DE2951200A1 - Ketal- und thioketalderivate von mercaptoacylprolinen und -pipecolinsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur behandlung von hochdruck - Google Patents
Ketal- und thioketalderivate von mercaptoacylprolinen und -pipecolinsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur behandlung von hochdruckInfo
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-
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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-
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-
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-
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Description
"Ketal- und Thioketalderivate von Mercaptoacylprolinen und
-pipecolinsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre
Verwendung zur Behandlung von Hochdruck"
Gegenstand der Erfindung sind Ketal- und Thioketalderivate von Mercaptoacylprolinen und pipecolinsäuren der allgemeinen
Formel I
R.-S-(CH) -C -C 5
β|
R. R. O (H-C)n
ι4 ι3 H 2I p
• Cj-COOR H
(I)
in der
R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet.
R1 und R2 unabhängig voneinander niedere Alkyl-, niedere
Alkenyl-, niedere Alkinyl-, Cycloalkyl-, halogensubstituierte niedere Alkyl-, hydroxylsubstituierte niedere Alkyl
reste oder Reste der allgemeinen Formeln
-<CH2.'n
-(CH2)
030028/072A
] oder R1 und R2 zusammen einen Polymethylenrest der allgemeinen Formel
R9
5 bedeutet, / \
X1, X2 und X^ unabhängig voneinander Sauerstoff- oder
Schwefelatome bedeuten,
R^ und R1. unabhängig voneinander Wasserstoffatome, niedere
Alkyl-, niedere Alkylthio-, -(CH2)n-SH- oder halogensubstituierte niedere Alkylreste bedeuten,
R/- ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet, mit der Massgabe, dass R,- nur dann ein niederer
Alkylrest ist, wenn R^ ebenfalls einen niederen Alkylrest
bedeutet,
20 m den Wert O1 1 oder 2 hat, η den Wert 1, 2 oder 3 hat,
ρ und q jeweils den Wert 1 oder 2 haben, mit der Massgabe,
dass nicht beide den Wert 2 haben,
t den Wert 2 oder 3 hat,
R„ ej.n Wasserstoffatom, einen C^^-Alkyl-, C^-Alkoxy-,
Cj^-Alkylthlorest, ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom, eine
Trifluormethyl- oder Hydroxylgruppe bedeutet,
R_ und R10 beide Wasserstoffatome, beide niedere Alkylreste oder ein Rest davon ein Wasserstoffatom und der
andere Rest einen niederen Alkyl-, halogensubstituierten
niederen Alkyl- oder hydroxylsubstituierten niederen Alkylrest oder einen Rest der allgemeinen Formeln
L 030028/0724
oder
-(CH2)n-<OX '
R.
bedeuten,
)R,. ein Wasserstoff a torn, eine durch Hydrolyse oder auf chemischem
Wege entfernbare Schutzgruppe oder, unter der Voraussetzung, dass weder R-. noch R1^ einen Rest der allgemeinen
Formel -(CHp) -3H darstellen, ein Sulfid der allgemeinen Formel
X. X0
(H2C)p
I4 I3 H
-S-(CH) -C- C
m ,
bedeutet,
sowie Salze dieser Verbindungen.
C-COOR I*
030028/0724
Wenn R1 und R_ zusammen eine Polymethylenkette mit
oder 3 Kohlenstoffatomen bilden, so lassen sich die entsprechenden cyclischen Ketale und Thioketale durch die
nachstehenden allgemeinen Formeln wiedergeben.
Vorzugsweise ist nur 1 Kohlenstoffatom der Polymethylenkette
substituiert.
Innerhalb der Bedeutung von R„ sind als C1 jj-Alkyl-,
C1 ^-Alkoxy- und C1 jj-Alkylthioreste die Reste mit jeweils
einem Kohlenstoffatom, d.h. die Methyl-, Methoxy- oder
Methylthiogruppe,- besonders bevorzugt.
Die in den vorstehend angegebenen Formeln enthaltenen Sterne bezeichnen ein asymmetrisches Zentrum im Ring.
030028/0724
Γ "1
Im Fall von Prolin, d.h. wenn ρ und q jeweils den Wert
1 haben, liegt dieses Zentrum in der L-Konfiguration vor. Im Fall von Pipecolinsäure, d.h. wenn ρ und q jeweils
den Wert 2 haben, liegt dieses Zentrum in der D,L-
5 oder L-Konfiguration vor.
Asymmetrische Zentren können je nach Bedeutung von R,,
R|. und Rg auch in den Mercaptoacyl-Seitenketten vorhanden
sein. Ein weiteres asymmetrisches Zentrum kann auch im
1.0 Ring vorliegen, wenn X1-R1 und Xp-Rp verschieden sind.
Demgemäss können die Produkte in stereoisomeren Formen oder als razemische Gemische vorliegen. Alle diese Formen
fallen unter den Gegenstand der Erfindung. Bei der nachstehend näher erläuterten Synthese können als Ausgangsmaterialien
das Razemat oder eines der beiden Enantiomeren verwendet werden. Bei Verwendung eines razemischen
Ausgangsmaterials können die als Endprodukt erhaltenen Stereoisomeren auf übliche Weise durch chromatographische
Verfahren oder durch fraktionierende Kristallisation aufgetrennt werden. Wenn ein asymmetrisches Zentrum in der
Mercaptoacyl-Seitenkette vorhanden ist, liegt dies vorzugsweise in der D-Konfiguration vor.
Die erfindungsgemässen Mercaptoacylderivate
von Prolin und Pipecolinsäure der allgemeinen Formel I sowie die Salze dieser Verbindungen sind wertvolle Wirkstoffe
mit antihypertensiver Wirkung, die sich zu entsprechenden Arzneimitteln verarbeiten lassen.
Gegenstand der Erfindung sind auch Verfahren zur Herstellung bestimmter neuer Zwischenprodukte, die als Ausgangsprodukte
zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I dienen.
3^ Der Ausdruck "niederer Alkylrest", der zur Definition der
Reste R, R-, R2, R_, R1, und Rg verwendet wird, bedeutet
030028/0724
Γ - 20 -
29512C0
^ geradkettige oder verzweigte Reste von Kohlenwasserstoffen
mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl-, Xthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-,
Pentyl- und Isopentylgruppe. Bevorzugt werden niedere Alkylreste mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wobei
die Methyl- und Äthylgruppe besonders bevorzugt sind. In entsprechender Weise beziehen sich die Ausdrücke "niederer
Alkoxyrest" und "niederer Alkylthiorest" auf derartige niedere Alkylreste, an die ein Sauerstoff- oder Schwefelatom
gebunden ist.
Der Ausdruck "Cycloalkylrest" bezieht sich auf gesättigte Ringe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, wobei die Cyclohexyl-
gruppe besonders bevorzugt ist. 15
Der Ausdruck "halogensubstituierter niederer Alkylrest" bezieht sich auf die vorstehend erläuterten niederen Alkylreste,
wobei 1 oder mehr V/asserstoffatome durch Chlor-, Brom- oder Fluoratome substituiert sind. Beispiele für
entsprechende Gruppen sind die Trifluormethyl-, Pentafluoräthyl-, 2,2,2-Trichloräthyl-, Chlormethyl- und Brommethylgruppe.
Der Ausdruck "hydroxylsubstituierter niederer Alkylrest"
bezieht sich auf die vorstehend definierten niederen Alkylreste, bei denen ein Wasserstoffatom durch eine Hydroxylgruppe
ersetzt ist. Beispiele dafür sind die Hydroxymethyl- und 2-Hydroxyäthylgruppe.
Der Ausdruck "niederer Alkenylrest" im Rahmen der Reste R1
und Rp bedeutet einfach ungesättigte, geradkettige oder
verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie die Äthenyl-, Propenyl-, Isopropenyl- und
Butenylgruppe. Unter dem Ausdruck "niederer Alkinylrest" 35
sind geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste
mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen und einer Dreifachbindung
030028/0724
Γ I
zu verstehen, beispielsweise die Propargylgruppe. Bevorzugt sind niedere Alkenylreste mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen
und niedere Alkinylreste mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Unter dem Ausdruck "durch Hydrolyse entfernbare Schutzgruppe"
im Rahmen der Definition von Rj- sind Gruppen zu
verstehen, die durch übliche Hydrolyse oder Ammonolyse entfernt werden können. Für diesen Zweck eignen sich Acyl-
^ reste der allgemeinen Formel
Il
R8-C- ,
wobei Ro eine der folgenden Bedeutungen haben kann:
Niederer Alkyirest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, durch
oder mehr Chlor-, Brom- oder Fluoratome substituierter niederer Alkyirest, -(CHp) -Cycloalkylrest, Arylrest,
beispielsweise der allgemeinen Formel
R7
und heterocyclischer Rest, beispielsweise Reste der Formeln
-(CH2}
oder *
■-§1
X3 "N
wobei r den Wert 0, 1,2 oder 3 hat und R„ und X-, die
vorstehend angegebene Bedeutung haben. Bevorzugt sind niedere Alkanoylreste mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere
die Acetylgruppe, sowie die Benzoylgruppe.
Unter dem Ausdruck "auf chemischem Wege entfernbare Schutzgruppen"
im Rahmen der Definition von R sind Gruppen wie
030028/0724
Γ I
die p-Methoxybenzyl-, . p-Methoxybenzyl-
oxycarbonyl-, Trityl- und tert.-Butoxycarbonylgruppe zu
verstehen. Diese Gruppen können nach Beendigung der Acylierungsreaktion auf verschiedene V/eise je nach der Bedeutung
von X1-Ri und xp~^2 entfernt werden, beispielsweise
durch Behandlung mit Trifluoressigsäure und Anisol, Natrium und flüssigem Ammoniak oder Quecksilber(Il)-trifluoracetat.
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind die L-Prolinderivate, d.h. ρ und q haben beide den Wert 1 und
R bedeutet ein Wasserstoffatom.
Bezüglich der Mercaptoacyl-Seitenkette werden als Endpro- ^ dukte solche Verbindungen bevorzugt, in denen Rp. ein Wasserstoff
atom bedeutet, m den Wert 0 oder 1 hat, R1, ein Wasserstoffatom
bedeutet und R-, und R, jeweils niedere Alkylreste
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere beide eine Methylgruppe, bedeuten, oder in denen R/- ein Wasser-"
stoffatom und R^ ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere die Methylgruppe, eine Trifluormethyl-, Methylthio™ oder Mercaptomethylgruppe
bedeuten. Bevorzugt werden auch Zwischenprodukte und Endprodukte, bei denen in der Seiten-
kette R,- einen niederen Alkanoylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
insbesondere die Acetylgruppe, oder eine Benzoylgruppe bedeutet.
Besonders bevorzugte Endprodukte sind Verbindungen der all-
gemeinen Formel I mit einer Mercaptoacyl-Seitenkette, in
der R1- ein Wasserstoff atom bedeutet, m den Wert 1 hat,
R1, und R/- Wasserstoffatome bedeuten, R~ eine Methylgruppe
bedeutet und das asymmetrische Kohlenstoffatom, an das der
Rest R-j gebunden ist, in der D-Konfiguration vorliegt.
35 *
Bezüglich der Substituenten am Prolinring sind solche Verbindungen
bevorzugt, in denen R1 und R2 unabhängig vonei-
L J
030028/0724
nander niedere Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere die Methyl- oder Äthylgruppe, oder einen
Rest der allgemeinen Formeln
oder
bedeuten und R_ ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Methoxy-
oder Methylthiogruppe, ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom, eine Trifluorinethyl- oder Hydroxylgruppe bedeutet
oder X-i-R-i und X2-R 2 einen RinS der Formeln
R0
I S
Ί.0
ii
C — C,
I I
O S
Ί.0
rRio
H-C
' 2I
CH S
H_C
2I
CH.
I '
oder
bedeuten, wobei Rq und R1Q beide Wasserstoffatome oder beide
niedere Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere beide Wasserstoffatome oder beide Methylgruppen,
bedeuten oder R- ein Wasserstoffatom und R10 einen niederen
030028/0724
Alkylrest rait 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere die
Methylgruppe, einen hydroxylsubstituierten niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere die
Hydroxymethylgruppe, oder einen halogensubstituierten niederen Alkylrest, insbesondere die Trifluormethylgruppe,
bedeutet.
In bezug auf den Prolinring sind solche Verbindungen besonders bevorzugt, bei denen X. und X_ die gleiche Bedeutung
haben, und insbesondere solche Verbindungen, bei denen X-i-R-i und Xp~R2 Jeweils Methoxygruppen oder jeweils
Äthoxygruppen bedeuten oder bei denen X-j-R-i und xp~R2
zusammen Reste der folgenden Formeln bilden
CH,
/3
H,C CH3 , HC — CH , H2C
CH, ,
2I I Il I >
OO OO S^ S
CH
H2C-CH , H2C ^CH2 , H2C ^CH2
S^ * S,
Nachstehend wird die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I näher erläutert:
Ein substituiertes Prolin bzw. eine substituierte Pipeco-30
linsäure der allgemeinen Formel II
030028/0724
ft ?2
«Ι /2
(H2C)
HN C-COOR
I*
wird mit einer Säure oder deren chemischem Äquivalent der
allgemeinen Formel III
I4 i3
15 R5-S-(CH)-C-COOH
in der R1^ ein Wasserstoffatom oder eine durch Hydrolyse
oder auf chemischem Wege entfernbare Schutzgruppe bedeutet, unter Bildung eines Produkts der allgemeinen Formel IV
R1 R,
I1 I2
*1 X2
25 ^ C '
/ \ (H2C) (CH )
»4 f3 V I
R5-S-(CH) — C- CO— N C-COOR
30 ' H
R6
gekuppelt.
Diese Umsetzung kann in Gegenwart eines Kupplungsmittels,
wie Dicyclohexylcarbodiimid, durchgeführt werden. Eine andere Möglichkeit besteht darin, die Säure durch Bildung
030028/0724
eines gemischten Anhydrids, eines symmetrischen Anhydrids, eines Säurehalogenids, eines aktiven Esters oder unter
Verwendung von Woodward-Reagens K, N-Äthoxycarbonyl-2-äthoxy-1,2-dihydrochinolin
oder dergleichen zu aktivieren. Ein Überblick über derartige Acylierungsverfahren findet
sich in Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Bd.
XV, Teil II (1974), S. 1 ff.. Vorzugsweise wird das Säurehalogenid, insbesondere das Säurechlorid, der allgemeinen
Formel III mit der Säure der allgemeinen Formel II umgesetzt.
Wird das Prolin oder die Pipecolinsäure der allgemeinen Formel II in der Esterform umgesetzt, kann der erhaltene
Ester der allgemeinen Formel IV, d.h. R bedeutet einen Alkylrest, nach üblichen Verfahren in die freie Säure, d.h.
R bedeutet ein Wasserstoffatom, übergeführt werden. Wenn
R beispielsweise eine Xthylgruppe bedeutet, kann diese Esterschutzgruppe durch Verseifung entfernt werden.
Das Produkt der allgemeinen Formel IV wird vorzugsweise isoliert und durch Kristallisation gereinigt, beispielsweise
indem man das Dicyclohexylaminsalz bildet und anschliessend dieses Salz durch Behandlung mit einer wässrigen
Lösung einer Säure, wie Kaliumhydrogensulfat, in die freie Säure überführt.
Produkte der allgemeinen Formel IV, die einen Acylrest der allgemeinen Formel Rg-CO- aufweisen, können durch herkömmliche
Hydrolyse oder Ammonolyse in Produkte der allgemeinen
Formel I, in der R^ ein Wasserstoffatom bedeutet, übergeführt
werden.
Die Produkte der allgemeinen Formel I, in der R~
und
keinen Rest der allgemeinen Formel -(CH0) -SH bedeuten und
35 ^
in der R5 einen Rest der allgemeinen Formel
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R1 ΚΙ1 I2
(H2C)p (CH2)q
bedeutet, werden erhalten, indem man ein Produkt der allgemeinen Formel I, in der R1- ein Wasserstoffatom bedeutet,
direkt mit Jod oxidiert.
Die Ester der allgemeinen Formel I, in der R einen niederen Alkylrest bedeutet, lassen sich aus den entsprechenden
Carbonsäuren, d.h. R bedeutet ein Wasserstoffatom, nach üblichen Veresterungsverfahren herstellen, beispielsweise
durch Veresterung mit einem Diazoalkan, wie Diazomethan, einem i-Alkyl-3-p-tolyltriazen, wie 1-n-Butyl-3-p-tolyltriazen,
oder dergleichen.
Die disubstituierten Proline oder Pipecolinsäuren der allgemeinen Formel II, in der X1-R1 und Xp-Rp die gleiche
Bedeutung haben, lassen sich erhalten, indem man eine N-geschützte Ketoverbindung der allgemeinen Formel V
Il
(H2C)p (CH2)q (V)
ν Cr-COOR
in der Cbz die Carbobenzyloxygruppe bedeutet, mit einem
030028/0724
1 Alkohol oder Thiol der allgemeinen Formel VI
R1-X1-H (VI)
5 in Gegenwart eines Orthoameisensäureesters oder Orthothioameisensäureesters
der allgemeinen Formel
HC( X.. —R μ ) —
und einer Säure, wie konzentrierte Schwefelsäure oder
p-Toluolsulfonsäure, umsetzt. Diese Umsetzung kann in einem
inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Essigsäure, Diäthyläther oder Cyclohexan, vorzugsweise unter
Erwärmen, beispielsweise auf die Rückflusstemperatur, durchgeführt werden; vgl. Buehler und Mitarb., Survey of Organic
Syntheses, Wiley & Sons, 1977, Bd. 1, S. 516 bis 519. Als Produkt dieser Umsetzung erhält man das N-geschützte
Zwischenprodukt der allgemeinen Formel VII
20 PR
> f1
25 (H2C)p (CH2 )q
C-COOR
• (VII)
Das N-geschützte Zwischenprodukt der allgemeinen Formel VII kann mit einem molaren Äquivalent eines Alkohols oder
Thiolsder allgemeinen Formel VIII
030028/0724
Γ Π
1 R2-X2-H (VIII)
gemäss den vorstehend erläuterten Bedingungen behandelt
werden, wobei man das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel IX erhält.
l 2
10 ^ C
(H2C)p (CH2 )q
CbZ
N
C-COOR
i*
Bei Verwendung eines molaren Überschusses des Alkohols oder
Thiols der allgemeinen Formel VIII erhält man ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel X
R- R-
ι2 |2
X2 x2
25 (H2C) p (CH2) q
Cbz N CrCOOR
( x)
Anschliessend kann die N-Schutzgruppe nach üblichen Verfahren entfernt werden, beispielsweise, wenn X. und X2
beide Sauerstoffatome bedeuten, durch Hydrierung in Gegenwart von Palladium-auf-Aktivkohle oder, wenn einer oder
beide der Reste X1 und X5 Schwefelatome bedeuten, durch
Behandlung mit HBr und Essigsäure. Dabei erhält man die disubstituierten Verbindungen der allgemeinen Formel II.
030028/0724
Γ Π
In ähnlicher Weise können die Spiroverbindungen der allgemeinen Formel II, d.h. R/ und R_ sind miteinander in einer
Polymethylenkette verbunden, durch Umsetzung der Ketoverbindung der allgemeinen Formel V mit dem Alkohol oder
5 Thiol der allgemeinen Formel XI
(C)t
10 /\ (XI)
X1 X2
H ' H
in der Rq, R10 und t die vorstehend angegebene Bedeutung
haben, in Gegenwart einer Säure, wie p-Toluolsulfonsäure,
erhalten werden. Dabei entsteht das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel XII
20 R>9 /*"
X1 X2
(H2C
I* H
Eine andere Möglichkeit besteht darin, die disubstituierte Verbindung der allgemeinen Formel VII direkt mit einem
molaren Überschuss des Alkohols oder Thiols der allgemeinen Formel XI zu behandeln, wodurch man ein Zwischen-
produkt der allgemeinen Formel XII erhält. Dieses Verfahren ist insbesondere dann zweckmässig, wenn von den Resten Rq
030028/0724
r ι
Und RjQ entweder beide oder keines ein Wasserstoffatom bedeutet.
