DE2832677A1

DE2832677A1 - 2,3-Di:aryl-2-hydroxy:propyl-imidazole derivs. - useful as antimycotic agents

Info

Publication number: DE2832677A1
Application number: DE19782832677
Authority: DE
Inventors: Karl-Heinz Prof Dr Buechel; Ingo Dr Haller; Manfred Dr Plempel; Erik Regel
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1978-07-26
Filing date: 1978-07-26
Publication date: 1980-02-07

Abstract

Imidazole derivs. of formula (I) and their acid-addn. salts are new: (R is opt. substd. phenyl, naphthyl or tetrahydronaphthyl; R1 is opt. substd. phenyl or cycloalkyl; R2 is H; or R1 + R2 in the ortho position to each other can form an opt. substd. polymethylene bridge or a fused benzene ring; R3 is halogen, alkyl, alkoxy or haloalkyl; n = 0-3). Cpds. (I) have antimycotic activity, e.g. against Candida, Epidermophyton, Aspergillus, Trichophyton, Microsporon and Penicillium spp. They can be used to treat dermatological and systemic infections in humans and animals.

Description

Hydroxypropyl-imidazole, Verfahren zu ihrer HerstellungHydroxypropyl imidazole, process for their preparation

sowie ihre Verwendung als Arzneimittel Die vorliegende Erfindung betrifft neue Hydroxypropylimidazole, mehrere Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Antimykotika.as well as their use as medicaments The present invention relates to new hydroxypropylimidazoles, several processes for their preparation and their uses as medicinal products, especially as antifungal agents.

Es ist bereits bekannt geworden, daß l-(ß-Aryl)-äthylimidazol-Derivate, wie insbesondere das l-[2,4-Dichlorß-(2,4-dichlorbenzyloxy)-phenäthyl]-imidazolnitrat (MICONAZOL#), gute antimykotische Wirkung aufweisen (vergleiche DE-AS 1 940 388). Jedoch ist deren Wirkung invivo, wie insbesondere gegen Candida, nicht immer befriedigend.It has already become known that l- (ß-aryl) ethylimidazole derivatives, such as, in particular, l- [2,4-dichloro (2,4-dichlorobenzyloxy) phenethyl] imidazole nitrate (MICONAZOL #), have a good antimycotic effect (see DE-AS 1 940 388). However, their effect in vivo, especially against Candida, is not always satisfactory.

Es wurde gefunden, dass die neuen Hydroxypropyl-imidazole der allgemeinen Formel in welcher R für gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Tetrahydronaphthyl steht, R' für gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Cycloalkyl steht und R2 für Wasserstoff steht oder R' und R2 gemeinsam in o-Stellung zueinander für eine gegebenenfalls substituierte, mehrgliedrige Methylenbrücke oder zusammen mit dem Phenylring für Naphthyl stehen, R3 für Halogen, Alkyl, Alkoxy oder Halogenalkyl steht und n für 0, 1, 2 oder 3 steht, und deren physiologisch verträglichen Säureadditions-Salze starke antimykotische Eigenschaften aufweisen. Weiterhin wurde gefunden, dass man die Hydroxypropylimidazole der Formel (I) enthält, wenn man a)Imidazolyl-methyl-phenyl-ketone der Formel in welcher R', R2 R3 und n die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Grignard-Verbindung der Formel R - CH2 - Mg - X (III) in welcher R die oben angegebene Bedeutung hat und X für Halogen, insbesondere Chlor oder Brom steht, in Gegenwart eines Verdünnungsmittels umsetzt, oder b) l-Halogen-propan-2-ole der Formel in welcher R, R', R2, R3 und n die oben angegebene Bedeutung haben, und Y für Halogen, insbesondere Chlor oder Brom stehen, mit Imidazol, gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurebindemittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, umsetzt. In manchen Fällen erweist es sich als vorteilhaft, anstelle des Imidazols ein Alkalisalz, wie das Natrium- oder Kaliumsalz, einzusetzen.It has been found that the new hydroxypropyl imidazoles of the general formula in which R stands for optionally substituted phenyl, naphthyl or tetrahydronaphthyl, R 'stands for optionally substituted phenyl or cycloalkyl and R2 stands for hydrogen or R' and R2 together in o-position to one another for an optionally substituted, multi-membered methylene bridge or together with the phenyl ring stand for naphthyl, R3 stands for halogen, alkyl, alkoxy or haloalkyl and n stands for 0, 1, 2 or 3, and their physiologically acceptable acid addition salts have strong antifungal properties. It has also been found that the hydroxypropylimidazoles of the formula (I) are obtained if a) imidazolyl-methyl-phenyl-ketones of the formula in which R ', R2, R3 and n have the meaning given above, with a Grignard compound of the formula R - CH2 - Mg - X (III) in which R has the meaning given above and X is halogen, in particular chlorine or bromine , in the presence of a diluent, or b) l-halo-propan-2-ols of the formula in which R, R ', R2, R3 and n have the meaning given above, and Y is halogen, in particular chlorine or bromine, is reacted with imidazole, optionally in the presence of an acid binder and optionally in the presence of a diluent. In some cases it proves to be advantageous to use an alkali salt, such as the sodium or potassium salt, instead of the imidazole.

