DE2950608C2 - - Google Patents
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- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
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- C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
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- C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der 2-(3-Phenoxy-
phenyl)-propionsäure der Formel
und deren Salzen,
gemäß welchem ein 2-(3-Phenoxy-phenyl)-2-cyan-propionsäurederivat der
allgemeinen Formel
worin
R C1-6-Alkoxy bedeutet, der Hydrolyse und der partiellen Decarboxylierung unterworfen und die so erhaltene Verbindung der Formel I gewünschtenfalls in ihr Salz übergeführt oder aus dem Salz freigesetzt wird.
R C1-6-Alkoxy bedeutet, der Hydrolyse und der partiellen Decarboxylierung unterworfen und die so erhaltene Verbindung der Formel I gewünschtenfalls in ihr Salz übergeführt oder aus dem Salz freigesetzt wird.
Zur Herstellung des 2-(3-Phenoxy-phenyl)-2-cyan-propionsäurederivat der
allgemeinen Formel II wird
- a) m-Phenoxy-benzylcyanid in Gegenwart eines basischen Katalysators mit Di-(C1-6-alkyl)-carbonat umgesetzt,
- b) der erhaltene 2-(3-Phenoxy-phenyl)-2-cyan-essigsäure-(C1-6-alkyl)-ester methyliert und
- c) der erhaltene 2-(3-Phenoxy-phenyl)-2-cyan-propionsäure-(C1-6-alkyl)- ester gegebenenfalls mit einer zur Bildung des Säureamids geeigneten Verbindung, vorzugsweise Ammoniak, zur Reaktion gebracht.
2-(3-Phenoxy-phenyl)-propionsäure der Formel I (int. Freiname: Fenoprofen)
weist bekanntlich eine gute anti-rheumatische Wirkung auf.
Zur Herstellung von Fenoprofen der Formel I sind bereits mehrere Vorschläge
gemacht worden.
Aus der CH-PS 5 27 155 oder der ihr entsprechenden US-PS 38 53 905 ist es
z. B. bekannt, zur Herstellung der 2-(3-Phenoxy-phenyl)-propionsäure das
2-(3-Phenoxy-phenyl)-propionitril einer Hydrolyse von 72 Stunden mit
Natriumhydroxyd in 60%igem wäßrigen Äthanol zu unterwerfen.
Zur Herstellung des bei diesem Verfahren als Ausgangsmaterial verwendeten
2-(3-Phenoxy-phenyl)-propionitrils wird m-Phenoxyacetophenon mit
Natriumborhydrid reduziert und der erhaltene α-Methyl-3-phenoxy-benzylalkohol
durch Umsetzung mit Phosphortribromid in das a-Methyl-3-phenoxy-
benzylbromid übergeführt, das dann mit Natriumcyanid in wasserfreiem
Dimethylsulfoxyd zum 2-(3-Phenoxy-phenyl)-propionitril umgesetzt wird
(US-PS 38 53 905, Sp. 5/7, Verfahren IV).
Es ist ferner bekannt, die 2-(3-Phenoxy-phenyl)-propionsäure durch
Decarboxylieren von α-Methyl-α-(3-phenoxy-phenyl)-malonsäure in einer
Schmelze bei 130-160°C herzustellen.
Zur Herstellung der als Ausgangsmaterial verwendeten α-Methyl-α-(3-
phenoxy-phenyl)-malonsäure wurde vorgeschlagen (US-PS 38 53 905, Sp. 5/6,
Verfahren IId), α-(3-Phenoxy-phenyl)-essigsäure-äthylester mit Diäthylcarbonat
umzusetzen und den so erhaltenen Malonester zum α-Methyl-α-
(3-phenoxy-phenyl)-malonsäure-diäthylester zu methylieren und mit Natriumhydroxyd
in wäßrigem Alkohol - unter Erhitzen zum Sieden - zu hydrolysieren.
Da die Hydrolyse nicht vollständig war, mußte das Reaktionsgemisch der
letzten Verfahrensstufe zur Entfernung des Ausgangsäthers mit Äther
extrahiert werden.
