DE29922585U1

DE29922585U1 - Temporärer Knochendefektfüller

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Publication number: DE29922585U1
Application number: DE29922585U
Authority: DE
Original assignee: Biovision GmbH and Co KG
Current assignee: Biovision GmbH and Co KG
Priority date: 1999-12-22
Filing date: 1999-12-22
Publication date: 2000-07-20
Anticipated expiration: 2009-12-23
Also published as: DE10063119C5; DE10066312B4; DE10063119A1; DE10063119B4

Description

Biovision GmbH Am Vogelherd 52 D-98693 Ilmenau

Temporärer KnochendefektfuUer

Die Erfindung betrifft ein synthetisches Füllmaterial für die Behandlung von Knochendefekten am menschlichen oder tierischen Skeletts. In einen knöchernen Defekt eingebracht, wird das Füllmaterial während eines überschaubaren Zeitraums vom Körper resorbiert und durch neugebildeten Knochen ersetzt.

Synthetische Materialien für die Anwendung als KnochendefektfuUer sind seit langem bekannt. Die bedeutendste Stoffgruppe auf diesem Gebiet ist die der Calciumphosphate. Vor allem Hydroxylapatit als ein praktisch nicht resorbierbares Calciumphosphat wurde in den zurückliegenden 30 Jahren in Form von Granulaten und als gesinterte Formkörper zur Regenerierung des menschlichen Skeletts herangezogen. Sogenannte &ldquor;bioaktive" Glaskeramiken ergänzten später das Programm.

Charakteristisch für nicht resorbierbare Materialien ist eine gute hydrolytische Beständigkeit gegenüber der Gewebeflüssigkeit, so daß sie über viele Jahre als Implantat im Körper im wesentlichen unverändert erhalten bleiben.

Etwa gleichzeitig beobachtete man, daß es auch Materialien gibt, die von der Körperflüssigkeit hydrolytisch angegriffen werden und ohne negative Fremdkörperreaktionen über den menschlichen Stoffwechsel aufgelöst werden können. Neben den Biogläsern von Hench ist dies besonders das

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Tricalciumphosphat, das tertiäre Calciumsalz der Orthophosphorsäure, in seiner metastabilen Hochtemperatur- und seiner Tieftemperaturmodifikation.

Grundsätzlich sind Granulate zur Auffüllung von Knochendefekten oder auch gesinterte Formkörper als direkter Knochenersatz in stofflich dichter, unporöser, aber auch in mehr oder weniger poröser Form herstellbar. Als zunehmend vorteilhaft haben sich in den letzten Jahren mikro- und/oder makroporöse Modifikationen dieser Materialien erwiesen, so daß der heutige Stand der Technik auf diesem Gebiet durch poröse Knochendefektfuller mit einer Gesamtporosität von wenigstens 50 Vol.-% repräsentiert wird.

Verschiedene Arbeiten der zurückliegenden 10 bis 15 Jahre gehen hier bereits noch weiter. In EP 0267624 wird ein Knochenersatzmaterial auf Calciumphosphat-Basis beschrieben, das bei einer Gesamtporosität von bis zu 75 % offene und geschlossene Poren aufweist, wobei den offenen Poren eine besondere Bedeutung bezüglich der Fremdkörperreaktion des Implantates zukommt. Besonders Poren im Durchmesserbereich von 0,01 bis 50 &mgr;&idiagr;&eegr; sollen nach einer Beobachtung dazu führen, daß die körpereigenen Abwehrzellen das Material nicht mehr als Fremdkörper identifizieren. Die offenen Poren können einen breiten Bereich der mittleren Größe von 0,01 bis 2000 &mgr;&idiagr;&eegr; überstreichen.

In EP 0061108 wird ein Knochenimplatat aus Tricalciumphosphat mit mikro- und makroporöser Struktur beschrieben, das mit einem Breibandmikrobiozid imprägniert ist und zusätzlich bei einem Porositätsgrad von > 50 % mit einem bioresorbierbaren Überzug versehen ist.

Mit DE 3717818 wird ein mikroporöses Knochenprothesenmaterial geschützt, das aus porösem Calciumphosphat hergestellt wird. Die Körnchen aus porösem Calciumphosphat weisen offene Zellen gleich oder größer als 0,01 &mgr;&eegr;&igr; und kleiner als 10 &mgr;&eegr;&igr; auf. Die Gesamtporosität kann bis zu 90 % betragen. Auch diesem Material liegt die Beobachtung zugrunde, daß anhaftende Makrophagen das Material nicht als Fremdkörper identifizieren, wenn es von

Körperflüssigkeit hinreichend durchspült wird.