Die erfindungsgemäß erhältlichen Hydroxypropylimidazole können durch Umsetzen mit Säuren in die Salze überführt werden.The hydroxypropylimidazoles obtainable according to the invention can by Reacting with acids can be converted into salts.

Ueberraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen Hydroxypropyl-imidazole neben einer guten antimykotischen invitro-Wirksamkeit eine bessere, therapeutisch nutzbare in-vivo-Wirksamkeit gegen Candida als das aus dem Stand der Technik bekannte l-[2,4-Dichlor-ß-(2,4-dichlorbenzyloxy)-phenäthyl]-imidazolnitrat, welches ein anerkannt gutes Mittel gleicher Wirkungsrichtung ist. Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe stellen somit eine wertvolle Bereicherung der Pharmazie dar.The hydroxypropyl-imidazoles according to the invention surprisingly show in addition to a good antifungal in vitro effectiveness, a better, therapeutic one useful in vivo efficacy against Candida than that known from the prior art l- [2,4-dichloro-ß- (2,4-dichlorobenzyloxy) phenethyl] imidazole nitrate, which is a recognized is a good means of the same direction of action. The active ingredients according to the invention provide thus a valuable addition to pharmacy.

Von den erfindungsgemäßen Hydroxy-propyl-imidazolen der Formel (I) sind diejenigen bevorzugt, in denen R für gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Naphthyl, oder Tetrahydronaphthyl steht, wobei als Substituenten vorzugsweise genannt seien: Halogen, insbesondere Fluor, Chlor und Brom, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl und Alkoxy mit Jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, sowie Halogenalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff- und bis zu 5 Halogenatomen, insbesondere mit 1 oder 2 Kohlenstoff- und bis zu 3 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen, wobei als Halogene insbesondere Fluor und Chlor stehen, beispielsweise sei Trifluormethyl genannt; R1 für gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen steht, wobei als Substituenten vorzugsweise genannt seien: Halogen, insbesondere Fluor, Chlor oder Brom, sowie Alkyl mit 1 bis 4, insbesondere mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, und R2für Wasserstoff steht, oder R'und R2 gemeinsam in ortho-Stellung zueinander für eine gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituierte Methylenbrücke mit 3 bis 5 Methylengruppen steht, wobei als Substituenten vorzugsweise genannt seien: Halogen, insbesondere Fluor, Chlor oder Brom, sowie Alkyl mit 1 bis 4, insbesondere mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen; oder zusammen mit dem Phenylring für Naphthyl stehen; R3für Halogen, insbesondere Fluor, Chlor und Brom, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl und Alkoxy mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sowie Halogenalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und bis zu 5 Halogenatomen, insbesondere mit 1 oder 2 Kohlenstoff-und bis zu 3 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen, wobei als Halogene insbesondere Fluor und Chlor stehen, beispielsweise sei Trifluormethyl genannt, steht; unter Index n für die Zahlen 0, 1 oder 2 steht.Of the hydroxy-propyl-imidazoles of the formula (I) according to the invention those are preferred in which R is optionally substituted phenyl, Naphthyl or tetrahydronaphthyl, preferred substituents being mentioned be: halogen, especially fluorine, chlorine and bromine, straight-chain or branched Alkyl and alkoxy with 1 to 4 carbon atoms each, as well as haloalkyl with 1 up to 4 carbon and up to 5 halogen atoms, in particular with 1 or 2 carbon and up to 3 identical or different halogen atoms, where in particular fluorine and chlorine are the halogens, for example trifluoromethyl called; R1 for optionally substituted phenyl or cycloalkyl with 3 to 7 Carbon atoms, the following preferably being mentioned as substituents: halogen, in particular fluorine, chlorine or bromine, as well as alkyl with 1 to 4, in particular with 1 up to 5 carbon atoms, and R2 stands for hydrogen, or R 'and R2 together in ortho-position to one another for an optionally monosubstituted or polysubstituted Methylene bridge with 3 to 5 methylene groups, preferred substituents May be mentioned: halogen, in particular fluorine, chlorine or bromine, and alkyl with 1 to 4, especially with 1 to 2 carbon atoms; or together with the phenyl ring represent naphthyl; R3 for halogen, especially fluorine, chlorine and bromine, straight-chain or branched alkyl and alkoxy each having 1 to 4 carbon atoms and haloalkyl with 1 to 4 carbon atoms and up to 5 halogen atoms, in particular with 1 or 2 carbon and up to 3 identical or different halogen atoms, where as Halogens, in particular fluorine and chlorine, are trifluoromethyl, for example called, stands; under index n stands for the numbers 0, 1 or 2.