Aus der HU-PS 1 68 376 ist ein Verfahren bekannt, wonach Fenoprofen durch
Umsetzung von Phenoxy-phenyl-magnesiumbromid mit dem Natriumsalz der
2-Brompropionsäure in Äther erhalten wird.
Das Fenoprofen kann
nach der HU-PS 1 73 576 durch Umsetzung von 1-Propynyl-3-phenoxybenzol mit
Thalliumnitrat in Gegenwart von Alkohol,
nach ES-PS 4 64 352 durch Oxydation von 1-Isobutenyl-3-phenoxybenzol und
nach der DE-OS 25 33 397 durch Oxydation von Phenoxy-phenyl-propionsäurealdehyd
mit Silberoxyd
hergestellt werden.
Ein Nachteil dieser bekannten Verfahren besteht darin, daß als
Ausgangsmaterial das relativ kostspielige Kresol benutzt wird.
Gemäß der Erfindung wird dagegen das kostspielige Kresol vermieden und als
Ausgangsmaterial Benzaldehyd verwendet, der nach Überführung in den
m-Phenoxy-benzaldeyhd zum m-Phenoxy-benzylalkohol reduziert, danach zum
m-Phenoxy-benzyl-halogenid halogeniert und schließlich in das m-Phenoxy-
benzylcyanid übergeführt wird.
Ein weiterer Nachteil der bekannten Verfahren besteht darin, daß die als
Endprodukt erhaltene 2-(3-Phenoxy-phenyl)-propionsäure der Formel I, die
in der Arzneimittel verwendet wird, vor der Weiterverarbeitung
gereinigt werden muß. Dies ist beim Arbeiten in industriellem Maßstab mit
Schwierigkeiten verbunden, da das Fenoprofen einen relativ hohen Siedepunkt
hat (168-171°C/0,146 mbar). Die Reinigung des Fenoprofens kann auch
nicht durch eine Reinigung der Zwischenprodukte umgangen werden, da diese
ebenfalls - wegen ihrer hohen Siedepunkte - schwer zu reinigen sind.
Gemäß Erfindung können die mit der Reinigung des Fenoprofens der Formel I
verbundenen Schwierigkeiten in einfacher Weise dadurch umgangen werden,
daß man zur Herstellung des Fenoprofens das 2-(3-Phenoxy-phenyl)-2-cyan-
propionsäureamid der allgemeinen Formel II (R=Amino) der Hydrolyse und
der partiellen Decarboxylierung unterwirft. Es hat sich nämlich
überraschenderweise herausgestellt, daß das 2-(3-Phenoxy-phenyl)-2-cyan-
propionsäureamid der Formel II eine feste Substanz ist, die durch
Kristallisation gereinigt werden kann und die es infolgedessen erlaubt, als
Ausgangsmaterialien auch stark verunreinigte Substanzen zu benutzen.
Das 2-(3-Phenoxy-phenyl)-2-cyan-propionsäureamid der Formel II ist eine
neue Substanz.
Nach einer vorteilhaften Ausführungsform des Verfahrens der Erfindung wird
in Verfahrensstufe a) m-Phenoxy-benzylcyanid in einem wasserfreien
organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in niederen Alkoholen, insbesondere
in Äthanol, in Gegenwart von äquimolaren Mengen von Alkalialkoholat,
vorzugsweise Natriumäthylat, mit Diäthylcarbonat unter Erhitzen umgesetzt.
Es wurde überraschenderweise gefunden, daß die Kondensation mit besseren
Ergebnissen als nach der z. B. aus Org. Synth. Coll., Vol. IV, S. 461, bekannten
Methode durchgeführt werden kann, gemäß welcher die Synthese unter
Eliminierung von Äthanol durch Erhitzen mit überschüssigem Diäthylcarbonat
und Entfernung des gebildeten Alkohols durch kontinuierliche azeotrope
Destillation durchgeführt wird.
Das Verfahren der Erfindung wird dagegen in einer homogenen Lösung
durchgeführt, ist infolgedessen in kürzerer Zeit beendet, und der 2-(3-
Phenoxy-phenyl)-2-cyan-essigsäure-(C1-6)-alkylester) wird in einer
besseren Ausbeute und größerer Reinheit erhalten.