Wie vorstehend erläutert, kann anschliessend die N-Schutzgruppe entfernt werden, wodurch man die Spiroverbindungen
der allgemeinen Formel II erhält.
Gemäss einer anderen Verfahrensweise kann die Einführung
der Reste X1-R1 und X_-R? in einer späteren Yerfahrensstufe erfolgen. Gemäss dieser Ausführungsform wird die geschützte Ketoverbindung der allgemeinen Formel V zur Entfernung der Schutzgruppe behandelt, beispielsweise mit Wasserstoffbromid, wodurch man ein Zwischenprodukt der allgemeinen
Formel XIII
der Reste X1-R1 und X_-R? in einer späteren Yerfahrensstufe erfolgen. Gemäss dieser Ausführungsform wird die geschützte Ketoverbindung der allgemeinen Formel V zur Entfernung der Schutzgruppe behandelt, beispielsweise mit Wasserstoffbromid, wodurch man ein Zwischenprodukt der allgemeinen
Formel XIII
It
H N qj-COOH
H (XIII)
erhält, das dann mit der Säure, vorzugsweise mit dem Säurehalogenid,
der allgemeinen Formel III acyliert wird, wodurch man eine Verbindung der allgemeinen Formel XIV
I!
Ri _s -(CH) C C
(I ς,-COOH (XIV)
5 m I >
030028/0724
1 erhält.
Die Reste X1-R1 und X2~R2 oder der Spirorest s* *c\:>v j
können· an dieser stelle nach den vorstehend erläuterten
Verfahren eingeführt werden, wodurch man ein Produkt der allgemeinen Formel IV erhält.
Bezüglich der Herstellung der Ausgangsprodukte und der Zwischenprodukte wird auch noch auf folgende Literaturstellen
verwiesen: US-PSen 4 046 889, 4 105 776, 4 151 935
und 4 116 962; Can. J. Biochem. & Physiol., Bd. 37 (1959), S. 581»; j.a.C.S., Bd. 79 (1957), S. 189; J.Med. Chem.,
Bd. 21 (1978), S. 445; Aus. J. Chem., Bd. 20 (1967), S.
1493 bis 1509; Buehler und Mitarb., Survey of Organic Syntheses, Wiley & Sons, 1977, Bd. 1, S. 516 bis 519, Bd.
20 2, S. 461 bis 470; Chem. Pharm. Bull., Tokyo, Bd. 26 (1978), S. 2209 und 2217; Can. J. Chem., Bd. 47 (1969),
S. 860; J.Amer.. Chem. Soc, Bd. 80 (1958), S. 6350; Harrison und Mitarb., Compendium of Organic Synthetic
Methods, Wiley-Interscience, New York, 1971, S. 449 bis
25 456; J. Amer. Chem. Soc, Bd. 79 (1956), S. 192; Bull.
Soc. Chem., 1965 (8), S. 2253 bis 2259; und J. Org. Chem.,
Bd. 25 (1960), S. 521 bis 530.
Die hier erläuterten Verfahren können als allgemeine Methoden zur Synthese von Verbindungen und zur Auftrennung
von Isomeren, die erfindungsgemäss verwendet werden können, eingesetzt werden. Zusätzliche Einzelheiten finden sich in
den nachstehenden Beispielen, die als Modellverfahren zur Herstellung von anderen Gliedern der jeweiligen Verbindungsgruppen
dienen können.
030028/0724
- 33 - 29512Q0
* Die Verbindungen der Erfindung bilden mit einer Reihe von
anorganischen oder organischen Basen Salze. Nachstehend sind Beispiele für Metalle und Amine aufgeführt, von denen
sich die Salze ableiten können: Aluminium, Alkalimetalle, wie Natrium oder Kalium, Erdalkalimetalle, wie Calcium
oder Magnesium, Amine, wie Aralkylamine, z.B. Dibenzylamin und Ν,Ν-Dibenzyläthylendiamin, niedere Alkylamine, z.B.
Methylamin und tert.-Butylamin, Procain, niedere Alkylpiperidine,
z.B. N-Äthylpiperidin, Cycloalkylamine, z.B.
Cyclohexylamin oder Dicyclohexylamin, 1-Adamantanamin und
Benzathin. Ferner können sich die Salze auch von Aminosäuren, wie Arginin oder Lysin, ableiten. Die physiologisch
verträglichen Salze, wie die Natrium- oder Kaliumsalze, können für die nachstehend erläuterten medizinischen
Zwecke eingesetzt werden und sind daher bevorzugt. Diese und andere Salze, die nicht notwendigerweise physiologisch
verträglich sein müssen, eignen sich zur Isolierung und Reinigung von für die nachstehenden Zwecke geeigneten Produkten.
Dies wird in den Beispielen für das Dicyclohexylaminsalz erläutert. Die Salze werden hergestellt, indem
man die Verbindung in der Säureform mit einer äquivalenten Menge der Base, die das gewünschte Kation liefert, in einem
Medium, in dem das Salz ausfällt, oder in einem wässrigen Medium unter anschliessender Lyophilisation umsetzt.
Die freie Säure lässt sich nach üblichen Neutralisationsverfahren aus dem Salz erhalten, beispielsweise mit Kaliumhydrogensulfat
oder Salzsäure.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1. ein
Wasserstoffatom, einen Rest der allgemeinen Formel
If
R8-C-
oder den Substituenten vom Disulfid-Typ bedeutet, und
insbesondere die Verbindungen, in denen Rj- ein Wasserstoff-
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Γ Π
^ atom bedeutet, sind wertvolle Wirkstoffe mit hypotensiver
Wirkung. Sie hemmen die Umwandlung des Decapeptids Angiotensin I zu Angiotensin II und sind deshalb wertvolle
Wirkstoffe zur Senkung von mit Angiotensin in Zusammenhang stehendem Hochdruck. Durch die Wirkung des Enzyms Renin
auf Angiotensinogen, einen Pseudoglobulin im Blutplasmaj entsteht Angiotensin I. Angiotensin I wird durch das Angiotensin-Converting-Enzyme
(ACE) in Angiotensin II umgewandelt. Das letztgenannte Produkt ist eine aktive blutdruckerhöhende
Substanz, die in ursächlichem Zusammenhang mit verschiedenen Formen von Hochdruck bei verschiedenen Säugetieren,
wie Ratten und Hunden, gebracht wird. Die Verbindungen der Erfindung greifen in die Reaktionsfolge Angiotensionogen
* (Renin) -> Angiotensin I ■* (ACE) ■>
Angiotensin II ein, indem sie das Angiotensin-Converting-Enzyme hemmen und die Bildung der blutdruckerhöhenden Substanz
Angiotensin II verringern oder ganz verhindern. Somit wird durch Verabfolgung eines Mittels, das eine oder mehrere Verbindungen
der allgemeinen Formel I enthält, der von Angio-
tensin abhängige Hochdruck bei Säugetieren gemildert. Eine Einzeldosis oder vorzugsweise 2 bis 4 auf den Tag verteilte
Dosen, wobei Tagesdosen von etwa 0,1 bis 100 mg pro kg Körpergewicht und vorzugsweise von etwa 1 bis 15
mg pro kg Körpergewicht eingehalten werden, bewirken eine
Senkung des Blutdrucks. Die Mittel werden vorzugsweise
oral verabfolgt. Es kann aber auch eine parenterale Verabreichung erfolgen, beispielsweise auf subkutanem, intramuskulärem,
intravenösem oder intraperitonealem Wege.
Die Verbindungen der Erfindung können zur Behandlung von
Hochdruck auch zusammen mit einem Diureticum formuliert
werden. Ein Kombinationsprodukt mit einem Gehalt an einer Verbindung der Erfindung und einem Diureticum kann an
Säugetiere von 70 kg Körpergewicht in Gesamttagesdosen
von etwa 30 bis 600 mg und vorzugsweise etwa 30 bis 300 mg
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' für die Verbindung der Erfindung und von etwa 15 bis 300
mg und vorzugsweise etwa 15 bis 200 mg für das Diureticum verabfolgt werden.Beispiele für Diuretica, die zusammen
mit den Verbindungen der Erfindung verwendet werden können, sind Thiazid-Diuretica, wie Chlorthiazid, Hydrochlorthiazid,
Flumethiazid, Hydroglumethiazid, Benzdroflumethiazid, Methchlothiazid, Trichlormethiazid, Polythiazid
und Benzthiazid, sowie Etacrynsäure, Ticrynäfen,
Chlorthalidon, Furosemid, Musolimin, Bumetanid, Triamteren, Amilorid und Spironolacton und Salze dieser Verbindungen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können zu entsprechenden
Darreichungsformen konfektioniert werden, beispielsweise zu Tabletten, Kapseln oder Elixieren für die
orale Verabfolgung oder zu sterilen Lösungen oder Suspensionen für die parenterale Verabfolgung. Etwa 10 bis 500
mg einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines Gemisches von derartigen Verbindungen werden zusammen mit
pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen, Verdünnungsmitteln, Bindemitteln, Konservierungsmitteln, Stabilisatoren,
Geschmacksstoffen und dergleichen zu einer Einheitsdosis verarbeitet, wie es an sich in der pharmazeutischen
Praxis üblich ist. Die Wirkstoffmenge in derartigen Präparaten
wird so gewählt, dass sie dem vorerwähnten Dosierungsbereich entspricht.
30 Beispieli
/~7 (S), 8S 7-7-(Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl 7-1,
4-dioxo-7-azaspiro
/~H.H
7nonan-8-carbonsäure
a) N-Carbobenzyloxy-H-hydroxy-L-prolin
26,5 g (0,20 Mol) 4-Hydroxy-L-prolin und 32,8 ml (0,23
Mol) Chlorameisensäurebenzylester werden in 200 ml Wasser
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und 100 ral Aceton in Gegenwart von 20 g (0,02 Mol) Kaliumhydrogencarbonat
und 69,2 g (0,50 Mol) Kaliumcarbonat umgesetzt und mit 90 ml konzentrierter Salzsäure aufgearbeitet;
vgl. Can. J. Biochem. & Physiol., Bd. 37 (1959), S.
584. Man erhält N-Carbobenzyloxy-^-hydroxy-L-prolin. Dieses
Produkt wird mit Cyclohexylamin umgesetzt. Man erhält 69 g Cyclohexylaminsalz vom F. 193 bis 195°C. 34 g dieses Salzes
werden mit 1 η Salzsäure neutralisiert. Man erhält 27 g der freien Säure in Form eines farblosen Glases.
10 i>_~D6 = "70° (0=1%; Chloroform).
b) N-Carbobenzyloxy-iJ-keto-L-prolin
21,5 g (0,81 Mol) N-Carbobenzyloxy-4-hydroxy-L-prolin werden
in 1,2 Liter Aceton mit 83 ml 8 η Chromsäure in Schwefelsäure gemäss J.A.C.S., Bd. 79 (1957), S. 189 oxidiert.
Um die anschliessende Filtration der Chromsalze zu erleichtern werdne 30 g Diatomeenerde (Celite) zur Acetonlösung
gegeben, bevor das Oxidationsmittel zugesetzt wird. „ Zur Umsetzung wird ein Luftrührer verwendet. Das Reaktions-
gemisch wird sodann filtriert. Das Acetonfiltrat wird auf ein Volumen von etwa 300 ml eingeengt und anschliessend
mit 1 Liter Chloroform verdünnt. Die Lösung wird 4 mal mit je 300 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen,
__ über MgSO1. getrocknet und abfiltriert. Nach dem Eindampfen
des Lösungsmittels erhält man 22,8 g N-Carbobenzyloxy-4-keto-L-prolin,
das aus 50 ml Äther und 150 ml Hexan kristallisiert wird. Man erhält 17,2 g (81 Prozent der Th.)
Produkt vom F. 99 bis 101°.
3Q Ζά_
17° (c t 1%; Chloroform).
c) N-Carbobenzyloxy-4t4-äthylendioxy-L-prolin
Ein Gemisch aus 12,8 g (0,049 Mol) N-Carbobenzyloxy-4-keto-L-prolin,
53 ml (0,095 Mol) Äthylenglykol und 0,35 g p-Toluolsulfonsäure . H2O in 1,31 Liter Benzol wird unter
Rühren erwärmt. Die erhaltene Lösung wird 7 Stunden unter
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Γ "1
Rückfluss erwärmt, wobei das gebildete Wasser in einer Apparatur gemäss Dean-Stark gesammelt wird. Das Gemisch
wird über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Die untere Glykolphase wird abgetrennt und die Benzollösung
mit 150 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über MgSO1. getrocknet und eingedampft. Man erhält 14,6 g N-Carbobenzyloxy-4,4-äthylendioxy-L-prolin
als sirupösen Rückstand. Dieser Rückstand wird in 60 ml Äthanol gelöst, filtriert,
mit 5 g Cyclohexylamin behandelt und mit Diäthyläther verdünnt. Nach Animpfen und Reiben scheidet sich das
kristalline Cyclohexylaminsalz ab. Nach Stehenlassen in der Kälte erhält man 9,0 g Produkt vom F. 179 bis 18O0C
(Sintern 173 )- Das Produkt wird aus Acetonitril umkristallisiert, wonach der F. 182 bis 184° (Sintern 179°) beträgt.
15 /~ck Ti6 = -21° (c = 1%; Äthanol).
8,4 g des Cyclohexylaminsalzes werden in 40 ml Essigsäureäthylester
unter Rühren und Kühlen suspendiert und mit ml 1 η Salzsäure behandelt. Nach dem Trennen der Phasen
^O wird die wässrige Phase 3 mal mit je 40 ml zusätzlichem
Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO1, getrocknet. Das Lösungsmittel
wird abgedampft, wobei der Druck zum Schluss 0,2 Torr beträgt. Der erhaltene sirupöse Rückstand beginnt beim An-
** reiben in Diäthyläther zu kristallisieren. Nach dem Abdampfen
des Diäthyläthers erhält man 6,4 g (42 Prozent der Th.) N-Carbobenzyloxy-4,4-äthylendioxy-L-prolin in Form
eines nahezu farblosen Produkts vom F. 101 bis 103°C (Sintern 98°C).
30 Γα J*6 = -34° (c = 1%; CHCl,,).
d) 4,4-Äthylendioxy-L-prolin
Eine Lösung von 3,2 g (0,0104 Mol) N-Carbobenzyloxy-4,4-„
äthylendioxy-L-prolin in 100 ml Methanol/Wasser (2:1)
wird mit 1 g 5% Palladium-auf-Kohlenstoff behandelt und
L J
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6 Stunden in einer Parr-Hydriervorrichtung geschüttelt. Der Katalysator wird unter Stickstoff abfiltriert und
mit Methanol gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden eingedampft, wobei der Druck am Ende 0,1 bis 0,2 Torr beträgt.
Man erhält 1,7 g (94 Prozent der Th.) 4,4-Xthylendioxy-L-prolin
als farblosen Feststoff vom F. 245 bis
247°C (Zers.).
.— -j-26 ~oo (c = 0,5%; 1:1 Methanol/Wasser).
e) /~7 (S),8S 7-7-/~3-(Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl 7-1,ty-dioxo-7-azaspiro/ 4.4 /nonan-8-carbonsäure
Eine Lösung von 3,2 g (0,0185 Mol) 4,4-Äthylendioxy-L-prolin
in 50 ml Wasser wird unter Rühren auf 5°C gekühlt und durch portionsweise Zugabe von festem Natriumcarbonat auf
*5 den pH-Wert 8,5 gebracht. Anschliessend wird unter fortgesetztem
Rühren und Kühlen eine Lösung von 3,7 g (0,020 Mol) D-3-Acetylthio-2-methylpropanoylchlorid in 5 ml Diäthyläther
portionsweise zugesetzt, wobei der pH-Wert durch Zugabe von 25-prozentiger Natriumcarbonatlösung (etwa 14 ml) auf
8,5 gehalten wird. Nach 1 1/4 Stunden wird die Lösung mit 50 ml Essigsäureäthylester behandelt, gerührt, gekühlt,
vorsichtig mit Salzsäure (1 : 1) auf den pH-Wert 2,0 angesäuert und mit Natriumchlorid gesättigt. Nach dem Trennen
der Phasen wird die wässrige Phase 3 mal mit je 50 ml zusätzlichem Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten
organischen Phasen werden über MgSO1, getrocknet. Das Lösungsmittel
wird abgedampft, wobei der Druck am Schluss 0,2 mm beträgt. Der feste Rückstand wird unter Diäthyläther
angerieben. Der AbdampfVorgang wird wiederholt. Man erhält
5,9 g (100 Prozent der Th.) Γΐ (S) ,8S_7-7-jT"3-(Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl_7-1,4-dioxo-7-azaspirq/~4.4_7nonan-8-carbonsäure
vom F. 108 bis 111°C.
Dieses Produkt wird mit 3,4 g Dicyclohexylamin in 70 ml Essigsäureäthylester in das Dicyclohexylaminsalz überge-
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führt. Nach Animpfen und Anreiben fällt das kristalline Salz aus. Nach Umkristallisation aus 95 ml Acetonitril erhält
man 6,7 g Produkt vom F. 187 bis 1890C (Sintern 184°C).
.— T25 _ C0O (c = 1%; Äthanol).
Das Dicyclohexylaminsalz wird in die freie Säure übergeführt,
indem man es in Essigsäureäthylester suspendiert und mit 75 ml 10-prozentiger Kaliumhydrogensulfatlösung behandelt
und rührt, bis 2 Phasen gebildet werden. Nach dem Trennen der Phasen wird die wässrige Phase 4 mal mit je
75 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt und über MgSO1. getrocknet. Nach dem
Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 4,1 g ΓΊ (S),8S_7-7-/~3-(Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl_7-1,4-dioxo-7-aza-
spirq/f~4.4_7nonan-8-carbonsäure als farbloses Produkt vom
. F. 120 bis 122°C (Sintern 117°C).
/~(X 7^5= -118° (c = 1%; Äthanol).
/~(X 7^5= -118° (c = 1%; Äthanol).
/~~7(S)-8S 7-7-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-1,4-dioxo-7-azaspiro/"~4.4 7nonan-8-carbon3äure
Argon wird durch eine kalte Lösung von 8,5 ml konzentriertem
Ammoniak in 20 ml Wasser geleitet. Sodann werden 4,0 g (0,013 Mol) _/~~7(S),8S_7-7-_/"~3-(Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl_7-1,4-dioxo-7-azaspiro-/~4.4_7nonan-8-carbonsäure
von Beispiel 1e zugesetzt. Das Gemisch wird einige Minuten in einem Eisbad und sodann 2 Stunden unter Argon bei Raumtemperatur
gerührt. Anschliessend wird die Lösung mit 30 ml Essigsäureäthylester behandelt, gekühlt, gerührt und mit
16 ml Salzsäure (1 : 1) angesäuert. Die Phasen werden getrennt. Die wässrige Phase wird 2 mal mit weiteren 30 ml
Essigsäureäthylester extrahiert. Die Essigsäureäthylesterextrakte werden vereinigt und über MgSO1. getrocknet. Nach
dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man /~7(S),8S T-7-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-1,4-dioxo-7-azaspiro-/4.4
/nonan-8-carbonsäure als festen Rückstand. Das Pro-
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Γ "I
dukt wird unter Diäthyläther angerieben. Der Verdampfungsvorgang wird wiederholt. Anschliessend wird das Produkt
mit 30 ml Hexan behandelt, 1 Stunde gekühlt, unter Argon filtriert und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält
2,7 g _r"7(S),8S_7-7-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-1,
4-dioxo-7-azaspiro_/^ 4.4_/nonan-8-carbonsäure als
farblosen Feststoff vom F. 131 bis 133°C (Sintern 125°C). Γα_7ρ5 = -66° (c = 1%; Äthanol).
10 Beispiel3
(S)-1-/~3-(Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl 7-4,4-dimethoxy-L-prolin
a) N-Carbobenzyloxy-4,4-dimethoxy-L-prolin-methylester
Eine Lösung von 7,8 g (0,03 Mol) N-Carbobenzyloxy-4-keto-15
L-prolin von Beispiel 1 in 60 ml Methanol wird mit 96 ml
Orthoarneisensäuretrimethylester und anschliessend mit 0,6 ml konzentrierter Schwefelsäure behandelt und über Nacht
bei Raumtemperatur stehengelassen.
