DE2833967A1

DE2833967A1 - Verfahren zur herstellung von apovincamin

Info

Publication number: DE2833967A1
Application number: DE19782833967
Authority: DE
Inventors: Nichtnennung Beantragt
Original assignee: CORVI MORA
Current assignee: CORVI MORA
Priority date: 1977-08-10
Filing date: 1978-08-03
Publication date: 1979-03-01
Also published as: BE869537A; JPS5452100A; ATA571278A; AU3874378A; DK351478A; GB2003860B; CA1100135A; IT7826420A0; IT1200363B; NL7808302A; AT365590B; CH625242A5; FI782447A7; FR2400023A1; ZA784536B; FR2400023B1; HU176218B; SE7808521L; ES472469A1; GB2003860A

Description

PATENTANWÄLTE Dlpl.-ing. P. WIRTH · Dr. V. SCHMIED-KOWARZIK Dlpl.-Ing. G. DANNENBERG ■ Dr. P. WEiNHOLD · Dr. D. GUDEL

'2'

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Enrico CORVI MORA Via Scalabrini 49 Piacenza / Italien

Verfahren zur Herstellung von Apovincamin

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Apovincamin mit der Formel (I) aus Vincamin (Formel Ha) und dessen Isomeren Epivincamin (Formel lib) als Ausgangsmaterialien:

CH 0OC

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Ila: R = -OH; R^r = -COOCH₃ (Vincamin)
Hb: R = -COOCH₃; R¹ = -.0H (Epivincamin)

Apovincamin ist ein Indolalkaloid, das natürlich in Tabernaemontana rigida und in Vinca erecta vorkommt und zuerst von J-.Trojanek et al in Tetrahedron Letters (I96I), 702 beschrieben wurde.

Apavincamin und dessen durch Teilsynthese hergestellte Derivate sind eine Klasse hoch interessanter Verbindungen hinsichtlich einer Verwendung bei der Therapie als cerebral vasodilatierende Mittel. In der französischen Patentanmeldung 20 23 918 wird Apovincämii durch Behandlung von Vincamin mit konz. HpSO^ in CH₂CIp erhalten. In diesem Fall ergibt die Wirkung des chlorierten Lösungsmittels zusammen mit dem hoch sauren Medium gefärbte Lösungen und begünstigt die Bildung von Nebenprodukten.

Dieselben Nachteile treten auf beim Verfahren der französischen Patentschrift 2 19894, das die Behandlung von Vincamin, mit konz. Ameisensäure beim Siedepunkt und längerer Zeit vorsieht.

Ähnlich den zwei obigen Verfahren wird in Chem.Zvesti 16, 140 (1962) ein Verfahren zur Umwandlung von Vincamin in Apovincamin durch starke Mineralsäuren beschrieben; weiter beschreiben Tetrah. Letters 27_f 1917 (1963) ein Verfahren zur Umsetzung einer Methanollösung von Vincamin mit gasförmigem HCl.

In der französischen Patentanmeldung 2 178 027 wird ein Verfahren zur Synthese von Vincamin beschrieben; und in- verschiedenen belgischen Patentschriften, z.B. 761 628 und 763 730, sowie der DT PS 2 201 795 sind Verfahren zur Teilsynthese von Vincamin, ausgehend

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von Tabersonin, beschrieben. Im letztgenannten Fall wird Apovincamin als unerwünschtes Nebenprodukt angesehen und weiterhin nur in sehr geringen Ausbeuten isoliert.

Die französische Patentschrift 2 211 004 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von Vincamin und dessen Stereoisomeren. Gemäß Stufe 2 dieses Verfahren erhält man Apovincanin ausgehend von Apovincaldehyd durch Oxidation des entsprechenden Cyanhydrids mit MnO₂ in einer Ausbeute von 80 %, während in Stufe 5 Apovincamin aus Epivincamin durch Behandlung mit siedender, konzentrierter Ameisensäure in einer Ausbeute von 80 % hergestellt wird.

Gemäß Tetrah.Letters, 20, 702 (1961) wird Apovincamin durch Erhitzen von Vincamin auf 220⁰C. und Behandlung von Vincamin, .-nit siedendem Essigsäureanhydrid hergestellt.

Schließlich beschreibt die ungarische Patentschrift 151 295 u.a. zwei Beispiele zur Herstellung von Apovincamin durch Dehydratisieren von Vincanin, nämlich einmal mit POCl, (Ausbeute 42 %) und zum anderen mit Essigsäureanhydrid in Anwesenheit von p-Toluolsulfonsäure (Ausbeute 30 %)·

Das erfindungsgemäße Verfahren ist ein entscheidender Fortschritt gegenüber dem Stand der Technik, indem es die Umwandlung von Vincamin und Epivincamin unter äußerst vorteilhaften und gegenüber Reaktionsteilnehmern, Lösungsmitteln und. Temperaturen selek-

erlaubt,
tiven Bedingungen/ wobei das Apovincamin in sehr hohen Ausbeuten und mit sehr hoher Reinheit erhalten wird.