Zweckmäßig werden 1-2,5 Mol Diäthylcarbonat pro 1 Mol m-Phenoxy-benzylcyanid
angewendet.
Der so erhaltene C1-6-Alkylester der (3-Phenoxy-phenyl)-2-cyan-essigsäure
wird - nach Isolierung oder ohne Isolierung - in Verfahrensstufe b) mit
einem Methylierungsmittel, zweckmäßig Dimethylsulfat oder Methyljodid,
behandelt. Das Methylierungsmittel wird in einem Überschuß von 5-100%
eingesetzt.
Bei Verwendung von einem zuvor isolierten Ester als Ausgangsverbindung
wird der Ester vorzugsweise in der äquimolaren Menge von Natriumäthylat
in wasserfreiem Äthanol gelöst und mit der entsprechenden Menge
Methylierungsmittel erhitzt.
Der so erhaltene 2-(3-Phenoxy-phenyl)-2-cyan-propionsäureester der
Formel II (R=C1-6-Alkoxy) kann in Verfahrensstufe c) nach Isolierung
oder - vorzugsweise - ohne Isolierung in 2-(3-Phenoxy-phenyl)-2-cyan-
propionsäureamid übergeführt werden, indem man die Verbindung
- vorzugsweise in einer Lösung - mit Ammoniak behandelt.
Als Lösungsmittel können organische Lösungsmittel, vorzugsweise Alkohole,
insbesondere Methanol oder Äthanol, verwendet werden. Das Verfahren läßt
sich einfach durch Lösen des 2-(3-Phenoxy-phenyl)-2-cyan-propionsäure-
alkylesters in dem ammoniakhaltigen Lösungsmittel durchführen. Die
Reaktion kann mit oder ohne Erhitzen durchgeführt werden, z. B. bei einer
Reaktionstemperatur von 0-150°C, vorzugsweise von 20-100°C.
Die Verbindung der Formel II, in der R Amino bedeutet, wird praktisch
in theoretischer Ausbeute erhalten. Sie kann - gewünschtenfalls - in
einfacher Weise isoliert werden, da sie beim Abkühlen in Form farbloser
Kristalle aus der Lösung ausfällt, und sie kann bei Anwesenheit von
Verunreinigungen einfach durch Umkristallisieren aus wäßrig-
alkoholischer Lösung gereinigt werden.
Die Verbindung der allgemeinen Formel II, die gewünschtenfalls isoliert und
gereinigt worden ist oder sich in Lösung befindet, wird vorzugsweise in
Wasser oder in einem Gemisch von Wasser und organischem Lösungsmittel in
Gegenwart einer Base oder Säure hydrolysiert. Hierfür können Mineralsäuren,
z. B. Schwefelsäure oder Salzsäure, anorganische Basen, z. B. Alkali-,
Erdalkalimetall-hydroxyde oder organische Basen und Säuren verwendet
werden. Die Reaktion wird vorzugsweise durch Erhitzen beschleunigt. Das
Produkt wird in nahezu theoretischer Ausbeute erhalten. Die Hydrolyse
und die partielle Decarboxylierung der Verbindung der allgemeinen Formel II
werden vorteilhaft in einer wäßrigen C1-4-Alkohollösung unter Erwärmen in
Gegenwart von Alkalihydroxyd durchgeführt. Nach Abdestillieren des
Alkoholüberschusses und nach Ansäuern erhält man dann die 2-(3-Phenoxy-
phenyl)-propionsäure der Formel I.
Die Salze der 2-(3-Phenoxy-phenyl)-propionsäure können in an sich bekannter
Weise hergestellt werden. Bevorzugt werden die Alkali-, Erdalkalimetall-
und Aminsalze. Als besonders vorteilhaft hat sich das Calciumsalz
erwiesen. Entsteht während der Reaktion ein Salz der 2-(3-Phenoxy-phenyl)-
propionsäure, kann die freie Säure aus ihrem Salz freigesetzt werden.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel II sowie der C1-6-Alkylester
der 2-(3-Phenoxy-phenyl)-2-cyan-essigsäure weisen eine anti-phlogistische
Wirkung auf.
