DE2946794A1

DE2946794A1 - Verfahren zur herstellung von 1,2,4,5-tetrahydro-7-alkoxy- (und 7,8- dialkoxy)-3h,3-benzazepinen und 3-substituierten derivaten davon, aus entsprechenden phenaethylaminen und erhaltene derivate

Info

Publication number: DE2946794A1
Application number: DE19792946794
Authority: DE
Inventors: Thomas A Davidson; Ronald C Griffith
Original assignee: Pennwalt Corp
Current assignee: Pennwalt Corp
Priority date: 1978-11-20
Filing date: 1979-11-20
Publication date: 1980-05-29
Also published as: FR2441615B1; US4282146A; GB2037278A; JPS55108855A; IT1164136B; FR2441615A1; CA1104568A; BE880125A; SE7909444L; IT7950828A0; GB2037278B; AR224378A1

Description

DR.-ING. WALTER ABITZ DR. DIETER F. MORF DIPL.-PHYS. M. GRITSCHNEDER

Patentanwälte

MCi eher.

20. November 1979

Poatanachrirt / Poatal Addreaa Po.tfach ΒΘΟ1ΟΘ, SOOO München SO

Plenzenaueratraße

Telefon 98 32 22

Telegramme: Chemlndua München

Telex: (Ο)6 23Θ9Β

PENNWALT CORPORATION PHILADELPHIA, Pa. V. St. A.

IR 2213 B

Verfahren zur Herstellung von 1 ,2 ,4,5-Tetrahydro-7-alkoxy-(und 7, 8-dialkoxy)-3H,3-benzazepinen und 3-substituierten Derivaten davon, aus entsprechenden Phenäthylaminen und erhaltene Derivate

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Beschreibung

Viele der nach dem erfindungsgemässen Verfahren herstellbaren 1,2,4,S-Tetrahydro-7-alkoxy-(und 7,8-dialkoxy)-3H,3-benzazipine sind als eine Klasse bekannt. Ihre Herstellung und Verwendung als Zwischenprodukte zur Umwandlung in verschiedene entsprechende 3-substituierte Benzazepine wird beispielsweise in der US-PS 3 719 669 (vom 6. März 1973) beschrieben. Das erfindungsgemässe Verfahren stellt eine verbesserte Verfahrensweise zur Herstellung der Benzazepin-Zwischenprodukte der US-PS 3 719 in wenigeren Stufen und mit verbesserten Ausbeuten dar.

Eine allgemeine Angabe von Reaktionsschritten, ähnlich den erf indungsgemässen wird von J. Likforman und J. Gardent in Comptes Redus Acad. Sc. Paris, t 268, 30. Juli 1969, Seiten 2340-41 gemacht. Diese Reaktion ist auf die Bildung von Benzazepinen beschränkt, die keine Ringsubstituenten in den 7- oder 8-Stellungen aufweisen, und es wird eine unzureichende Information über die Bedingungen und Anteile der Reaktionskomponenten geliefert, um das erfindungsgemässe Verfahren durchführen zu können.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung bestimmter 1,2,4,5-Tetrahydro-7-alkoxy-(und 7,8-dialkoxy)-3H,3-benzazepine mit ausgezeichneten Ausbeuten durch ein 3stufiges Verfahren, das darin besteht:

A) ein 3-Alkoxy(oder 3,4-Dialkoxy)-phenäthylamin mit einem Halogen-acetaldehyd-dialkylacetal unter Bildung des entsprechenden N-(2,2-Dialkoxyäthyl)-phenäthylamins umzusetzen;

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B) das Produkt der Stufe A) mit BF₃ umzusetzen, um den Ring zu schliessen und 1-Alkoxy-i,2,4, S-tetrahydro-7-alkoxy- (oder 7,8-dialkoxy)-3H,3-benzazepine; zu bilden; und

C) das Produkt der Stufe B) unter reduktiven Spaltungsbedingungen zur Entfernung der 1-Alkoxygruppe umzusetzen, unter Bildung des gewünschten Benzazepins.

Die hergestellten Benzazepine sind wertvolle Zwischenprodukte für eine Klasse entsprechender Benzapine, die in der 3-Stellung substituiert sind, wie die 3-substituierten Benzazepine, die in der US-PS 3 719 669, deren Lehre von der vorliegenden Beschreibung umfasst werden soll, beschrieben sind. Die in dieser Patentschrift (vgl. Beispiele 10 und 11) beschriebenen 3-substituierten Benzazepine werden beispielsweise hergestellt durch Reaktion der erfindungsgemässen Benzazepine, die in der 3-Stellung unsubstituiert sind, mit p-Nitrophenyl-essigsäure, unter Bildung eines in der 3-Stellung durch eine p-Nitrophenylacetylgruppe substituierten Benzazepins, worauf eine Reduktion der Nitro- und Amidreste unter Bildung der Aminophenäthylgruppe folgt. Auf diese Weise oder durch analoge Verfahren können substituierte Benzazepine, die in der US-PS 3 719 669 nicht beschrieben werden, nämlich 3- (p-AminophenäthyD-1,2 , 4,5-tetrahydro-7,e-dimethoxy-SHjS-benzazepin-hydrochlorid und 3-(p-Methylamino-phenäthyl)-1,2,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-3H, 3-benzazepin-hydrochlorid hergestellt werden.

Wie in der US-PS 3 719 669 beschrieben, sind die verschiedenen 3-substituierten Benzazepine, die aus den 3-unsubstituierten Benzazepinen hergestellt werden können, die sich durch die erfindungsgemässe Verfahrensweise ergeben, nützlich als Analgetika und Antagonisten für Narkotika, wie Morphin.

Im folgenden wird die Erfindung genauer beschrieben:

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Die allgemeine Reaktionsfolge der Erfindung kann wie folgt angegeben werden:

A) Reaktion von

MH.

und .

C-CH

X-CH-C

OR.

unter Bildung von

-CH

(ID

worin

R = C.-C.-Alkoxy;

R- = H oder C-.-C.-Alkoxy; oder

R und R₁ sind zusammen Methylendioxy;

R₂ = H oder C₁-C₄-AIkYl;

Rj und R- sind Cj-C^-Alkyl oder bilden zusammen Äthylen;

R₅ = H, C₁-C₄-AIkYl oder Phenyl;

X = Halogen, vorzugsweise Cl oder Br.