Ganz besonders bevorzugt sind diejeneigen Verbindungen der Formel (I), in denen R für Phenyl, das gegebenenfalls einfach oder zweifach durch Chlor, Fluor oder Methyl substituiert ist, für Naphthyl und Tetrahydronaphthyl steht; Rrfür Phenyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht, die gegebenenfalls einfach oder zweifach durch Chlor, Brom, Fluor oder Methyl substituiert sind; und R2 für Wasserstoff steht, oder Rtund R2 gemeinsam in ortho-Stellung zueinander für eine Tri-, Tetra- oder Pentamethylenbrücke, die gegebenenfalls durch Chlor oder Methyl sub- stituiert ist, oder zusammen mit dem Phenylring für Naphthyl stehen; fl3für Chlor, Fluor oder Methyl steht und n für 0 oder 1 steht.Those compounds of the formula are very particularly preferred (I), in which R is phenyl, which is optionally mono- or twofold by chlorine, Fluorine or methyl is substituted, represents naphthyl and tetrahydronaphthyl; Rrfor Phenyl, cyclopentyl or cyclohexyl, which may optionally be single or double are substituted by chlorine, bromine, fluorine or methyl; and R2 stands for hydrogen, or Rt and R2 together in ortho-position to one another for a tri-, tetra- or Pentamethylene bridge, which may be sub- established or together with the phenyl ring represent naphthyl; fl3for chlorine, fluorine or Is methyl and n is 0 or 1.

Verwendet man beispielsweise 4-Biphenylyl-(imidazol-l-ylmethyl)-keton und 4-Chlorbenzylmagnesiumchlorid als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden (Verfahren a): Verwendet man 2-(4-Biphenylyl)-3-chlor-l-(2,4-Dichlorphenyl)-propan-2-ol und Imidazol-natrium als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden (Verfahren b): Die für die Verfahrensvariante (a) als Ausgangsstoffe zu verwendenden Imidazolylmethyl-phenyl-ketone sind durch die Formel (II) allgemein definiert. In dieser Formel stehen R', R2 und R3n vorzugsweise für die Reste, die bei den Verbindungen der Formel (I) bereits vorzugsweise genannt wurden.If, for example, 4-biphenylyl- (imidazol-l-ylmethyl) ketone and 4-chlorobenzylmagnesium chloride are used as starting materials, the course of the reaction can be represented by the following equation (method a): If 2- (4-biphenylyl) -3-chloro-l- (2,4-dichlorophenyl) propan-2-ol and imidazole sodium are used as starting materials, the course of the reaction can be represented by the following equation (process b) : The imidazolylmethyl-phenyl-ketones to be used as starting materials for process variant (a) are generally defined by formula (II). In this formula, R.sup.1, R.sup.2 and R.sup.3n preferably represent the radicals which have already been mentioned as preferred for the compounds of the formula (I).