Die weiteren Einzelheiten der Erfindung sind den folgenden Beispielen zu
entnehmen.
Ein Gemisch von 189 g m-Phenoxy-benzaldehyd und 1 l 1molarer Aluminiumisopropylatlösung
in Isopropylalkohol wird unter Rühren über eine Kolonne
so lange destilliert, bis in dem Überlauf mit 2,4-Dinitrophenyl-hydrazin
Aceton nachzuweisen ist, was etwa 2-3 Stunden dauert. Die Geschwindigkeit
der Destillation wird so eingestellt, daß sich während dieser Zeit etwa
200 ml Destillat bilden. Den überschüssigen Isopropylalkohol destilliert
man im Vakuum ab, zu dem Rückstand gibt man 500 g Eis und 550 ml 20%ige
wäßrige Salzsäure, trennt das gebildete Öl ab, schüttelt es 2mal mit je
1 l Benzol aus und trocknet die Benzollösung über Natriumsulfat. Nach dem
Abdestillieren des Benzols erhält man 195 g (97,4%) m-Phenoxy-benzylalkohol
mit einer Reinheit von mehr als 95% (durch Gaschromatographie
bestimmt).
Zu einer Lösung von 200 g m-Phenoxy-benzylalkohol in 1 l abs. Chloroform
gibt man 2 ml Pyridin und tropft unter Rühren und Kühlen mit Eis-Wasser
eine Lösung von 142,8 g Thionylchlorid in 150 ml Chloroform zu. Nach
Beendigung der Zugabe hört man mit dem Kühlen auf, läßt die Lösung
unter Rühren auf Raumtemperatur kommen und rührt das Gemisch bei dieser
Temperatur solange, bis die intensive Gasentwicklung aufhört. Danach
erhitzt man das Gemisch unter Rühren so lange zum Sieden, bis die
Gasentwicklung ganz aufhört. Die Lösung wird dann in 2 l Wasser gegossen,
die Chloroformphase abgetrennt und die wäßrige Phase mit 400 ml
Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformlösungen werden
einmal mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach
Abfiltrieren des Trocknungsmittels und Abdestillieren des Chloroforms
erhält man 210 g (96%) m-Phenoxy-benzylchlorid, das bei 0,4 mbar bei
128-130°C destilliert. Praktisch gibt es keinen Vorlauf und keinen
Rückstand.
Zu einer Lösung von 218 g m-Phenoxy-benzylchlorid in 350 ml 96%igem
Äthanol gibt man auf einmal eine Lösung von 57,8 g Natriumcyanid in 100 ml
Wasser und erhitzt das Reaktionsgemisch so lange unter Rühren zum Sieden,
bis mittels Dünnschichtchromatographie keine Ausgangsverbindung mehr
nachzuweisen ist. Nach Beendigung der Reaktion gießt man das Reaktionsgemisch
in 1 l Wasser und extrahiert das ausgeschiedene Öl 3× mit je 500 ml Benzol.
Die vereinigten Benzollösungen werden mit 1 l Wasser gewaschen und über
Natriumsulfat getrocknet. Nach Abfiltrieren des Trocknungsmittels und
Abdestillieren des Benzols erhält man 190 g (91%) m-Phenoxy-benzylcyanid.
Der Reinheitsgrad des Produktes beträgt mehr als 90% (bestimmt durch
Gaschromatographie). Siedepunkt: 138°C bei 0,266 mbar.
Zu einer Lösung von 23 g Natrium in 500 ml wasserfreiem Alkohol gibt man
209 g m-Phenoxy-benzylcyanid und 250 g Diäthylcarbonat, erhitzt das
Reaktionsgemisch unter Rühren 2,5 Stunden zum Sieden, gießt es dann in
3,5 l Wasser und säuert mit 58 ml Essigsäure an. Das ausgeschiedene Öl
wird 2× mit je 500 ml Chloroform ausgeschüttelt. Die vereinigten
Chloroformlösungen werden nach Trocknen über Natriumsulfat eingeengt.