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B) Reaktion von II mit BF₃, unter Bildung von

(IXD

C) Anwendung von reduktiven Spaltungsbedinguncen auf III, unter Bildung von

(IV)

Die als Ausgangsmaterialien in der Stufe A) verwendeten Phenäthylamine sowie deren Herstellungsmethoden sind in der Literatur allgemein bekannt. Bestimmte der Phenäthylamine können vorteilhaft hergestellt werden nach der Verfahrensweise von Ronald C. Griffith in der US-Patentanmeldung 948 874 vom Oktober 1978. Dabei werden oi-Methylphenäthylamine hergestellt durch Aminomerkurieren von Allylbenzolen mit einem Merkurisalz (wie Chloridsalz, Acetat, Chlorat oder Nitratsalz) unter milden Temperaturbedingungen, gefolgt von einem Demerkurieren mit einem Hydriddonator (wie Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid) in alkalischem Medium ( wie Natriumhydroxid).

Die Stufa A führt man vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen, z.B. 75 bis 150 C durch, obwohl auch höhere oder niedrigere

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Temperaturen angewendet werden können. Vorzugsweise führt man die Reaktion in einem inerten organischen Lösungsmittel durch, wie Dimethylformamid (DMF) und in Anwesenheit eines basischen Katalysators, wie KjC(K.

Es wurde gefunden, dass die Stufe B) einen überschuss an BF₃ erfordert, wobei die Menge des Überschusses von der Anzahl der komplexbildenden Stellen abhängt, die in dem in der Stufe A) erhaltenen N-(2,2-dialkoxyäthyl)-phenäthylamin vorhanden sind. Es wird angenommen, daß dies der Fall ist, da BF₃ Komplexe sowohl mit den Amino- als auch mit den Alkoxygruppen bildet. Benachbarte Alkoxygruppen können Komplexe mit einem oder zwei BF₃~Molekülen bilden. Dementsprechend wird, wenn R und/oder R-Alkoxy sind, ein Miniminum von 3 Mol BF, pro Mol des Produkts der Stufe A) zur Komplexbildung benötigt, und bis zu 2 Mol zusätzliches BF₃ sind vorteilhaft zur Herstellung des Produkts der Stufe B) in einem günstigen Ausmass bzw. mit einer günstigen Geschwindigkeit. Unzureichendes BF₃ führt zu einer trägen oder im wesentlichen keiner Reaktion. Vorzugsweise wird das BF₃ in Form seines Komplexes mit Diäthylather oder mit Äthanol, dem fithanolat verwendet. Die Reaktion B führt man in einem geeigneten Lösungsmi€tel durch, wie Methylenchlorid, und bei erhöhten Temperaturen, z. B. beim Rückfluss. Die Reaktion verläuft nicht gut bei niedrigen Temperaturen, wie in dem vorstehend genannten Comptes Redus-Artikel beschrieben.

Die Stufe C) führt man vorteilhaft und vorzugsweise mit Natrium und wasserfreiem flüssigem Ammoniak durch, wie in den nachstehenden Arbeitsbeispielen beschrieben, oder kann man sie durch Hydrieren mit einem Katalysator, wie Pd, durchführen.

Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.

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Beispiel 1

Herstellung von 1,2,4,5-Tetrahydro-8-methoxy-3H,3-benzazepin

Stufe A

Herstellung von N-(2,2-Diäthoxyäthyl)-2-(3-methoxyphenyl)-1-methyläthylamin

Methode 1

50 g (0,303 Mol) 2-(3-Methoxyphenyl)-1-methyläthylamin, 1OO g (0,7 2 Mol) Kaliumcarbonat und 250 ml Dimethylformamid wurden miteinander vermischt und auf 110⁰C erwärmt. 65 g (O,33 Mol) Bromacetaldehyd-diäthylacetal wurden tropfenweise während 3O Minuten zugefügt. Die Reaktion verlief mild exotherm. Die Temperatur wurde 1 Stunde bei 110 bis 130°C gehalten. Das gekühlte Reaktionsgemisch wurde von den Salzen abfiltriert, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Das verbleibende öl wurde destilliert, und die bei 140 bis 143°/O,2 mm (0,266 mbar) siedende Fraktion wurde gewonnen.

Hierbei handelt es sich um das gewünschte Aminoacetal, 59 g (70 % Ausbeute).

Methode 2

Zu einer gerührten Lösung von 51,4 g (0,15 Mol) Hg(NO-)-.H-O in 100 ml Tetrahydrofuran unter N„ wurden 64 g (69,9 ml, O,48 Mol) Aminoacetaldehyd-diäthylacetal gefügt, wobei zur Erhaltung der Raumtemperatur gekühlt wurde, und 17,8 g (O,12 Mol) m-Allylanisol wurden zugesetzt, und das Gemisch wurde 24 Stunden auf 60°C erwärmt. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wurden 1OO ml 10 % NaOH und 12,0 g (0,32 Mol) NaBH₄ zugesetzt, und das Gemisch

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wurde 18 Stunden gerührt, mit 10 % HCl auf den pH-Wert 1 angesäuert, bis keine Gasentwicklung mehr bei Zusatz geringer Mengen von 10 % HCl festzustellen war und anschliessend mit 20 % NaOH auf den pH-Wert 11 basisch gemacht und mit dreimal 500 ml CHCl- extrahiert, die Extrakte wurden über MgSO. getrocknet und zu einem öl verdampft, das im Vakuum zur Entfernung des Ausgangsacetals und von Spuren von m-Allylanisol destilliert wurde (Kp. = 45-68°C/O,O5 mm bzw. O,0665 mbar). Der Destillationsrückstand wurde chromatographiert (120 g SiO₂, 10 % MeOH/CHCl-j) unter Bildung des Acetalprodukts in Form eines gelben Öls, 26,4 g (78 % Ausbeute); (GC-Analysen 86 %).

Stufe B

Herstellung von 1-Äthoxy-1,2,4,5-tetrahydro-7-methoxy-4-methyl-3H,3-benzazepin

Methode 1

Zu einer gerührten Lösung von 100 g (125 ml, 0,7 Mol) BF₃.0(CH--CH₃J₂ in 2500 ml trockenem Methylenchlorid, die unter Stickstoff gehalten wurde, wurde eine Lösung von 50 g (0,178 Mol) N-(2,2-DiMthoxyäthyl)-2-(3-methoxyphenyl)-1-methylHthylamin in 50 ml trockenem Methylenchlorid gefügt, und das Gemisch wurde zum Rückfluss gebracht (40°C) und 24 Stunden gerührt, gekühlt, anschliessend mit 125 ml H₂O abgeschreckt, 1500 ml 5 % NaOH wurden zugesetzt, um die Lösung stark basisch zu machen, die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde mit dreimal 400 ml Methylenchlorid extrahiert, und die vereinten organischen Flüssigkeiten wurden über MgSO₄ getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde verdampft, unter Bildung von 64,5 g eines dicken dunklen Öls, das direkt destilliert werden kann, oder in warmem Benzol gelöst und durch ein Aluminiumoxidbett geleitet werden kann, um schwere und unlösliche Rückstände abzutrennen und anschliessend im Vakuum destilliert werden kann,

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unter Bildung von 30,4 g (73 % Ausbeute) eines blassgelben Öls vom Kp. 120-130°C/0,05 mm (0,0665 mbar), entsprechend einem etv 60 %/40 %-Gemisch der epimeren eis- und trans-Äther.