Die Imidazolylmethyl-phenyl-ketone der Formel (II) sind noch nicht bekannt. Sie lassen sich jedoch in allgemein üblicher und bekannter Weise herstellen, indem man entsprechende Phenacylhalogenide der Formel in welcher Rt, R2 R3und n die oben angegebene Bedeutung haben und Hal für Chlor oder Brom steht, mit Imidazol in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, wie beispielsweise Dimethylformamid, und in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie insbesondere einem Ueberschuß an Imidazol, bei Temperaturen zwischen 20 und 800C umsetzt (vergleiche hierzu auch die Angaben in der US-Patentschrift 3 658 813 sowie die Herstellungsbeispiele).The imidazolylmethyl-phenyl-ketones of the formula (II) are not yet known. However, they can be prepared in a generally customary and known manner by using the corresponding phenacyl halides of the formula in which Rt, R2, R3 and n have the meaning given above and Hal stands for chlorine or bromine, with imidazole in the presence of a diluent, such as dimethylformamide, and in the presence of an acid-binding agent, such as in particular an excess of imidazole, at temperatures between 20 and 800C (see also the information in US Pat. No. 3,658,813 and the preparation examples).

Als Beispiele für die Ausgangsstoffe der Formel (II) seien genannt: 4-Biphenylyl-imidazol-l-yl-methyl-keton 4-(4'-Chlorphenylyl)-imidazol-l-yl-methyl-keton 2-Biphenylyl-imidazol-l-yl-methyl-keton 4-(2',4'-Dichlorbiphenylyl)-imidazol-l-yl-methyl-keton 2-Chlor-4-biphenylyl-imidazol-l-yl-methyl-keton 2-Chlor-4- (4' -Chlorbiphenylyl ) -imidazol-l-yl-methyl-keton 4-Cyclohexylphenyl-imidazol-l-yl-methyl-keton 4-Cyclopentylphenyl-imidazol-l-yl-methyl-keton 4-Chlor-3-cyclohexylphenyl-imidazol-1-yl-methyl-keton 4-(3-Bromcyclohexyl)-phenyl-imidazol-l-yl-methyl-keton 4-Cyclopentyl-2-chlorphenyl-imida zol-l-yl-methyl-keton 4-Cyclopentyl-2 fluorphenyl-imidazot -yl-methyl-keton 4-Cyclopentyl-2-methylphenyl- imidazoi-l-yl-methyl-keton 4-(l-Methylcyclohexyl)-phenyl-imidazol-l-yl-methyl-keton 4-Cycloheptylphenyl-imidazol-1-yl-methyl-keton 4-Cycloheptyl-2-chlorphenyl-imidazol-l-yl-methyl-keton Naphth-l-yl-imidazol-l-yl-methyl-keton Naphth-2-yl-imidazol-l-yl-methyl-keton 1,2,3,4-Tetrahydro- naphth-5-yl-imidazol-1-yl-methylketon ls2;3,4-Tetrahydro - naphth-6-yl-imidazol-l-yl-methylketon Indan-4-yl-imidazol-l-yl-methyl-keton Die außerdem für die Verfahrensvariante (a) als Ausgangsstoffe zu verwendenden Grignard-Verbindungen sind durch die Formel (III) allgemein definiert. In dieser Formel steht R vorzugsweise für die Reste, die bei den Verbindungen der Formel (I) bereits vorzugsweise genannt wurden.Examples of the starting materials of the formula (II) are: 4-biphenylyl-imidazol-1-yl-methyl-ketone 4- (4'-chlorophenylyl) -imidazol-1-yl-methyl-ketone 2-Biphenylyl-imidazol-1-yl-methyl-ketone 4- (2 ', 4'-dichlorobiphenylyl) -imidazol-1-yl-methyl-ketone 2-chloro-4-biphenylyl-imidazol-1-yl-methyl-ketone 2-chloro-4- (4 '-chlorobiphenylyl ) -imidazol-1-yl-methyl-ketone 4-Cyclohexylphenyl-imidazol-1-yl-methyl-ketone 4-Cyclopentylphenyl-imidazol-1-yl-methyl-ketone 4-chloro-3-cyclohexylphenyl-imidazol-1-yl-methyl-ketone 4- (3-bromocyclohexyl) -phenyl-imidazol-1-yl-methyl-ketone 4-cyclopentyl-2-chlorophenyl-imida zol-l-yl-methyl-ketone 4-cyclopentyl-2-fluorophenyl-imidazot -yl-methyl-ketone 4-cyclopentyl-2-methylphenyl- imidazoi-l-yl-methyl-ketone 4- (l-methylcyclohexyl) -phenyl-imidazol-l-yl-methyl-ketone 4-Cycloheptylphenyl-imidazol-1-yl-methyl-ketone 4-Cycloheptyl-2-chlorophenyl-imidazol-1-yl-methyl-ketone Naphth-l-yl-imidazol-l-yl-methyl-ketone naphth-2-yl-imidazol-l-yl-methyl-ketone 1,2,3,4-tetrahydro- naphth-5-yl-imidazol-1-yl-methyl-ketone ls2; 3,4-tetrahydro-naphth-6-yl-imidazol-1-yl-methyl-ketone Indan-4-yl-imidazol-l-yl-methyl-ketone The also for process variant (a) Grignard compounds to be used as starting materials are represented by the formula (III) generally defined. In this formula, R preferably represents the radicals in the compounds of the formula (I) have already been mentioned as preferred.

