläther verfestigte Produkt wird mit Äther umkristallisiert. Man gewinnt 1,3 g des Produktes (Ausbeute 27 %) mit einem Schmelzpunkt von 80 ⁰C. Die Struktur und die Erythro-Konfiguration wurde durch MNE- und Massenspektrometrie festgestellt.

Elementaranalyse CHN

% berechnet 65,49 7,90 4,77 % gefunden 65,15 7,70 4,75

Beispiel 7

1-(4-Isopropylthiophenyl)-1,2-propandiol (Tabelle I, Nr. 18)

Es werden 170 g 1-(4-Isopropylthiophenyl)-2-hydroxy-1-propanon in 15ΟΟ ml Methanol gelöst. Nach Abkühlen auf 0 ⁰C werden nach und nach 57,4 g Natriumborhydrid zugegeben. Die Mischung wird über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Danach wird das Lösungsmittel verdampft, mit Wasser verdünnt, mit Chloroform extrahiert und über MgSO^ getrocknet. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels erfolgt ein Umkristallisieren in einer Benzol-Hexan-Mischung. Es werden 66,8 g (Ausbeute 39 %) eines Produktes mit einem Schmelzpunkt von 83 bis 85 ⁰C erhalten. Das MNR-Spektrum bestätigt die Erythro-Konfiguration des erhalten Produktes.

Element aranalyse

	C	,68	H	01
berechnet	63	,50	8,	05
gefunden	63	8,

909884/081S

2927783

Beispiel 8

1 - (4-Mercapt ophenyl )-2-n-octylamino-1 -propanol (Tabelle I, Nr. 40)

Zu einer 5»25 g Lithium in 1000 ml flüssigem Ammoniak und 500 ml Tetrahydrofuran enthaltenden Lösung wird nacheinander eine Lösung hinzugegeben, die 16 g 1-(4-Isopropylthiophenyl)-2-n-octylamino-1-propanol in 500 ml Tetrahydrofuran enthält. Nach der Zugabe wird das Rühren noch etwa 15 Minuten fortgesetzt. Danach werden in kleinen Mengen 16 g "NILCl hinzugefügt. Das Ammoniak wird dann im Wasserbad langsam verdampft. Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt. Der erhaltene Feststoff wird abfiltriert und in Methanol umkristallisiert. Man erhält auf diese Weise 12 g 1-(4-Mercaptophenyl)-2-n-octylamino-1-propanol (Ausbeute 82,1 %, Schmelzpunkt 110 bis 112 ⁰O.

Elementaranalyse G HN

% berechnet 69,10 9,90 4,74-% gefunden 69,40 10,10 4,60

Wie bereits oben angegeben, können die erfindungsgemäßen Derivate in Form ihrer Salze oder Ester vorliegen. Spezielle Ester genügen den folgenden Formeln;

CH₃ .__ CH₃

^CH-SO -# VcH-CH-NHnC₈H_n . HCI

"I

OC-CH₂-C(CH₃)₃

Schmelzpunkt: . 112-114 ⁰C

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Λ ^³

CHSO^ \ CH-CH-NIInC₈II₁₇ .HCl

^J 0-C-CH

i: Ü

Schmelzpunkt: MU,5 - IbO ⁰G

Die Schmelzpunkte der Derivate, die, in den Beispielen behandelt sind, sowie andere Derivate, die nach der Erfindung hergestellt worden sind, sind in der folgenden Tabelle angegeben.

Hinter den Schmelzpunkten ist das Umkristallisations-Lösungsmittel in Klammern angegeben. Für die in der Tabelle aufgeführten Verbindungen wurde die Elementaranalyse für die Elemente G-H und N durchgeführt. Sie ergab stets eine Übereinstimmung mit den theoretischen Werten.

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Tabelle I

CH

OO

Schmelzpunkt C⁰CJ

	1
	2
	3
	4
to
O	5
to
co
co	6
O
OO

10

iso C₃H₇SO₂

HS

IsOC₃H₇SO₂

HS '.

iso C₃H₇SO₂ iso C₃H₇SO ISoC₃H₇S

ISoCH₇SO ■ 0 7

ISoC₃H₇SO₂,

OH
OH

NHnC₈H₁₇ NHnC₈H₁₇

25,l-252!(MeOH-Aceton) 75-78 (C₆H₆J ⁽²⁾ ■■■.

209-211(MeOH- Äther)

68-69 Fetroläther) , 167-169 (MeOH-lther 115-116,, (Äther)

(5)

146-148 (Aceton) ,.