Methode 2

Ein gerührtes Gemisch von 64,4 g (1,4 Mol) wasserfreiem EtOH in 1500 ml trockenem CH₂Cl₂, das unter N_ gehalten wurde, wurde mit BF₃-GaS gesättigt (Theorie 47,6 g, 0,7 Mol) durch Leiten des Gases in die Lösung durch ein Gasrohr während 30 Minuten. Das Gemisch wurde 15 Minuten gerührt, und überschüssiges BF,-Gas wurde durch Spülen mit Stickstoff entfernt. Zu der Lösung, die nunmehr 0,7 Mol BF₃ (EtOH)₂ enthält wurden 50,0 g (0,178 Mol) N-(2,2-Diäthoxyäthyl)-2-(3-methoxyphenyl)-1-methyläthylamin in 50 ml CH₂Cl₂ gefügt, und das Gemisch wurde 4 Stunden unter Rückfluss erwärmt, auf Raumtemperatur gekühlt, und anschliessend in ausreichend (1200 ml) 10 % NaOH gegossen, zur Bildung eines pH-Werts von 11. Die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde mit zweimal 400 ml CH₂Cl₂ extrahiert, und die vereinten Extrakte wurden über MgSO₄ getrocknet und zu einem dicken orangegelben öl verdampft. Durch Destillieren im Vakuum erhielt man das Produkt als ein dickes blassgelbes öl, 28,4 g (68 % Ausbeute), Kp. 118-132°C/O,O5 mm (O,0665 mbar).

Stufe C

Herstellung von 1,2,4,5-Tetrahydro-8-methoxy-2-methyl-3H,3-benzazepin

Methode 1

200 ml wasserfreies Ammoniak wurden in einem trockenen Kolben unter Stickstoff bei -78°C gekühlt. Der Kolben wurde auf etwa

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-33°C erwärmt und mit 6,37 g (8,06 ml, 0,132 Mol, 6,5 Äqu.) und 5,0g (0,0213 Mol) 1-Äthoxy-1,2,4,5-tetrahydro-7-methoxy-4-methyl-3H,3-benzazepin beschickt, wobei sichergestellt wurde, dass der gesamte Äther völlig gelöst war, und es wurden 1,0g (0,0435 Mol, etwa 2 Äqu.) Natriumpellets nach und nach während 30 Minuten zugesetzt. Das Ammoniak konnte über Nacht verdampfen, unter Bildung einer blassgelben Aufschlämmung zu der 1OO ml Wasser, 100 ml 5 % NaOH und 200 ml Äthyläther gefügt wurden; die Schichten wurden getrennt, und die stark basische wässrige Phase wurde mit zweimal 100 ml Äthyläther extrahiert, die vereinten organischen Extrakte wurden über MgSO. getrocknet, filtriert und verdampft, unter Bildung von 3,9 g (96 % Ausbeute) eines blassgelben Öls, das laut Dünnschichtchromatogramm und IR zu grosser als 95 % Benzazepin bestand. Die Vakuumdestillation ergab 3,2 g eines farblosen Öls vom Kp. 88-99°C (O,O5 mm, 0,0665 mbar), reines Benzazepin.

Methode 2

Eine Lösung von 10 g (O,0426 Mol) des 1-Äthoxy-2,2,4,5-tetrahydro-7-methoxy-4-methyl-3H,3-benzazepins in 1OO mg Essigsäure und 5 ml konzentrierter HCl wurde mit 1 g 5 % Pd/C-Katalysator 72 Stunden bei 30°C bei 3,45 bar (50 PSI) hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtrieren entfernt, und das Lösungsmittel wurde zu einem öl verdampft, das mit 200 ml 10 % NaOH basisch gemacht und mit dreimal 150 ml Äthyläther extrahiert wurde; die Extrakte wurden über MgSO₄ getrocknet und verdampft, unter Bildung von 6,6 g (89 % Ausbeute) eines Öls (90 % Umwandlung in das Benzazepinprodukt). Durch Vakuumdestillation (Kp. 94-95°C/O,O5 mm bzw. 0,0665 mbar) erhielt man das reine Produkt in Form eines blassgelben Öls.

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Beispiel 2

Herstellung von 3-(4-Methylaminophenäthyl)-1,2,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-3H,2-benzazepin

Stufe A

Herstellung von N-(2,2-Diäthoxyäthyl)-3,4-dimethoxyphenäthylamin

Zu einer gerührten Suspension von 300 g wässrigem Kaliumcarbonat und 148 g (0,818 Mol) 3,4-Dimethoxy-phenäthylamin in 750 ml Dimethylformamid wurden unter N₂ bei 110°C während 30 Minuten 167,5 g (0,850 Mol) Bromacetaldehyddiäthylacetal getropft. Während der Zugabe konnte die Temperatur auf 130C ansteigen, wurde 1,5 Stunden bei 125-13O°C gehalten, worauf gekühlt wurde. Bei etwa 40⁰C wurden 70 ml Wasser zugesetzt, es wurde 1 Stunde gerührt, anschliessend wurden die Salze durch Filtrieren entfernt, und das Lösungsmittel wurde auf ein Volumen von etwa 300 ml verdampft. 750 ml Äther wurden zugesetzt, und der ausgefällte Feststoff wurde filtriert, und das Filtrat wurde zu einem öl verdampft, 247 g. Dieses Material wurde im Vakuum destilliert, unter Bildung von drei Fraktionen:

1. Kp. 3O-154°C/O,1 mm (O,133 mbar), 17,0 g;

2. Kp. 154-157°C/O,1 mm (O,133 mbar), 171,6 g;

3. Kp. 157-174°C/O,1 mm (0,133 mbar), 37,3 g.

Die Fraktion 2 enthielt das Produkt in 71 % Ausbeute.