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Erfindungsgemäß wurde festgestellt, daß man Apovincamin in optimalen Ausbeuten und hoher Reinheit herstellen kann, indem man eine Lösung aus Vincamin oder Epivincamin in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, wie Methanol und Benzol, mit Lewis-Säuren, vorzugsweise z.B. SnCl^, PBr^, BF,, bei einer Temperatur zwischen 20 und 80⁰C. für eine Dauer zwischen 30 Minuten und 4 Stunden behandelt, wobei das molare Verhältnis zwischen Vincamin oder Epivincamin und der Lewis-Säure zwischen 1:1 und 1:1,5 liegt.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung, ohne sie zu beschränken.

Beispiel 1_

5 g Vincamin wurden in 500 ecm wasserfreiem Benzol suspendiert und unter Erhitzen auf 60-70⁰C. bis zur Bildung einer klaren Lösung erhitzt. Es wurden 5 ecm einer 45-&Lgen Bortrifluoridätheratlösung zugefügt, worauf unter Rühren weiter erhitzt wurde, bis die Reaktion beendet war (etwa 1 Stunde). Das Reaktionsende zeigte sich bei Überwachung durch Dünnschichtchromatographie durch das Verschwinden des auf Vincamin hinweisenden Flecks und durch das Erscheinen eines Flecks mit höherem Rf. (Adsorptionsmittel: Kieselsäuregel G F^jEluant: CHCl^/MeOH = 95/5). Nach Kühlen der Reaktionsmischung wurden 100 ecm 10-9&Lge NHaOH zugefügt, es wurde 10 Minuten gerührt und dann mit Wasser verdünnt. Nach Phasentrennung wurde die organische Phase einige Mal mit Benzol extrahiert, die kombinierten Benzollösungen mit Wasser neutral gewaschen und über wasserfreiem Na₂SO^ getrocknet.

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Nach Filtrieren und Konzentrieren unter vermindertem Druck wurde das rohe Apovincamin aus MeOH in einer Ausbeute von 4,4 g (etwa 92 %) umkristallisiert.

Beispiel 2

Beispiel 1 wurde unter Verwendung von Epivincamin anstelle von Vincamin wiederholt, wodurch man Apovincamin in 78-%iger Ausbeute erhielt.

Beispiel 3

1 g Vincamin wurden in 300 ecm heißem Methanol unter Rühren gelöst. Es wurden 0,4 ecm PBr, zugefügt und die Reaktion durch Dünnschichtchromatographie überwacht, Nach beendeter Reaktion wurden die Stufen von Beispiel 1 wiederholt und lieferten 1,12 g reines Apovincamin in 75-%iger Ausbeute.

Beispiel 4

Beispiel 3 wurde mit Epivincamin anstelle von Vincamin wiederholt und lieferte Apovincamin in 65-%iger Ausbeute.

Beispiel 5

1 g Vincamin wurde in 300 ecm wasserfreiem heißem Benzol gelöst, dann wurde 0,4 ecm PBr^ unter Rühren zugefügt und die Reaktion beendet. Nach Behandlung der Reaktionsmischung wie in Beispiel 1 erhielt man 0,85 g reines Apovincamin in 9O-S6iger Ausbeute.

Beispiel 6_

Beispiel 5 wurde mit Epivincamln wiederholt und lieferte Apovincamin in einer Ausbeute von etwa 85 %·

Beispiel 7.

1 g Vincamin wurde unter Rühren in 300 ecm heißem, wasserfreiem Benzol gelöst. Nach Zugabe von 0,5 g SnCl^ wurde die Mischung bis zum Verschwinden des Vincamin entsprechenden Flecks (laut Dünnschichtchromatographie) unter Sieden gehalten. Nach Behand-

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lung der Reaktionsmischung wie in Beispiel 1 und Umkristallisation des Rohproduktes erhielt man 0,76 g reines Apovincamin. Beispiel 8

Beispiel 7 wurde mit Epivincamin wiederholt und lieferte Apovincamin in einer Ausbeute von etwa 80 %.

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Claims

Patentansprüche

1.- Verfahren zur Herstellung von Apovincamin aus Vincamin oder dessen Isomerem, Epivincamin, dadurch gekennzeichnet, daß man das Ausgangsalkaloid als Lösuhg in einem organischen wasserfreien Lösungsmittel bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels in Anwesenheit einer Lewis-Säure umsetzt, wobei das molare Verhältnis von Ausgangsalkaloid zu Lewis-Säure zwischen 1:1 und 1:1,5 liegt.

2.- Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel wasserfreies Methanol oder Benzol verwendet wird.

3.- Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktionstemperatur zwischen 65 und 80°C. liegt.

4.- Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Lewis-Säure Zinntetrachlorid, Phopshortribromid oder Bortrifluoridätherat verwendet wird.

Der Patentanwalt:

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ORIGINAL INSPECTED