Die blassgelbe Lösung wird unter Rühren mit 1,5 g Kaliumcarbonat und anschliessend mit 30 ml Wasser behandelt. Der
Grossteil des Lösungsmittels wird mittels eines Rotationsverdampfers entfernt. Der erhaltene sirupöse Rückstand wird
__ mit 30 ml Wasser und 30 ml Chloroform ausgeschüttelt. Nach
dem Trennen der Phasen wird die wässrige Phase 3 mal mit je 30 ml zusätzlichem Chloroform extrahiert. Die vereinigten
organischen Phasen werden mit 45 ml gesättigter Natriumchloridlösung
gewaschen und über MgSO1. getrocknet. Nach
«_ dem Eindampfen des Lösungsmittels erhält man 8,4 g (88 Prozent
der Th.) N-Carbobenzyloxy-4,4-dimethoxy-L-prolin-methylester.
b) N-Carbobenzyloxy-4,4-dimethoxy-L-prolin
35 8,4 g (0,026 Mol) des Esters von(a) werden in 80 ml Me^
thanol gelöst, tropfenweise bei -1 bis 4°C mit 18 ml (0,036
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^ Mol) 2 η Natriurahydroxidlösung behandelt und sodann 1 Stunde
bei 00C und über Nacht bei Raumtemperatur belassen. Etwa die Hälfte des Lösungsmittels wird mit einem Rotationsverdampfer
entfernt. Die verbleibende Lösung wird mit 150 ml Wasser verdünnt, mit 100 ml Diäthyläther gewaschen
(die Waschflüssigkeit wird verworfen), unter Kühlen mit 63 ml Salzsäure (1 : 1) auf den pH-Wert 2 angesäuert und
4 mal mit je 750 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit 50 ml gesättigter Natrium-Chloridlösung
gewaschen und über MgSO1. getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 8,0 g eines hellgelben,
viskosen Öls. Dieses öl wird in 35 ml Äthanol gelöst, mit 3,0 g Cyclohexylamin in 10 ml Äthanol behandelt und mit
ml Diäthyläther verdünnt. Nach Animpfen und Anreiben fällt kristallines N-Carbobenzyloxy-4,4-dimethoxy-L-prolin-cy-
clohexylaminsalz aus. Nach Kühlstellen über Nacht erhält an 7,0
fKJT
man 7,0 g Produkt vom F. 157 bis 159°C (Sintern 151°C).
jfKJTn = ~^° (° ~ 1°/°; Ätnano1)· Dieses Material wird aus
100 ml Acetonitril umkristallisiert. Man erhält das Salz in Form eines farblosen Feststoffs vom F. 158 bis 16O0C
(Sintern 154°C).
JjxJ^ = -33° (c = 1%; Äthanol).
JjxJ^ = -33° (c = 1%; Äthanol).
Das N-Carbobenzyloxy-4,4-dimethoxy-L-prolin-cyclohexylaminsalz
wird in 40 ml Essigsäureäthylester suspendiert, gerührt und mit 25 ml 1 η Salzsäure behandelt. Nach dem
Auftreten von zwei klaren Phasen werden die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wird 3 mal mit je 40 ml zusätzlichem
Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten organisehen Phasen werden über MgSO1. getrocknet. Das Lösungsmittel
wird bis zu einem endgültigen Druck von 0,2 Torr bei 40° abgedampft. Man erhält 7,2 g (70 Prozent der Th.)
N-Carbobenzyloxy-4,4-dimethoxy-L-prolin als blassgelben viskosen Sirup.
35
35
c) 4,4-Dimethoxy-L-prolin
Eine Lösung von 72 g (0,022 Mol) N-Carbobenzyloxy-4,4-dimethoxy-L-prolin
in 210 ml Methanol/Wasser (2:1) wird
mit 2,3 g 5% Palladium-auf-Kohlenstoff behandelt und 6
5
Stunden in einer Parr-Hydriervorrichtung geschüttelt. Der Katalysator wird unter Stickstoff abfiltriert und mit Methanol
gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden eingedampft, wobei der Druck am Schluss 0,1 bis 0,2 Torr beträgt.
Man erhält einen teilweise kristallinen Rückstand. Dieser 10
Rückstand wird in 200 ml Methanol aufgenommen. Der Eindampfvorgang
wird wiederholt. Beim Anreiben des Feststoffs unter Diäthyläther (der Abdampfvorgang wird wiederholt)
erhält man 3,6 g (95 Prozent der Th.) 4,4-Dimethoxy-L-prolin als nahezu farblosen Feststoff vom F. 192 bis 194°C
(Zers.).
£c<J p6= -47° (c = 1%; Methanol).
Nach Umkristallisation einer Probe aus Methanol/Diäthyläther er
(Zers.).
(Zers.).
äther erhält man ein farbloses Produkt vom F. 197 bis 198°C 20
L Ci-7D = "^9 (c = 1*; Methano1)·
d) (S)-1-/~3-/Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl 7-4,4-dimethoxy-L-prolin
Eine Lösung von 3,3 g (0,019 Mol) 4,4-Dimethoxy-L-prolin
in 50 ml Wasser wird unter Rühren auf 5°C gekühlt und durch Zugabe einer 25-prozentigen (Gew./Vol.) Natriumcarbonatlösung
auf den pH-Wert 8,5 gebracht. Anschliessend wird unter fortgesetztem Rühren und Kühlen eine Lösung von 3,8 g
(0,021 Mol) D-3-Acetylthio-2-methylpropanoylchlorid in 5 ml Diäthyläther portionsweise zugesetzt, wobei der pH-Wert
durch portionsweise Zugabe von 25-prozentiger Natriumcarbonatlösung im Bereich von 7,5 bis 8,5 gehalten wird. Nachdem
sich der pH-Wert bei 8,2 bis 8,4 stabilisiert hat (nach etwa 15 Minuten) wird insgesamt noch 1 Stunde gerührt und
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gekühlt. Die Lösung wird sodann mti 50 ml Essigsäureäthylester (die Waschflüssigkeit wird verworfen) gewaschen, mit
50 ml Essigsäureäthylester überschichtet, gekühlt, gerührt, vorsichtig mit Salzsäure (1 : 1) auf den pH-Wert 2,0 ange-
** säuert und mit Natriumchlorid gesättigt. Nach dem Trennen
der Phasen wird die wässrige Phase 3 mal mit je 50 ml" zusätzlichem
Essigsäureäthylester extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt und über MgSO1. getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgedampft, wobei der Druck am Schluss
W o,2 Torr beträgt. Man erhält 6,7 g eines sirupösen Produkts.
Dieser Sirup wird in 70 ml Essigsäureäthylester mit 3,9 g Dicyclohexylamin behandelt. Man erhält 6,5 g farbloses
(S)- W~3-( Acetyl thio)-2-methyl-1-oxo pr OPyI-J1*, 4-dimethoxy-L-prolin-dicyclohexylaminsalz
in 2 Ausbeuten von 3,1 und 3,4 g. Der F. beträgt 158 bis 16O°C (Sintern 145°C).
rbf_7p6 = -71° (c = 1%; Äthanol).
Nach Umkristallisation aus 20 ml heissem Essigsäureäthylester /60 ml Hexan erhält man 6,0 g farbloses Salz vom F.
158 bis 166°C (Sintern 155°C).
ΰΰψ = -69° (c = 1%; Äthanol).
ΰΰψ = -69° (c = 1%; Äthanol).
Das Dicyclohexylaminsalz wird in die freie Säure übergeführt, indem man 5,0 g des Salzes in 50 ml Essigsäureäthylester
suspendiert. Die Suspension wird gekühlt und mit 60 ml 10-prozentiger Kaliumhydrogensulfatlösung behandelt.
Man erhält 2 klare Phasen. Nach dem Trennen der Phasen wird die wässrige Phase 3 mal mit je 50 ml Essigsäureäthylester
extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO1, getrocknet. Das Lösungsmittel wird bis zu einem Enddruck
von 0,1 bis 0,2 Torr bei 45° eingedampft. Man erhält
M,1 g (69 Prozent der Th.) (S)-W~3-(Acetylthio)-2-methyli-oxopropyl^/-1*
,4-dimethoxy-L-prolin in Form eines viskosen, fast glasartigen Materials.
i~oC_7p5 = -112° (c = 1%; Äthanol).
i~oC_7p5 = -112° (c = 1%; Äthanol).
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Γ
1 Beispiel4
(S)-1-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-4,4-dimethoxy-L-prolin
Argon wird 1/4 Stunde durch eine kalte Lösung von 8,5 ml
konzentriertem Ammoniak in 20 ml Wasser geleitet. Diese Lösung wird unter Kühlen und unter Argon zu 4,1 g (0,013
Mol) (S)-1-/~3-(Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl_7-4,4-dimethoxy-L-prolin
gegeben. Das Gemisch wird in einem Eisbad gerührt, wobei nach etwa 15 Minuten eine blassgelbe
Lösung entsteht. Anschliessend wird weitere 2 Stunden unter Argon bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird die Lösung
mit 30 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Dieser Arbeitsgang und auch die folgenden Massnahmen werden soweit
wie möglich unter Argon durchgeführt. Die wässrige Phase wird gerührt, abgekühlt, mit 30 ml Essigsäureäthylester
überschichtet und portionsweise mit etwa 16 ml Salzsäure (1 : 1) angesäuert. Nach dem Trennen der Phasen wird die
wässrige Phase 3 mal mit je 30 ml zusätzlichem Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten Essigsäureäthylesterphasen
werden über MgSO1, getrocknet. Nach dem Abdampfen des
Lösungsmittels erhält man 3,5 g (100 Prozent der Th.) (S)-1-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-4,4-dimethoxy-L-prolin
als farblosen, viskosen Sirup.
25 _/.<*_/β = -72° (c = 1%; Äthanol).
3,4 g des letztgenannten Produkts werden mit 20 ml Essigsäureäthylester
behandelt, angerieben, mit 30 ml Hexan verdünnt und abgekühlt. Man erhält 2,6 g eines farblosen Fest-Stoffs
vom F. 108 bis 11O0C.
MY_7p5 = -77° (c = 1%; Äthanol).
Beispiel 5
(S)-1-/~3-(Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl)-4,4-diäthoxy-L-prolin
a) N-Carbobenzyloxy-4,4-diäthoxy-L-prolin-äthylester
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Γ Π
Geraäss Beispiel 3 fa) werden unter Verwendung von Orthoaraeisensäuretriäthylester
anstelle von Orthoameisensäuretrimethylester und unter Verwendung von Äthanol anstelle
von Methanol 10,8 g N-Carbobenzyloxy-4,4-diäthoxy-L-prolin-äthylester
in Form eines gelben Öls erhalten.
b) N-Carbobenzyloxy-4,4-diäthoxy-L-prolin
10,8 g (0,03 Mol) des rohen Esters von Teil (a) werden gemäss Beispiel 4 (b) mit 70 ml In Natriumhydroxidlösung
verseift. Nach Zugabe von 30 ml Äthanol in Portionen von
je 10 ml erhält man eine Lösung, die 10,5 g eines gelben viskosen Öls ergibt. Dieses öl wird in 100 ml Diäthyläther
gelöst und mit 3,0 g Cyclohexylamin behandelt. Nach Animpfen und Anreiben erhält man 8,3 g kristallines N-Carboben-15
zyloxy-^jU-diäthoxy-L-prolin-cyclohexylaminsalz vom F. 123
bis 126°C (Sintern 114°C).
Λ*_7ρ6 = -32° (c = 1%; Äthanol).
Λ*_7ρ6 = -32° (c = 1%; Äthanol).
Dieses Material wird aus 20 ml Acetonitril umkristallisiert, Man erhält 7,0 g farbloses Salz vom F. 125 bis 128°C (Sintern
1150C).
_/"ö_7p6 = -31° (c = 1%; Äthanol).
_/"ö_7p6 = -31° (c = 1%; Äthanol).
__ Das N-Carbobenzyloxy-4,4-diäthoxy-L-prolin-cyclohexylaminsalz
wird in 40 ml Essigsäureäthylester suspendiert, gerührt und mit 20 ml 1 η Salzsäure behandelt. Nach dem
Trennen der Phasen wird die wässrige Phase 3 mal mit je 40 ml zusätzlichem Essigsäureäthylester extrahiert. Die or-
Q0 ganischen Phasen werden vereinigt und über MgSO1. getrocknet.
Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 5,6 g (56 Prozent der Th.) N-Carbobenzyloxy-4,4-diäthoxy-L-prolin als
hellgelbes öl.
35 c) 4,4-Diäthoxy-L-prolin
Eine Lösung von 5,6 g (0,017 Mol) N-Carbobenzyloxy-4,4-di-
J 030028/072/*
äthoxy-L-prolin in 18Ο ml Äthanol/Wasser (2:1) wird mit
2 g 5-prozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff behandelt und
6 Stunden bei einem Wasserstoffdruck von 3 at geschüttelt.
Das rohe, teilweise feste Produkt wird zuerst unter Äthanol und anschliessend unter Diäthyläther angerieben, wobei der
EinäampfVorgang jeweils wiederholt wird. Man erhält 3 g
(91 Prozent d.Th.) 4,4-Diäthoxy-L-prolin als nahezu farblosen Feststoff vom F. 172 bis 174°C (Zers.; vorher allmähliches
Dunkelwerden und Sintern).
| 10 | Γ« |
J26 =
-D |
: -40° (c = 1%; Methanol). | H | 6, | N |
| CgH | 17NO4 | . O1 25 H2O c | 8,49 | 6, | 74 | |
| ber.: 52,03 | 8,59 | 69 | ||||
| gef.: 52,22 | 7-4, | |||||
| 15 | 1-oxopropyl | 4- | ||||
| d) | (S)_1 | -/~3-(Acetylthio)-2-methyl- | ||||
| diäthoxy-L-prolin | ||||||
2,9 g (0,014 Mol) 4,4-Diäthoxy-L-prolin von Teil (c) und
3 g (0,017 Mol) D-3-Acetylthio-2-raethylpropionylchlorid
20
werden in 3,5 ml Diäthyläther gelöst und in 35 ml Wasser in Gegenwart von Natriumcarbonat gemäss Beispiel 3 (d) umgesetzt.
Man erhält 5,4 g eines blassgelben viskosen Öls. Dieses ölige Produkt wird in 40 ml Essigsäureäthylester mit
2,6 g Dicyclohexylamin behandelt und mit 60 ml Hexan verdünnt. Man erhält in 2 Ausbeuten 4,9 g (S)-1-_/_""(3-Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl_/-4,4-diäthoxy-L-prolin-dicyclohexylaminsalz
vom F. 135 bis 1380C (Sintern 132°C). Nach Umkristallisation aus 15 ml heissem Essigsäureäthylester/45
ml Hexan erhält man 4,2 g kristallines farbloses Salz vom F. 138 bis 14O°C (Sintern 135°C).
HxJ^ = -63° (c = 1%; Äthanol).
35
C15H25NO6S .
| N | C | 33 | 9 | H | 5 | N | 6 | S |
| ber. : | 61, | 48 | 9 | ,15 | 5 | ,30 | 5 | ,06 |
| gef. : | 61, | ,55 | ,25 | ,91 | ||||
030028/0724
Das Dicyclohexylaminsalz wird in die freie Säure übergeführt,
indem man 1,2 g des Salzes in 40 ml Essigsäureäthylester suspendiert. Die Suspension wird gekühlt und mit
40 ml 10-prozentiger Kaliumhydrogensulfatlösung behandelt. S Man erhält 2 Phasen. Nach dem Trennen der Phasen wird die
wässrige Phase 3 mal mit je 50 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über
MgSO1. getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält
man 3,0 g (61 Prozent d.Th.) (S)-W~3-(Acetylthio)-W
2-methyl-1-oxopropyl_7-4,4-diäthoxy-L-prolin als blassgelben, viskosen Sirup.
(S)-4,4-Diäthoxy-1-(3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-L-prolin
Argon wird 1/4 Stunde durch eine kalte Lösung von 5,5 ml
konzentriertem Ammoniak in 13 ml Wasser geleitet. Die Lösung wird sodann unter Kühlen und unter Argon zu 3»0 g
(0,0086 Mol) (S)-1W~3-(Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl_7-4,4-diäthoxy-L-prolin
gegeben. Das Gemisch wird gemäss Beispiel 4 aufgearbeitet. Man erhält 2,4 g (92 Prozent d.Th.)
(S)-4,4-Diäthoxy-1-(3-mercapto)-2-methyl-1-oxopropyl)-L-prolin als nahezu farblosen viskosen Sirup.
/öc7p6 = -64° (c = 1%; Äthanol).
| C | 1 | 3H23NO5 | . 0 | ,25 | H2O | C | 38 | 7 | H | 4 | N | 10 | S |
| ber.: | 50, | 68 | 7 | ,64 | 4 | ,52 | 10 | ,35 | |||||
| gef.: | 50, | ,96 | ,78 | ,07 | |||||||||
/""2(S). 3S 7-2-/~3-fAcetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl 7-6.10-dioxo-2-azaspiro/~4.5 7decan-3-carbonsäure
a) N-Carbobenzyloxy-4,4-trimethylendioxy-L-prolin
Durch Umsetzung von 8,2 g (0,031 Mol) N-Carbobenzyloxy-4-gg
keto-L-prolin und 45 ml (0,62 Mol) 1,3-Propandiol in 450 ml
Benzol in Gegenwart von 500 mg p-Toluolsulfonsäure erhält
030028/0724
man 12,3 g eines rohen viskosen Esters. Dieses Produkt wird mit 70 ml 1 η Natriumhydroxidlösung verseift. Man
erhält 10,6 g N-Carbobenzyloxy-4,4-trimethylendioxy-L-prolin in Form eines gelben Öls. Dieses öl wird in 40 ml
Äthanol/400 ml Diäthyläther gelöst und mit 3,2 g Cyclohexylamin behandelt. Man erhält 10,1 g N-Carbobenzyloxy-4,4-trimethylendioxy-L-prolin-cyclohexylaminsalz
vom F. 163 bis 165°C (Sintern 16O°C).
/otT^ = -27° (c = 1%; Äthanol). Nach Kristallisation von
9,8 g dieses Salzes aus 300 ml Acetonitril erhält man 9,5 g farbloses Cyclohexylaminsalz vom F. 165 bis 167°C
(Sintern 162°C).
/."o<_7p5 = -27° (c = 1%; Äthanol.
/."o<_7p5 = -27° (c = 1%; Äthanol.
^5 9,0 g des Cyclohexylaminsalzes werden in 40 ml Essigsäureäthylester
suspendiert. Die Suspension wird gerührt, gekühlt und mit 45 ml 1 η Salzsäure behandelt. Nach dem Trennen
der Phasen wird die wässrige Phase 3 mal mit je 40 ml zusätzlichem Essigsäureäthylester extrahiert. Die organi-
^ sehen Phasen werden vereinigt und über MgSO1. getrocknet.
Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 7,1 g (75 Prozent d.Th.) N-Carbobenzyloxy^^-trimethylendioxy-L-prolin
in Form eines glasartigen Produkts.
25
b) 4t4-Trimethylendioxy-L-prolin
Eine Lösung von 7,1 g (0,022 Mol) N-Carbobenzyloxy-4,4-trimethylendioxy-L-prolin
in 200 ml Methanol/Wasser (2:1) wird in Gegenwart von 2 g 5% Palladium-auf-Kohlenstoff
„ hydriert. Man erhält 3,8 g (93 Prozent d.Th.) 4,4-Trime-30
thylendioxy-L-prolin in Form eines nahezu fabrlosen Feststoffs
vom F. 234 bis 236°C (Zers.; vorher allmähliches Dunkelwerden und Sintern).
Z-OL7D5 = -36° (c = 0,5%; Methanol/Wasser =1:1).