■j. ■■ 170,5 (MeOH- Äther)

(5)

107,2 (C₆H₆- Petroläther)

Tabelle I (Fortsetzung)

Nr.	CH	R₁	R₉	O
11		3^S	0
	CH
12	₃S0₂

	co CD	13	TSoC₃H₇S
	CO co	14	CH, S
	co	15	IsOC₃H₇SO
2 '	O OO	16	ISoC₃H₇S
D ω	—Λ o>	17	Is₀C₃H₇S
		13	ISoC₃H₇S
co		19	TSoC₃H₇SO
% m σ		20 21	TScC₃H₇SU₂ ISoC₃H₇SO₂
		22	CH₃S
	23	ISoC₃H₇S
	24	ISoC₃H₇S

NH(CH_?).COOCH₃ NH(CH₀)COOCH₀

NHj,

NHCH₉COOH

OH

NHiCH₉)^CUOCH,

NH(CH₂J₂COOH

NH(CH₂)₃C00H

NH(CHp)₃COOH

Schmelzpunkt E⁰CJ

121,2 (CHC1₃-Petroläther)

158-159 (MeOH-Äther)

!75.6 (HeOH)'"^{0 (2)} 168-169 (MeOH) 390-191 (MeOH-Aceton) 161-16 3 (MeOH-Äther) 171 (MeOH-Äther) ^¹'

83-85
Öl ⁽²⁾

18 2,8 (MeUH-Äther) 190-192 (MeOH-Äther) 190,5-191 (MeOH)

19 7,5 (MeOH-Äther)

(3)

⁽²⁾

80(Äther)

(2)

CO IS*

-33 -

r-1	OJ
ο	>—•
O

	(Ο
-P	X
■a	QJ rc
a
ft	CM
H	CM
Φ
Ö	ι ι—I
O	CM
CQ

CM

CC

-P U O

(D i-t ι-Γ

OJ

•Ρ

ο ω ζ:

OJ

VD

r—{

CTl

LT)

U φ

CM cn

O CTi

Φ OJ

rc -

cd rc

ξ: ο

^_- CU

(4 φ

CJ

in

«—< VO cr>

ι co

CM I 5·"

Ln Ln ο

t-f CO t—<

ο	O
4-5	CU
iCU	*?*
U

—>	CO
	crt
CM	τ—Ι
	1
CM	CTl

	Γ
rc	rc
	ο
σ	ο
ο	σ
CJ	ο

-—. -
CM

O= ο O

O O O CO

CM O LO

rc

οο ο ο

O	CM
co	O
rc	CO
ro	ro
CJ	rc
O	CJ
IA
•r—

co ro

rc CJ

O,	O	co
CO	co	Ln
rc	rc	rc
ro	ro	CM
O	CJ	CJ
O	O
(Λ	to
•r—	"I

O OO

rc

CM CJ

in

CM

co

CM

CTl CM

O ■—I CM

co ro co

co ro

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ORIGINAL INSPECTED

iDabelle I (Fortsetzung)

Nr.

co

35 36

37

•3 O j '

O	co	4 0
2	OO	41
Q	OO
Z
r-	O	4 2
Z	OO
co
TI	«■*	43
ΓΠ	OO
O		44
		4 5
O		4 6
		47

ISoC₃H₇SO

CH₃SO isoC,H-,SO

HS

ISoC₃H₇S ISoC^H₇SQ isoc 3H₇S ISoC₃H₇SO isoC., H₇SO₀

i s 0 C ο H., S ..1 /

NHnC₁₄H₂₉

NH(CH

NH(CH_?)₃C00CH₃

CH-CH.

NHCH-nC_fH₁₀ ! 6 13

NH(CH₂ ) J-

NH(CH₂)₅COOH

NH(CHo)₅COOH

NH(CH.

NH.

Schmelzpunkt

143-146
167-168

143-144

(1) (2) (1) (2)

(1) (2)

169-170 (Aceton). 139-141 (Aceton). ^ ^

110-112 (MeOH)
199-?01 (MeOH-lther) 160 (MeOH-lther) 175-177 (MpOH)
175 (MeOH-AcetonO

16 Γ> -16 7 itOH-Äther) ^ 9 7-98 (Ither-Petroläther)

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen, obwohl sie eine geringe Toxizität aufweisen, allgemein eine Wirkung auf das kardiovasculäre System, insbesondere eine krampflösende, blutdrucksenkende, peripher vasodilatatorxsche, die Herzmuskulatur vor Sauerstoffmangel schützende, das Blutfett senkende, Lipide und Lipoproteine normalisierende und die Agglination der Blutplättchen hemmende Wirkung. Sie können daher insbesondere für die Behandlung von Erkrankungen des kardiovasculären Systems Anwendung finden, unabhängig davon, ob diese Erkrankungen mit einer Arterio Sklerose zusammenhängen oder nicht. Außerdem können sie sich als Mittel mit einer den Cerebral-Metabolismusstimulierenden oder mit tranquilisierender Wirkung erweisen.