Ein in DE 3425182 geschütztes Knochenersatzmaterial auf Calciumphosphatbasis weist eine Porosität von 40 bis 90 % auf, wobei weitgehend kugelförmige Poren im Größenbereich von 3 bis 600 &mgr;&idiagr;&eegr; mit zusätzlichen kapillaren Porenkanälen mit einem Durchmesser von 1 bis 30 &mgr;&eegr;&igr; untereinander und mit der Oberfläche des Formkörpers verbunden sind. Die Porenkanäle werden durch einen Zusatz von organischen Fasern zur Ausgangsmischung erzielt.

Ebenfalls kugelförmige Poren weist ein Knochenersatzmaterial nach DE 19581649 Tl auf, wobei gleichzeitig auf der Oberfläche des Implantates konkave Vertiefungen zur Anregung des Knochenwachstums vorhanden sind. Die mittleren Porendurchmesser der kugelförmigen Poren liegen im Bereich von 300 bis 2000 &mgr;&eegr;&igr;. Ein Teil der Makroporen scheint interkonnektierend zu sein. Mikroporen sind nicht beschrieben.

Für eine gute Akzeptanz des Knochenersatzmittels ist nach dem vorliegenden Kenntnisstand ein gewisser Anteil von Mikroporen unabdingbar. Interkonnektierende Makroporen begünstigen eine schnelles knöchernes Durchbauen des Implantates. Bei bioresobierbaren Materialien, wie Tricalciumphosphat, haben die Makroporen noch einen weiteren Vorteil, der darin besteht, daß sie die Implantatmasse erheblich reduzieren und somit weniger Fremdkörper vom Stoffwechsel abgebaut werden muß. Neben einer geringeren Belastung des Patienten fuhrt dies auch gleichzeitig zu einer Verkürzung der Resorptionsphase.

Ein optimales Verhalten der Knochendefektfuller ist nur durch aufeinander abgestimmte Anteile und Größen der Mikro- und Makroporen zu realisieren. Für resorbierbare Materialien kommt gleichzeitig ein weiterer Aspekt hinzu, eine Phasenreinheit des Knochenersatzmittels, um unerwünschte Nebenreaktionen während der Bioresorption zu vermeiden. So enthielten in der

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Vergangenheit Tricalciumphosphatpräparate wegen ungeeigneter Herstellungsverfahren häufig Anteile von bis zu 20 Masse-% Hydroxylapatit. Wegen des deutlich schlechteren Abbauverhaltens wird dieser bei der Bioresorption selektiert, über das Lymphsystem abtransportiert und in den den Implantatort umgebenden Lymphknoten in Form kleinster mineralischer Kristallenen abgelagert. Das Langzeitverhalten solcher Ablagerungen ist noch weitgehend ungeklärt.

Neben der Phasenreinheit ist für den klinischen Erfolg auch der Mechanismus der Bioresorption von entscheidender Bedeutung. Hier können selbst bei gleicher chemischer Zusammensetzung unterschiedliche kristalline Phasen eines Stoffes erhebliche Unterschiede aufweisen. Ein solches Beispiel liegt beim Tricalciumphosphat vor. Tricalciumphosphat der chemischen Formel Ca3 (PO4)2 existiert in einer bei Normalbedingungen thermodynamisch stabilen Tieftemperaturform (b-Form, b-Tricalciumphosphat) und einer bei Raumtempratur unter bestimmten Bedingungen metastabilen Hochtemperaturform (a-Form, a-Tricalciumphosphat).

Der &ldquor;eingefrorene", wesentlich energiereichere Zustand des a-Tricalciumphosphat führt bei der Bioresorption zum Beispiel im Gegensatz zum b-Tricalciumphosphat bei der Reaktion mit der Gewebeflüssigkeit zur in situ Bildung eines praktisch &ldquor;körpereigenen" Hydroxylapatits mit hervorragender Biokompatibilität. Implantate und Granulate aus a-Tricalciumphosphat werden deshalb sehr schnell knöchern integriert, ihre Resorptionszeit allerdings verlängert sich durch diesen Phasenumbildungsprozeß.

Das b-Tricalciumphosphat als energieärmere Tieftemperaturform zeigt diese Tendenz zur Phasenumwandlung nicht und wird aufgrund einer besseren Löslichkeit in der Gewebeflüssigkeit schneller als das a-Tricalciumphosphat resorbiert.