Z-OL7D5 = -36° (c = 0,5%; Methanol/Wasser =1:1).
| C8H13NO4 | 51 | C | 7 | H | 7 | N |
| ber.: | 51 | ,33 | 7 | ,00 | 7 | ,48 |
| gef.: | ,42 | ,11 | ,40 | |||
030028/0724
-49;- 295120ο"1
M /~2(S),3S 7-2-/~3-(Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl7-6,10-dioxo-2-azaspiro/~4,5 /decan-3-Garbonsäure
3>7 g (0,02 Mol) 4,4-Trimethylendioxy-L-prolin werden mit
4,0 g (0,022 MoI) D-S-Acetylthio-^-methylpropionylchlorid
in 50 ml Wasser in Gegenwart von Natriumcarbonat gemäss Beispiel 1 (e) acyliert. Man erhält 7,3 g eines glasartigen
Rohprodukts.
Dieses Produkt wird mit 3,6 g Dicyclohexylamin in 70 ml 10
Essigsäureäthylester in das Dicyclohexylaminsalz übergeführt. Nach Animpfen und Anreiben fällt das kristalline
Salz aus. Man erhält 7,5 g Dicyclohexylaminsalz vom F. bis 1700C (Sintern 166°C).
/~oi 7^6 = -59° (c = 1%; Äthanol)
15 — — ^
Nach Umkristallisation aus 30 ml Acetonitril erhält man 6,5 g
farbloses Salz vom F. 169 bis 1710C. Γοίΐψ = - 63° (c = 1%; Äthanol).
Das Dicyclohexylaminsalz wird in die freie Säure übergeführt, indem man 6,4 g des Salzes in 75 ml Essigsäureäthylester
suspendiert und unter Rühren mit 75 ml 10-prozentiger Kaliumhydrogensulfatlösung
behandelt, bis sich 2 Phasen bilden. Nach dem Trennen der Phasen wird die wässrige Phase
4 mal mit je 75 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt und über MgSO1, getrocknet.
Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 4,3 g (67 Prozent der Th.) ^"2(S), 3S_7-2-/~3-{Äcetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl_/-6,10-dioxo-2-azaspiro^
4,5_/decan-3-
carbonsäure.in Form eines glasartigen Produkts.
30
/~2(S), 3S 7-2-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-6)10-dioxo-2-azaspiro /4,5 /decan-3-carbonsäure
4,3 g (0,013 Mol _/~2(S),3S_7-2-_/73-Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl_/-6,10-dioxo-2-azaspiro^
4,5_/decan-3-carbon-
030028/072/* J
Γ
säure werden mit 8,5 ml konzentriertem Ammoniak in 20 ml
Wasser gemäss Beispiel 2 hydrolysiert. Man erhält 0,9 g
eines farblosen Feststoffs.
CcxJ^ = -64° (c = 0,5%; Äthanol).
CcxJ^ = -64° (c = 0,5%; Äthanol).
Weitere 0,8 g Produkt erhält man durch Extraktion der wässrigen
Phase mit Chloroform.
JC&JTJ3 = -66°. Die beiden Ausbeuten werden in Chloroform
gelöst, eingedampft und unter Diäthyläther angerieben. Nach nochmaligem Eindampfen erhält man 1,7 g (46 Prozent der Th.)
/~2(S),3S_7-2-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-6,10-dioxo-2-azaspiro^4~,57decan-3-carbonsäure
vom F. 169 bis 171°C.
| ( | Sintern 167°C). | ( | C | = 1%; | Methanol | H | ). | 4 | N | 1 | 1 | S |
| L | ~α 726 = -71° | C | ,62 | 4 | ,84 | 1 | 1 | ,08 | ||||
| C | 12H19NO5S | 49 | ,81 | 6 | ,67 | ,93 | ,10 | |||||
| ber.: | 49 | ,67 | 6 | |||||||||
| gef.: | ||||||||||||
Beispiel 9
/~7(S),8S 7-7-/~3-<Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl 7-7-
—Z-^ Z
aza-1,4-dithiaspiro/ 4,4 /nonan-8-carbonsäure
a) N-Carbobenzyloxy-4,4-äthylendithio-L-prolin-methylester
Eine Lösung von 3,9 g (0,014 Mol) N-Carbobenzyloxy-4-keto-L-prolin-methylester
in 60 ml Methylenchlorid wird unter Rühren mit 3 ml (0,036 Mol) Äthandithiol behandelt, auf
8° gekühlt und unter Argon mit 3 ml (0,024 Mol) Bortrifluorid-ätherat
behandelt. Nach Entfernung des Kühlbads wird die blassgelbe Lösung 1>weitere Stunde gerührt und sodann
über Nacht bei Raumtemperatur belassen. Hierauf wird die Lösung gerührt, mit mehreren Stücken zerkleinertem
Eis und anschliessend mit 20 ml Wasser behandelt. Nach 30 Minuten werden die Phasen getrennt. Die wässrige Phase
(50 ml) wird 3 mal mit je 30 ml zusätzlichem Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden
mit 50 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über MgSO1. getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels
030028/0724
mit einem Rotationsverdampfer erhält man 6 g (100 Prozent der Th.) N-Carbobenzyloxy-4,4-äthylendithio-L-prolin-methylester
in Form eines blassgelben Öls.
5
b) N-Carbobenzyloxy-4,4-äthylendithio-L-prolin
7,1 g (etwa 0,018 Mol) des Methylesters von Teil (a) werden in 65 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird bei -1 bis
4°C tropfenweise mit 14,5 ml (0,029 Mol) 2 η Natriumhydroxidlösung
behandelt und sodann 1 Stunde bei 00C und über
10
Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Anschliessend wird etwa die Hälfte des Lösungsmittels mit einem Rotationsverdampfer
entfernt. Die verbleibende Lösung wird mit 125 ml Wasser verdünnt, mit Diäthyläther gewaschen (die Waschflüssigkeit
wird verworfen), unter Kühlung mit 5 ml Salz-IS
säure (1 : 1) auf den pH-Wert 2 angesäuert und 4 mal mit je 50 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten
Extrakte werden mit 50 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über MgSO1. getrocknet. Nach dem Abdampfen des
Lösungsmittels erhält man 6 g eines blassgelben viskosen 20
Öls. Dieses öl wird in 25 ml Äthanol gelöst, mit 1,8 g
Cyclohexylamin in 5 ml Äthanol behandelt und mit 300 ml Diäthyläther verdünnt. Beim Animpfen und Anreiben fällt
kristallines Cyclohexylaminsalz aus. Nach Kühlstellen über
__ Nacht erhält man 5,7 g N-Carbobenzyloxy-4,4-äthylendithio-
ο L-prolin-cyclohexylaminsalz vom F. 205 bis 207 (Sintern
201°). Nach Umkristallisation aus 50 ml Äthanol/400 ml Diäthyläther
erhält man 4,9 g farbloses Salz vom F. 207 bis 209°C (Sintern 2010C).
/."c<_7Jp = -15° (c = 1%; Chloroform).
/."c<_7Jp = -15° (c = 1%; Chloroform).
4t8 g des Cyclohexylaminsalzes werden in 25 ml Essigsäureäthylester
suspendiert, gerührt und mit 25 ml 1 η Salz säure behandelt. Nach Bildung von 2 klaren Phasen werden
die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wird 3 mal mit je 25 ml zusätzlichem Essigsäureäthylester extrahiert. Die ver
030028/0724
Γ Π
* einigten organischen Phasen werden über MgSO1. getrocknet.
Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 3f8 g
(62 Prozent der Th.) N-Carbobenzyloxy-4,4-äthylendithio-
L-prolin als blassgelben viskosen Sirup. 5
c) 4,4-Xthylendithio-L-prolin-hydrobromid
3,7 g (0,011 Mol) N-Carbobenzyloxy-4,4-äthylendithio-L-prolin
werden mit 20 ml Bromwasserstoff in Essigsäure
(30 bis 32 Prozent) behandelt, lose verschlossen und mit 10
einem Magnetrührer gerührt. Das Mischen erweist sich aufgrund
der Viskosität des Ausgangsmaterials als schwierig. Das Ausgangsmaterial wird soweit wie möglich mit einem Spatel
aufgebrochen. Dabei beginnt sich ein kristallines Produkt abzuscheiden. Zusätzliche Mengen an Bromwasserstoff
in Essigsäure werden nach 15 Minuten (10 ml) und nach 25 Minuten (5 ml) zugesetzt. Sodann wird bis zu einer Gesamtzeit
von 35 Minuten weiter gerührt. Durch Zusatz von 250 ml Diäthyläther wird die Fällung des Produkts vervollständigt.
Nach 15-minütigem Kühlen wird das cremefarbene Ma-
terial unter Stickstoff abfiltriert, mit Diäthyläther ge-
urri unter vermindertem Druck
waschen und/getrocknet. Man erhält 2,7 g 4,4-Xthylendithio-L-prolin-hydrobromid vom F. 240 bis 2420C (Zers.; Sintern und Dunkelfärbung ab etwa 2000C).
Πχ_7^6 = -40° (c = 0,5%; Chloroform/Methanol =1:1).
waschen und/getrocknet. Man erhält 2,7 g 4,4-Xthylendithio-L-prolin-hydrobromid vom F. 240 bis 2420C (Zers.; Sintern und Dunkelfärbung ab etwa 2000C).
Πχ_7^6 = -40° (c = 0,5%; Chloroform/Methanol =1:1).
d) /~7(S)t8S 7-7-/~3-(Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl 7-7-aza-1,4-dithiaspiro/ 4,4 /nonan-8-carbonsäure
Eine Lösung von 2,6 g (0,0091 Mol) 4,4-Xthylendithio-L-prolin-hydrobromid
in 25 ml Wasser wird auf 5°C gekühlt und durch Zugabe einer 25-prozentigen Natriumcarbonatlösung
(Gew./Vol.) auf den pH-VJert 8,2 gebracht. Unter fortdauerndem Rühren und Kühlen wird eine Lösung von 1,9 g (0,01 Mol)
D-3-Acetylthio-2-methylpropionylchlorid in 2,5 ml Diäthyläther portionsweise zugesetzt, wobei der pH-V/ert durch tropfenweise
Zugabe von 25-prozentiger Natriumcarbonatlösung
L J
030028/0724
im Bereich von 7,5 bis 8,2 gehalten wird. Nach Stabilisation
des pH-Werts im Bereich von 8,2 bis 8,5 (nach etwa 15 Minuten) wird weiter gerührt und gekühlt (insgesamt 1 Stunde).
Sodann wird die Lösung mit 25 ml Essigsäureäthylester gewaschen (die Waschflüssigkeit wird verworfen), mit 25 ml
Essigsäureäthylester überschichtet, gekühlt, gerührt, vorsichtig mit Salzsäure (1 : 1) auf den pH-Wert 2,0 angesäuert
und mit Natriumchlorid gesättigt. Nach dem Trennen der Phasen wird die wässrige Phase 3 mal mit je 25 ml zusätzlichem
Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO1, getrocknet. Das Lösungsmittel
wird abgedampft, wobei der Druck am Schluss 0,2 Torr beträgt. Man erhält 2,6 g eines sirupösen Produkts,
das zu kristallisieren beginnt. Dieses Produkt wird in 30 ml
° Essigsäureäthylester mit 1,5 g Dicyclohexylamin behandelt.
Man erhält 3,0 g farbloses Dicyclohexylaminsalz vom F. 176 bis 1780C (Sintern 1700C).
/~« 7? = -55° (c = 1%; Äthanol). Dieses Produkt wird in
einem Mörser mit 15 ml Acetonitril verrieben, 1 Stunde gekühlt, filtriert und mit 5 ml kaltem Acetonitril und mit
Diäthyläther gewaschen. Man erhält 2,9 g Dicyclohexylaminsalz vom F. 177 bis 179°C (Sintern 1720C).
ΓΌ<_7ρ6 = -56° (c = 1%; Äthanol).
25 C13H19NO4S . C
| 23N | C | ,56 | 7 | H | 5 | N | S | 12 |
| ber.: | 56 | ,21 | 8 | ,98 | 5 | ,28 | 18, | 00 |
| gef. : | 56 | ,18 | ,05 | 18, | ||||
Das vorgenannte Dicyclohexylaminsalz wird in die freie Säure übergeführt, indem man 2,8 g Salz in 30 ml Essigsaureäthylester
suspendiert. Die Suspension wird gekühlt und mit 30 ml 10-prozentiger Kaliumhydrogensulfatlösung behandelt. Man
erhält 2 klare Phasen. Nach dem Trennen der Phasen wird die wässrige Phase 3 mal mit je 30 ml Essigsäureäthylester ex-
trahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über
030028/0724
* MgSO1. getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgedampft, wobei
am Schluss ein Druck von 0,1 bis 0,2 Torr bei 45° herrscht. Man erhält 2,0 g (63 Prozent der Th.) /.T(S), 8S_7_7_/~3_
(Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl_7-7-aza-1 ,4-dithiaspiro/4~.4_7-nonan-8-carbonsäure
als farblosen Feststoff vom F. 125 bis
126°C (Sintern 122°).
_/"oc_7p6 = -101° (c = 1%; Äthanol).
Beispiel 10
10
/~7(S),8S 7-7-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-7-aza-1,4-dithiaspiro/ 4.4 /nonan-8-carbonsäure
Argon wird 15 Minuten durch eine kalte Lösung von 3,5 ml konzentriertem Ammoniak in 8,5 ml Wasser geleitet. Die Lösung
wird unter Kühlung und unter Argon zu 1,9 g (0,0054 Mol) /"7(S) ,8S_7-7-_/~~3-(Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl_7-7-aza-1,4-dithiaspiro_/~4.4_7nonan-8-carbonsäure
gegeben. Das Gemisch wird in einem Eisbad gerührt, bis eine Lösung entsteht. Sodann wird weitere 2 Stunden unter Argon bei Raumtemperatur
gerührt. Anschliessend wird die Lösung mit 15 ml Essigsäureäthylester unter Argon extrahiert. Die wässrige
Phase wird gekühlt, gerührt, mit 15 ml Essigsäureäthylester überschichtet und portionsweise mit etwa 6,5 ml Salzsäure
(1 : 1) angesäuert. Die Phasen werden getrennt. Die wässrige
Phase wird 3 mal mit je 15 ml zusätzlichem Essigsäureäthyl-Zo
ester extrahiert. Die vereinigten Essigsäureäthylesterphasen werden über MgSO1, getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels
erhält man einen glasartigen Rückstand, der beim Verreiben unter Diäthylester erstarrt. Der Eindampf-Vorgang
wird wiederholt. Das erhaltene farblose Produkt wird
in 30 ml Hexan suspendiert, filtriert und unter vermindertem
Druck getrocknet. Man erhält 1,4 g (84 Prozent d.Th.) _/~7(S),8s_7-7-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-7-aza-1,4-dithiaspiro^
4.4_/nonan-8-carbonsäure vom F. 116 bis gg 118°C (Sintern 105°C).
£~oU^6 = -4^0 (c = 1%; Äthanol).
030028/0724
| 3 | 42 | C | 5 | H |
| ber.: | 42 | ,97 | 5 | ,57 |
| gef.: | ,70 | ,71 | ||
N S SH 4,56 31,29 100% 4,54 31,16 100%
t8S 7-7-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-lt4-dioxo-7-azaspiro/~4«5 7decan-8-carbonsäure
a) /*~7(S),8S 7-7-/~3-(Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl 7-1.4-dioxo-7-azasDiro/~4.5
7decan-8-carbonsäure
to —* c ■ !
Gemäss Beispiel 1 wird unter Verwendung einer äquivalenten
Menge an N-Carbobenzyloxy-5-keto-L-pipecolinsäure anstelle
von N-Carbobenzyloxy-4-keto-L-prolin in Teil (c) und anschliessend
gemäss dem Verfahren von Teil (d) und (e) ./.""7(S) ,8S_7-7-jf"3-{Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl_7-1 , 4-dioxo-7-azaspiro^
4.5_/decan-8-carbonsäure hergestellt.
b) /~7(S),8S 7-7-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-1,4-dioxo-7-azaspiro/ 4.5 /decan-8-carbonsäure
Das Produkt von Teil (a) wird gemäss Beispiel 2 mit konzentriertem
Ammoniak hydrolysiert. Man erhält /~~7(S) ,8S_7-7-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-1,4-dioxo-7-azaspiro-
_/_ 4.5_/decan-8-carbonsäure.
,2S 7-1-(3"Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-5,5-dimethoxy-2-piperidincarbonsäure
a) /~1(S),2S 7-1-/~3-(Acetylthio-2-methyl-1-oxopropyl. 7-
5,5-dimethoxy-2-p'i per idi near bonsäure
Gemäss dem Verfahren von Beispiel 3 erhält man unter Verwendung von N-Carbobenzyloxy-5-keto-L-pipecolinsäure anstelle
von N-Carbobenzyloxy-4-keto-L-prolin in Teil (a) _/~1 (S), 2S_7-W~3-( Acetyl thio)-2-me thyl-1-oxopropyl_7-5,5
dimethoxy-2-piperidincarbonsäure.
35
35
C3CC28/072A
Γ "1
1
b) /~1(S),2S 7-1-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-5,5-dimethoxy-2-piperidincarbonsäure
Das Produkt von Teil (a) wird gemäss Beispiel 4 mit konzentriertem
Ammoniak hydrolysiert. Man erhält £~~1 (S) ,2S_7-1-(3-Merc'apto-2-methyl-1-oxopropyl
)-5,5-dimethoxy-2-piperidincarbonsäure.
/~1(S),2- 7-1-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-4,4-
10 c * c " '
dimethoxy-2-piperidincarbonsäure
a) /~1(S)
,2-
7-1-/~3-(Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl 7-4,4-dimethoxy-2-piperidinearbonsäure
Gemäss Beispiel 3 erhalt man unter Verwendung einer äquivalenten
Menge an N-Carbobenzyloxy-4-keto-2-pipecolinsäure anstelle von N-Carbobenzyloxy-iJ-keto-L^-prolin in Teil (a)
/~1(S) ,2i_7-1-_/~3-{Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl_7-li,U-dimethoxy-2-piperidinearbonsäure.
b) /~1(S)
,2-
7-1- /~3-Mercapto-2-methyl-T-oxopropyl)-U,4-dimethoxy-2-piperidinGarbonsäure
Das Produkt von Teil (a) wird gemäss Beispiel 4 mit konzentriertem
Ammoniak hydrolysiert. Man erhält l_ 1(S),2-_/-1-2_
(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-4,4-dimethoxy-2-piperidincarbonsäure.
/~2(S).3S 7-2-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-6.10-di-30
thia-2-azaspiro/~4.5 7decan-3-carbonsäure
a)/~2(S),3S 7-2-/3^Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl)-6,10-dithia-2-azaspiro/~4.5 7decan-3-carbonsäure
Gemäss Beispiel 9 erhält man unter Verwendung von 1,3-Propandithiol
anstelle von Äthandithiol in Teil (a) /~2(S),3S_7-2-/~3-(Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl_7-6>
10-dithi -2-aza- ~4,5_7decan-3-carbonsäure.
030028/072A
b) /~2(S),3S 7-2-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-6,10-dithia-2-azaspiro/~4.5 7decan-3-carbon3äure
Das Produkt von Teil (a) wird gemäss dem Verfahren von Beispiel
10 mit konzentriertem Ammoniak hydrolysiert. Man erhält _/~2(S),3S_7-2-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-6,10-dithia-2-azaspiro/~~4.5_7decan-3-carbonsäure.
/~7(S),8S 7-7-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-1-oxo-4-thia-7-azaspiro/~4.4 7nonan-8-carbonsäure
a) /~7(S),8S 7-7-/~3-(Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl 7-1-oxo-4-thia-7-azaspiro/ 4.4 /nonan-8-carbonsäure
Gemäss Beispiel 1 erhält man unter Verwendung von 2-Mercaptoäthanol
anstelle von Äthylenglykol in Teil (c) /~7(S),8S J- 1-J_ 3-(Acetylthio)-2-methyl-1 -oxopropyl__/-1 -oxo-4-thia-
-M. 47nonan-8-carbonsäure.
b) /~7(S),8S 7-7-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-1-oxo-M-thia-7-azaspiro/ 4.4 /nonan-8-carbonsäure
Das Produkt von Teil (a) wird gemäss Beispiel 2 mit konzentriertem
Ammoniak hydrolysiert. Man erhält l_ 7(S) , 8S__/-7-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-1-oxo-4-thia-7-azaspiro-
]_ 4.4_/nonan-8-carbonsäure.