Die Wirkung auf das Verhalten wurde unter Verwendung einer Methode untersucht, die von der Methode von S-. Irwin (Gordon Res. Gonf. on Medicinal Chem., 133, "; ■1959) abgeleitet wurde. Die Substanzen, die in einem 1%-igen Mucilagium von Tragantgummi suspendiert waren, wurden mittels einer Magensonde aus jeweils fünf männlichen Mäusen bestehenden Gruppen verabreicht (Stamm CD1, Charles River, 18 Stunden nüchtern). Wenn es die verfügbare Menge der Substanzen erlaubt, betrugen die Dosen 3000, 1000 und 300 mg/kg. In dem Pail, daß die letztgenannte Dosis aktiv ist, wird die Wirkung der Droge mit Dosen von 100, 30, 10 und eventuell 3 mg/kg untersucht. Das Verhalten wird jeweils 2, 4, 6 und 24 Stunden nach der Verabreichung untersucht. Die Beobachtung wird fortgesetzt, wenn die Symptome fortbestanden. Die Sterblichkeit wurde während 14 Tagen nach der Behandlung registriert s. Die Letal dosis DL 50 würde nach der Methode von Litchfield und Wilcoxon (J. Hiarmacol. Exp. Ther., 96, 99, 1949) ermittelt und in mg/kg ausgedrückt.

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-B^Q -

Die erhaltenen Resultate bezüglich der Wirkung auf das Verhalten ergeben die minimale Wirkdosis (dose minimale active DMA) und die beobachteten Symptome. Die DL 50 ist mit ihren Sicherheitsgrenzen (limites de confiance ρ = 0,95) angegeben. Unter diesen Bedingungen wurde eine beträchtliche Wirksamkeit insbesondere für die Verbindungen 6, 13 und 20 beobachtet.

Die blutdrucksenkende Wirkung wurde mit oraler Verabreichung bei spontan unter Hochdruck gesetzten, nicht anästhetisierten Ratten gemessen, deren systolischer arterieller Druck in Höhe der Arterie coccygica mediana mittels einer plethysmographischen Methode gemessen wurde (J. Roba, G. Lambelin, A. F. De Schaepdryver, Arch. int. Pharmacodyn, 200, 182, 1972). Der arterielle Druck wurde alle 30 Minuten während 2 Stunden vor und 3 Stunden nach der Verabreichung von 60 mg/kg des geprüften Produktes oder eines Placebo (Mucilagium mit 1 % Tragantgummi) gemessen. Es wurden nur Ratten mit einem systolischen Druck zwischen 180 und 220 mm Hg benutzt. Es wurden zwei Ratten pro Produkt verwendet. Die Produkte wurden ohne Wissen der die Messung durchführenden Personen verabreicht. Die blutdrucksenkende Wirkung wird mittels eines Punktsystems, gefolgt von einem Index, bewertet. Das Punktsystem ist wie folgt.

0 : Reduktion von weniger als 10 mm Hg

+ : Reduktion von 10 bis 20 mm Hg

++ : Reduktion von 20 bis 30 mm Hg

+++ : Reduktion von 30 bis 50 mm Hg

++++ : Reduktion von mehr als 50 mm Hg

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Der Index wird berechnet, indem die Differenz des systolischen Druckes, die bei den Messungen im Abstand von 30 Minuten nach der Behandlung eintritt, mit einem Koeffizienten von 1 bis 6 multipliziert wird, der den Zeiten von 30 bis 180 Minuten zugeordnet ist.

Unter den Testbedingungen wird Alpha-Methyldopa bei einer Dosis von 100 mg/kg mit +++ (47), Reserpin bei einer Dosis von 3 mg/kg mit +++ (53) und Guanethidin bei einer Dosis von 60 mg/kg mit +++ (62) bewertet. Bei den Versuchen wurde eine bedeutende blutdrucksenkende Wirkung insbesondere für die Produkte 6 und 7 festgestellt.

Die periphere vasodilatatorische Wirkung der erfindungsgemäßen Produkte wurde in Höhe der Femoral-Arterie beim anästhetisierten Hund gemessen. Zu diesem Zweck wird durch die Femoral-Aterie, deren Parallelarterien abgebunden worden waren, aus der Aorta abgezogenes Blut mit konstanter Vordermenge hindurchgeleitet. Der in der Höhe der Fermoral-Arterie gemessene Perfusionsdruck variiert demnach als Funktion des durchströmten Gebietes. Die geprüften Produkte und die entsprechenden Lösungsmittel wurden mit einer Dosis von 30/mg/kg unmittelbar in den Kreislauf injiziert. Wenn der Fluß des Blutes konstant gehalten wird, äußert sich eine Gefäßerweiterung in einer Verminderung des Perfusionsdruckes. Diese wird mit der Wirkung von Papaverin verglichen, das als Bezugsprodukt benutzt und jeweils für eine Gruppe von vier Produkten einmal injiziert wird. In interessierenden Fällen wurden die Produkte in anderen Dosierungen unter den gleichen Bedingungen geprüft. Die vasadilatatorische Wirkung wurde wie folgt bewertet:

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O : keine Wirkung (Reduktion von weniger

als 10 mm Hg)

+ J 1/3 der Wirkung von Papaverin

++ : 2/3 der Wirkung von Papaverin

+++ : gleiche Wirkung wie Papaverin

++++ : stärkere Wirkung als Papaverin

Von den erfindungsgemäßen Produkten haben insbesondere die Verbindungen 5, 6 und 20 eine periphere vasodilatatorische Wirkung gezeigt, welche ebenso groß ist wie oder sogar größer ist als diejenige von Papaverin.

Die krampflösende Wirkung der erfindungsgemäßen Produkte wurde anhand der Kontraktionen des Heum des Meerschweinchens geprüft, die durch Histamin und Acetylcholin hervorgerufen wurden. Diese Versuche erlauben es, die Wirkung der Produkte als Antihistaminikum, Anticholinergikum oder musculotropes Antispasmotikum aufzuzeigen. Die Reaktion auf das Kontraktionsmittel, das in einer unter der Maximaldosis liegenden Menge angewendet wurde, wird jeweils 5 Minuten vor und nach der Injektion von steigenden Dosen der geprüften Produkte (10~^ M bis 10"⁴ M) wiederholt. Man berechnet den Prozentsatz der Verhinderung unter dem Einfluß der geprüften Produkte und man bestimmt grafisch für jeden Versuch die theoretische Konzentration, die eine 50%ige Verhinderung ergibt. Diese Werte werden als - log CIc₀ (μ) ^ausS^edllückt. Bei diesem Versuch haben sich insbesondere die Verbindungen 5 und 6 als wirksam erwiesen.

Die eine Agglination der Blutplättchen hindernde Wirkung wurde nach der von G. V. R. Born und M. J. Gross beschriebenen Methode untersucht (J. Physiol, 168, 178-195, 1973).

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Ein an Blutplättchen reiches Plasma wird vor dem Einbringen des die Agglination auslösenden Mittels (Thrombofax) für die Dauer von 4- Minuten vorbehandelt. Die leichten Variationen werden während einer Zeit von 10 Minuten mit einem Agglinationsmesser "Upchurch" registriert. Es wird die Hemmung der Amplituden der Maximal-Agglination gemessen. Die Versuche haben gezeigt, daß insbesondere die Verbindungen 5» 6, 13 und 14 eine solche Wirkung haben.

Zur Untersuchung einer die Lipolyse hindernden Wirkung: wird nüchternen Hatten epididymes Jfett entnommen. Bruchteile des Fettgewebes (+- 150 mg) werden in einen Krebs-Ringer-Tampon eingebracht, der 3 % Albumine von Rinderserum und die zu untersuchende Substanz enthält. Nach einer Inkubationszeit von 30 Minuten bsi 37 ⁰C wird eine Anfangsprobe entnommen. Zum Einleiten der Lipolyse wird Norepinephrin benutzt. Der Gehalt an freien Aminosäuren wird 20 Minuten nach der Inkubation gemessen (W. G* Duncombe, Clin. Chim. Acta, 8, 122, 1964·). Bei dieser Prüfung haben sich insbesondere die Verbindungen 5»- 6» und 13 als wirksam erwiesen.

Zur Untersuchung der Hemmung der Biosynthese von Cholesterin wurde ein homogenisiertes ungepuffertes Produkt aus Rattenleber mit geeigneten Cofäktoren angereichert.

Gleiche Anteile dieses Produktes werden 60 Minuten vor

14

der Weiterverarbeitung mit 1- C-Acetat und der zu untersuchenden Verbindung versehen. Nach einer Verseifung des Präparats werden die Sterine mit Petroläther extrahiert und es wird der trockene Rückstand mittels Digitonin in einer Alkohol-Aceton-Lösung ausgefällt. Der Gehalt an

C in dem in Pyridin gelösten Niederschlag wird durch

eine Scintillationszählung nach der von N. Bucher

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beschriebenen Methode gemessen (J. Biol. Chem. 222, 1-15, 1956). Unter diesen Bedingungen haben insbesondere die Verbindungen 1, 13 und 15 eine beachtliche Aktivität gezeigt.