Stufe B

Herstellung von 1-Äthoxy-1,2,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-3H,3-benzazepin

Zu einer gerührten Lösung von 83,66 g (72,5 ml, 0,589 Mol) Bortrifluorid-ätherat in 2500 ml Methylenchlorid wurde bei

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Raumtemperatur unter N- eine Lösung von 50,0 g (0,168 Mol) des N-(2,2-Diäthoxyäthyl)-3,4-dimethoxyphenäthylamins in 100 ml Methylenchlorid getropft. Das Gemisch wurde 2 Stunden gerührt und anschliessend 16 Stunden unter sanftem Rückfluss (40 C) erwärmt. Das Gemisch wurde mit einem Eisbad auf 10-15 C gekühlt, und 1200 ml 5 % NaOH wurden rasch zugesetzt,und es wurde 15 Minuten kräftig gerührt, worauf in einen Scheidetrichter gegossen wurde, die organische Phase entfernt wurde und die wässrige Phase mit zweimal 200 ml Methylenchlorid extrahiert wurde, und die vereinten organischen Schichten über Natriumsulfat getrocknet wurden. Beim Entfernen des Trocknungsmittels durch Filtrieren und Verdampfen des Lösungsmittels erhielt man 51,0 g eines Öls. Dieses Material wurde an 100 g Siliciumdioxidgel chromatographiert, wobei mit 10 % Methanol/Chloroform eluiert wurde. Die das reine Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereint und verdampft, unter Bildung von 29,5 g (70 % Ausbeute) eines gelben Öls.

Stufe C

Herstellung von 1, 2,4,5-Tetrahydro-7,8-dimethoxy-3H,3-benzazepin

Zu einer gerührten Lösung von 42,9 g (0,17 Mol) 1-Äthoxy-1,2,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-3H,3-benzazepin und 51,06 g (64,63 ml, 1,11 Mol, 6,5m Überschuss) absolutes Äthanol in 15OO ml wässrigem Ammoniak, die unter Stickstoff unter Rückfluss gehalten wurde, wurden 7,81 g (0,34 Mol) kleine Stücke Natrium auf einmal gefügt, wobei mit der Zugabe eines Stückes gewartet wurde, bis sich das vorhergehende Stück gelöst hatte. Nach beendeter Zugabe wurde das Ammoniak unter einem Stickstoffstrom verdampft, wobei ein weisser Feststoff zurückblieb. 1OOO ml Wasser wurden zugesetzt, 5 Minuten gerührt, anschliessend wurden 5OO ml CHCl₃ zugefügt, es wurde 5 Minuten gerührt, die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde mit zweimal 200 ml CHCl₃ extrahiert, und die vereinten organischen Schichten wurden über

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Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem blassgelben Feststoff verdampft (34,1 g, 96 % Ausbeute). Dieses Material wurde in 200 ml heissem Cyclohexan gelöst, mit Aktivkohle behandelt, heiss filtriert und kristallisieren gelassen. Durch Filtrieren der gebildeten Kristalle erhielt man das Produkt als blassgelben Feststoff, 28,4 g (81 % Ausbeute) vom Fp: 93,5 - 94,0°C.

Stufe D

Herstellung von 1,2,4,5-Tetrahydro-7,8-dimethoxy-3-(4-nitrophenylacetyl)-3H,3-benzazepin

Zu einer gerührten Lösung von 11,6 g (0,056 Mol) 1 , 2 , 4 ,5-Tetrahydro-7,8-dimethoxy-3H,3-benzazepin in 40 ml THF wurde unter N₂ bei Raumtemperatur eine Lösung von 12,7 g (0,0616 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) in 40 ml THF und anschliessend eine Lösung von 11,3 g (0,062 Mol) p-Nitrophenyl-essigsäure in 50 ml THF gefügt. Das Gemisch wurde 2 Stunden gerührt, 0,5 ml Essigsäure wurden zugesetzt, und es wurde 15 Minuten gerührt, um das gesamte nicht-umgesetzte DCC umzuwandeln, und der ausgefällte Dicyclohexylharnstoff wurde durch Filtrieren entfernt. Der so erhaltene Feststoff wurde mit heissem THF aufgeschlämmt, filtriert, und die vereinten Filtrate wurden verdampft, unter Bildung von 21,7 g eines hellgelben festen Produkts, das mit einer geringen Menge an Dicyclohexylharnstoff verunreinigt war (100 + %Ausbeute).

Stufe E

Herstellung von 3-(4-Aminophenylacetyl)-1,2,4,5-tetrahydro-7,8dimethoxy-3H,3-benzazepin

Eine Lösung von 21,7 g (Theorie 20,7 g, 0,056 Mol) 1,2,4,5-Tetrahydro-7,8-dimethoxy-3-(4-nitrophenylacetyl)-3H,3-benzazepin in 1000 ml 1:1 Methanol:A'thylacetat und 8 ml konz. HCl/10 ml

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H₂O wurde auf einer Parr-Schüttelvorrichtung über 2,0 g 10 % Pd/C bei Raumtemperatur und einem Druck von 3,45 bar (50 PSI) hydriert. Nach 1,5 Stunden war die Wasserstoffaufnahme komplett. Der Katalysator wurde durch Filtrieren entfernt, und mit heissem Äthylacetat gewaschen (Vorsicht: etwas Produkt kann auskristallisieren und mit dem Katalysator entfernt werden). Das Lösungsmittel wurde verdampft, und der Rückstand wurde in 1OOO ml H₂O gelöst und filtriert, zur Entfernung von Dicyclohexyl-harnstoff, der von der vorhergehenden Reaktion mitgeschleppt wurde. Das Filtrat wurde mit 10 % NaOH auf den pH-Wert 11 basisch gemacht, mit dreimal 300 ml CHCl₃ extrahiert, und die Extrakte wurde über MgSO₄ getrocknet und verdampft, unter Bildung von 16,6 g (88 % Ausbeute) des Produkts in Form eines weissen Feststoffs.

Stufe F

Herstellung von 3-(4-Aminophenäthyl)-1,2,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-3H,3-benzazepin

Methode 1

Zu einer gerührten Suspension von 7,42 g (0,1952 Mol, 4-molarer überschuss) Lithium-aluminiumhydrid in 200 ml trockenem THF wurde unter N₂ bei Raumtemperatur eine Lösung von 16,6 g (O,O488 Mol) 3-(4-Aminophenylacetyl)-1,2,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-3H,3-benzazepin in 2OO ml trockenem THF, das zur Erzielung einer Lösung erhitzt war, getropft.

Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschIiessend mit einem Eisbad gekühlt, und mit 16 ml 10 % NaOH abgeschreckt, 1 Stunde gerührt, anschliessend wurden die ausgefällten Salze durch Filtrieren entfernt, und das Lösungsmittel wurde verdampft, unter Bildung des Roh-produkts in Form eines fast weissen Feststoffs von 14,2 g (89 %). Dieses Material

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wurde durch Chromatographie an Aluminiumoxid, gesättigt mit Ammoniak, gereinigt, unter Eluieren mit 10 % Äther/CHCl., und ergab 11,9 g (75 %) reines Produkt.

Alternativ kann die freie Base gereinigt werden durch Kristallisieren aus Cyclohexan oder besser aus 95 % Äthanol, wobei man mit letzerem einen weissen Feststoff vom Fp. 156,5-157 C erhält.

Das Bis-hydrochloridsalz erhält man durch Ansäuern einer 2/1 MeOH/THF-Lösung der freien Base mit HCl-Gas, gefolgt von einer Kohle- bzw. Aktivkohlebehandlung und Kristallisieren und kann aus absolutem Äthanol oder 95 % Äthanol und Äther umkristallisiert werden. Das erhaltene feste Produkt schmilzt bei 233-235 C (Zers.) und wird mit Wasser hydriert.

Methode 2

Zu einer gerührten Lösung von 0,94 m Boran in THF (158,8 ml, 0,149 Mol) wurden bei Raumtemperatur in Form eines Feststoffs 24,2 g (0,071 Mol) 3-(4-Aminophenylacetyl)-1,2,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-3H,3-benzazepin gefügt. Das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt, anschliessend 1 Stunde zum Rückfluss erwärmt und über Nacht auf Raumtemperatur gekühlt. 1OO ml THF wurden zugesetzt, und das Gemisch wurde mit einem Eis-Wasserbad gekühlt und mit 1OO ml 10 % HCl behandelt. Das Gemisch wurde in einen Rotationsverdampfer eingebracht, und das THF wurde langsam bei 50 C entfernt (Wasserstrahlpumpe). Nach dem Auffangen von etwa 100 ml THF wurden weitere 100 ml 10 % HCl zugesetzt, und das gesamte verbleibende THF wurde entfernt. Der wässrige Rückstand wurde mit 200 ml H₂O verdünnt und mit dreimal 250 ml CHCl₃ extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit NaOH auf den pH-Wert 11 basisch gemacht und mit dreimal 300 ml CHCl₃ extrahiert, die Extrakte wurden über MgSO₄ getrocknet und unter Bildung von 22,3 g (96 % Ausbeute) eines blassgelben Feststoffs verdampft. Der Feststoff wurde aus 150 ml 95 % Äthanol umkristallisiert, unter Bildung

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von 18,2 g (79 % Ausbeute) des Produkts,

Stufe G

Herstellung von 3-(4-Formamidophenäthyl)-1,2,4,5-tetrahydro-

7,8-dimethoxy-3H,3-benzazepin

Zu einer gerührten Lösung/Suspension von 5,6 g (0,01718 Mol) 3-(4-Amino-phenäthy1)-1 ,2,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-3H,3-benzazepin in 50 ml Toluol wurden 10 ml 97 % Ameisensäure gefügt, und das Gemisch wurde zum Rückfluss erwärmt, wobei das in Toluol unlösliche Material in einem Dean-Stark-Rohr gesammelt wurde. Nach dem Sammeln von 7 ml (etwa 1,5 Stunden) wurde das Gemisch gekühlt, in 250 ml Wasser gelöst, mit 15 % NaOH auf den pH-Wert 11 basisch gemacht und mit dreimal 100 ml Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden über MgSO₄ getrocknet und verdampft, unter Bildung des Produkts in Form von 7,5 g eines fast weissen Feststoffs (100 + % Ausbeute, aufgrund von eingeschlossenem Toluol). Dieses Material zeigte einen einzigen Fleck im Dünnschichtchromatogramm und wurde als solches in der nächsten Reaktion verwendet.

Stufe H

Herstellung von 3-(4-Methylaminophenäthyl)-1,2,4,5-tetrahydro-

7,8-dimethoxy-3H,3-benzazepin

Zu einer gerührten Suspension von 3,2 g (0,0848 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml THF,unter N_2/bei Raumtemperatur,wurde eine Lösung von 7,5 g (Theorie 6,1 g_# 0,01718 Mol) des Formamide in 50 ml trockenem THF gefügt, und das Gemisch wurde 2,0 Stunden gerührt, mit einem Eisbad gekühlt und mit einer Lösung von 15 ml H₂O, 1 ml 15 % NaOH und 5 ml THF abgeschreckt. Das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt. Salze wurden durch Filtrieren entfernt, und das Filtrat wurde zur Trockne verdampft, unter Bildung des Pro-

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dukts in Form von 5,1 g (87 % Ausbeute) eines weissen Feststoffs. Das Dünnschichtchromatogramm zeigte einen einzigen Fleck. Durch Kristallisieren aus 95 % Äthanol erhielt man 3,2 g eines weissen Feststoffs vom Fp. 129,5-130,5 C und eine zweite Ausbeute von 1,5 g.

Beispiel 3

Herstellung von 3-(4-Aminophenäthyl)-1,2,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-3H,3-benzazepin-dihydrochlorid

Stufe A

Herstellung von N-(2,2-Diäthoxyäthyl)-3,4-dimethoxy-phenäthyl-

Zu einer gerührten Lösung von 300 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 148 g(0,818 Mol) 3,4-Dimethoxy-phenäthylamin in 750 ml Dimethylformamid wurden unter N„ bei 110 C während 30 Minuten 167,5 g (0,850 Mol) Bromacetaldehyd-diäthylacetal getropft. Während der Zugabe konnte die Temperatur auf 130C ansteigen, wurde 1,5 Stunden bei 125-130 C gehalten, und anschliessend wurde die Lösung gekühlt. Bei etwa 40 C wurden 70 ml Wasser zugesetzt, das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt, anschliessend wurden die anorganischen Salze durch Filtrieren entfernt, und das Lösungsmittel wurde verdampft. 750 ml η-Hexan wurden zugesetzt, und der ausgefällte Feststoff wurde filtriert, und das Filtrat wurde zu 274 g eines Öls verdampft. Dieses Material wurde im Vakuum destilliert, unter Bildung von drei Fraktionen:

1. Kp. 3O-154°C/O,1 mm (0,133 mbar), 17,0 g;

2. Kp. 15 4-157°C/O,1 mm (0,133 mbar), 171,6 g;

3. Kp. 157-174°C/O,1 mm (0,133 mbar), 37,3 g.

Die Fraktion 2 enthielt das Produkt in 71 % Ausbeute mit einer Reinheit von 86 % (GLC).