(8S)-7-/~3-(Acetylthio)-2-trifluormethyl-1-oxopropyl
1-
1,4-dioxo-7-azaspiro/~4.4 /nonan-8-carbonsäure
(Isomere A und B)
30 a) D,L-3-(Acetylthio)-2-trifluormethylpropionsäure
10 g (0,071 Mol) iX-Trifluormethylacrylsäure (hergestellt
gemäss J.Chem. Soc, 1954, S. 371) werden in einem Salz/ Eis/Wasser-Bad gekühlt und unter Rühren portionsweise mit
5,7 ml (0,075 Mol) 97-prozentiger Thiolessigsäure behandelt. 35
Nach der Zugabe wird die gelbe Flüssigkeit 1 Stunde in der
030028/0724
Kälte gerührt. Anschliessend lässt man das Gemisch auf
Raumtemperatur erwärmen. Bei der Destillation erhält man 14 g (91 Prozent d.Th.) D,L-3-(Acetylthio)-2-trifluormethylpropionsäure
als hellgelbes öl vom Kp. 149 bis 153°C/ 13 Torr. Das Material erstarrt bei Lagerung in der Kälte.
b) D>L-3-(Acetylthio)-2-trifluormethylpropionylchlorid
7 g (0,032 Mol) D,L-3-(Acetylthio)-2-trifluormethylpropionsäure werden mit 18 ml (0,25 Mol) redestilliertem Thionylchlorid
versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Der nach dem Entfernen des überschüssigen
Thionylchlorids mit einem Rotationsverdampfer erhaltene Rückstand wird destilliert. Man erhält 6,8 g D,L-3-(Acetylthio)-2-trifluormethylpropionylchlorid
als hellgelbes öl vom Kp. 80 bis 820C/16 Torr.
c) (8S)-7-/~3-/Acetylthio)-2-trifluormethyl-1-oxopropyl 7-1,4-dioxo-7-azaspiro/~4.4 7nonan-8-carbonsäure
(Isomere A und B) 20
2,4 g (0,014 Mol) 4,4-Äthylendioxy-L-prolin werden mit 3,4 g
(0,014 Mol) D,L-3-(Acetylthio)-2-trifluormethylpropionylchlorid in 40 ml Wasser in Gegenwart von Natriumcarbonat
gemäss Beispiel 1 (e) umgesetzt. Man erhält 4,5 g eines nahezu farblosen Feststoffs vom F. 126 bis 145°C (Sintern
1150C).
/~k 7J;5 = -34° (c = 1%; Äthanol).
/~k 7J;5 = -34° (c = 1%; Äthanol).
4,2 g des Diastereoisomerengemisches werden in 45 ml Diäthyläther suspendiert, 2 Stunden gerührt und 20 Minuten
gekühlt. Der ungelöste Feststoff wird abfiltriert, mit kaltem Diäthyläther gewaschen und an der Luft getrocknet.
Man erhält 2,7 g Produkt vom F. I66 bis 172°C (Sintern 14O°C)
/*7;;5 = -62° (c = 1%; Äthanol).
Dieses Material wird sodann in einem Mörser mit 25 ml Diäthyläther
zermahlen, nach 15 Minuten filtriert, mit etwas
030028/0724
-59 - 295120ο"1
' Diäthyläther gewaschen und wieder an der Luft getrocknet.
Man erhält 2,1 g Produkt vom F. 172 bis 177°C (Sintern 143°C). Nach Kristallisation aus 11 ml siedendem Isopropanol und
nach Abkühlen über Nacht erhält man 1,55 g (8S)-7-/~3-s
(Acetylthio)-2-trifluormethyl-1-oxopropyl_7-1,4-dioxo-7-azaspiro£~4.4_7nonan-8-carbonsäure
(Isomere A) als farblosen Feststoff vom F. 192 bis 194°C (Sintern 1830C).
Γ*Τΐ5 = -32° (c = 1%; Äthanol).
Γ*Τΐ5 = -32° (c = 1%; Äthanol).
Eine aus Isopropanol umkristallisierte Probe weist einen F. von 193 bis 195°C (Sintern 184°C) auf.
£~<Χ_7^5 = -134° (c = 1%; Äthanol).
£~<Χ_7^5 = -134° (c = 1%; Äthanol).
Das Isomere B wird erhalten, indem man die vorerwähnten Diäthyläther- und Isopropanolfiltrate vereinigt. Nach Entfernen
der Lösungsmittel unter vermindertem Druck erhält man 2,2 g eines blassgelben Feststoffs vom F. 108 bis 109°C
(Sintern 95°C).
/~<x_7p5 = + 30° (c = 1%; Äthanol).
/~<x_7p5 = + 30° (c = 1%; Äthanol).
Dieses Material wird durch Kristallisation aus 6 ml Iso-
propanol gereinigt. Man erhält 1,2 g eines nahezu farblosen
Feststoffs vom F. 153 bis 155°C (Sintern 1300C).
_/~*_7Jp = +40° (c = 1%; Äthanol). Nach Kristallisation aus
4 ml Essigsäureäthylester/6 ml Hexan erhält man 1,1g
(8S)-7-/~3-ftcetylthio)-2-trifluormethyl-1-oxopropyl 7-
1,4-dioxo-7-azaspiro^ 4.4_/nonan-8-carbonsäure (Isomeres
B) vom F. 153 bis 155°C (Sintern 141°C).
_/"~Λ_7ρ5 = +41° (c - 1%; Äthanol).
Beispiel 17
(8S)-7-(3-Mercapto-2-trifluormethyl-1-oxopropyl)-1,4-
dioxo-7-azaspiro/~4.4 7nonan-8-carbonsäure (Isomeres A)
1,*45 g (0,0039 Mol) des Isomeren A von Beispiel 16 werden
gemäss Beispiel 2 1 Stunde mit 2,5 ml konzentriertem Ammoniak in 6 ml Wasser hydrolysiert. Man erhält 1?25 g (97 Prozent
030028/0724
| S | C | 12 | 4 | H | 4 | N | 9 | S | 17 | F |
| ber. : | 40, | 10 | 4 | ,28 | 4 | ,25 | 9 | ,74 | 17 | ,31 |
| gef. : | 40, | ,43 | ,51 | ,63 | ,10 | |||||
Γ Π
d. Th.) (8S)-7-(3-Mercapto-2-trifluormethyl-1-oxopropyl)-1,
4-dioxo-7-azaspiro/~4. 4_7nonan-8-carbonsäure (Isomeres
A) als glasartiges Produkt. Γ« 7„5 = -61° (c r 1%; Äthanol).
Dünnschichtchromatographie: Rf-Wert 0,40 (95 : 5 : 5 = Methylenchlorid
: Methanol : Essigsäure; Sichtbarmachung SH-Reagens, PMA und Erwärmen).
Die vorgenannte Säure wird in Essigsäureäthylester gelöst und mit 1-Adamantanamin behandelt. Man erhält das 1- Adamantanaminsalz
vom F. 213 bis 215°C (Zers.).
/7°i_7p5 = -47° (c = 1%; Methanol).
/7°i_7p5 = -47° (c = 1%; Methanol).
Beispiel 18
(8S)-7-(2-Mercapto-2-trifluormethyl-1-oxopropyl)-1,4-dioxo-7-azaspiro/~4.4 ~nonan-8-carbonsäure
(Isomeres B)
1,05 g (0,0028 Mol) des Isomeren B von Beispiel 16 werden gemäss Beispiel 2 mit 2 ml konzentriertem Ammoniak in 5 ml
Wasser hydrolysiert. Man erhält 0,9 g (97 Prozent d.Th.) (8S)-7-(3-Mercapto-2-trifluormethyl-1-oxopropyl)-1,4-dioxo-7-azaspirc7~4.4_7nonan-8-carbonsäure
(Isomeres B) als blassgelben viskosen Sirup.
/~cX_7D = -16° (c = 1%; Äthanol). Das Material erstarrt
/~cX_7D = -16° (c = 1%; Äthanol). Das Material erstarrt
zu einem wachsartigen Feststoff vom F. 61 bis 64°C (Sin-
| tern | 1 | 55 | 0C). | . 0 | ,25 | H 0 S |
C | ,58 | 4 | H | 4 | N | 9 | S | 17 | F |
| C11H | 4F | 3NO5S | ber. | :39 | ,60 | 4 | ,38 | 4 | ,20 | 9 | ,61 | 16 | ,01 | |||
| gef. | :39 | ,28 | ,26 | ,62 | ,89 | |||||||||||
030028/0724
- 61- 295120ο"1
1 Beispiel 19
1-/~3-(Acetylthio)-2-trifluormethyl-1-oxopropyl 7-4,4-dimethoxy-L-prolin
(Isomere A und B)
Gemäss Beispiel 16 erhält man unter Verwendung von 4,4-Dimethoxy-L-prolin
anstelle von 4,4-Äthylendioxy-L-prolin in Teil (c) 1-_/~3-(Acetylthio)-2-trifluormethyl-1-oxopropyl_7-4,4-dimethoxy-L-prolin
als razemisches Gemisch. Dieses Gemisch kann gemäss Beispiel 16 in die einzelnen Isomeren
aufgetrennt werden.
1-(3-Mercapto-2-trifluormethyl-1-oxopropyl)-4,4-dimethoxy-L-prolin
(Isomere A und B)
Die einzelnen Isomeren von Beispiel 19 werden gemäss Beispiel 4 mit konzentriertem Ammoniak hydrolysiert. Man erhält
die Isomeren A und B.
20
20
,8S 7-7-(3-Mercapto-2-mercaptomethyl-1-oxopropyl)-
4.4 /nonan-8-carbonsäure
a) /~7(S),8S 7-7-/~3-(Acetylthio)-2-(acetylthiomethyl)-1-oxopropyl 7-1,4-dioxo-7-azaspiro/~4 .4 7nonan-8-carbon-
säure
Geraäss Beispiel 1 erhält man unter Verwendung von D-2-Acetylthiomethyl-3-acetylthiopropionylchlorid
anstelle von D-3-Acetylthio-2-methylpropionylchlorid in Teil (e) /~7(S),
8S_7-7-/~3-(Acetylthio)-2-(acetylthiomethyl)-1-oxopropyl_7-1,4-dioxo-7-azaspirq/^
4.4_/nonan-8-carbonsäure.
b) /~7(S), 8 S 7-7-(3-Mercapto-2-mercaptomethyl-1-oxo-
propyl)-1,4-dioxo-7-azaspiro/ 4.4 /nonan-8-carbonsäure
Das Produkt von Teil (a) wird gemäss Beispiel 2 mit konzentriertem
Ammoniak hydrolysiert. Man erhält /~7(S),8s7-
030028/0724
" 62' 295120ο"1
7-(3-Mercapto-2-mercaptomethyl-1-oxopropyl)-1,4-dioxo-7-azaspiro£
4.4_/nonan-8-carbonsäure.
" (S)-1-(3-Mercapto-2-mercaptomethyl-1-oxopropyl)-4 , 4-dimethoxy-L-prolin
a) (S)-1-/~3-(Acetylthio)-2-(acetylthiomethyl)-1-oxopropyl 7-4,4-dimethoxy-L-prolin
10 Geraäss Beispiel 3 erhält man unter Verwendung von D-2-
Acetylthiomethyl-3-acetylthiopropionylchlorid anstelle von
D-3-Acetylthio-2-methylpropionylchlorid in Teil (d)(S)-1- £~3-(Acetylthio)-2-(acetylthiomethyl)-1-oxopropyl_7-4,4-dimethoxy-L-prolin.
b) (S)-1-(3-Mercapto-2-mercaptomethyl-1-oxopropyl)-4,4-dimethoxy-L-prolin
Das Produkt von Teil (a) wird gemäss Beispiel 4 mit konzentriertem
Ammoniak hydrolysiert. Man erhält (S)-1-(3-Mer-
capto-2-mercaptomethyl-i-oxopropyl)-4,4-dimethoxy-L-prolin.
Beispiel 23
(8S)-7-(3-Mercapto-2-methy1thio-1-oxopropyl)-1,4-dioxo-7-azaspiro/~4.4 7nonan-8-carbonsäure
a) 3-(Acetylthio)-2-(methylthio)-propionsäure
12,5 g (0,094 Mol) 2-(Methylthio)-acrylsäuremethylester (hergestellt aus 2-Chloracrylsäuremethylester gemäss Gundesmann
und Mitarb., Chemische Berichte, Bd. 94 (1916), S.
3254) werden unter Eiskühlung mit 94 ml 1 η wässriger Natriumhydroxidlösung
gerührt. Sodann lässt man das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen und rührt es 5 Stunden. Die
erhaltene Lösung wird mit Diäthyläther gewaschen und anschliessend mit konzentrierter Salzsäure auf den pH-Wert
35 2 angesäuert. Der feste Niederschlag wird in Methylenchlorid extrahiert. Die Lösung wird mit gesättigter Na-
030028/0724
- 63 - 295120ο"1
' triumchloridlösung gewaschen. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels
erhält man 2-(Methylthio)-acrylsäure als festen Rückstand vom F. 70 bis 75°C, der sofort zur nachfolgenden
Umsetzung eingesetzt wird.
Xquimolare Mengen 2-(Methylthio)-acrylsäure und Thiolessigsäure
werden unter Argon vermischt und mehrere Stunden bei 800C gerührt. Man erhält 3-(Acetylthio)-2-(methyl-
thio)-propionsäure. 10
b) 3-(Acetylthio)-2-(methylthio)-propionsäurechlorid
3-(Acetylthio)-2-(methylthio)-propionsäure wird 2 Stunden in Thionylchlorid unter Rückfluss erwärmt. Anschliessend
._ wird das Reaktionsgemisch zur Entfernung von überschüssigem
Thionylchlorid destilliert. Das Produkt wird unter vermindertem Druck destilliert. Man erhält 3-(Acetylthio)-2-(methylthio)-propionsäurechlorid.
c) (8S)-7-/~3-(Acetylthio)-2-methylthio-1-oxopropyl 7-1 ,4-dioxo-7-azaspiro/~4.4 7nonan-8-carbonsäure
4,4-Äthylendioxy-L-prolin wird gemäss Beispiel 1 (e) mit
3-(Acetylthio)-2-(methylthio)-propionsäurechlorid umgesetzt.
Man erhält (8S)-7-/~3-(Acetylthio)-2-methylthio-1-oxopropyl_7-1,4-dioxo-7-azaspiro/~4.4_7nonan-8-carbonsäure.
d) (8S)-7-(3-Mercapto-2-methylthio-1-oxopropyl)-1 tt>-dioxo-7-azaspiro/~4.4 7nonan-8-carbonsäure
Das Produkt von Teil (c) wird gemäss Beispiel 2 mit konzentriertem
Ammoniak behandelt. Man erhält (8S)-7-(3-Mercapto-2-methylthio-i-oxopropyl)-1,4-dioxo-7-azaspiro-
l_ 4.1J_/nonan-8-carbonsäure.
Beispiel 24 35
l-(3-Mercapto-2-methylthio-1-oxopropyl)-4,4-dimethoxy-
L-prolin
030028/0724
a) 1-/~3-(Acethylthio)-2-methylthio-1-oxopropyl 7-4,4-dimethoxy-L-prolin
Geraäss Beispiel 3 (d) wird 4,4-Dimethoxy-L-prolin mit
3-(Acetylthio)-2-(methylthio)-propionsäurechlorid umgesetzt.
Man erhält 1-/~3-(Acetylthio)-2-methylthio-1-oxopropyl_7-4,4-diiaethoxy-L-prolin.
b) 1-(3-Mercapto-2-methylthio-1-oxopropyl)-4,4-dimethoxy-L-prolin
Das Produkt von Teil (a) wird gemäss Beispiel 4 mit konzentriertem
Ammoniak hydrolysiert. Man erhält 1-(3-Mercapto-2-methylthio-1-oxopropyl)-4,4-dimethoxy-L-prolin.
15 Beispiel 25
(8S)-7-(3-Mercapto-1-oxopropyl)-1,4-dioxo-7-azaspiro-/~4.4 7nonan-8-carbonsäure
a) (8S)-7-/~3-(Acetylthio)-1-oxopropyl 7-1,4-dioxo-7-azaspiro/ 4.4/nonan-8-carbonsäure
4,4-Äthylendioxy-L-prolin wird gemäss Beispiel 1 (e) mit
S-Acetylthiopropionylchlorid umgesetzt. Man erhält (8S)-7-
]_ 3-(Acetylthio)-1-oxopropyl_7-1 ,4-dioxo-7-azaspiro_/~4.4_7-nonan-8-carbonsäure.
b) (8S)-7-(3-Mercapto-1-oxopropyl)-T >4-dioxo-7-azaspiro·
/~4.4 7nonan-8-carbonsäure
Das Produkt von Teil (a) wird gemäss Beispiel 2 mit konzentriertem
Ammoniak hydrolysiert. Man erhält (8S)-7-(3-Mercapto-1-oxopropyl
)-1, 4-dioxo-7-azaspiro_/^ 4.4_/nonan-8-carbonsäure.
B e i s pi e 1 26
1-(3-Mercapto-1-oxopropyl)-4,4-dimethoxy-L-prolin
35 a) 1-/~3-(Acetylthio)-1-oxopropyl 7-4,4-dimethoxy-L-prolin
4,4-Dimethoxy-L-prolin wird gemäss Beispiel 3 (d) mit
L 030028/0724
Γ "1
^ S-Acetylthiopropionylchlorid umgesetzt. Man erhält 1-]_ 3-(Acetylthio)-1-oxopropyl_7-4,4-dimethoxy-L-prolin.
b) 1-(3-Mercapto-1-oxopropyl)-4,4-dimethoxy-L-prolin
Das Produkt von Teil (a) wird gemäss Beispiel 4 mit konzentriertem
Ammoniak hydrolysiert. Man erhält 1-(3-Mercapto-1-oxopropyl)-4,4-dimethoxy-L-prolin.
(8S)-7-(4-Mercapto-1-oxobutyl)-1^-dioxo-T-azaspiro-/~4.4 7nonan-8-carbonsäure
a) (8S)-7-/~4-(Acetylthio)-1-oxobutyl 7-1,4-dioxo-7-azaspiro/~4.4 7nonan-8-carbonsäure
t5 4,4-Äthylendioxy-L-prolin wird gemäss Beispiel 1 (e) mit
4-Acetylthiobutyroylchlorid umgesetzt. Man erhält 8(S)-7-
_/~4-(Acetylthio)-1-oxobutyl_7-1,4-dioxo-7-azaspiro^~4.4_7-nonan-8-carbonsäure.
b) (8S)-7-(4-Mercapto-1-oxobutyl)-1,4-dioxo-7-azaspiro-
/4.4 /nonan-8-carbonsäure
Das Produkt von Teil (a) wird gemäss Beispiel 2 mit konzentriertem
Ammoniak hydrolysiert. Man erhält (8S)-7-(4-Mercapto-1-oxobutyl)-1,4-dioxo-7-azaspiro^~~4.4_7nonan-
25 8-carbonsäure.
Beispiel 28 1-(4-Mercapto-1-oxobutyl)-4,4-dimethoxy-L-prolin
a) 1-/~4-(Acetylthio)-1-oxobutyl 7-4,4-dimethoxy-L-prolin
4,4-Dimethoxy-L-prolin ;^ird gemäss Beispiel 3 (d) mit
4-Acetylthiobutyroylchlorid umgesetzt. Man erhält 1-_/~4-(Acetylthio)-1-oxobutyl_7-4,4-dimethoxy-L-prolin.
b) 1-(4-Mercapto-1-oxobutyl)-4,4-dimethoxy-L-prolin
l
*
Das Produkt von Teil (a) wird gemäss Beispiel 4 mit kon-
030028/0724
1 zentriertem Ammoniak hydrolysiert. Man erhält 1-(4-Mercapto-1-oxobutyl)-4,4-dimethoxy-L-prolin.