Die Grignard-Verbindungen der Formel (III) sind allgemein bekannte Verbindungen der organischen Chemie. Als Beispiele seien genannt: Benzylmagnesiumchlorid, 4-Chlorbenzylmagnesiumchlorid, 2,4-Dichlorbenzylmagnesiumchlorid, 2,6-Dichlorbenzylmagnesiumchlorid, 2-Chlor-6-fluorbenzylmagnesiumchlorid, 2-Chlorbenzylmagnesiumchlorid, 3-Chlorbenzylmagnesiumchlorid, 3,4-Dichlorbenzylmagnesiumchlorid, Naphth-2-yl-methylmagnesiumchlorid, 1,2,3,4-Tetrahydronaphth-6-yl-methylmagnesiumchlorid sowie die entsprechenden Bromide.The Grignard compounds of the formula (III) are generally known Compounds of organic chemistry. Examples include: benzyl magnesium chloride, 4-chlorobenzyl magnesium chloride, 2,4-dichlorobenzyl magnesium chloride, 2,6-dichlorobenzyl magnesium chloride, 2-chloro-6-fluorobenzylmagnesium chloride, 2-chlorobenzylmagnesium chloride, 3-chlorobenzylmagnesium chloride, 3,4-dichlorobenzylmagnesium chloride, naphth-2-yl-methylmagnesium chloride, 1,2,3,4-tetrahydronaphth-6-yl-methylmagnesium chloride as well as the corresponding bromides.

Die für die Verfahrensvariante (b) als Ausgangsstoffe zu verwendenden l-Halogen-propan-2-ole sind durch die Formel (IV) allgemein definiert. In dieser Formel stehen R, R', R2und R3n vorzugsweise für die Reste, die bei den Verbindungen der Formel (I) bereits vorzugsweise genannt wurden.Those to be used as starting materials for process variant (b) Formula (IV) provides a general definition of l-halopropan-2-ols. In this Formula R, R ', R2 and R3n preferably represent the radicals in the compounds of formula (I) have already been mentioned as preferred.

Die l-Halogen-propan-2-oe der Formel (IV) sind noch nicht bekannt. Sie lassen sich jedoch in allgemein üblicher und bekannter Weise herstellen, indem man Ketone der Formel (VI) mit Grignard-Verbindungen der Formel (III) entsprechend der Verfahrensvariante (a) umsetzt (vergleiche hierzu auch die Angaben in der DE-OS 2 623 129 sowie die Herstellungsbeispiele).The 1-halo-propane-2-oes of the formula (IV) are not yet known. However, they can be produced in a generally customary and known manner by one ketones of the formula (VI) with Grignard compounds of the formula (III) accordingly the process variant (a) is implemented (see also the information in the DE-OS 2,623,129 and the preparation examples).

Für die erfindungsgemäße Umsetzung nach Verfahren (a) kommen als Verdünnungsmittel alle für eine Grignard-Reaktion üblichen Lösungsmittel infrage. Hierzu gehören vorzugsweise Aether, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran sowie Gemische mit anderen organischen Solventien, wie z.B. Benzol.Suitable diluents for the reaction according to the invention by process (a) are all solvents customary for a Grignard reaction can be used. These preferably include Ethers, such as diethyl ether or tetrahydrofuran, and mixtures with other organic substances Solvents such as benzene.

Die Reaktionstemperaturen können beim Verfahren (a) in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa 20 bis etwa 1200C, vorzugsweise zwischen etwa 30 bis etwa 800C.The reaction temperatures can in process (a) in a larger Range can be varied. Generally one works between about 20 to about 1200C, preferably between about 30 to about 80 ° C.

Bei der Durchführung des Verfahrens (a) setzt man auf 1 Mol der Verbindung der Formel (II) vorzugsweise einen Ueberschuß von 3 bis 5 Mol der Grignard-Verbindung der Formel (III) ein. Die Isolierung der Verbindungen der Formel (I) erfolgt in üblicher und bekannter Weise.When carrying out process (a), 1 mole of the compound is used of the formula (II) preferably an excess of 3 to 5 mol of the Grignard compound of formula (III). The compounds of the formula (I) are isolated in usual and known way.