Es wurde untersucht, inwieweit die erfindungsgemäßen Derivate das Einfangen von Bioaminen durch Synaptosome hemmen. Zu diesem Zweck wurden die Synaptosome von Rattenhirnen nach teilweisem Zellenaufschluß in einem Saccharose-Gradienten isoliert (E. G. Gray und V. P. Whittaker, J. Anat., 92, 79, 1962). Das Einfangen von 5-HT (Serotonin) findet in folgender Weise statt:

Man läßt auf die zu prüfende Verbindung Synaptosome

5 Minuten lang einwirken. Das Präparat wird dann 5 Minuten

ο 14

bei 37 C in Gegenwart von C-5HT inkubiert und anschliessend mittels eines Filters "Millipore" filtriert. Die Filter werden mit geeister Pufferlösung gewaschen. Die Radioaktivität der Filter wird mittels einer Szintillationszählung festgestellt. Der Erfolg besteht in der Differenz zwischen den bei 37 °C und bei 0 ⁰C gemessenen Radioaktivitäten. Bei dieser Prüfung haben sich insbesondere die Verbindungen 5, 6, 13 und 14- als wirksam erwiesen.

Die aktiven Stoffe nach der Erfindung können in Verbindung mit verschiedenen pharmazeutischen Trägerstoffen verabreicht werden, und zwar auf oralem, parenteralem oder rektalem Weg. Für die orale Verabreichung werden Dragees, Granulate, Tabletten, Kapseln, Komprimetten und Kapseln mit gesteuerter Freigabe der Wirkstoffe, Sublingual-Tabletten, Lösungen, Sirups und Emulsionen verwendet werden, welche die in der galenischen Pharmazeutik bekannten Zusätze und Trägerstoffe enthalten. Für die

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parenterale Verabreichung wird steriles Wasser oder ein öl verwendet, wie beispielsweise Erdnußöl oder Athyloleat. Für die rektale Verabreichung werden Suppositorien oder Rektalkapseln verwendet.

Die aktiven Verbindungen können allein oder in Kombination mit anderen aktiven Produkten verwendet werden, die eine gleichartige oder verschiedene Wirkung haben.

Die errindungsgemäßen Produkte können in verschiedenen Formen verwendet werden. Die folgenden Beispiele stellen keine Beschränkung dar und betreffen galenische Rezepturen, die als aktiven Bestandteil, der im folgenden durch den Buchstaben A bezeichnet wird, eine der folgenden Substanzen enthalten:

1-(4-Isopropylsulfinylphenyl)-2£i-(2-oxopyrrolidinyl)J-1-

propanol 1-(4-Isopropylsulfinylphenyl)-2-n-octylamino-i-propanol

Intramuskuläre Injektion

Isopropylmyristat Erdnußöl qs. ad.

Intravenöse Injektion

L-Asparaginsäure Benzylalkohol Aqua dest. qs. ad.

10	,75	mg
0		ml
3	ml

10	mg
6	mg
50	.mg
5	ml

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Lösung zur oralen Verabreichung

Äthylalkohol Propylenglycol Essigsäure 10 %

Einfacher Sirup (Saccharose 65 %) qs. ad.

Äthylalkohol Essigsäure 10 % Einfacher Sirup qs. ad.

Tabletten

Lactose

Aerosil

Stärke STA-RX 15OO Calciumphosphat (CaHPO₄) Mikrokristalline Zellulose Natriumacetat

Maisstärke Natriumacetat Magnesiumstearat Aerosil

Stärke STA-RX 15OO

5	mg
0,1	ml
0,05	ml
0,05	ml
1	ml
5	mg
0,2	ml
0,04	ml
1	ml

50	mg
20	mg
2	mg
18	mg
25	mg
100	mg
15	mg
50	mg
50	mg
15	mg
2	mg
3	mg
80	mg

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Sublinffualtabletten

A ■ . .■ Lactose Lösliche Stärke Saccharin Gelatine

Lactose Saccharose Glycin Stearinsäure

Kapseln

Starke STA-SX 1500 Magnesiumstearat Natriumlaurylsulfat Mikrokrist alline Zellülo se Aerosil

Weiche Kapseln

Flüssiges Paraffin Sojalecithin

25	mg
117,75	mg
10	mg
0,25	mg
3	mg
25	mg
150	mg
25	mg
2,5	mg
0,5.	mg

50	mg
100	mg
1	mg
10 "- -	mg
30	mg
1	mg

200 _:	mg
222	mg
8	mg

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50	mg
45	mg
15	mg
5	mg
1	mg

Kapseln mit Depotwirkung

Lactose Polyvinylpyrrolidon Mannitol Eudragit E

Zäpfchen

Lidocain Novata 299 grad.

Witepsol S 58 grad.