Der als öliger Rückstand erhaltene 2-(3-Phenoxy-phenyl)-2-cyan-essigsäure-
äthylester wird im Vacuum destilliert. Siedepunkt: 187-192°C/0,266 mbar;
n=1,5568.
Es wird wie in der oben beschriebenen Weise verfahren, aber statt
Diäthylcarbonat 183 g Dimethylcarbonat verwendet, wobei man (3-Phenoxy-
phenyl)-2-cyan-essigsäure-methylester erhält. Ausbeute: 74%; Siedepunkt:
178-182°C/0,266 mbar; n=1,5015.
Zu einer Lösung von 23 g Natrium in 500 ml wasserfreiem Alkohol gibt man
209 g m-Phenoxy-benzylcyanid und 260 g Diäthylcarbonat, erhitzt das
Reaktionsgemisch unter Rühren 3 Stunden zum Sieden, fügt dem Gemisch nach
dem Kühlen 126 g Dimethylsulfat tropfenweise in Portionen zu und
erhitzt unter Rühren noch weitere 5 Stunden zum Sieden. Den größten Teil
des Alkohols destilliert man ab, vermischt den Rückstand mit 3 l Wasser
und extrahiert den als Öl ausgeschiedenen 2-(3-Phenoxy-phenyl)-2-cyan-
propionsäure-äthylester 3× mit je 500 ml Benzol. Die Benzollösung wird
über Natriumsulfat getrocknet und im Vacuum eingeengt. Den Rückstand
versetzt man mit 250 ml 15% Ammoniak enthaltendem Methanol und hält das
Gemisch 3 Stunden in einem Bombenrohr auf 90-100°C. Das Reaktionsgemisch
wird in der im Beispiel 6 angegebenen Weise weiter aufgearbeitet. Man
erhält 220 g (92,5%) 2-(3-Phenoxy-phenyl)-2-cyan-propionsäureamid.
Schmelzpunkt: 128-130°C.
Eine Lösung von 90 g 2-(3-Phenoxy-phenyl)-2-cyan-propionsäure-äthylester
in 90 ml 15% Ammoniak enthaltendem Methanol wird in einem Bombenrohr
3 Stunden bei 90-100°C gehalten. Zu diesem Zeitpunkt kann der
Ausgangsester durch Dünnschichtchromatographie nicht mehr nachgewiesen
werden. Die Lösung wird abgekühlt, man saugt die ausgefallenen Kristalle
ab und trocknet sie. Man erhält 69 g (85%) 2-(3-Phenoxy-phenyl)-2-cyan-
propionsäureamid, das bei 128-130°C schmilzt. Nach Einengen der
Mutterlauge erhält man noch weitere 11 g des Produktes, das bei 123-125°C
schmilzt. Gesamtausbeute 98,5%.
Nach Umkristallisation aus 50%igem wäßrigem Äthanol schmilzt das Produkt
bei 134-135°C.
Analyse: C₁₆H₁₄N₂O₂
berechnet:
C 72,16%, H 5,26%, N 10,52%;
gefunden:
C 71,88%, H 5,40%, N 10,43%.
berechnet:
C 72,16%, H 5,26%, N 10,52%;
gefunden:
C 71,88%, H 5,40%, N 10,43%.
NMR in (CHCl₃):
1,9 ppm Methylgruppe 3H;
6,15 ppm NH₂ 2H;
6,7-7,5 ppm aromatische Protonen 9H.
1,9 ppm Methylgruppe 3H;
6,15 ppm NH₂ 2H;
6,7-7,5 ppm aromatische Protonen 9H.
Es wird in der oben beschriebenen Weise verfahren, aber als Ausgangsester
86 g 2-(3-Phenoxy-phenyl)-2-cyan-propionsäure-methylester verwendet, wobei
man 2-(3-Phenoxy-phenyl)-2-cyan-propionsäureamid erhält. Schmelzpunkt:
123-125°C.