Für die erfindungsgemäße Umsetzung nach Verfahren (b) kommen als Verdünnungsmittel vorzugsweise inerte organische Lösungsmittel infrage. Hierzu gehören vorzugsweise Ketone, wie Diäthylketon, insbesondere Aceton und Methyläthylketon; Nitrile, wie Propionitril, insbesondere Acetonitril; Alkohole, wie Aethanol oder Isopropanol; Aether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Dichlorbenzol; Formamide, wie insbesondere Dimethylformamid; und halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff oder Chloroform.Suitable diluents for the reaction according to the invention by process (b) are preferably inert organic solvents. These preferably include Ketones such as diethyl ketone, especially acetone and methyl ethyl ketone; Nitriles, like Propionitrile, especially acetonitrile; Alcohols such as ethanol or isopropanol; Ether, such as tetrahydrofuran or dioxane; aromatic hydrocarbons, such as benzene, toluene and dichlorobenzene; Formamides, such as, in particular, dimethylformamide; and halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, carbon tetrachloride or chloroform.

Wird das erfindungsgemäße Verfahren (b) in Gegenwart eines Säurebinders vorgenommen, so kann man alle üblicherweise verwendbaren anorganischen oder organischen Säurebinder zugeben, wie Alkalicarbonat, beispielsweise Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und Natriumhydrogencarbonat, oder wie niedere tertiäre Alkylamine, Cycloalkylamine oder Aralkylamine, beispielsweise Triäthylamin, N,N-Dimethylcyclohexylamin, Dicyclohexylmethylamin, N,N-Dimethylbenzylamin, weiterhin Pyridin und Diazabicyclooctan.If process (b) according to the invention is carried out in the presence of an acid binder made, you can use all commonly used inorganic or organic Add acid binders, such as alkali metal carbonate, for example sodium carbonate, potassium carbonate and sodium hydrogen carbonate, or, like lower tertiary alkylamines, cycloalkylamines or aralkylamines, for example triethylamine, N, N-dimethylcyclohexylamine, dicyclohexylmethylamine, N, N-dimethylbenzylamine, furthermore pyridine and diazabicyclooctane.

Vorzugsweise verwendet man einen Ueberschuß an Imidazol.An excess of imidazole is preferably used.

Die Reaktionstemperaturen können beim Verfahren (b) in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa 30 bis etwa 2000C, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels.The reaction temperatures can in process (b) in a larger Range can be varied. Generally one works between about 30 to about 2000C, preferably at the boiling point of the solvent.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens (b) setzt man auf 1 Mol der Verbindungen der Formel (IV) vorzugsweise 1 bis 2,5 Mol Imidazol und 1 bis 2,5 Mol Säurebinder ein. Bei Verwendung eines Alkalisalzes setzt man vorzugsweise auf 1 Mol der Verbindung der Formel (IV) 1 bis 1,5 Mol Alkalisalz ein. Zur Isolierung der Verbindungen der Formel (I) wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand direkt oder nach Aufnahme mit einem organischen Solvens mit Wasser gewaschen, die organische Phase gegebenenfalls über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird gegebenenfalls durch Destillation, Umkristallisation oder chromatographisch gereinigt.When carrying out process (b) according to the invention, one uses to 1 mole of the compounds of the formula (IV), preferably 1 to 2.5 moles of imidazole and 1 to 2.5 moles of acid binder. If an alkali salt is used, it is preferable to use to 1 mole of the compound of formula (IV) 1 to 1.5 moles of alkali salt. For isolation of the compounds of the formula (I), the solvent is distilled off and the residue is removed washed with water directly or after being absorbed with an organic solvent, the organic phase optionally dried over sodium sulfate and removed in vacuo Freed solvent. The residue is optionally purified by distillation or recrystallization or purified by chromatography.

