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DE2918799A1 - Ophthalmische loesung - Google Patents

Ophthalmische loesung

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Publication number
DE2918799A1
DE2918799A1 DE19792918799 DE2918799A DE2918799A1 DE 2918799 A1 DE2918799 A1 DE 2918799A1 DE 19792918799 DE19792918799 DE 19792918799 DE 2918799 A DE2918799 A DE 2918799A DE 2918799 A1 DE2918799 A1 DE 2918799A1
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DE
Germany
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tranexamic acid
solution
eye
eye drops
weight
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19792918799
Other languages
English (en)
Inventor
Keith Green
Seymour F Trager
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Burton Parsons and Co Inc
Original Assignee
Burton Parsons and Co Inc
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Filing date
Publication date
Application filed by Burton Parsons and Co Inc filed Critical Burton Parsons and Co Inc
Publication of DE2918799A1 publication Critical patent/DE2918799A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048Eye, e.g. artificial tears

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  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
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  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Anmelder: Burton, Parsons and Company, Inc., 120 Westhampton Avenue, Washington, D.C. 20027, USA
0phthalmische Lösung
Die Erfindung betrifft eine ophthalmische Lösung zur Behandlung der Augen von Menschen und Tieren, insbesondere zur Verminderung des Anschwellens der Hornhaut.
In Acta Ophthalmologica(Kbh), Band 55 (1977), Seiten 665-673 und Band 56, Seite 121-126 (1978) wird berichtet, dass die Einnahme per os von Tranexaminsäure zur Erleichterung der Symptome von grossblasiger Keratopathy als Folge von Fuchs'scher endothelialer Dystrophie beiträgt sowie nach Staroperationen häufig auftretende postoperative Hornhautödeme ernsthaft verhindern kann. Tranexaminsäure wurde als
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antifibrinolytisch wirkendes Mittel verwendet, wobei dreimal täglich jeweils 1 g, also eine Tagesdosis von 3 g, eingenommen werden. Es ist nicht bekannt, ob die Geschwindigkeit der Aufnahme durch die inneren Organe es ermöglicht, Plasmaspiegel bis zu 25 /üg/kg zu erreichen, also das theoretische Maximum von 1 g Schluckdosis.
Tranexaminsäure V//^-~-_____y/ , trans-K-
Ή ·
(Aminomethyl)-cyclohexancarbonsäure (AMCHA) war Gegenstand von Untersuchungen auf ihre Wirkung zur Unterdrückung der Aktivität von Plasmin in vivo. Beschrieben sind solche Untersuchungen in den US-PSen 3 268 405; 3 571*· 721; 3 639 626 und 3 950 4θ5· Ein Hinweis auf die Verwendung von Tranexaminsäure in der Augenheilkunde zur Behandlung von Schwellungen der Hornhaut ist in der Literatur zum Stand der Technik nicht zu finden.
Gegenstand der Erfindung ist eine- wässrige ophthalmische Lösung bestehend aus einer therapeutisch wirksamen Menge Tranexaminsäure in Form von Augentropfen zur Bekämpfung und Verminderung von Schwellungen der Hornhaut und zur Förderung der Heilung des Epithels.
Die erfindungsgemässe wässrige Lösung der Tranexaminsäure wird unmittelbar auf eine geschwollene Hornhaut aufgebracht. Die Tranexaminsäure wird vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 2 bis 10 Gewichts-^ in Wasser gelöst, das auch noch andere Bestandteile zur Augenbehandlung enthalten kann. So kann die Tranexaminsäure in einer Ringer-Lösung gelöst werden, also einer isotonischen Lösung aus Natrium-, Kalium- und Calciumchloriden, die noch andere Pufferlösungen zum Einstellen des pH-Wertes sowie Zucker enthalten kann.
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Besonders bevorzugte Grundlösungen sind die in der US-PS 3 767 788 beschriebenen ophthalmischen Lösungen. Diese bekannten wässrigen Lösungen enthalten (a) etwa 0,05 bis 2 Gewichts-^ Polyäthylenoxide mit einem Molekulargewicht von mindestens 100 000, um eine Viskosität von 0 bis etwa ^O 000 cps bei 20° C zu ergeben, (b) Polyalkylenglykole, vorzugsweise Polyäthylenglykol, in Mengen von 500 bis 5000 Gewichts-^, bezogen auf das Gewicht des Polyäthylenoxids und (c) gegebenenfalls weitere Bestandteile. Solche Bestandteile können wahlweise zugegeben werden und umfassen pH-Wert-Puffer, wie Natriumborat oder mono- und di-Natriumphosphate, oder Salze, wie andere Alkalimetallphosphate, -carbonate und/oder -acetate, mechanische Puffermittel oder Mittel zur Kontrolle der Viskosität, wie wasserlösliche, mit dem Auge verträgliche Cellulosederivate; augenverträgliche nicht-ionische Netzmittel; Polyvinylpyrrolidon; und augenverträgliche Bioeide.
Es wurde gefunden, dass mit Tranexaminsäurelösungen eine grössere Heilungsrate bei Hornhautverletzungen erzielt wird als durch andere bisher übliche Behandlungsmethoden von Hornhautwunden. Der Vorteil einer ophthalmischen Lösung ist der, dass das Medikament unmittelbar dem betroffenen Organ, also dem Auge lokal zugeführt wird. Diese Methode ist sicherer als diejenige, bei der man sich auf die Absorption bzw. Aufnahme durch innere Organe verlässt, die mit zahlreichen Variablen, d.h. Nebenerscheinungen verbunden ist. So kann beispielsweise eine Störung oder gar Zerstörung durch Magensäure und Enzyme auftreten, gleichgültig ob das Medikament vor oder nach dem Essen eingenommen wird. Ferner spielt die Veränderlichkeit der gastrointestinalen Magen- und Darmbeweglichkeit und Absorption entlang verschiedener Teile der inneren Organe eine Rolle. Eine ophthalmische Lösung kann direkt auf das Auge und insbesondere auf die Okularoberfläche aufgebracht werden und kann so unmittelbar zu der befallenen Stelle im Auge eindringen.