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Stufe B

Herstellung von 1-Äthoxy-i,2,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-3H,3-benzazepin

In einen Rdaktionskolben, der mit N„ gespült war, wurden 1,617 CH₂Cl₂ und 52,9 g (1,148 Mol) reines absolutes Äthanol gefügt. Die Lösung wurde in einem Eis-Wasserbad gekühlt, wobei gerührt wurde und 77,9 g (1,148 Mol) BF₃-GaS wurden in die Lösung in ein derartigen Geschwindigkeit eingebracht, dass eine vollständige Absorption erfolgte, und die Temperatur wurde bei 5-10 C gehalten.

Zu der vorstehenden Lösung wurden 85,44 g (85-90 % rein, 0,287 Mol) N-(2,2-Diäthoxyäthyl)-3,4-dimethoxy-phenäthylamin, gelöst in 85 ml CH₂Cl₃ während eines Zeitraums von 1/2 Stunde gefügt, wobei die Temperatur bei etwa 5-7 C gehalten wurde. Das Genisch wurde anschliessend 17 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Vor dem Aufarbeiten wurde die Vollständigkeit der Reaktion dünnschichtchromatographisch untersucht. Wenn die Reaktion nicht vollständig war, wurde die Rückflusszeit verlängert. Das Reaktionsgemisch wurde anschliessend unter Verwendung eines Eis-Wasserbades gekühlt, und die Temperatur wurde bei 20-30 C gehalten, während 1,128 1 2,5 n-NaOH (oder ausreichend zur Erzielung eines pH-Werts von 10 - 11) unter Rühren zugesetzt wurden. Nach 1/2stündigem Rühren wurde der pH-Wert untersucht,und gegebenenfalls wurde 2,5 n-Na0H zugesetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die wässrige Schicht wurde mit zweimal 60 ml Anteilen CH₂Cl^ gewaschen. Die vereinten CH₂C1₂-Schichten wurden mit viermal 3OO ml Anteilen Wasser gewaschen und anschliessend über MgSO₄ getrocknet. Durch Entfernen des Lösungsmittels erhielt man 75,6 g (1O5 %) des rohen Produkts in Form eines dicken dunklen Öls. Dieses ergab durch Analyse etwa 76 % Produkt (GLC).

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IR 2213 B

294679A

Stufe C

Herstellung von 1,2,4,5-Tetrahydro-7,8-dimethoxy-3H,3-benzazepin

2 1 wasserfreies Ammoniak wurden in einen trocken mit N~ gespülten Kolben kondensiert. Eine Lösung von 95,6 g (etwa 76 % rein, 0,38 Mol) 1-Äthoxy-i,2,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-3H,3-benzazepin in 144 ml absolutem Äthanol wurde zugetropft, wobei das flüssige Ammoniak bei etwa -33°C gerührt wurde. 17,4 g (0,76 Mol) Natriumpellets wurden zu der vorstehenden Lösung während 1-2 Stunden gefügt. Nach beendeter Zugabe wurde der Trockeneiskühler entfernt, und das Ammoniak konnte verdampfen, wobei ein blassgelber Feststoff zurückblieb. 300 ml Wasser wurden zugesetzt, und das Produkt wurde in dreimal 100 ml Chloroform extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit viermal 50 ml Wasser gewaschen und anschliessend über MgSO. getrocknet. Durch Entfernen des Chloroforms in einem Rotationsverdampfer erhielt man 82,0 g (1O4 %) Rohprodukt in Form eines dicken Öls, das gut kristallisierte. Dieses ergab durch Analyse etwa 67 % Produkt (GLC).

Das vorstehende Rohprodukt wurde durch Isolieren des Produkts als Carbonatsalz gereinigt. Das rohe Produkt wurde in 418 ml Aceton mittels leichtem Erwärmen gelöst. Trockeneis wurde anschliessend zu der Lösung gefügt, und es bildete sich sofort ein Feststoff. Das Gemisch konnte sich auf Raumtemperatur erwärmen, und das Produkt wurde anschliessend filtriert und mit Aceton (etwa 100 ml oder bis zur Farblosigkeit der Waschlösung) gewaschen und ergab 50 g vom Fp. = 125-150 C (Zers.).

Stufe D

Zu einer gerührten Suspension von 45,3 g 1,2,4,5-Tetrahydro-7,8-

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dimethoxy-SH^-benzazepin-carbonat in 362 ml CH-Cl, wurden unter Stickstoff 39,6 g p-Nitrophenyl-essigsäure gefügt. Man erhielt eine Lösung unter Entwicklung von CO₂. Zu der vorstehenden Lösung wurden 45,1 g Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), gelöst in 165 ml CH₂Cl₂, getropft, wobei die Temperatur bei 20°C gehalten wurde. Die Untersuchung durch Dünnschichtchromatogramm zeigte, dass die Reaktion nach 1 Stunde vollständig war. 2,0 ml Eisessig wurden zugesetzt, und das Gemisch wurde 1/2 Stunde gerührt. Der ausgefällte Dicyclohexylharnstoff (DCU) wurde durch Filtrieren entfernt, und der DCU wurde mit 180 ml CH₂Cl₂ gewaschen, bis er farblos war. Das Filtrat wurde zu einer Aufschlämmung in einem Rotationsverdampfer konzentriert, unter Bildung eines halbfesten Rückstands. Dieser wurde mit 200 ml Methanol unter Rückfluss während einiger Minuten behandelt, um jegliches CH₂Cl₂ abzutreiben, und anschliessend wurde das Gemisch abkühlen gelassen. Das Produkt wurde filtriert und mit 100 ml Methanol gewaschen, wobei man 66,6 g Produkt in Form eines glänzend gelben Feststoffs vom Fp. 155-157°C erhielt.