Die Bedeutung gewisser Begriffe, die in den vorstehenden galenischen Rezepturen benutzt worden sind, werden nachstehend erläutert:

- Aerosil (Wz): Kommerzielle Bezeichnung für Silicium-

dyoxid hoher Feinheit

- Stärke STA-RX 15OO (Vz): Maisstärke

- Lidocain: Kommerzielle Bezeichnung für Lignocain

100	mg
20	mg
2000	mg
100	mg
2000	mg

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- Novata 299 grad. (Wz):

Mischung der Triglyceride von gesättigten-Fettsäuren mit 11 bis 1?"G und partiellen Glyceriden von acetilierten Fettsäuren

- Novata B grad. (Wz):

Mischung von 5ri-, Di- und Monoglyceriden gesättigter Fettsäuren von 11 bis 17 C

Witepsol S 58 grad. (Wz): Mischung natürlicher Tri-

glyceride mit 12 bis 18 G

Eudragit E (Wz) Röhm: Polymeres der Acrylsäüre-

Dimethylaminoäthylester

In Abhängigkeit von dem «jeweiligen Fall, der Art der Verabreichung, der Art der gewünschten Wirkung und der jeweils verwendeten Verbindung werden die erfindungsgemäßen 1-Phenyl-1-propanol-derivate in Tagesdosen von 50 bis 300 mg verabreicht. Bei intravenöser Injektion werden diese Derivate in Tagesdosen von 1 bis 20 mg gegeben.

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ORIGINAL INSPECTED

Claims

Pat ent anspr iiche

S^. Wasserstoff, einen linearen oder verzweigten Alkylthiorest mit 1 bis 3 G» einen linearen oder verzweigten Alkylsulfinylrest mit 1 bis 3 G, einen linearen oder verzweigten Alkylsulfonylrest mit T bis 3 G oder einen Mercaptorest und

Rp die Hydroxylgruppe, einen ggfs. durch eine Hydroxyl- : gruppe substituierten Oxo-2-iyrrolidinyl-i-Sest oder eine NHB~-Gruppe bedeutet, in der R, wiederum entweder Wasserstoff, oder sofern E^ nicht ein Älkylthiorest ist, ein linearer oder verzweigter Alkylrest mit 6 bis 16 G oder ein durch einen Phenyl-oder Phenoxyrest substituiertrer, linearer Alkylrest mit 2 bis 4- G, oder aber ein in der CP-Stellung durch einen Carboxyl·^ oder Carbalkoxylrest mit Λ bis 3 G substituierter, linearer oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 7 C sein kann, sowie dessen nichttoxischen und pharmazeutisch verwendbaren Salze und Ester.
2. Derivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß E, ein linearer oder verzweigter Alkylrest mit 10 bis 12 G ist.
3· Derivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R₇T ein linearer oder verzweigter Alkylrest mit 6 bis 10 C ist.

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_ O
4. Derivat nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R₇T ein linearer oder verzweigter Oktylrest ist.
5- Derivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R₇. ein linearer oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 3 C ist, der in der^-Stellung durch einen Carboxyl- oder Carbomethoxyrest substituiert ist.
6. Derivat nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß fi, ein linearer oder verzweigter Alkylthiorest mit 1 bis 3 C ist.
7· Derivat nach einem der Ansprüche 1 bis 5₅ dadurch gekennzeichnet, daß R. ein linearer oder verzweigter Alkylsulfinylrest mit 1 bis 3 G ist.
8. Derivat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um eine der folgenden Verbindungen handelt:

1-(4-Isopropylsulfinylphenyl)-2-n-octylamino-1-propanol 1-(4-Isopropylthiophenyl )-2- ^3-(methoxycarbonyl )propylamino}

-1-propanol
1-(4-Isopropylthiophenyl)-2-i3-(carboxy)propylaminql -1-

propanol
1-(4-Methylthiophenyl)-2-[3-(methoxycarbonyl)propylaminol

-1-propanol

1-C4—Methylthiophenyl)-2-(3-(carboxy)propylaminoj -1-propanol 1-(A-Isopropylsulfinylphenyl)-2-(3-(methoxycarbonyljpropyl-

aminoJ-1-propanol
1 -(4-Isopropylsulf inylphenyl) -2- JJ?- C carboxy)propylamingf -1 -

propanöl

1-(4-Isopropylsulfinylph-eiiyl)-2H-(2-oxopyrrolidinylJ-1-propanol

i-C^-Mercaptophenyl^-n-octylamino-i-propanöl

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Λ Λ S⁰Ti ^l FJ
9· Derivat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es in Bezug auf die "beiden < asymmetrischen Kohlenstoffatome der Propano!kette die Erythro-Konfiguration aufweist.
10. Verfahren zur Herstellung von 1-Phenyl-propano!-Derivaten, nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet , daß eine Verbindung der allgemeinen Formel

(II),

in der Z entweder einer der oben definierten Substitutienten R- oder eine Gruppe YS ist, in der X eine durch Wasserstoff ersetzbare Schutzgruppe bedeutet, während Q eine der folgenden Gruppen

-CG-GO-CH, ; -CO-CHOH-CH₅ ξ -CO-CH-X ;
' 4η,
2 -CH-CH-CH₅ ; -CO-CH-NHR₅ j
CH₅ -GHOH-CH-X
ί -CHOH-CH-R₅
1 ■ 2 . -

ist, in denen Rp und R, die oben angegebenen Bedeutungen haben und X ein Halogenatom darstellt, in eine Verbindung der allgemeinen Form (I) umgesetzt wird.