Zu einer Lösung von 8,85 g Natrium in 175 ml wasserfreiem Alkohol gibt man
108,5 g 2-(3-Phenoxy-phenyl)-2-cyan-essigsäure-äthylester und - in Portionen -
48,7 g Dimethylsulfat. Das Reaktionsgemisch wird bis zur Beendigung der
exothermen Reaktion bei Raumtemperatur gerührt und dann 5 Stunden zum Sieden
erhitzt. Nach dem Abkühlen gießt man das Reaktionsgemisch in 2 l Wasser und
extrahiert das ausgeschiedene Öl 3× mit je 250 ml Chloroform. Die
vereinigten Chloroformlösungen werden mit Wasser gewaschen und über
Natriumsulfat getrocknet. Der nach dem Eindampfen der Chloroformlösung als
Rückstand erhaltene 2-(3-Phenoxy-phenyl)-2-cyan-propionsäure-äthylester
wird im Vacuum destilliert. Siedepunkt: 155-157°C/0,066 mbar;
n=1,5490.
Man verfährt in der oben beschriebenen Weise, verwendet aber als
Ausgangsester 103 g 2-(3-Phenoxy-phenyl)-2-cyan-essigsäure-methylester,
wobei man 2-(3-Phenoxy-phenyl)-2-cyan-propionsäure-methylester erhält.
Siedepunkt: 174°C/0,133 mbar; Ausbeute: 82,5%; n=15520.
Es wird wie in Beispiel 7 verfahren, aber statt Dimethylsulfat 88 g
Methyliodid verwendet. Das erhaltene Endprodukt ist mit dem nach Beispiel
7 erhaltenen Produkt identisch.
Es wird wie in Beispiel 6 verfahren, aber das Reaktionsgemisch, statt es
zu erhitzen, in einem geschlossenen Gefäß 48 Stunden bei Raumtemperatur
stehengelassen. Aus 90 g 2-(3-Phenoxy-phenyl)-2-cyan-propionsäure-
äthylester erhält man 78 g (96%) 2-(3-Phenoxy-phenyl)-2-cyan-
propionsäureamid.
Ein Gemisch von 106,4 g 2-(3-Phenoxy-phenyl)-2-cyan-propionsäureamid,
200 ml 40%igem wäßrigem Natriumhydroxyd und 400 ml Alkohol erhitzt man
unter Rühren 20 Stunden zum Sieden, destilliert aus dem Reaktionsgemisch
den Alkohol ab und verdünnt den Rückstand mit 200 ml Wasser. Die wäßrige
Lösung säuert man mit konz. Salzsäure auf pH 1 an und extrahiert das
ausgeschiedene Öl 3× mit je 500 ml Benzol. Die Benzollösung wird nach
Trocknen über Natriumsulfat eingeengt.
Man erhält 96 g (98,5%) 2-(3-Phenoxy-phenyl)-propionsäure, die ohne
weitere Reinigung in die Salze übergeführt werden kann.
90 g der nach dem vorhergehenden Beispiel hergestellten rohen 2-(3-Phenoxy-
phenyl)-propionsäure werden in 740 ml 0,5n Natriumhydroxydlösung gelöst. Der
pH der Lösung beträgt 8-9. Die Lösung wird mit Aktivkohle behandelt, mit
370 ml Alkohol versetzt und auf 70°C erhitzt. Bei dieser Temperatur tropft
man unter intensivem Rühren innerhalb von 30 Minuten 100 ml 2molare
wäßrige Calciumchloridlösung zu. Die Lösung mit dem kristallinen
Niederschlag läßt man 2 Stunden unter Rühren auf Raumtemperatur abkühlen
und danach noch einige Stunden in Eiswasser stehen. Dann werden die weißen
Kristalle abgesaugt, 2× mit je 100 ml 30% wäßrigem Alkohol gewaschen und
an der Luft getrocknet. Man erhält 90 g (86,5%) des Calciumsalzes der
2-(3-Phenoxy-phenyl)-propionsäure. Schmelzpunkt: 115-120°C.