Stufe E

Herstellung von 1,2,4,5-Tetrahydro-7,8-dimethoxy-3-(4-nitrophenäthyl)-3H,3-benzazepin-hydrochlorid

Zu 104,7 g (0,283 Mol) 1,2,4,5-Tetrahydro-7,8-dimethoxy-3-(4-nitrophenylacetyl)-3H,3-benzazepin in 960 ml THF wurden 72,3 ml (0,723 Mol) Boran-Methylsulfld-Komplex (BMS) gefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 1,5-2 Stunden unter Rückfluss gehalten und dünnschichtchromatographisch auf das Ende der Reaktion untersucht. Das Gemisch wurde anschliessend gekühlt, und 165 ml Methanol wurden zugetropft, wobei die Temperatur bei 2O-25°C gehalten wurde. Während der Zugabe der ersten 50 ml Methanol trat ein beträchtliches Schäumen auf. Anschliessend erfolgte die Zugabe von 329 ml 2,5 n-HCl. Die klare gelbe Lösung wurde anschliessend 1 Stunde unter Rückfluss gehalten. Eine

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dünnscHchtchromatographische Untersuchung zeigte, dass der Bor-Amin-Komplex im wesentlichen verschwunden war. Das THF und Methanol wurden anschliessend rasch abdestilliert. Erreichte die Temperatur im Destillationskolben 84 C und die Uberkopftemperatur 75 C, so war die Destillation der Lösungsmittel im wesentlichen vollständig. Das verbleibende Volumen betrug etwa 400 ml. Hierzu wurden 165 ml Methanol und 165 ml Wasser gefügt, und das Gemisch wurde erneut zur Bewirkung einer Auflösung erwärmt. Die Lösung wurde anschliessend auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, wobei gerührt wurde, bis die Kristallisation vollständig war. Das Produkt wurde filtriert, mit 200 ml 25 % Methanol gewaschen und an der Luft getrocknet; Ausbeute 103,0 g des Hydrochlorids vom Fp. 110-120⁰C.

Stufe F

Ein Gemisch von 92,7 g 1,2,4,5-Tetrahydro-7,8-dimethoxy-3-(4-nitrophenäthyl)-3H,3-benzazepin-hydrochlorid, 10OO ml Wasser, 165 ml 2,5 n-HCl und 7,0 g 5 % Pd/C wurde mit Wasserstoff bei 3,45 bar (5O PSI) in einer Parr-Hydriervorrichtung behandelt. Nach der Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge während etwa 1-2 Stunden wurde der Katalysator abfiltriert. Das klare farblose Filtrat wurde anschliessend mit 2,5 n-NaOH behandelt. Kurz bevor die Lösung trüb wurde, wurde das Gemisch angeimpft oder wurde die Kristallisation eingeleitet. Wenn die Kristallisation einmal gut fortgeschritten war, wurde weitere 2,5 n-NaOH zugesetzt, bis ein pH-Wert von 9 errreicht war. Insgesamt waren 220 ml 2,5 n-NaOH erforderlich. Nach 1 stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Produkt filtriert und mit 350 ml Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen an der Luft wog das Produkt 62,8 g_f Fp. 161-163,5°C.

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IR 2213 B ν, 294679*

Stufe G

Trockenes HCl wurde in ein Gemisch von 62,1 g 3-(4-Aminophenäthyl) -1,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-3H,3-benzazepin und 500 ml Methanol eingebracht, bis das Gemisch eine stark saure Reaktion ergab. Die Reaktionswärme ergab eine Auflösung des gebildeten Salzes. Weitere Wärme wurde nötigenfalls zugeführt, um eine Auflösung zu erzielen. Zu der heissen Lösung wurden 5OO ml Isopropanol gefügt, und das Gemisch konnte sich unter gelegentlichem Rühren auf Raumtemperatur abkühlen. Das Gemisch wurde anschliessend 0,5 Stunden auf 15°C gekühlt, filtriert, und das Produkt wurde mit 250 ml Isopropanol gewaschen und ergab 78 g trockenes Produkt. Dieses wurde durch Auflösen in 6OO ml heissem Methanol, Behandeln der heissen Lösung mit 1O g Entfärbungskohle und anschliessenden Zusatz von 600 ml Isopropanol zu dem heissen farblosen Filtrat umkristallisiert. Nach dem Kühlen in der vorstehend beschriebenen Weise wurde das Produkt filtriert und mit 200 ml Isopropanol gewaschen. Der feuchte Kuchen wurde in einem Wirbelschichtbett-Trockner während 0,75 Stunden getrocknet und ergab 62,9 g, Fp. o. 235-237°C (Zers.). Das Produkt ist fast weiss und sollte unter Lichtschutz unter Stickstoff gelagert werden.

Beispiel 4

Herstellung (-)-1 ^^,S-

benzazepin

Stufe A

Herstellung von (+)-N-(2,2,-Diäthoxyäthyl)-2-(3-methoxyphenyl)

1-methyläthylamin

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472,8 g (2,86 Mol) (+)-2-(3-Methoxyphenyl)-1-methyläthylamin, 1133,8 g (6,88 Mol) Kaliumcarbonat (Sesquihydrat) und 2400 ml Dimethylformamid wurden vermischt und in einem mit einem wirksamen Rührer und einem Rückflusskühler ausgerüsteten Reaktionskolben auf 130°C erwärmt. 63Og (3,20 Mol) Bromacetaldehyddiäthylacetal wurden tropfenweise während 45 Minuten zugesetzt, wobei die Temperatur bei 130⁰C gehalten wurde. Die Reaktion verlief mild exotherm. Die Temperatur wurde 1 Stunde bei 130°C gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde auf 45 C gekühlt, und 325 ml Wasser wurden zugesetzt. Nach dem Rühren während mindestens 1 Stunde und nachdem die Temperatur 30° erreicht hatte, wurde von den Salzen filtriert, und das Lösungsmittel wurde in einem Rotationsverdampfer unter Vakuum verdampft. Das zurückbleibende öl wurde von einer geringen Menge anorganischer Salze filtriert und unter Vakuum destilliert; es wurden die bei 115-13O°C bei 0,0665 mbar (0,05 mmHg) siedenden Fraktionen gewonnen; Ausbeute 68 % an (+)-N-(2,2-Diäthoxyäthyl)-2-(3-methoxyphenyl)-1-methyläthylamin.

Stufe B

Herstellung von (-)-1-Äthoxy-i,2,4,5-tetrahydro-7-methoxy-4-methyl-3H,3-benzazepin

In einen Reaktionskolben, der mit N~ gespült war, wurden 3 1 CH₂Cl₂ und 129,3 ml (2,24 Mol) reines absolutes Äthanol eingebracht. Die Lösung wurde in einem Eis-Wasserbad gekühlt und unter Rühren wurden 151,9 g (2,24 Mol) BF₃-GaS in die Lösung in einer derartigen Geschwindigkeit eingebracht, dass eine völlige Absorption erfolgte, und die Temperatur wurde bei 5 - 10 C gehalten. Dies erforderte etwa 1 Stunde.