OS884/0 816
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet,

daß zur Herstellung von Derivaten nach der allgemeinen Formel (I)» in denen ß£ die Hydroxylgruppe ist, Ketone nach den allgemeinen Formeln

R. - ν / -CO-CO-CH, (III)

und

-CO-CHOH-CH_x (IV) 2

in denen R. die oben angegebene Bedeutung hat, reduziert werden.
12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man die Ketone zur Reduktion der Einwirkung von Metallhydriden oder komplexen Hydriden in einem aromatischen Lösungsmittel, einem Äther oder Alkohol, der Einwirkung von Alkalimetallen wie Natrium oder Lithium in einem Lösungsmittel wie Ammoniak oder Äthanol, der Einwirkung von Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators wie Platin oder Palladium in einem Lösungsmittel wie Äthanol oder der Einwirkung eines Aluminiumalkoholate wie Aluminiumisopropylat in einem Lösungsmittel wie Isopropanol aussetzt.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß man die Erythro- oder Threo-Konfiguration besitzenden Anteile der erhaltenen Derivate insbesondere durch Destillation oder Dünnschicht- oder Säulenchromatographie voneinander trennt.

909884/081$
14. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von Derivaten nach der allgemeinen Forii^l (I) ,in denen R^ ein gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe substituierter Oxo-2-p5rrolidinyl-1-Rest ist, eine Verbindung nach der allgemeinen Formel (II), in der Q den Rest -CH-CH-CH* bedeutet, mit 2-PjIToIidinon kondensiert, und zwar entweder ohne Lösungsmittel, gegebenenfalls unter Verwendung eines Überschusses an 2-Fyrrolidinon, oder in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Methanol oder Äthanol.
15. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von Derivaten nach der allgemeinen Formel (I),in denen Rp ein gegebenenfalls durch eine Hydroxydgruppe stubstituierter Oxo-2-pyrrolidinyl-i-Rest ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel

-CHOH-CH-NH(CHo) ^COOR₁-

CH, * ^{? p} '

in der R,. die oben angegebene Bedeutung hat und R₁- einen Alkylrest, insbesondere einen niederen Alkylrest mit 1 bis 3C darstellt, in basischem Milieu hydrolysiert.
16. Verfahren nach Anspruch 15? dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung zur Hydrolyse der Einwirkung einer organischen oder anorganischen Base, beispielsweise einem Alkoholat oder Natrium- oder Kaliumhydroxid, aussetzt, und zwar in einem alkoholischen, gegebenenfalls wasserhaltigen Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol bei einer !Temperatur, die zwischen der Umgebungstemperatur und der Eückflußtemperatur des gewählten Lösungsmittels liegt, vorzugsweise bei Umgebungstemperatur,

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17· Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von Derivaten nach der allgemeinen FormeL fr), in denen R2 eine NHR,-Gruppe ist, in der IU einen Alkylrest bedeutet, der in der <£> -Stellung durch die Carboxyl- oder Carbomethoxygruppe stubstituiert ist, eine Verbindung nach der allgemeinen Formel (II), in der Q den Best -GO-CH-X bedeutet mit einer

OJ -Aminoalkanonsäure oder dem Ester einer solchen Säure kondensiert und dann das Reaktionsprodukt reduziert.
18. Verfahren nach Anspruch 171 dadurch gekennzeichnet, daß man die Kondensation in einem Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Chloroform, Acetonitril, Benzol oder einer Mischung dieser Lösungsmittel und vorzugsweise bei Umgebungstemperatur durchführt.
19· Verfahren nach Anspruch 17» dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion mittels Alkalimetallhydriden, insbesondere mittel NaKL,, in einem Lösungsmittel wie Methanol oder Äthanol bei Umgebungstemperatur durchführt.
20. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von Derivaten nach der allgemeinen FornßLÜ), ia denen Ro eine HHR,-Gruppe ist, von einer Verbindung nach der allgemeinen Formel

R₁ ■/_})

oder, Je nach der Bedeutung von Q, gegebenenfalls auch von einem Salz einer Verbindung nach der allgemeinen Formel (V) ausgeht, in der R^ die oben angegebene Be-

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deutung hat "und Q eine der Eeste