Zu einer Lösung von 118 g 2-(3-Phenoxy-phenyl)-2-cyan-propionsäure-
äthylester in 226 ml Äthanol gibt man 226 ml 10n Natriumhydroxydlösung
und erhitzt das Reaktionsgemisch unter Rühren zum Sieden, bis die
Gasentwicklung aufhört. Danach wird der Alkohol abdestilliert, der Rückstand
in Wasser gelöst und der pH der Lösung mit konz. Salzsäure auf 1 eingestellt.
Das ausgeschiedene Öl wird 2× mit je 100 ml Benzol extrahiert. Die
vereinigten Benzollösungen werden nach dem Trocknen über Natriumsulfat
eingeengt und die als Rückstand erhaltene 2-(3-Phenoxy-phenyl)-
pripionsäure im Vacuum destilliert. Siedepunkt: 168-171°C/0,133 mbar.
Es wird wie oben angegeben verfahren, aber 113 g 2-(3-Phenoxy-phenyl)-2-
cyan-propionsäure-methylester verwendet, wobei man 2-(3-Phenoxy-phenyl)-
propionsäure erhält, die gleiche physikalische Eigenschaften aufweist.
Zu einer Lösung von 23 g Natrium in 500 ml wasserfreiem Alkohol gibt man
209 g m-Phenoxy-benzyl-cyanid und 145 g Diäthylcarbonat. Das
Reaktionsgemisch erhitzt man unter Rühren 2,5 Stunden zum Sieden, gibt
nach dem Kühlen 126 g Dimethylsulfat in kleinen Portionen zu und erhitzt
das Gemisch unter Rühren noch weitere 5 Stunden zum Sieden. Danach gibt
man noch 500 ml 10n Natriumhydroxydlösung zu und erhitzt unter
Rühren bis zum Aufhören der Gasentwicklung zum Sieden. Nach Beendigung der
Reaktion wird der Alkohol abdestilliert und der Rückstand in Wasser
gelöst. Der pH der Lösung wird mit konz. Salzsäure auf 1 eingestellt, das
ausgeschiedene Öl in 500 ml Benzol aufgenommen. Die Benzollösung wird
nach Trocknen über Natriumsulfat eingeengt und die als Rückstand
erhaltene 2-(3-Phenoxy-phenyl)-propionsäure destilliert. Siedepunkt:
167-171°C/0,133 mbar. Ausbeute: 206 g (85%).
Claims (7)
1. Verfahren zur Herstellung von 2-(3-Phenoxy-phenyl)-propionsäure der
Formel
und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man
- a) m-Phenoxy-benzyl-cyanid in Gegenwart eines basischen Katalysators mit Di-(C1-6-alkyl)-carbonat umsetzt,
- b) den in Stufe a) erhaltenen 2-(3-Phenoxy-phenyl)-2-cyan-essigsäure- (C1-6-alkyl)-ester methyliert und
- c) den in Stufe b)
erhaltenen 2-(3-Phenoxy-phenyl)-2-cyan-propionsäure-(C1-6-alkyl)-
ester oder das daraus nach Einführung einer Aminogruppe erhaltene Amid der allgemeinen Formel
in der
R C1-6-Alkoxy oder NH₂ bedeutet, der Hydrolyse und partiellen Decarboxylierung unterwirft und die so erhaltene 2-(3-Phenoxy-phenyl)-propionsäure der Formel I gewünschtenfalls in an sich bekannter Weise in ihr Salz überführt oder aus ihrem Salz freisetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in Stufe a)
als basischen Katalysator Natriumalkoholat, vorzugsweise Natriumäthylat,
einsetzt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die
Methylierung in Stufe b) mit Methyljodid oder Dimethylsulfat durchführt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die
Verbindungen der allgemeinen Formel II ohne Isolierung der Zwischenprodukte
herstellt.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die
Hydrolyse und partielle Decarboxylierung der Stufe c) in Wasser oder in
einem Gemisch von Wasser und einem organischen Lösungsmittel,
vorzugsweise einem C1-4-Alkohol, durchführt.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet,
daß man die Reaktionen der Stufe c) in Gegenwart einer Säure oder Base,
vorzugsweise Alkalihydroxid oder Schwefelsäure, durchführt.
7. 2-(3-Phenoxy-phenyl)-2-cyan-propionsäureamid.
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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