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Die bekannten Knochendefektfüller erfüllen im allgemeinen nur eine oder wenige der grundlegenden Anforderungen an eine optimale Wirkungsweise dieser Materialien. Sie erreichen bei ihrer Anwendung zweifellos Teilerfolge, da aber die gesamte Komplexität von stofflichen und strukturellen Faktoren wird bisher bei Knochenersatzmitteln nicht hinreichend beachtet, besteht hier noch Verbesserungsbedarf.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, durch eine optimale Abstimmung von strukturellen und stofflichen Eigenschaften des Knochendefektfüllers weitere Fortschritte bei der klinischen Behandlung von Knochendefekten, wie Verkürzung des Resorptionsprozesses, Verringerung der Menge des Knochendefektfüllers pro Defektvolumen, Vermeidung von Fremdkörperreaktionen, Vermeidung einer Belastung der umliegenden Lymphknoten mit Fremdkörperpartikeln und vollständige Resorption des Defektfüllers und Ersatz durch körpereigenen Knochen, zu erzielen.

Die erfindungsgemäße Aufgabe wird durch einen neuen temporären Knochendefekfüller mit mikro- und makroporöser Struktur aus einem phasenreinen b-Tricalciumphosphat gelöst, das seine Mikro- und Makroporen in abgestimmten Mengen und Größenverhältnissen enthält.

Für eine gute Durchspülung des temporären Knochendefektfüllers mit Körperflüssigkeit enthält dieser interkonnektierend verbundene Mikroporen einer mittleren Größe im Bereich von 0,5 bis 10 &mgr;&eegr;&igr;, die einen Anteil an der Gesamtporösität von 10 bis 50 % ausmachen. Diese Mikroporen haben die Funktion, die Fremkörperreaktion des temporären Knochendefektfüllers zu unterdrücken und eine große reaktive Oberfläche für die Resorption und für die Belegung mit Wirkstoffen anzubieten.

Weiterhin enthält der temporäre Knochendefektfüller wenigstens teilweise interkonnektierend verbundene Makroporen einer mittleren Größe im Bereich

von 50 bis 1000 &mgr;&pgr;&igr;, die einen Anteil an der Gesamtporosität von 50 bis 90% aufweisen. Nicht interkonnektierend verbundene, benachbarte Makroporen sind über die Zellwände durch Mikroporen verbunden, so daß ein Stoffaustausch gewährleistet wird. Die Makroporen zeigen über den gesamten Größenbereich eine typisch polyedrische Gestalt. Die Makroporen ermöglichen das knöcherne

Durchbauen des Implantates und begünstigen eine Resorption im gesamten Volumen. Gleichzeitig minimieren sie die zur Defektfullung erforderliche Masse an b-Tricalciumphosphat, so daß die Belastung des Patienten mit Fremdsubstanz verringert wird.
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Der temporäre Defektfuller weist eine Gesamtporosität von größer 50 Vol.-% auf, um ein gutes klinisches Ergebnis zu erzielen. Bevorzugt liegt die Gesamtporosität in einem Bereich von 60 bis 80 Vol.-%.

Für den klinischen Einsatz des temporären Defektfullers wird dieser vorzugsweise als polyedrisches Granulat in abgestuften Größen zwischen 0,1 bis 10 mm herangezogen. Diese Granulate sind speziell für die Auffüllung von mehrwandigen Defekten der Skelettknochen geeignet, die ihre biomechanische Funktion noch ausüben können. Darüber hinaus kann der temporäre Defektfuller auch in Form vom urgeformten gesinterten Formkörpern hergestellt werden, die spanend bearbeitbar sind und als Rohteile individuell für den Patienten bearbeitet werden können. Einfache geometrische Formen, durch Urformen hergestellt, sind zum Beispiel Zylinder, Quader oder Würfel. Diese Formen können direkt in den Defekt eingesetzt werden oder spanend bearbeitet und an den Defekt angepaßt werden.

Je nach biomechanischem Anspruch an den Implantatort kann die Gesamtporosität des Formkörpers und damit die mechanische Festigkeit in gewissen Grenzen angepaßt werden. Zunehmende Gesamtporosität fuhrt zu einer abnehmenden mechanischen Festigkeit und umgekehrt. Allerdings ist zu beachten, daß bei diesen Stoffen ohne spezielle Verstärkung physikalische Grenzen in der

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mechanischen Festigkeit gesetzt sind, die dafür sprechen, nur wenig oder nicht belastete Indikationen zu behandeln. Dies ist ein genereller Nachteil der rein keramischen Knochenersatzmittel. Er kann durch Anwendung verschiedener Verstärkungsverfahren etwas gemindert werden, wie zum Beispiel Verbundbildung mit bioresorbierbaren Polymeren. So fuhrt zum Beispiel das Tränken der porösen Struktur mit einer Lösung eines Polylactid zu einer deutlichen Erhöhung der Druckfestigkeit, was jedoch der Mikroporosität abträglich ist. Mit Einbußen muß man bei einem solchem Vorgehen auch bezüglich der Biokompatibilität des Materials rechnen.