Zur Herstellung von Säureadditionssalzen der Verbindungen der Formel (I) kommen alle physiologisch verträglichen Säuren infrage. Hierzu gehören vorzugsweise die Halogenwasserstoffsäuren, wie z.B. die Chlorwasserstoffsäure und die Bromwasserstoffsäure, insbesondere die Chlorwasserstoffsäure, ferner Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, mono- und bifunktionelle Carbonsäuren und Hydroxycarbonsäuren, wie z.B. Essigsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Salizylsäure, Sorbinsäure, Milchsäure sowie Sulfonsäuren, wie z.B. p-Toluolsulfonsäure und 1,5-Naphthalindisulfonsäure.For the preparation of acid addition salts of the compounds of the formula (I) all physiologically compatible acids are possible. These preferably include the hydrohalic acids, such as hydrochloric acid and hydrobromic acid, in particular hydrochloric acid, furthermore phosphoric acid, nitric acid, sulfuric acid, mono- and bifunctional carboxylic acids and hydroxycarboxylic acids, such as acetic acid, Maleic acid, succinic acid, fumaric acid, tartaric acid, citric acid, salicylic acid, Sorbic acid, lactic acid and sulfonic acids such as p-toluenesulfonic acid and 1,5-naphthalenedisulfonic acid.

Die Salze der Verbindungen der Formel (I) können in einfacher Weise nach üblichen Salzbildungsmethoden, z.B.The salts of the compounds of the formula (I) can be used in a simple manner by customary salt formation methods, e.g.

durch Lösen einer Verbindung der Formel (I) in einem geeigneten inerten Lösungsmittel und Hinzufügen der Säure, z.B.Chlorwasserstoffsäure, erhalten werden und in bekannter Weise, z.B. durch Abfiltrieren, isoliert und gegebenenfalls durch Waschen mit einem inerten organischen Lösungsmittel gereinigt werden.by dissolving a compound of formula (I) in a suitable inert one Solvent and adding the acid, e.g. hydrochloric acid, can be obtained and in a known manner, for example by filtering off, isolated and optionally by Wash with an inert organic solvent.

Als Beispiele für besonders wirksame Vertreter der erfindungsgemäßen Wirkstoffe seien außer den Herstellungsbeispielen und den Beispielen der Tabelle 1 genannt: R R1 R2 R3n C1 C1 4 C1 4 4 H - R R' R2 R3 n - tS 4ft -w/ Qc: 4/Hj H Cl t C1 4 H Cl C1 O 3,4-(CH2)*- Cl C1 3,4-(CH2 )3- Cl C1 4- H H - H F 4 XX C1 H - 4½j'¾yF H F 4- 0 H Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) und ihre Säureadditions-Salze weisen antimikrobielle, insbesondere antimykotische. Wirkungen auf. Sie besitzen ein sehr breites antimykotisches Wirkungsspektrum, insbesondere gegen Dermatophyten und Sproßpilze sowie biphasische Pilze, z.B. gegen Candida-Arten, wie Candida albicans, Epidermophyton-Arten, wie Epidermophyton floccosum, Aspergillus-Arten, wie Aspergillus niger und Aspergillus fumigatus, wie Trichophyton mentagrophytes, Microsporon-Arten, wie Microsporon felineum sowie Penicillium-Arten, wie Penicillium commune. Die Aufzählung dieser Mikroorganismen stellt keinesfalls eine Beschränk-und der bekämpfbaren Keime dar, sondern hat nur erläuternden Charakter.In addition to the preparation examples and the examples in Table 1, examples of particularly effective representatives of the active ingredients according to the invention are: R R1 R2 R3n C1 C1 4 C1 4 4 H - RR 'R2 R3 n - tS 4ft -w / Qc: 4 / Hj H Cl t C1 4 H Cl C1 O 3,4- (CH2) * - Cl C1 3,4- (CH2) 3- Cl C1 4- HH - HF 4 XX C1 H - 4½j'¾yF H F 4- 0 H The compounds of the formula (I) according to the invention and their acid addition salts have antimicrobial, in particular antimycotic. Effects on. They have a very broad spectrum of antifungal activity, in particular against dermatophytes and sprout fungi and biphasic fungi, for example against Candida species such as Candida albicans, Epidermophyton species such as Epidermophyton floccosum, Aspergillus species such as Aspergillus niger and Aspergillus trichrophytesigatus, Microsporon species such as Microsporon felineum and Penicillium species such as Penicillium commune. The enumeration of these microorganisms in no way represents a restriction and the germs that can be combated, but is only illustrative.