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Ausserdem wird von einer ophthalmischen Lösung eine geringere Dosis benötigt als von einem Medikament, das per os eingenommen wird. Ferner wurde gefunden, dass die Tranexaminsäure nicht nur den Heilungsprozess verbessert, sondern auch die Bildung von Hornhaut-Ödemen verringert, eine Erscheinung, die häufig bei Hornhautverletzungen auftritt«
Die Erfindung wird anhand von Versuchen näher erläutert, die an lebenden Hasen durchgeführt wurden, um die Wirkung von Tranexaminsäure bei Hornhautschwellungen und Epithelwunden zu untersuchen.
Beispiel
Den Untersuchungszwecken dienten vierundzwanzig lebende, ausgewachsene Hasen, von denen jeder 2 bis 2,5 kg wog. In die Augen eines jeden Hasen wurden Anästhesiermittel, 0,5 % Proparacainchlorwasserstoff geträufelt. Danach wurde in jedem Hornhautepithel mit einem Trepan ein genau bezeichneter Schnitt durchgeführt. Die Wunde hatte einen Durchmesser von 6 mm und das durch den Schnitt abgetrennte Epithel wurde abgeschält.
Acht Hasen (Kontrolle) wurden nur mit einer Lösung L behandelt, die Polyäthylenoxid, Polyäthylenglykol, ein Puffermittel, ein Cellulosederivat und Thimerosal enthielt, die in jedes Auge geträufelt wurde (Versuchstiere A). Acht Hasen (Versuchstiere B) wurden so behandelt, dass in eines ihrer Augen nur die obengenante Lösung und in das andere Auge diese Lösung, jedoch mit einem Gehalt von 2 Gewichts-^ Tranexaminsäure, als Lösung Ll bezeichnet, eingebracht wurde. Acht Hasen (Versuchstiere C) wurden wie die Versuchstiere B behandelt, wobei jedoch die Lösung 5 Gewichts-^ Tranexaminsäure enthielt, die als Lösung L2 bezeichnet wird.
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Die Augen eines jeden Hasen wurden viermal täglich in Abständen von jeweils 2 1/2 Stunden mit einem 50 /ul Tropfen der einfachen Lösung L allein oder mit einem 50 /al Tropfen der Lösungen Ll bzw. L2 behandelt. Die Lösung mit 2 Gewichts-# Tranexaminsäure enthielt 1 mg Tranexaminsäure pro 50/ül und der 5 #-ige Tranexaminsäureanteil enthielt 2,5 mg/ 50/11.
Obwohl die Hornhaut aller Augen der Hasen nach 24 Stunden etwa die gleiche Dicke zu haben schien, war die durchschnittliche prozentuale Minderung der Dicke der mit Tranexaminsäure behandelten im Zeitraum von 24 zu 48 Stunden wesentlich besser, wie Tabelle 1 zeigt:
Tabelle 1
Versuchstiere,
Behandlung
Minderung der Dicke
A. (Kontrolle) nur Lösung L
Lösung Ll
(2 % Tranexaminsäure)
Lösung L2 (5 % Tranexaminsäure)
29
Die durchschnittliche prozentuale Minderung bei den unterschiedlich wie in Tabelle 1 behandelten Augenpaaren ist in Tabelle 2 angegeben.
Tabelle 2
Versuchstiere
Minderung der Dicke
A (Kontrolle)
29
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-f-
Die Daten in Tabelle 1 zeigen, dass sowohl die 2 #-ige als auch die 5 #-ige Tranexaminsaurelosung den Rückgang der Schwellung der Hornhaut bis zum Normalzustand beschleunigten, aber auch dass das nur mit der- Lösung L behandelte Auge ebenfalls einen schnelleren Rückgang zur Folge hatte (Tabelle 2). Aus diesen Angaben wird deutlich, dass auch eine Allgemeinwirkung der Tranexaminsäure besteht, da ihre Anwendung in einem Auge eine Besserung in beiden Augen bewirkt.
Die Durchschnittsrate der Heilung von Verletzungen wird durch Tranexaminsäure ebenfalls erhöht. Während eines Zeitintervalls zwischen 6 und J>6 Stunden wurden folgende Heilungsraten der Verletzungen bei den Kontrolltieren und in den mit Tranexaminsäure behandelten Augen der Versuchstiere in den Gruppen B und C beobachtet.
Tabelle
Versuchstiere
Behandlung
Heilung
A (Kontrolle) nur Lösung L
75,5
Lösung Ll
(2 $ Tranexaminsäure}
76,5
Lösung L2 (5 % Tranexaminsäure)
82,5
Die durchschnittlichen Heilungsraten in den nur mit der Lösung L behandelten Augen der Versuchstiere der Gruppen B und C sind in Tabelle 4 angegeben.
A 5 Tabelle 4
Versuchs
tiere
75, B
Heilung % 76
C . 88,5
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Es sind Allgemeinwirkungen bei der Heilung von Verletzungen vorhanden, da das nicht mit Tranexaminsäure behandelte Auge eines Augenpaares bei den Versuchstieren B und C auch eine Besserung gegenüber den Kontrolltieren zeigten, deren beide Augen nur mit der Lösung L behandelt wurden. Ähnliche Besserungen wurden bei Versuchstieren festgestellt, deren Augen mit einer 10#-igen Tranexaminsaurelösung behandelt wurden.
Die Verwendung einer als Lösung L bezeichneten ophthalmischen Lösung aus Polyäthylenoxid, Polyäthylenglykol, einem Puffermittel, einem Cellulosederivat und Thimerosal als Träger bringt zusätzlich zur Wirkung der Tranexaminsäure einen therapeutischen Effekt. Es wird eine künstliche Schleimhaut geschaffen, die als künstliches Tränenmaterial dient und die Lösung kann Bioeide und andere medizinische Präparate enthalten, wie das in der US-PS 3 767 788 beschrieben ist.
Ohne sich auf eine Theorie festzulegen wird angenommen, dass es sich bei der Behandlung mit Tranexaminsäure um eine Stimulation des endothelen Flüssigkeitspumpmechanismus der Hornhaut handelt.
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Claims (2)