(8S)-7-(2-Mercapto-1-oxoäthyl)-1, 4-dioxo-7-azaspiro-/~4.4 7nonan-8-carbonsäure
a) (8S)-7-/~2-(Acetylthio)-1-oxoäthyl 7-1,U-dioxo-7-azaspiro/ 4.4 /nonan-8-carbonsäure
4,4-Äthylendioxy-L-prolin wird gemäss Beispiel 1 (e) mit
10 Acetylthioacetylchlorid umgesetzt. Man erhält (8S)-7-
/~2-(Acetylthio)-1-oxoäthyl_7-1,4-dioxo-7-azaspiro/~4.4_7-nonan-8-carbonsäure.
b) (8S)-7-(2-Mercapto-1-oxoäthyl)-1,4-dioxo-7-azaspiro-/ 4.4 /nonan-8-carbonsäure
Das Produkt von Teil (a) wird gemäss Beispiel 2 mit konzentriertem
Ammoniak hydrolysiert. Man erhält (8S)-7-(2-Mercapto-1-oxoäthyl)-1,4-dioxo-7-azaspiro_/~4.4_/nonan-8-
_- carbonsäure.
1-(2-Mercapto-1-oxoäthyl)-4>4-dimethoxy-L-prolin
a) 1-/~2-(Acetylthio)-1-oxoäthyl 7-4,4-dimethoxy-L-prolin
4,4-Dimethoxy-L-prolin wird gemäss Beispiel 3 (d) mit
Acetylthioacetylchlorid umgesetzt. Man erhält 1-J_ 2-(Acetylthio)-1-oxoäthyl_7-4,4-dimethoxy-L-prolin.
b) 1-(2-Mercapto-1-oxoäthyl)-4,4-dimethoxy-L-prolin
Das Produkt von Teil (a) wird geraäss Beispiel 4 mit konzentriertem
Ammoniak hydrolysiert. Man erhält 1-(2-Mercapto-1-oxoäthyl)-4,4-dimethoxy-L-prolin.
030028/072A
Beispiel 31
(8S)-7-(3-Mercapto-2,2-dimethyl-1-oxopropyl)-11 4-dioxo-7-azaspiro/ 4.4 /nonan-8-carbonsäure
a) (8S)-7-/~3-(Acetylthio)-2t2-dimethyl-1-oxopropyl 7-1,4-dioxo-7-azaspiro/ 4.4 /nonan-8-carbonsäure
4,4-Äthylendioxy-L-prolin wird gemäss Beispiel 1 Ce) mit
3-Acetylthio-2,2-dimethylpropionylchlorid umgesetzt. Man erhält(8S) -7-/~3-(Acetylthio)-2,2-dimethyl-1-oxopropyl_7-1,4-dioxo-7-azaspiro_/~4.4_7nonan-8-carbonsäure.
b) (8S)-7-(3-Mercapto-2,2-dimethyl-1-oxopropyl)-1,4-dioxo-7-azaspiro/ 4.4 /nonan-8-carbonsäure
Das Produkt von Teil (a) wird mit konzentriertem Ammoniak hydrolysiert. Man erhält (8S)-7-(3-Mercapto-2,2-dimethyl-1-oxopropyl
)-1, 4-dioxo-7-azaspiro_£ 4.4_/-nonan-8-carbonsäure.
1-(3-Mercapto-2,2-dimethyl-1-oxopropyl)-4t4-dimethoxy-L-prolin
a) 1-/~"3-(Acetylthio)-2,2-dimethyl-1-oxopropyl 7-4,4-dimethoxy-L-prolin
4,4-Dimethoxy-L-prolin wird gemäss Beispiel 3 (d) mit
3-Acetylthio-2,2-dimethylpropionylchlorid umgesetzt. Man erhält 1-_/~3- (Acetyl thio) -2,2-dimethyl- 1-oxopropyl_7-4,4-dimethoxy-L-prolin.
b) 1-(3-Mercapto-2,2-dimethyl-1-oxopropyl)-4,4-dimethoxy-
L-prolin
Das Produkt von Teil (a) wird gemäss Beispiel 4 mit konzentriertem
Ammoniak hydrolysiert. Man erhält 1-(3-Mercapto-2,2-dimethyl-1-oxopropyl)-4,4-dimethoxy-L-prolin.
030028/0724
"I _ 68 _
Beispiel 33
/~7(S),8S 7-7-(3-Mercapto-2-Xthyl-1-oxopropyl 7-1,4-dioxo-7-azaspiro/~4.4 7nonan-8-carbonsäure
a) /~7(S),8S 7-7-/~3-(Acetylthio)-2-äthyl-1-oxopropyl 7-1,4-dioxo-7-azaspiro/~4.4 7nonan-8-carbonsäure
4,4-Äthylendioxy-L-prolin wird gemäss Beispiel 1 (e) mit
D-3-Acetylthio-2-äthylpropionylchlorid umgesetzt. Man erhält _/~7(S) ,8S_7-7W~3-(Acetylthio)-2-äthyl-1-oxopropyl_7-1,4-dioxo-7-azaspiro_/~4
.4_7nonan-8-carbonsäure.
b) /~7(S),8S 7-7-(3-Mercapto-2-äthyl-1-oxopropyl)-1,4-dioxo-7-azaspiro/~4.4 7nonan-8-carbonsäure
Das Produkt von Teil (a) wird gemäss Beispiel 2 mit konzentriertem
Ammoniak hydrolysiert. Man erhält J_ 7(S),8S_/-
7- (3-Mercapto-2-äthyl-1 -oxopropyl)-l, 4-dioxo-7-azaspiro-Z
4.4_/nonan-8-carbonsäure.
Beispiel 34
(S)-1-(3-MerGapto-2-äthyl-1-oxopropyl-4,4-dimethoxy-L-20
prolin
a) (S)-1-/~3-(Acetylthio)-2-äthyl-1-oxopropyl 7-4,4-dimethoxy-L-prolin
4,4-Dimethoxy-L-prolin wird gemäss Beispiel 3 (d) mit D-3-Acetylthio-2-äthylpropionylchlorid
umgesetzt. Man erhält (S)-1-_/~3-( Acetyl thio)-2-äthyl-1-oxopropyl_7-4,4-dimethoxy-L-prolin.
b) (S)-1-(3-Mercapto-2-äthyl-1-oxopropyl)-4,4-dimethoxy-
L-prolin 30
Das Produkt von Teil (a) wird gemäss Beispiel 4 mit konzentriertem
Ammoniak hydrolysiert. Man erhält (S)-1-(3-Mercapto-2-äthyl-1-oxopropyl)-4,4-dimethoxy-L-prolin.
L 030028/072A J
1 Beispiel 35
/~8S 7-7-(3-Mercapto-2-trifluormethyl-1-oxopropyl)-7-aza-1,4-dithiaspiro/~4.4 7nonan-8-carbonsäure
a) 3-/~/~(4-Methoxy)-phenylmethyl 7-thio 7-2-trifluormethylpropionylchlorid
Ein unverdünntes Gemisch aus 3,9 g 1-Trifluormethylacrylsäure
und 4,3 g 4-Methoxybenzylthiol wird 1 Stunde bei 100 bis 110 C gerührt. Anschliessend lässt man das Gemisch
auf Raumtemperatur abkühlen. Der Feststoff wird aus Cyclohexan umkristallisiert. Man erhält 3-_/~7~~(4-Methoxy)-phenylmethyl_/-thio__/-2-trifluormethylpropionylsäure
vom F. 72 bis 74°C.
._ Durch Behandlung dieser Säure mit Thionylchlorid erhält man
15
3-]_ ]_ (4-Methoxy)-phenylmethyl_/-thio_/-2-trifluormethylpropionylchlorid.
b) /~8S 7-7-/~3-/~/~(4-Methoxy)-phenylmethyl Äthio 7 -2-trifluormethyl-1-oxopropyl /-7-aza-1,4-dithiaspiro-
/~4.4 /nonan-8-carbonseure
Das 3-/_~7~(4-Methoxy)-phenylmethyl_7-thio_7-2-trifluormethylpropionylchlorid
von Teil (a) wird gemäss Beispiel 9 (d) mit 4,4-Äthylendithio-L-prolin umgesetzt. Man erhält
_/~"8S_7-7-i~3-/~/~(4-Methoxy)-phenylmethyl_7-thio_7-
-2-trif luormethyl-1-oxopropyl_7-7-aza-1,4-dithiaspiro_/4"._4_7-nonan-8-carbonsäure.
ρ ropyl)-7-aza-1,4-dithiaspiro/ 4.4 /nonan-8-carbon- ,
säure
Das Produkt von Teil (b) wird unter Stickstoff mit Trifluoressigsäure
und Anisol vermischt. Nach dem Entfernen der Lösungsmittel unter vermindertem Druck erhält man als
Rückstand _/~8S__7-7-(3-Mercapto-2- tr if luormethyl-1 -oxo-
35 _
propyl)-7-aza-1,4-dithiaspiro^ 4.4_/nonan-8-carbonsäure.
J 030028/0724
Γ Π
- 7Ο -
1 Beispiel 36
/~8S 7-7-(3-Mercapto-2-methylthio-1-oxopropyl)-7-aza-1,4-dithiaspiro/ 4.4 7nonan-8-carbonsäure
a) 3- /~7~(4-Methoxy)-phenylmethyl T-thio 7-2-methylthiopropionylchlorid
3W~/~(4-Methoxy)-phenylmethyl_7-thio_7-2-methylthiopropansäure,
die gemäss Beispiel 10 der US-PS 4 116 962 hergestellt v/orden ist, wird mit Thionylchlorid behandelt.Man
erhält 3-/~/~~(4-Methoxy)-phenylmethyl 7-thio 7-2-methyl-
~ *~
thiopropionylChlorid.
b) /~8S 7-7-/~3- /~/~(4-Methoxy)-phenylmethyl 7-thio 7-2-methylthio-1-oxopropyl 7-7-aza-1,4-dithiaspiro/~4.4 7-
nonan-8-carbonsäure
15
15
3-_/~/~(4-Methoxy)-phenylmethyl_7-thio_7-2-raethylthiopropionylchlorid
von Teil (a) wird gemäss Beispiel 9 (d) mit 4,4-Äthylendithio-L-prolin umgesetzt. Man erhält /~"8S_7-
7-Γ~3- /~/~(4-Methoxy)-phenylmethyl_7-thio_7-2-methylthio-1
-oxopropyl_7-7-aza-1,4-dithiaspiro_/~4.4_7nonan-8-carbonsäure.
c) /~8S 7-7-(3-Mercapto-2-methylthio-1-oxopropyl)-7-aza-1.4-dithiaspiro/ 4.4 /nonan-8-carbonsäure
Das Produkt von Teil (b) wird unter Stickstoff mit Trifluoressigsäure
und Anisol vermischt. Nach dem Entfernen der Lösungsmittel unter vermindertem Druck erhält man als
Rückstand _/~8S_7-7-(3-Mercapto-2-methylthio-1-oxo-propyl)-
7-aza-1,4-dithiaspiro/~~4.4 7nonan-8-carbonsäure.
30 ~
/~7(S), 8S 7-7-(3-Mercapto-3-methyl-1-oxopropyl)-1,4-dioxo-7-azaspiro/ 4.4 7nonan-8-carbonsäure
a) /~7(S),8S 7-7-/~3-(Acetylthio)-3-methyl-1-oxopropyl 7-
ZlT —
1 ^-dioxo^-azaspiro/ 4.4 /nonan-8-carbonsäure
030028/0724
Γ Π
4,4-Äthylendioxy-L-prolin wird geraäss Beispiel 1 (e) mit
D-S-Acetylthio-S-methylpropionylchlorid umgesetzt. Man
erhält ri(S) ,8S^7-7-/~3-(Acetylthio)-3-methyl-1-oxopropyl_7_
1,4-dioxo-7-azaspiro/~4.4_7nonan-8-carbonsäure.
5
b) /~7(S)t8S 7-7-(3-Mercapto-3-methyl-1-oxopropyl)-1,4-
dioxo-7-azaspiro/~4.4 7nonan-8-carbonsäure
Das Produkt von Teil (a) wird geraäss Beispiel 2 mit konzentriertem Ammoniak hydrolysiert. Man erhält ΓΊ(S),8S_7-7-(3-Mercapto-3-methyl-1-oxopropyl)-1,
4-dioxo-7-azaspiro- _λ~4.4_7nonan-8-carbonsäure.
Beispiel 38
(S)-1-(3-Mercapto-3-methyl-1-oxopropyl)-4t4-dimethoxy-L-prolin
a) (S)-1-/~3-(Acetylthio)-3-methyl-1-oxopropyl 7-4,4-dimethoxy-L-prolin
4,4-Dimethoxy-L-prolin wird gemäss Beispiel 3 (d) mit D-3-Acetylthio-3-methylpropionylchlorid
umgesetzt. Man erhält (S)-W~3-{Acetylthio)-3-methyl-1-oxopropyl_7-4,4-dimethoxy-L-prolin.
b) (S)-1-(3-Mercapto-3-methyl-1-oxopropyl)-4,4-dimeth-
__ oxy-L-prolin
Zo · *
Das Produkt von Teil (a) wird gemäss Beispiel 4 mit konzentriertem
Ammoniak hydrolysiert. Man erhält (S)-1-(3-Mercapto-3-methyl-1-oxopropyl)-4,4-dimethoxy-L-prolin.
30 Beispiel 39
1-(3-Mercapto-1-oxopropyl)-4>4-dimethylthio-L-prolin
a) 4-Keto-L-prolin-hydrobromid
4,0 g O,015 Mol) N-Carbobenzyloxy-4-keto-L-prolin werden
mit 20 ml Bromwasserstoff in Essigsäure (30 bis 32 Pro-35
zent) versetzt. Das Gemisch wird innerhalb von 8 Minuten
030028/0724
häufig aufgerührt. Danach (das Schäumen ist beendet) wird die gelb-orangefarbene Lösung mit 25 ml Diäthyläther überschichtet.
Das kautschukartige Produkt wird verrieben. Der Diäthyläther wird verworfen. Der erhaltene klebrige Feststoff
wird mit frischem Diäthyläther und schliesslich mit 50 ml Acetonitril verrieben. Man erhält 2,7 g (85 Prozent
d.Th.) 4-Keto-L-prolin-hydrobromid als kristallinen Feststoff
vom F. 153 bis 155°C (Zers.).
CdLJ^ - -49° (c = 1%; Wasser).
10
CdLJ^ - -49° (c = 1%; Wasser).
10
b) 1-/~3-(Acetylthio-1-oxopropyl 7-4-oxo-L-prolin
Eine Lösung von 4,1 g (0,0195 Mol) 4-Keto-L-prolin-hydrobromid
in 50 ml Wasser wird unter Rühren auf 5°C gekühlt
und durch portionsweises Versetzen mit festem Natriumcar-15
bonat (das Schäumen wird durch Zusatz von einigen Tropfen Diäthyläther unter Kontrolle gehalten) auf den pH-Wert
8,0 gebracht, wozu etwa 2 g erforderlich sind. Anschliessend wird unter fortgesetztem Rühren und Kühlen eine Lösung
8,0 gebracht, wozu etwa 2 g erforderlich sind. Anschliessend wird unter fortgesetztem Rühren und Kühlen eine Lösung
von 3i5 g (0,012 Mol) 3-Acetylthiopropanoylchlorid in
20
5 ml Essigsäureäthylester portionsweise mit einer Pipette zugegeben, wobei der pH-Wert durch tropfenweise Zugabe
einer 25-prozentigen (Gew./Vol.) Natriumcarbonatlösung (etwa 10 ml) im Bereich von 7,0 bis 8,0 gehalten
wird. Nach etwa 10 Minuten stabilisiert sich der pH-Wert im Bereich von 8,0 bis 8,4. Nach weiterem Rühren und Kühlen von insgesamt 1 Stunde wird die Lösung 2 mal mit je 50 ml Essigsäureäthylester gewaschen, mit 50 ml Essigsäureäthylester überschichtet, gerührt, gekühlt, vorsichtig
wird. Nach etwa 10 Minuten stabilisiert sich der pH-Wert im Bereich von 8,0 bis 8,4. Nach weiterem Rühren und Kühlen von insgesamt 1 Stunde wird die Lösung 2 mal mit je 50 ml Essigsäureäthylester gewaschen, mit 50 ml Essigsäureäthylester überschichtet, gerührt, gekühlt, vorsichtig
„ mit konzentrierter Salzsäure auf den pH-Wert 2,0 ange-30
säuert und mit Natriumchlorid gesättigt. Nach dem Trennen der Phasen wird die wässrige Phase 3 mal mit je 50 ml zusätzlichem
Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO1, getrocknet. Das Löec
sungsmittel wird abgedampft, wobei sich am Schluss ein
Druck von 0,2 Torr ergibt. Man erhält M,8 g eines gelb-
Druck von 0,2 Torr ergibt. Man erhält M,8 g eines gelb-
030028/0724
orangefarbenen glasartigen Rückstands. Dieser Rückstand wird in 35 ml Essigsäureäthylester gelöst und mit einer
Lösung von 3,5 g Dicyclohexylamin in 5 ml Essigsäureäthylester behandelt. Nach Animpfen und Anreiben fällt kristallines
1-/~3-(Acetylthio-1-oxopropyl )_7-4-oxo-L-prolin-dicyclohexylaminsalz
aus. Nach Stehenlassen über Nacht erhält man 2,7 g eines nahezu farblosen Produkts vom F. 191 bis
193°C (Zers.).
Γθ<_7 p6 = -24° (c = 1%; CHCl3).
Γθ<_7 p6 = -24° (c = 1%; CHCl3).
Dieses Dicyclohexylaminsalz wird gemäss Beispiel 1 (e)
unter Verwendung von Kaliumhydrogensulfat in die freie Säure übergeführt. Man erhält 3,7 g 1-_/~3-(Acetylthio)-1-oxopropyl_7-4-oxo-L-prolin
als blassgelben glasartigen Feststoff.
c) 1-/~3-|Acetylthio)-1-oxopropyl 7-4 ,4-dimethylthio-L-prolin
1-_/~3-( Acetyl thio)- 1-oxopropyl_A4-oxo-L-prolin wird gemäss
Beispiel 9 (a) mit Methylthiol umgesetzt. Man erhält 1-_/_"~3-(Acetylthio)-1-oxopropyl_7-4,4-dimethylthio-L-prolin.
d) 1-(3-Mercapto-1-oxopropyl)-4,4-dimethylthio-L-prolin
^ Das Produkt von Teil (a) wird gemäss Beispiel 2 mit konzentriertem
Ammoniak hydrolysiert. Man erhält 1-(3-Mercapto-1-oxopropyl)-4,4-dimethylthio-L-prolin.
Beispiel 40 /~2(S)3S 7-2-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-8,8-
dimethyl-6,10-dioxo-2-azaspiro/ 4.5 /decan-3-carbonsäure
a) /~2(S) ,3S 7-2-/~3-{Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl 7
8,8-dimethyl-6,10-dioxo-2-azaspiro/~4.5 7decan-3-
carbonsäure
030028/072A
1 Gemäss Beispiel 1 erhält man unter Verwendung von 2,2-
Diemthyl-1,3-propandiol anstelle von Xthylenglykol in Teil
(c) /~2(S) ,3S_7-2-jT'3-{Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl_7-8,8-dimethyl-6,10-dioxo-2-azaspiro^
4.5_7decan-3-carbon-
5 säure.
b) /~2(S),3S 7-2-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-
8,8-dimethyl-6,10-dioxo-2-azaspiro/~4.5 7decan-3-car-
bonsäure
Das Produkt von Teil (a) wird gemäss Beispiel 2 mit konzentriertem
Ammoniak hydrolysiert. Man erhält j^~2(S) ,3S_7-2-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-8,8-dimethyl-6,10-dioxo-2-azaspiro_/^
4.5_/decan-8-carbonsäure.