Zu der vorstehenden Lösung wurden 150,0 g (0,533 Mol) (+)-N-(2,2-Diäthoxyäthyl)-2-(3-methoxyphenyl)-1-methyläthylamin, gelöst in 150 ml CH₂Cl₂, während 1/2 Stunde gefügt, wobei die

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Temperatur bei etwa 5°C gehalten wurde. Das Gemisch wurde anschliessend 19 Stunden unter Rückfluss gehalten. Die vollständige Reaktion wurde vor dem Aufarbeiten dünnschichtchromatographisch bestimmt. War die Reaktion nicht vollständig, so wurde die Rückflusszeit verlängert. Das Reaktionsgemisch wurde anschliessend gekühlt, unter Verwendung eines kalten Wasserbades, und 2,1 1 2,5 n-NaOH (oder ausreichend zur Erzielung eines pH-Werts von 10 bis 11) wurden unter Rühren zugesetzt. Die Temperatur stieg auf 34°C durch die leicht exotherme Reaktion an. Nach 1/2stündigem Rühren wurde der pH-Wert untersucht, und, falls nötig, wurde 2,5 n-NaOH zugesetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die wässrige Schicht wurde mit 2 χ 100 ml Anteilen CH₃Cl₂ gewaschen. Die vereinten CH-Cl^-Schichten wurden mit zweimal 200 ml Anteilen Wasser gewaschen und anschliessend über MgSO. getrocknet. Durch Entfernen des Lösungsmittels erhielt man 126 g des Rohprodukts. Dieses wurde im Vakuum destilliert, unter Bildung von 93,5 g (74,6 %) des Produkts,das bei 100 - 125°C bei 0,133 - 0,399 mbar (0,1 - 0,3 nunHg) siedete in Form eines Gemischs der eis- und trans-epimeren Äther (60/40).

Stufe C

Herstellung von (-)-1,2,4,S-Tetrahydro-e-methoxy^-methyl-

3H,3-benzazepin

8,8 1 wasserfreies Ammoniak wurden in einen trockenen mit N₂ gespulten Kolben kondensiert. Eine Lösung von 405,5 g (1,72 Mol) (-) -1 -A'thoxy-1,2,4,5-tetrahydro-7-methoxy-4-methyl-3H, 3-benzazepin in 669 ml (11,6 Mol) absolutem Äthanol wurde unter Rühren zu dem flüssigen Ammoniak bei etwa -33°C (1) getropft. 87,3 g (3,80 Mol) Natriumpellets wurden zu der vorstehenden Lösung während 1-2 Stunden gefügt. Nach beendeter Zugabe wurde der Trockeneiskühler entfernt, und das Ammoniak konnte verdampfen, wobei ein blassgelber Feststoff zurückblieb. 3,3 1 Wasser wurden zugesetzt, und das Produkt wurde in CHCl₃ extra-

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hiert (einmal 1465 ml, 2.700 ml). Die vereinten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und anschliessend über MgSO. getrocknet. Durch Entfernen des CHCl₃ in einem Rotationsverdampfer erhielt man 403 g Rohprodukt. Dieses wurde im Vakuum destilliert, und die bei 78 - 81°C bei O,0133 mbar (0,01 mmHg) siedende Fraktion wurde gewonnen, unter Bildung von 263 g (80 %) (-)-1,2,4,5-Tetrahydro-8-methoxy-2-methyl-3H,3-benzazepin.

Zusammenfassend betrifft die Erfindung die Herstellung bestimmter 1,2,4,5-Tetrahydro-7-alkoxy- (und 7,8-dialkoxy)-3H,3-benzazepine in ausgezeichneten Ausbeuten durch ein Dreistufenverfahren, das darin besteht, ein 3-Alkoxy- (oder 3,4-Dialkoxy)-phenäthylamin mit einem Halogen-acetaldehyd-dialkylacetal umzusetzen, unter Bildung des entsprechenden N-(2,2-D ialkoxyäthyl)-phenäthylamins, Reaktion dieses Produkts mit BF ~ zur Ringschliessung und zur Bildung von 1-Alkoxy-1,2,3,4-tetrahydro-7-alkoxy-(oder 7,8-dialkoxy)-3H,3-benzazepin und Reaktion dieses Produkts unter reduktiven spaltenden Bedingungen zur Entfernung der 1-Alkoxygruppe und zur Erzielung des gewünschten Benzazepine. Die Benzazepine können weiter in an sich bekannter Weise oder in der hier beschriebenen Weise unter Bildung bestimmter 3-substituierter Benzazepine umgesetzt werden.

Ende der Beschreibung.

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0&OQ22/0796

Claims

DR.-ING. WALTER ABITZ DR. DIETER F. MORF DIPL.-PHYS. M. GRITSCHNEDER Patentanwälte

2^46794

20. November 19

Poetamchrlft / Postal Addr··· Poatfach ΒβΟΙΟΘ, 8ΟΟΟ München Ββ

Pienzenaueretraße 38

Telefon Ββ 33 2a

Telegramme: Chemindui München

Telex: (O) B23993

IR 2213 B

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von 1,2,4,5-Tetrahydro-7-alkoxy-(und 7,8-dialkoxy)-3H,3-benzazepinen der allgemeinen Formel

(IV)

dadurch gekennzeichnet, dass man

A)

R R.

I⁵

;-ch-

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IR 2213 B

unter Bildung von

(II)

umsetzt:, worin

R = C₁-C₄-AIkOXy;

R₁ = H oder C₁-C₄-AIkOXy; oder R und R₁ zusammen Methylendioxy bilden; R₂ = H oder Cj-C^Alkyl;

R₃ und R₄ sind Cj-C.-Alkyl; R₅ = H, C.-C₄-Alkyl oder Phenyl; und X = Chlor oder Brom;

B) Reaktion von II mit BF _ unter Bildung von

(III)

und

C) Einwirken von reduktiven spaltenden Bedingungen auf III, unter Bildung des gewünschten Produkts IV.

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IR 2213 B

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, worin R» = H.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, worin R- = CH.,.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, worin R_ = Cj-C.-Alkyl und dass
man von den Verbindungen I - IV in Form von optischen Isomeren ausgeht.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, worin X = Br.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, worin X = Br und R, und R. Äthyl
bedeuten, und dass man in Anwesenheit von K₃(CO₃) und von
inertem organischem Lösungsmittel arbeitet.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, worin R₁. = H.

8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Stufe C in Anwesenheit von Natrium und wasserfreiem
flüssigem Ammoniak durchführt.

9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, worin R und R₁ Methoxy sind und

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a — Ha

10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das BF₃ in der Stufe C als BF₃~Äthanolat einsetzt.

Verbindung der Formel

oder Säureadditionssalze davon, worin R=H oder C.-C.-Alkyl.

12. Hydrochlorid der Verbindung nach Anspruch 11, worin R=H.

13. Hydrochlorid der Verbindung nach Anspruch 11, worin R = CH₃,

14. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, worin R = Methoxy, R₁ = H und

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