Pat entansprü c he
1. Augentropfen bestehend aus einer wässrigen Lösung von Tranexamins äure.
2. Augentropfen nach Anspruch 1,dadurch gekennzeichnet, dass die wässrige Lösung 2 bis 10 % Tranexaminsäure enthält.
3« Augentropfen nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass die wässrige Lösung noch eine isotonische Lösung aus Natrium-, Kalium- und Calciumehloriden enthält.
H-. Augentropfen nach Anspruch 1, dadurch gekenn zeichnet, dass die wässrige Lösung (a) etwa 0,05 bis etwa 2 Gewichts-^ eines Äthylenoxid-Polymerisats mit einem Molekulargewicht von mindestens 100 000 ausreichend für eine Viskosität von 0 bis zu etwa j50 000 cps bei 20° C, (b) etwa 100 bis 5000 Gewichts-^, bezogen auf das Äthylenoxid-Polymerisat eines Polyalkylenglykols, (c) von 0 bis zu einer wirksamen Menge eines pH-Puffermitteis, (d) von 0 bis 0,5 % eines augenverträglichen nicht-ionischen Netzmittels, (e) von 0 bis 5 Gewichts-^ Polyvinylpyrrolidon und (f) eine wirksame Menge eines augenverträglichen Bioeids enthält.
5· Augentropfen nach Anspruch 4, dadurch gekenn zeichnet, dass das Polyalkylenglykol Polyäthylenglykol ist.
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ORfGiNAL INSPECTED
DE19792918799 1978-08-11 1979-05-10 Ophthalmische loesung Withdrawn DE2918799A1 (de)

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US05/932,795 US4171377A (en) 1978-08-11 1978-08-11 Ophthalmic solution of tranexamic acid

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