Beispiel 41
/~7(S), 8S 7-7-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-1,4-dioxo-
7-azaspiro/~4.4 7nonan-2-methyl-8-carbonsäure
a) N-Carbobenzyloxy-4,4-(1-methyläthylendioxy)-L-prolin-
^ methylester 20 *
Ein Gemisch aus 8 g (0,025 Mol) N-Carbobenzyloxy-4,4-dimethoxy-L-prolin-methylester
von Beispiel 3 (a), 2,4 g (0,032 Mol) 1,2-Propandiol, 0,4 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat
und 400 ml Toluol wird auf die Rückflusstemperatur (110 bis 112°C) erwärmt. Die Rückflussmenge wird so eingestellt,
dass das Lösungsmittel langsam mittels eines Dean-Stark-Rohrs in einen Messzylinder destilliert. Nachdem 80
ml Lösungsmittel aufgefangen sind, wird das gleiche Volumen an frischem Lösungsmittel über einen Tropftrichter in
den Reaktionskolben gegeben. Während einer gesamten Rückflussdauer von 1 1/4 Stunden wird dieser Vorgang (Entfernen
und Ersetzen von 80 ml Lösungsmittel) 4 mal wiederholt.
Anschliessend wird das Gemisch über Nacht stehengelassen und sodann 2 mal mit je 100 ml Wasser gewaschen. Die vereinigten
030028/0724
Waschflüssigkeiten werden mit 100 ml Toluol extrahiert. Die
vereinigten organischen Phasen werden über MgSO1. getrocknet.
Das Lösungsmittel wird mit einem Rotationsverdampfer entfernt, wobei der Druck am Schluss 0,2 Torr beträgt. Man
erhält 8,2 g (99 Prozent d.Th.) N-Carbobenzyloxy-4,4-(1-methyläthylendioxy)-L-prolin-methyle3ter
als gelbes viskoses öl.
b) N-Carbobenzyloxy-4, 4-(1-methyläthylendioxy)-L-prolin
8,2 g (0,025 Mol) des rohen Methylesters von Teil (a) werden in 80 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird bei -1 bis
4°C tropfenweise mit 18 ml (0,036 Mol) 2 η Natriumhydroxidlösung
versetzt. Anschliessend wird das Gemisch 1 Stunde
bei 00C und sodann über Nacht bei Raumtemperatur stehenge-15
lassen. Nach Entfernen von etwa der Hälfte des Lösungsmittels mit einem Rotationsverdampfer wird die Lösung mit 150 ml
Wasser verdünnt, mit 100 ml Diäthyläther gewaschen (die Waschflüssigkeit wird verworfen), unter Kühlen mit 6,3 ml
Salzsäure (1 : 1) auf den pH-Wert 2 angesäuert und 4 mal
20
mit je 75 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit 50 ml gesättigter Natriumchloridlösung
gewaschen und über MgSO2. getrocknet. Nach dem Eindampfen des
Lösungsmittels erhält man 8 g eines rot-orangefarbenen
__ viskosen Öls. Dieses öl wird in 50 ml Acetonitril gelöst.
25
Die Lösung wird unter Rühren erwärmt und mit 3,8 g 1-Adamantanamin
versetzt. Das entsprechende Salz fällt rasch aus. Nach Kühlstellen über Nacht wird das Material abfiltriert,
mit kaltem Acetonitril und mit Diäthyläther gewaschen und „ unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 10,3 g
rohes Adamantanaminsalz vom F. 202 bis 201I C (Zers.).
Ä7p6 = -13° ( c = 1%; Methanol).
Nach Verreiben mit 50 ml siedendem Acetonitril und anschliessendem
Abkühlen erhält man 9,4 g eines blass-gelb-
braunen Salzes vom F. 202 bis 20U0C (Zers.).
/ o( /*b = - 13° (c = 1%; Methanol)
030028/0724
Das vorstehende Adamantanaminsalz wird in 40 ml Essigsäureäthylester
suspendiert. Die Suspension wird unter Rühren mit 1 η Salzsäure behandelt. Nach Bildung von 2
klaren Phasen werden diese getrennt. Die wässrige Phase wird 3 mal mit je 40 ml zusätzlichem Essigsäureäthylester
extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO1, getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgedampft, wobei
der Druck am Schluss 0,2 Torr bei 40° beträgt. Man erhält 5,8 g (72 Prozent d.Th.) N-Carbobenzyloxy-4,4-(1-methyläthylendioxy)-L-prolin
in Form eines gelb-orangefarbenen viskosen Sirups.
c) 4,4-(1-Methyläthylendioxy)-L-prolin
Eine Lösung von 5,6 g (0,017 Mol) N-Carbobenzyloxy-4,4-(1-methyläthylendioxy)-L-prolin
in 150 ml Methanol/Wasser (2 : 1) wird mit 1,6 g 5% Palladium-auf-Kohlenstoff behandelt
und 5 Stunden unter einem Wasserstoffdruck von 3 at geschüttelt. Der Katalysator wird unter Stickstoff abfiltriert
und mit Methanol gewaschen. Die vereinigten FiI-20
träte werden eingedampft, wobei der Druck am Schluss 0,1
bis 0,2 Torr beträgt. Der erhaltene kristalline Rückstand wird in 200 ml Methanol suspendiert. Der nach Wiederholen
des EindampfVorgangs erhaltene Rückstand wird unter Diäthyläther
angerieben. Sodann wird nochmals eingedampft. Man erhält 3,0 g (94 Prozent d.Th.) 4,4-(1-Methyläthylendioxy)-L-prolin
als blassen gelbbraunen Feststoff vom F.
219 bis 2 Sintern).
219 bis 221°C (Zers.; vorher allmähliche Dunkelfärbung und
CuJ^ = -22° (c = 1%; Äthanol/Wasser 1 :1).
d) /~7(S),8S 7-7-/~3-(Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl 7-1,4-dioxo-7-azaspiro/~4.4 7nonan-2-methyl-8-carbonsäure
2,8 g (0,015 Mol) 4,4-(1-Methyläthylendioxy)-L-prolin werden gemäss Beispiel 1 (e) mit 3,0 g (0,017 Mol) D-3-Acetyl-
030028/0724
thio-2-methylpropionylchlorid in 40 ml Wasser umgesetzt.
Man erhält 5,0 g eines viskosen gelben Produkts. Dieses. Produkt wird mit 2,8 g Dicyclohexylamin in 45 ml Essigsäureäthylester
behandelt. Man erhält 4,2 g /~7(S),8S_7- 7-J_ 3-(Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl_/-1,4-dioxo-7-azaspiro_/~4.4_7nonan-2-methyl-8-carbonsäure-dicyclohexylaminsalz
in Form eines nahezu farblosen Feststoffs vom F. 170 bis 172°C (Sintern 168°C).
/"I* Jl5 = -58° (c = 1%; Äthanol).
10 — —
Nach Kristallisation aus 12 ml Acetonitril erhält man 3,85 g (51 Prozent d.Th.) farbloses Salz vom F. 170 bis 172°C
(Sintern 168°C).
Λ~(Χ_7ρ5 = -57° (c = 1%; Äthanol).
1S C1X(H21NO6S . C12H23M CHNS
ber.: 60,90 8,65 5,46 6,26 gef.: 60,93 8,72 5,43 6,35
Das Dicyclohexylaminsalz wird in die freie Säure übergeführt, indem man 3,8 g des Salzes in Essigsäureäthylester
suspendiert und die Suspension unter Rühren mit 45 ml 10-prozentiger Kaliumhydrogensulfatlösung behandelt. Die erhaltenen
2 Phasen werden getrennt. Die wässrige Phase wird 4 mal mit 40 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die organischen
Phasen werden vereinigt und über MgSO^ getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 2,5 g
(51 Prozent d.Th.) jT"7(S) ,8S_7-7-_/~3-(Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl_7-1,4-dioxo-7-azaspiro^
4.4_/nonan-2-methyl-8-carbonsäure als farblosen Feststoff vom F. 65 bis 680C
(Sintern 48°C).
^5 = -100° (c = 1%; Äthanol).
e) /"7(S),8S 7-7-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-1,4-
dioxo-7-azaspiro/ 4.4 /nonan-2-methyl-8-carbonsäure 35
Das Produkt von Teil (d) wird gemäss Beispiel 2 mit kon-
030028/0724
zentriertem Ammoniak hydrolysiert. Man erhält 2,05 g l_ 7(S),
8S_7-7-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-1,4-dioxo-7-azaspiro^~4.4_7nonan-2-methyl-8-carbonsäure
als viskoses farbloses öl.
5 ,-τ
■25 D
= -57 (c = 1%; Äthanol).
Beispiele 42 bis 75
Gemäss Beispiel 41 werden die in Spalte I aufgeführten Dimethoxyverbindungen
(oder deren Alkylester) mit dem in Spalte II angegebenen Diol oder Dithiol behandelt. Man erhält
die in Spalte III aufgeführten Spiro-Zwischenprodukte. Nach Entfernung der N-Schutzgruppe (und der Alkylestergruppe)
und Acylierung mit dem in Spalte IV angegebenen Acylchlorid erhält man das Produkt von Spalte V, das sodann zum Produkt von Spalte VI hydrolysiert werden kann.
die in Spalte III aufgeführten Spiro-Zwischenprodukte. Nach Entfernung der N-Schutzgruppe (und der Alkylestergruppe)
und Acylierung mit dem in Spalte IV angegebenen Acylchlorid erhält man das Produkt von Spalte V, das sodann zum Produkt von Spalte VI hydrolysiert werden kann.
Spalte I
H-C 3O
CH.
O -
<H2C)p
Cbz-N —
C-COOH
Spalte II
X.
Spalte III
R9 . R10
\ '
Cbz-N
(CH2)q
C-COOH
Spalte IV O R1 R, O
Il I4 i3 H
R8-C-S-(CH)1n-C-C-Cl
030028/0724
30
35
Spalte V
RB R1,
10
/ C
O R4 R3 O <H2fp «*2>,
II ι4 ι3 Ii I I
R-C-S-(CH) C C N C-COOH
i I
R
R6
R6
R9 Λθ
Spalte VI
25
HS- (CH) — C — C N C-COOH
030028/072
R3 R6
R4 .
42
CaJ O O ISJ OO
43
| HC-C | ,CH | CH | 3 | II | |
| / |
2I iv
O O |
||||
| H H | CH3 | ||||
| H C | |||||
| 3 Nc | CH | CH, | |||
| S | / 3 | 3 | H | ||
| H | S | ||||
| H | |||||
CH.
cn.
44
.CH OH
HC CH
* 1
0
H
CU.
CII.
CO -fcH-
10
15
20
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030028/0724
1 Beispiel 75 bis 124
Gemäss Beispiel 41 werden die disubstituierten Verbindungen
von Spalte I (oder deren Alkylester) mit einem molaren Äquivalent des Alkohols oder Thiols von Spalte II behandelt.
Man erhält die Verbindung von Spalte III. Eine andere Möglichkeit besteht darin, die dimethoxysubstituierte Verbindung
von Spalte I (oder deren Alkylester) mit einem molaren Überschuss des Alkohols oder Thiols von Spalte II
zu behandeln, wodurch man die disubstituierte Verbindung der Spalte IV erhält. Nach Entfernen der N-Schutzgruppe
(und der Alkylestergruppe) vom Zwischenprodukt der Spalte III bzw. IV und nach anschliessender Acylierung mit dem
Säurechlorid von Spalte V erhält man die Produkte von Spalte VI bzw. VII. Diese Verbindungen können dann zu den Produkten
der Spalte VIII bzw. IX hydrolysiert werden.
Spalte I Spalte II
20 fl *1
Xl Xl R2-X-H
(H. C) (CH.)
Δ\ ρ ι q
25 I ·
CbZ-N C-COOH
0 3 C 0 2 8 / 0 7 2
Spalte III
Spalte IV
χ, χ«
(H2f'p
Cbz-N
C-COOH ι
Cbz-N
ι 2 q .
C-COOH H
Spalte V
0 R1 R-
1 I4 I3 Il
R0-C-S-(CH) -C — C-Cl
I R,
,Spalte VI
O R. R.
Il I4 ι3 Il
R8-C-S-(CH)1n-C-C
N —
C-COOH
030028/0724
- 9Ο -
Spalte VII
2S51200
Il
Il
R8-C-S-(CH)1n-C- C-
2T1P
(CH2)q
Spalte VIII
0 (H C) 2
,4 ,3 „
HS-(CH) -C-C m
C) 2, ρ
(CH )
, 2 q C-COOH
030028/072A
Spalte IX
HS-(CH)
R
ι H
C— C
«"Λ C-COOH
030028/0724
δ"
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29512G0
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030028/0724
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030028/0724
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| CN | CM CM | CN |
| r-l .-» | r-l |
030028/0724
1 Beispiel 125
(S,StStS)-7,7t-/~Dithiobis-(2-methyl-1-oxo-3,1-propandiyl) 7-bis-/ 1,M-dioxa-7-azaspiro/ 4.4 Tnonan-S-carbonsäure
3,0 g (0,0109 Mol) _/77(S),8S_7-7-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-1,
4-dioxo-7-azaspiro_£ 4.4_/nonan-8-carbonsäure von Beispiel 2 werden in 80 ml Wasser gelöst. Der pH-Wert
der Lösung wird mit 1 η Natriumhydroxidlösung auf 6,5 eingestellt. Diese Lösung wird unter Rühren tropfenweise mit
insgesamt 11 ml 0,5 m Jodlösung in 95-prozentigem Äthanol (6,34 g Jod/50 ml Lösung) versetzt, wobei der pH-Wert durch
Zugabe von 1 η Natriumhydroxidlösung im Bereich von 5,5 bis 6,5 gehalten wird. Nach 15 Minuten werden Spuren von
überschüssigem Jod durch Zusatz von verdünnter Natriumthio-
sulfatlösung beseitigt. Die Lösung wird auf etwa 50 ml ein-15
geengt, abgekühlt und mit Salzsäure (1 : 1) angesäuert.
Sodann werden 30 ml Methylenchlorid zugesetzt. Das Gemisch wird mit Natriumchlorid gesättigt und gerührt. Nach dem
Trennen der Phasen wird die wässrige Phase 3 mal mit je 20
ml zusätzlichem Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten 20
organischen Phasen werden über MgSOj. getrocknet. Sodann
wird das Lösungsmittel abgedampft, wobei der Druck am Schluss 0,2 Torr beträgt. Der spröde Rückstand wird unter
Diäthyläther angerieben. Nach dem Eindampfen des Diäthyl-
äthers erhält man 2,8 g blassgelben festen Rückstand. Die-25
ses Produkt wird wieder in 50 ml Methylenchlorid gelöst und 3 mal mit je 10 ml Wasser gewaschen. Die vereinigten wässrigen
Phasen werden mit 20 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO1, getrocknet.
Nach Eindampfen und Verreiben mit Diäthyläther erhält man 2,2 g (73 Prozent d.Th.) (S,S,S,S)-7,7'-r~dithiobis-(2-methyl-1-oxo-3,1-propandiyl)_7bis
Γ~λ,4-dioxo-7-azaspiro_£
4.4_7nonan-8-carbonsäure als cremefarbenen amorphen Feststoff vom F. 61 bis 63°C (Schäumen; Sintern
35 5°°C1*
/OiJi1 6 = -.92° (c = 1%; Äthanol)
030028/0724
| - | C | 99 - | 6 | H | 4, | N | 11 | S | 2 | Q | b | 1 | 200 | |
| H2O | 46 | 6 | ,05 | 94 | 10 | ,31 | ||||||||
| ber.: | 46 | ,63 | ,29 | 63 | ,96 | |||||||||
| - gef.: | ,52 | |||||||||||||
5 Beispiel 126
(S,S,S,S)-7,7t-/~Dithiobi3-(2-methyl-oxo-3,1-propandiyl) 7-bis-/~7-aza-1,4-dithiaspiro/~4.4 ~nonan-8-Garbonsäure
£~7(S),8s_7-7-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-7-aza-1,4-dithiaspiro_/~4.4_7nonan-8-carbonsäure
von Beispiel 10 wird gemäss Beispiel 125 mit Jod umgesetzt. Man erhält (S,S,S.S)-7,7'-./"*dithiobis-(2-methyl-1-oxo-3,1-propandiyl_)7-bis-
_/~7-aza-1,4-di thiaspiro_/~4.4_7nonan-8-car bonsäure.
15 Beispiel^?
(S,StS,S)-1,1'-/~Dithiobis-(2-methyl-1-oxo-3,1-propandiyl)
bis-/ 4,4-dimethoxy-L-prolin /
(S)-1-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-4,4-dimethoxy-L-prolin
von Beispiel 4 wird mit Jod gemäss Beispiel 125 umgesetzt. Man erhält (S,S,S,S)-1,1'-/~Dithiobis-£-methyl-1
-oxo-3,1-propandiyl )_7-biSi-jT~4 ,4-dimethoxy-L-prolin_7.
Beispiel 128
/~7(S)t8(S) 7-7-/~3-(Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl 7-1i4-dioxo-7-azaspiro/~4.4 7nonan-8-carbonsäure-methylester
Eine Lösung des Produkts von Beispiel 1 in Diäthyläther wird mit einem geringen Überschuss Diazomethan behandelt.
Nach 2-stündigem Stehenlassen bei Raumtemperatur wird das ^ Lösungsmittel abgedampft. Man erhält /~7(S),8S 7-7-/~3-(Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl_/-1,4-dioxo-7-azaspiro-
^~4.4__7nonan-8-carbonsäure-methylester.
Beispiel 129
/""7(S)t8S 7-7-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-1,4-dioxo-7-azaspiro/~4.4
7nonan-8-carbonsäure-methylester
030028/0724
2S51ZQQ
Das Produkt von Beispiel 128 wird gemäss Beispiel 2 mit konzentriertem
Ammoniak hydrolysiert. Man erhält /~~7(S),8S_J7-7_(3_Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-1,H-dioxo-7-azaspiror~k.
iJ^Tnonan-S-carbonsäure-methylester.
Beispiel 130
(S)-1 -/~"3-/Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl 7-M,M-dimethoxy-L-prolin-methylester
Eine Lösung des Produkts von Beispiel 3 in Diäthyläther
wird mit einem geringen überschuss an Diazomethan behandelt. Nach Stehenlassen bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel
abgedampft. Man erhält (S)-I-/~3-(Acetylthio)-2-raethyl-1-oxopropyl_7-4,4-dimethoxy-L-proliln-raethylester.
Beispiel 131
(S)-1-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-4,4-dimethoxy-L-prolin-methylester
Das Produkt von Beispiel 130 wird gemäss Beispiel 4 mit
konzentriertem Ammoniak hydrolysiert. Man erhält (S)-1-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-4,4-dimethoxy-L-prolinmethylester.
Beispiel 132
Natriumsalz von /~7(S),8S 7-7-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-1 ,U-dioxo-7-azaspiro/~~4.4 7nonan-8-carbonsäure
Eine Lösung von 1,0 g des Produkts von Beispiel 2 wird in 10 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird mit 1 Äquivalent Natriumhydrogencarbonat
behandelt. Nach Gefriertrocknung der
30 — —
Lösung erhält man das Natriumsalz von j_ 7(S) ,8S_/-7-(3-
Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-1,4-dioxo-7-azaspiro^~4.4_7-nonan-8-carbonsäure.
Auf ähnliche Weise erhält man unter Verwendung von Kalium-
hydrogencarbonat das entsprechende Kaliumsalz.
030028/0724
" 2S512OO
1 Beispiel 133
Natriumsalz von (S)-1-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-4,4-dimethoxy-L-prolin
1,0 g des Produkts von Beispiel 4 werden in 10 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird mit 1 Äquivalent Natriumhydrogencarbonat
behandelt. Nach Gefriertrocknung der Lösung erhält man das Natriumsalz von (S)-1-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-4,4-dimethoxy-L-prolin.
Auf ähnliche Weise erhält man unter Verwendung von Kalium-
hydrogencarbonat das entsprechende Kaliumsalz.