Vorteilhaft kann eine Kombination des temporären Knochendefektfullers mit einem oder mehreren Wirkstoffen aus der Gruppe der Antibiotika und/oder geeigneten Wachstumsfaktoren zur Förderung der Knochenheilung sein. Ein hoher Grad an Mikroporosität begünstigt die Adsorption dieser Materialien auf der Oberfläche, wobei die Kapillarkräfte eine langsame Abgabe der Wirkstoffe zum Beginn der Heilungsphase begünstigen. Eine Behandlung mit Wirkstoffen kann unmittelbar im Zusammenhang mit der Implantation zweckmäßig sein, wenn die Wirkstoffe keine ausreichende Langzeitstabilität aufweisen. Unempfindlichere Wirkstoffe können bereits während der Herstellung des temporären Knochendefektfullers aufgebracht werden.

Die Erfindung soll nachfolgend an Ausfuhrungsbeispielen näher beschrieben werden.
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Für die Herstellung des temporären Knochendefektfullers werden Bestandteile A, B, C, D, und E bereitgestellt.

Bestandteil A: Phasenreines b-Tricalciumphosphat mit einer mittleren Korngröße d₅₀ < 10 &mgr;&eegr;&igr;

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Bestandteil B: Phasenreines a-Tricalciumphosphat mit einer mittleren Korngröße d₅₀ < 10 &mgr;&eegr;&igr;

Bestandteil C: Ein Gemisch aus Calciumhydrogenphosphat und Calciumcarbonat im Molverhältnis 2:1 mit einer mittleren Korngröße d₅₀ < 10 &mgr;&pgr;&igr;

Bestandteil D: Ein thermisch rückstandsfrei ausbrennbarer Porenbildner zur Erzeugung von Mikroporen, hier Polyethylen, wird zerkleinert.

Die Fraktion dso < 10 &mgr;&eegr;&igr; wird für die weiteren Arbeiten herangezogen.

Bestandteil E: Ein thermisch rückstandsfrei ausbrennbarer Porenbildner mit polyedrischer Gestalt, hier Ammoniumcarbonat, wird zerkleinert und in verschiedene Kornfraktionen zerlegt. Die Fraktion von 710 bis 1000 &mgr;&pgr;&igr; wird für die weiteren Arbeiten herangezogen.

Ausfuhrungsbeispiel 1

Die Bestandteile A, D und E werden in einem Masseverhältnis von A 60 Masse-%, D 10 Masse-% und E 30 Masse-% innig vermischt und zu einem

Formkörper verpreßt. Der Formkörper wird in einem elektrischen Ofen mit einer Aufheizgeschwindigkeit von 5 K/min bis auf 1250 ⁰C aufgeheizt, bei dieser Temperatur 10 Stunden belassen und anschließend mit Ofengeschwindigkeit auf Raumtemperatur abgekühlt.
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Der entstandene Sinterformkörper besitzt eine Gesamtporosität von 60 Vol.-%, Mikropore einer durchschnittlichen Größe von 5 &mgr;&idiagr;&eegr; mit einem Anteil von 30 Vol.-% und Makroporen einer mittleren Größe von 500 &mgr;&idiagr;&eegr; und einem Anteil von 30 Vol.-%.
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Die Röntgendiffraktometeraufnahme belegt die Phasenreinheit als b-Tricalciumphosphates. Der Sinterzustand erscheint für den vorgesehenen Anwendungszweck der Knochendefektfiillung hinreichend stabil. Der Sinterformkörper kann durch Zerkleinerung in Granulate verschiedener Kornverteilung umgewandelt, oder durch spanende Bearbeitung in entsprechende Formkörper überfuhrt werden.

Ausführungsbeispiel 2:

Die Bestandteile B, D und E werden in einem Masseverhältnis von B 50 Masse-%, D 10 Masse-% und E 40 Masse-% innig vermischt und zu einem Formkörper verpreßt. Der Formkörper wird in einem elektrischen Ofen mit einer Aufheizgeschwindigkeit von 5 K/min bis auf 1270 ⁰C aufgeheizt, bei dieser Temperatur 5 Stunden belassen, anschließend mit Ofengeschwindigkeit auf eine Temperatur von 950 ⁰C überfuhrt, bei dieser Temperatur 5 Stunden belassen und nachfolgend mit Ofengeschwindigkeit auf Raumtemperatur abgekühlt.