₅ -COCH-NHR₅ -CHOHCH-X -COCH-X

CHt; CH_x CH-2

darstellt, in denen Ε» die oben angegebene Bedeutung hat und X ein Halogenatom bedeutet.
21. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von Verbindungen nach der allgemeinen Formel (I) mit Erythro-Konfiguration ein eC-Aminoketon nach der allgemeinen Formel (V) reudziert, in der Q den Rest -CO-CH-NHR₅ bedeutet und R^ die oben

angegebene Bedeutung hat.
22. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion durch Einwirkung iron Alkalimetallhydriden wie Natriumborhydrid in einem Lösungsmittel wie Methanol oder Äthanol, vorzugsweise bei niedrigen Temperaturen, oder von Lithiumaluminiumhydrid in einem Lösungsmittel wie Diäthyläther oder Hydrofuran, oder durch die Einwirkung eines Aluminiumalkoholats, wie Aluminiumisopropylat, in einem Lösungsmittel wie Isopropanol, Vorzugspreise unter Rückfluß des Lösungsmittels, oder auch durch Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium auf Kohle, Raney-Nickel oder Platinoxid in einem Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol oder Dioxan durchführt.

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23· Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von Verbindungen nach der allgemeinen Formel (I) mit Threo-Konfiguration ein Aminoketon nach der allgemeinen Formel (V) reduziert, in der Q -CO-CH-NR^E

bedeutet, und zwar vorzugsweise durch Einwirkung von Alkalimetallhydriden wie Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid .
24-. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung nach der allgemeinen Formel (V), in der Q den Rest CHOH-CH-X bedeutet, mit einem Amin I

umsetzt, und zwar vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie einem Alkohol, Chloroform, Dioxan, Tetrachlorkohlenstoff, sowie besonders leicht in Gegenwart eines das gebildete Hydraziniumhalogenid fixierenden Produktes wie einer anorganische; oder organischen Base und eines Aminüberschusses.
25. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Oxiran nach der allgemeinen Formel (V), in der Q den Rest -CH-CH-CH* bedeutet, mit einem Amin r,NH₂ umsetzt, und zwar vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie einem Alkohol, Chloroform, Dioxan, Tetrachlorkohlenstoff, sowie besonders leicht in Gegenwart eines das gebildete Hydraziniumhalogenid fixierenden Produktes wie einer anorganischen oder organischen Base und eines Aminüberschusses.

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26. Verfahren nach Anspruch. 10, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von Verbindungen nach der allgemeinen Formel (I), in denen R_x, die Mercaptogruppe ist, in einer Verbindung nach der allgemeinen Formel (II), in der Z für die Gruppe YS steht, die insbesondere von einer Alky!gruppe, wie einer linearen oder verzweigten niederen Alkylgruppe, gebildete Schutzgruppe Y durch die Einwirkung von Alkalimetallen durch Wasserstoff ersetzt. " _;- .
27· Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von Verbindungen nach der allgemeinen Formel (I) , in denen R,, ein Alkylsulfinil- oder Alkylsulfinolrest ist, eine Verbindung nach der allgemeinen Formel (II), in der Z ein Alkylthiorest ist, einem Oxydationsmittel aussetzt, nachdem gegebenenfalls für das eingesetzte Oxydationsmittel empfindliche G-ruppen der Verbindung geschützt worden sind, beispielsweise durch die Bildung von Estern im Falle von Hydroxylgruppen oder von Ketalen im Falle von Ketongruppen.
28. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktiven Bestandteil ein 1-Phenyl-i-propanol-Derivat nach einem der Ansprüche 1 bis 9 in. Verbindung mit einer TrägerSubstanz und/oder gegebenenfalls in Verbindung mit mindestens einem weiteren therapeutischen Wirkstoff enthält.
29. Pharmazeutische Zubereitung, die eine blutdrucksenkende, peripher gefäßerweiternde, kämpflösende, die Herzmuskulator vor Sauerstoffmangel schützende. Lipide und Lipoproteine normalisierende, eine Thrombose entgegenwirkende, die Aggjination der Blutplättchen hemmende Wirkung hat, dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktiven Bestand-

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teil ein 1-Phenyl-i-propanol-Derivat nach einem der Ansprüche 1 bis 9 in Verbindung mit einer Trägersubstanz und/oder gegebenenfalls in Verbindung mit mindestens einem weiteren therapeutischen Wirkstoff enthält.
30. Verwendung eines Derivats nach einem der Ansprüche 1 bis 10 oder einer pharmazeutischen Zubereitung nach Anspruch 28 oder 29, gekennzeichnet durch eine Verabreichung der 1-Pheny 1-1-Propane-1-Derivate mit einer Tagesdosis von 5 bis 300 mg sowie, im Fall einer intravenösen Injektion oder Infusion, mit Tagesdosen von 1 bis 20 mg.

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