Beispiel 134
Es werden 1000 Tabletten der nachstehend angegebenen Zusammensetzung
hergestellt:
2.""7(S) ,8S_7-7-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-1,
4-dioxo-7-azaspiro^~~4.4_7nonan-8-carbonsäure
100 mg
Maisstärke 50 mg
Gelatine 7,5 mg
mikrokristalline Cellulose
(Avicel) 25 mg
Magnesiumstearat 2,5 mg
185 mg
Der Wirkstoff und die Maisstärke werden mit einer wässrigen
Lösung der Gelatine vermischt. Das Gemisch wird getrock-30
net und zu einem feinen Pulver zermahlen. Anschliessend werden die mikrokristalline Cellulose und das Magnesiumstearat
unter Granulierung zugemischt. Das Gemisch wird sodann
in einer Tablettenpresse zu 1000 Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von je 100 mg verpresst.
in einer Tablettenpresse zu 1000 Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von je 100 mg verpresst.
030028/0724
1 Beispiel135
Gemäss Beispiel 134 werden Tabletten mit einem Gehalt von
je 100 mg (S)-1-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-4,4-
dimethoxy-L-prolin hergestellt.
5
5
Beispiel 136
Aus den nachstehend angegebenen Bestandteilen werden 1000 Tabletten mit einem Gehalt an je 50 mg _/~7(S) ,8S_7-7-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-1,4-dioxo-7-azaspiro-
J_ 4.4_/nonan-8-carbonsäure hergestellt.
X~7(S)f8S_7-7-(3-Mercapto-
2-methy.l-1-oxopropyl)-1 , 4-
dioxo-7-azaspiro_/^ 4.4_/-15
nonan-8rcarbonsäure 50 g
Lactose 100 g
mikrokristalline
Cellulose (Avicel) 150 g
Maisstärke 50 g
20 Magnesiumstearat 5 g
Wirkstoff, Lactose und mikrokristalline Cellulose werden vermischt und anschliessend mit der Maisstärke vermengt.
Sodann wird das Magnesiumstearat zugesetzt. Das trockene Gemisch wird zu 1000 Tabletten mit einem Gewicht von jeweils
355 mg und einem Wirkstoffgehalt von 50 mg verpresst. Die Tabletten werden mit einer Methylcelluloselösung
(Methocel E 15), die Farbstoff mit einem Gehalt an Gelb Nr. 6 enthält, überzogen.
Beispiel 137
Gemäss Beispiel 136 werden Tabletten mit einem Gehalt an jeweils 50 mg (S)-1-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-4,4-dimethoxy-L-prolin
hergestellt.
030028/0724
235
Zweiteilige Nr. 1-Gelatinekapseln werden jeweils mit einem
Gemisch aus den -nachstehend angegebenen Bestandteilen vermischt
:
Natriumsalz von /"7(S),8S_7-
7-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxo-
propyl)-1,^-dioxo-T-azaspiro-
| 100 | mg |
| 7 | mg |
| 193 | mg |
Magnesiumstearat
Lactose
Beispiel 139
Gemäss Beispiel I38 werden Gelatinekapseln mit einem Gehalt
an jeweils 100 mg Natriumsalz von (S)-1-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-4,4-dimethoxy-L-prolin
hergestellt.
Beispiel
Aus den nachstehend angegebenen Bestandteilen wird eine
Aus den nachstehend angegebenen Bestandteilen wird eine
Injektionslösung hergestellt: 20
Γ7 (S),8S_7-7-(3-Mercapto-2-me
thyl-1-oxopropyl)-1,kdioxo-7-azaspiro^~4.4_7-nonan-8-carbonsäure
500 g
4-Hydroxybenzoesäure-
methylester 5 g
4-Hydroxybenzoesäure-
propylester 1 g
Natriumchlorid 25 g
Wasser für Injektions
zwecke ad 5 Liter
Wirkstoff, Konservierungsmittel und Natriumchlorid werden in 3 Liter Wasser gelöst und sodann auf ein Volumen von
5 Liter gebracht. Die Lösung wird durch ein Sterilfilter filtriert und aseptisch in vorsterilisierte Fläschchen ge-
L - 030028/0724
Γ - 104 -
bracht, die dann mit vorsterilisierten Gummiverschlüssen
verschlossen werden. Die Fläschchen enthalten jlöweils 5 ml Injektionslösung mit einer Wirkstoffkonzentration von 100 mg/ml.
5
verschlossen werden. Die Fläschchen enthalten jlöweils 5 ml Injektionslösung mit einer Wirkstoffkonzentration von 100 mg/ml.
5
Beispiel 141
Gemäss Beispiel 140 wird eine Injektionslösung mit einem
Gehalt an (S)-1-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-4,4-dimethoxy-L-prolin hergestellt.
10
Gehalt an (S)-1-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-4,4-dimethoxy-L-prolin hergestellt.
10
Beispiel 142
6000 Tabletten, die jeweils folgende Bestandteile enthalten, werden hergestellt:
/~7(S),8S_7-7-(3-Mercapto-2-methyl-15
1-oxopropyl)-1,4-dioxo-7-azaspiro-
_/~4.4_7nonan-8-carbonsäure 100 mg
Mikrokristalline Cellulose
(Avicel) 100 mg
Hydrochlorthiazid 12,5 mg
Lactose (U.S.Pharmakopöe) 113 mg
Maisstärke (U.S.Pharmakopöe) 17,5 mg
Stearinsäure (U.S.Pharmakopöe) 7 mg
350 mg
Die entsprechenden Mengen an Wirkstoff, Avicel und ein
Teil der Stearinsäure werden vermischt. Die groben Bestandteile werden gemahlen und durch ein Sieb Nr. 2 gegeben. Anschliessend
werden Hydrochlorthiazid, Lactose, Maisstärke
und die restliche Stearinsäure zugemischt. Das Gemisch wird 30
in einer Tablettenpresse zu kapseiförmigen Tabletten von
jeweils 350 mg Gewicht verpresst. Die Tabletten werden mit einer Rille versehen, so dass sie halbiert werden können.
030028/0724
Beispiel 143
Gemäss Beispiel 142 werden Tabletten mit einem Gehalt an
(S)-1-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-4,4-dimethoxy-L-prolin
und Hydrochlorthiazid hergestellt.
Ebenso können die Produkte der Beispiele 1, 3 und 6 bis
133 gemäss den Verfahren der Beispiele 134 bis 143 zu Arzneimitteln verarbeitet werden.
030028/0724
Claims (1)
- VOSSIUS VOSSIUS TAUCHNEH !-JEUNEMANN- RAUHPATENTANWÄLTE Ä -----SIEBERTSTRASSE A ■ 8OOO MÜNCHEN 88 · PHONE: (Ο8Θ) 47 4O75 CABLE: BENZOLPATENT MÖNCHEN · TELEX 5-39 453 VOPAT D5 u.Z.: P Case: M-972 314-S E.R. SQUIBB & SONS, INC."Ketal- und Thioketalderivate von Mercaptoacylprolinen und -pipecolinsäuren. Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von HochdruckPriorität: 22. Dezember 1978, V.St.A., Nr. 972 314 15Patentansprüche1., Ketal- und ,Thioketalderivate von Mercaptoacylprolinen-^ und- pipecolinsäuren der allgemeinen Formel IR4 R, 0 (H C) (CH )30 ,< ,3 N 2( ρ ( 2 qR5-S-(CH)-C -C N C-COOR5 mi i*S H030028/0724in derR ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet,R1 und R2 unabhängig voneinander niedere Alkyl-, niedere Alkenyl-, niedere Alkinyl-, Cycloalkyl-, halogensubstituierte niedere Alkyl-, hydroxylsubstituierte niedere Alkylreste oder Reste der allgemeinen Formeln-<CH2>noder-(CH2)oder R1 und R2 zusammen einen Polymethylenrest der allge meinen Formelbedeuten,030028/0724X^, Χ_ und X, unabhängig voneinander Sauerstoff- oder Schwefelatome bedeuten,R- und Rj. unabhängig voneinander Wasserstoffatome, niedere Alkyl-, niedere Alkylthio-, -(CHg)n-SH- oder halogensubstituierte niedere Alkylreste bedeuten,Rg ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet, mit der Massgabe, dass Rg nur dann ein niederer Alkylrest ist, wenn R3 ebenfalls einen niederen Alkylrest bedeutet,m den Wert 0, 1 oder 2 hat,η den Wert 1, 2 oder 3 hat,ρ und q jeweils den Wert 1 oder 2 haben, mit der Massgabe, dass nicht beide den Wert 2 haben,t den Wert 2 oder 3 hat,R7 ej.n Wasserstoffatom, einen C-^-Alkyl-, C. ^-Alkoxy-, C, !.-Alkylthiorest, ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom, eine Trifluormethyl- oder Hydroxylgruppe bedeutet,Rq und R10 beide Wasserstoffatome, beide niedere Alkylreste oder ein Rest davon ein Wasserstoffatom und der andere Rest einen niederen Alkyl-, halogensubstituierten niederen Alkyl- oder hydroxylsubstituierten niederen Alkylrest oder einen Rest der allgemeinen Formeln-(CH2'n030028/0724bedeuten,R1. ein Wasserstoff a torn, eine durch Hydrolyse oder auf che mischem Wege entfernbare Schutzgruppe oder, unter der Vor- 5. aussetzung, dass weder R~ noch R1^ einen Rest der allgemeinen Formel -(CHp)n-SH darstellen, ein Sulfid der allgemeinen FormelI4R. R, 0 I4 I3 H-S-(CH)-C- C m ι(H2Op(CVqC-COOR I*bedeutet, sowie Salze dieser Verbindungen.2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ρ den Wert 2 und q den Wert 1 hat.3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ρ den Wert 1 und q den Wert 2 hat.4. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ρ und q beide den Wert 1 haben.5. Verbindungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet,unabhängig voneinander Sauerstoff- oderdass X« undSchwefelatome, R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, R1 und R_ jeweils C1 .-Alkylreste oder zwei miteinander verbundeneMethylengruppen, R3 und R4 jeweils Wasserstoffatome oder C1 .-Alkylreste, R5 ein Wasserstoffatom, einen C1 .-Alkanoyl- oder Benzoylrest und Rß ein Wasserstoffatom bedeutet und m den Wert O oder 1 hat.030028/07246. Verbindungen nach Anspruch 4,dadurch gekennzeichnet,dass X- und X2 jeweils Sauerstoffatome, R, R4, R5 und R, jeweils Wasserstoffatome, R, und R_ jeweils C. 4-Alkylreste oder jeweils Methylengruppen, die einen Äthylendioxyring vervollständigen, und R3 eine Methylgruppe bedeutet und m den Wert 1 hat.7. Verbindungen nach Anspruch 4,dadurch gekennzeichnet,dass X1-R1 und X3-R3 einen Äthylendioxyring vervollständigen.8. Verbindungen der allgemeinen Formelf4 f3 fR.-S-{CH )-— C C N 1 COOR5 IR620 in derR ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet,R- und R2 unabhängig voneinander einen niederen Alkyl-, je niederen Alkenyl-, niederen Alkinyl-, Cycloalkyl-, halogensubstituierten niederen Alkyl-, hydroxylsubstituierten niederen Alkylrest, einen Rest der allgemeinen Formelnbedeuten oder R1 und R_ zusammen einen Polymethylenrest der allgemeinen FormelR9 /lO030028/0724bilden.X1, X_ und X, unabhängig voneinander Sauerstoff- oder Schwefelatome bedeuten,
5R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoffatome, niedere Alkyl-, niedere Alkylthioreste, Reste der allgemeinen Formel -(CH0) -SH oder halogensubstituierte niedere Alkylreste bedeutet,
10R- ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet, mit der Massgabe, dass R6 nur dann einen niederen Alkylrest bedeutet, wenn R, ebenfalls ein niederer Alkylrest ist,
15m den Wert O, 1 oder 2 hat,
η den Wert 1, 2 oder 3 hat,
t den Wert 2 oder 3 hat,R7 ein Wasserstoffatom, einen C. .-Alkyl-, C1 --Alkoxy-, C1 .- Alkylthiorest, ein Chlor-, Brom- oder Fluoratomoder eine Trifluormethyl- oder Hydroxylgruppe bedeutet, 25R_ und R10 beide Wasserstoffatome oder beide niedere Alkylreste oder ein Rest davon ein Wasserstoffatom und der andere einen niederen Alkyl-, halogensubstituierten niederen Alkyl-, hydroxylsubstituierten niederen Alkylrest, einen Rest der Formeln-(CHJ-/O2 ηbedeutet,oder-(GH-).-fS)Rj. ein Wasserstoffatom, eine durch Hydrolyse oder auf chemischem Wege entfernbare Schutzgruppe oder unter der Voraussetzung, dass weder R3 noch R. einen Rest der allgemeinen Formel -(CH0) -SH darstellt, einen Rest der allgemei-L 030028/0724nen Formel bedeutet-S-(CH) — C η9. Verbindungen nach Anspruch 8,dadurch gekennzeichnet,dass R ein Wasserstoffatom, R1. ein Wasserstoffatom, R_ und Rfi jeweils C1 ^-Alkylreste oder R6 ein Wasserstoffatom und R-, ein Wasserstoffatom, einen C, ^-Alkylrest, eine Trifluormethyl-, Methylthio- oder Mercaptomethylgruppe, R,- ein V/asser stoff atom, einen C w-Alkanoyl- oder Benzoylrest, X1 und Xp Sauerstoff- oder Schwefelatome, R1und Rp C1 j.-Alkylreste, Reste der allgemeinen Formelnoderbedeuten, m den Wert 0 oder 1 hat und R7 ein Wasserstoff-, Chlor-, Brom- oder Fluoratom oder eine Methyl-, Methoxy-, Methylthio-, Trifluormethyl- oder Hydroxylgruppe bedeutet.ΙΟ. Verbindungen nach Anspruch 9,dadurch gekennzeichnet,dass R ein Wasserstoffatom, R1^ ein Wasserstoffatom, R_ und R, beide Methylgruppen oder Rfi ein Wasserstoffatom und R- ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Trifluormethyl-, Methylthio- oder Mercaptomethylgruppe, R5 ein Wasserstoffatom, eine Acetyl- oder Benzoylgruppe, X. und X2030028/0724die gleiche Bedeutung haben, R. und R2 Methyl- oder Xthylgruppen oder Reste der allgemeinen FormelnR-,oderbedeuten, m den Wert 0 oder 1 hat und R_ ein Wasserstoff-, Chlor-, Brom- oder Fluoratom oder eine Methyl-, Methoxy-, Methylthio-, Trifluormethyl- oder Hydroxylgruppe bedeutet.11. Verbindungen nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass R, R1., R,- und Rg Wasserstoff atome, R~ eine Methylgruppe bedeuten, m den Wert 1 hat und R. und R_ beide Methyloder Xthylgruppen bedeuten.12. Verbindungen nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass X1 und Xp beide Sauerstoffatome bedeuten.13. (S)-1-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-4,4-di-methoxy-L-prolin.14. (S)-1-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-4,4-di-30äthoxy-L-prolin.15. Verbindungen nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass R ein Wasserstoffatom, R1. ein Wasserstoffatom, R_ und Rg beide C1 „-Alkylreste oder Rt ein Wasserstoffatom und 1-4 οR-3 ein Wasserstoff atom, einen C1 ι,-Alkylrest, eine Tri-030028/0724fluormethyl-, Methylthio- oder Mercaptoraethylgruppe, Rc ein Wasserstoffatom, einen C, ^-Alkanoyl- oder Benzoylrest bedeuten, Xi-Ri und Xa-R2 unter Bildung eines der folgenden Reste verbunden sindC - C\ C C\I Rio ' '<\ I RioO O 10io"| I R10 H2C CH15 OS I '\/ ο S/ίο20 „ %, r ^_„ oder f >2| | 2 H2C CH,O O 'Rq und R..- beide Wasserstoff atome oder beide C-j,-Alkylreste oder Rq ein Wasserstoffatom und R10 einen C1 !j-Alkylrest, hydroxylsubstituierten C1 ^-Alkylrest oder halogensubstituierten C1 j,-Alkylrest bedeutet und Bi den Wert 0 oder 1 hat.16. Verbindungen nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass Rq und R1- beide Wasserstoffatome oder Rq ein Wasserstof fatom und R10 eine Methyl-, Hydroxymethyl- oder Trifluormethylgruppe bedeutet.030028/0724Γ "1* 17; Verbindungen nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass R ein Wasserstoff atom, R1^ ein Wasserstoffatom^ R3 undRg beide Methylgruppen oder Rg ein Wasserstoffatom und R- ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Trifluormethyl-, 5 Methylthio- oder Mercaptomethylgruppe, R^ ein Wasserstoffatom, eine Acetyl- oder Benzoylgruppe bedeutet und X1-R1 und Xp-Rp unter Bildung eines der folgenden Reste verbunden sind10 H,C — CH0 HC CH-CH,2, , 2 2I I 3HC CH- , H-C — CH-CHIl IlSS S. S/CH2\H.C CH HC CH.20 2I 1 2 2I ι 2OO OO\ S oder *^v >*25 18. Verbindungen nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass R, R1,, R(- und Rg Wasserstoffatome und R- eine Methylgruppe bedeuten und m den Wert 1 hat.30 19. j_ 7(s),8S_/-7-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-1,4-dioxo-7-azaspiro_£ 4.4_/nonan-8-carbonsäure .20. . l_ 2(S) ,3S_/-2-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-35 — —6,10-dioxo-2-azaspirq^ 4.5_/decan-3-carbonsäure .030028/072421. f~7(S),8S_7-7-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-7-aza-1, 4-dithiaspiro_£ 4.4_/nonan-8-carbonsäure .22. ^~~7(S),8S_7-7-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-1,4-dioxo-7-azaspiro_£ 4.4_/nonan-2-methyl-8-carbonsäure23. Verbindungen nach Anspruch "17, dadurch gekennzeichnet, dass methylgruppe bedeuten und m den Wert 1 hat.Wasserstoff atome und R_ eine Trifluor-24. (8S)-7-(3-Mercapto-2-trifluormethyl-1-oxopropyl)-1,4-dioxo-7-azaspiro/~1l.1i_/nonan-8-carbonsäure.25. Verbindungen nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dassR_ und R1, keinen -(CH0) -SH-Rest und Rn einen Rest 3 5der allgemeinen Formel-S— (CH)--C C N-(L)-COORbedeutet.26. (S,S,S,S)-7,7'-_/ Dithiobis-(2-methyl-1-oxo-3,1-propandiyl)_7-bis-_/~1 ,U-dioxo-7-azaspiro/~1.4_7nonan-8-carbonsäure.030028/072Aγ "ι1 27. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man(1) ein substituiertes Prolin oder eine substituierte Pi-5 pecolinsäure der allgemeinen Formelf210 <H2p qCOORmit einer Säure der allgemeinen FormelRi RtI IR£—S— (CH)1n-C-COOH 20 SmjR6in der R* ein Wasserstoffatom oder eine durch Hydrolyse oder auf chemischem Wege entfernbare Schutzgruppe 25 bedeutet, kuppelt, oder(2) eine Verbindung der allgemeinen FormelRi s (CH) C C N C COOR5 m ι *R H35 R6J 030028/0724in der R1,- die vorstehende Bedeutung hat, mit einem Alkohol oder Thiol der allgemeinen FormelnoderI1 I'10 HHumsetzt,wobei man ein Produkt erhält, in dem R5 ein Wasserstoffatom oder eine durch Hydrolyse oder auf chemischem Wege entfernbare Schutzgruppe bedeutet, gegebenenfalls die Schutzgruppe unter Bildung eines Produkts, in dem R5 ein Wasserstoffatom bedeutet, entfernt und gegebenenfallsProdukte, in denen R5 ein Wasserstoffatom bedeutet, unter Bildung eines Produkts, in dem R5 einen Rest der allgemeinen Formel bedeutetfi «ah h '"2~'p ("'2'-S-(CH)n-C-CO-N ft—COORR-oxidiert. 6 HJ 030028/0724- 14 - 295120ο"11 28. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 zur Behandlung von Hochdruck.29. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an min-5 destens einer Verbindung nach Anspruch 1 als Wirkstoff.30. Arzneimittel nach Anspruch 29, gekennzeichnet durch einen zusätzlichen Gehalt an einem Diureticum.L 030 0 28/0724
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