Der entstandene Sinterformkörper besitzt eine Gesamtporosität von 70 Vol.-%, Mikropore einer durchschnittlichen Größe von 5 &mgr;&pgr;&igr; mit einem Anteil von 30 VoI.-% und Makroporen einer mittleren Größe von 500 &mgr;&pgr;&igr; und einem Anteil von 40 Vol.-%.

Die Röntgendiffraktometeraufhahme belegt die Phasenreinheit des b-Tricalcium-phosphates. Der Sinterzustand erscheint für den vorgesehenen Anwendungszweck der Knochendefektfüllung hinreichend stabil. Der Sinterformkörper kann durch Zerkleinerung in Granulate verschiedener Kornverteilung umgewandelt, oder durch spanende Bearbeitung in entsprechende Formkörper überführt werden.

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Ausfiihrungsbeispiel 3:

Die Bestandteile C, D und E werden in einem Masseverhältnis von C 40 Masse-%, D 20 Masse-% und E 40 Masse-% innig vermischt und zu einem Formkörper verpreßt. Der Formkörper wird in einem elektrischen Ofen mit einer Aufheizgeschwindigkeit von 5 K/min bis auf 1270 ⁰C aufgeheizt, bei dieser Temperatur 10 Stunden belassen, anschließend mit Ofengeschwindigkeit auf eine Temperatur von 900 ⁰C überfuhrt, bei dieser Temperatur 10 Stunden belassen und nachfolgend mit Ofengeschwindigkeit auf Raumtemperatur abgekühlt.

Der entstandene Sinterformkörper besitzt eine Gesamtporosität von 75 Vol.-%, Mikropore einer durchschnittlichen Größe von 5 &mgr;&eegr;&igr; mit einem Anteil von 35 Vol.-% und Makroporen einer mittleren Größe von 500 &mgr;&pgr;&igr; und einem Anteil von 40 Vol.-%.

Anhand der Figuren 1 und 2 wird der Strukturzustand des temporären Knochendefektfüllers näher veranschaulicht.

Figur 1 zeigt eine rasterelektronenmikroskopische Übersicht über eine Bruchfläche des temporären Knochendefektfüllers in 50-facher Vergrößerung. Auf dem Bild sind die polyedrischen Makroporen in einem Größenbereich von 50 bis 1000 &mgr;&eegr;&igr; ersichtlich.

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Figur 2 zeigt eine rasterelektronenmikroskopische Aufiiahme der Mikroporosität in 3500-facher Vergrößerung. Sichtbar ist ein lnterkonnektierendes Netzwerk von Mikroporen in einem mittleren Größenbereich von 1 bis 10 &mgr;&eegr;&igr;.

Claims

1. Temporärer Knochendefektfüller mit mikro- und makroporöser Struktur, bestehend aus phasenreinem b-Tricalciumphosphat, gekennzeichnet durch interkonnektierend verbundene Mikroporen einer mittleren Größe im Bereich von 0,5 bis 10 µm mit einem Anteil an der Gesamtporosität von 20 bis 50%, wenigstens teilweise interkonnektierend verbundene Makroporen einer mittleren Größe im Bereich von 50 bis 1000 µm bei einem Anteil an der Gesamtporosität von 50 bis 80%, wobei die nicht interkonnektierend verbundenen Makroporen über Mikroporen mit ihren Nachbarn verbunden sind, die Makroporen eine typisch polyedrische Gestalt aufweisen und die Gesamtporosität > 50 Vol.% beträgt.

2. Temporärer Knochendefektfiller gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß dessen Gesamtporosität vorzugsweise im Bereich von 60 bis 80 Vol.% liegt.

3. Temporärer Knochendefektfläller gemäß Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß er als vorzugsweise polyedrisches Granulat in abgestuften Größen zwischen 0,1 bis 10 mm vorliegt.

4. Temporärer Knochendefektfüller gemäß Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß er als Sinterformkörper, vorzugsweise die Gestalt eines Zylinders, Quaders oder Würfels aufweist.

5. Temporärer Knochendefektfüller gemäß Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß er in Form eines patientenindividuellen Implantates bearbeitet ist.

6. Temporärer Knochendefektfüller gemäß Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß dieser mit einem Wirkstoff oder Wirkstoffgemisch, bevorzugt aus der Gruppe der Antibiotika und/oder zur Knochendefektheilung geeigneter Wachstumsfaktoren behandelt ist.