Als Indikationsgebiete in der Humanmedizin können beispielsweise genannt werden: Dermatomykosen und Systemmykosen durch Trichophyton mentagrophytes und andere Trichophytonarten, Mikrosporonarten, Epidermophyton floccosum, Sproßpilze und biphasische Pilze sowie Schimmelpilze hervorgerufen.Indication areas in human medicine can be named, for example be: dermatomycoses and systemic mycoses caused by Trichophyton mentagrophytes and others Trichophyton species, microsporon species, Epidermophyton floccosum, sprouts and biphasic Caused by fungi as well as molds.

Als Indikationsgebiete in der Tiermedizin können beispielsweise aufgeführt werden: Alle Dermatomykosen und Systemmykosen, insbesondere solche, die durch die oben genannten Erreger hervorgerufen werden.Areas of indication in veterinary medicine can be listed, for example be: All dermatomycoses and systemic mycoses, especially those caused by the the above-mentioned pathogens.

Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nicht toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen einen oaer mehrere erfir.dungsgemäße Wirkstoffe enthalten oder die aus einem oder mehreren erfindungsgemäßen Wirkstoffen bestehen sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.The present invention includes pharmaceutical preparations, which in addition to non-toxic, inert pharmaceutically suitable carrier substances oaer contain several active ingredients according to the invention or those of one or more There are active ingredients according to the invention and processes for the production of these preparations.

?«r vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen in Dosierungseinheiten. Dies beaeutet, daß die Zubereitungen in Form einzelner Teile, z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entsprechen. Die Dosierungseinheiten kennen z.B. 1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer nalben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.The present invention also includes pharmaceutical preparations in dosage units. This indicates that the preparations in the form of individual parts, e.g. tablets, coated tablets, capsules, pills, suppositories and ampoules are present, whose active ingredient content corresponds to a fraction or a multiple of a single dose. The dosage units know e.g. 1, 2, 3 or 4 single doses or 1/2, 1/3 or Contain 1/4 of a single dose. A single dose preferably contains the amount Active ingredient that is administered in one application and that usually corresponds to a whole, equivalent to a half or a third or a quarter of a daily dose.

Unter nicht toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Verdunnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen.Among non-toxic, inert pharmaceutically acceptable carriers are solid, semi-solid or liquid thinning agents, fillers and formulation auxiliaries of any kind to understand.

Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben Gele, Cremes, Lotions, Puder und Sprays genannt.Preferred pharmaceutical preparations are tablets, coated tablets, Capsules, pills, granules, suppositories, solutions, suspensions and emulsions, Pastes, ointments called gels, creams, lotions, powders and sprays.

Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie (a) Füll- und Streckmittel, z.B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure, (O) Bindemittel, z.B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, (c) Feuchthaltemittel, z.B.Tablets, coated tablets, capsules, pills and granules can be the or contain the active ingredients in addition to the usual carriers, such as (a) fillers and extenders, e.g. starches, milk sugar, cane sugar, glucose, mannitol and silicic acid, (O) binders, e.g. carboxymethyl cellulose, alginates, gelatine, polyvinylpyrrolidone, (c) humectants, e.g.

Glycerin, (d) Sprengmittel, z.B. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumbicarbonat, (e) Lösungsverzögerer, z.B. Paraffin und (f) Resorptionsbeschleuniger, z.B. quartenäre Ammonium-\Dt'indungen, (g) netzmittel z.B. Cetylalkohol, Glycerinmonostearat, (h) Adsorptionsmittel, z.B. Kaclin und Bentonit und (i) Gleitmittel, z.B. Talkum, Calcium- und Magnesium stearat und feste Polyäthylenglykole oder Gemische der unter (a) bis (i) aufgeführten Stoffe.Glycerine, (d) disintegrants, e.g. agar-agar, calcium carbonate and sodium bicarbonate, (e) dissolution retarders, e.g., paraffin; and (f) absorption accelerators, e.g., quartenary Ammonium bonds, (g) wetting agents e.g. cetyl alcohol, glycerol monostearate, (h) Adsorbents, e.g. kaclin and bentonite and (i) lubricants, e.g. talc, calcium and magnesium stearate and solid polyethylene glycols or mixtures of the under (a) to (i) listed substances.

Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen gegebenenfalls Opakisierungsmittel enthaltenden Uberzügen und Hüllen versehen sein una auch so zusammengesetzt sein, daß sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes, gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbettungsmassen z.B. Polymersubstanzen una Wachse verwendet werden können.The tablets, coated tablets, capsules, pills and granules can be used with the customary coatings and sheaths, optionally containing opacifying agents be una also be composed in such a way that they only contain the active substance or substances preferably in a certain part of the intestinal tract, possibly delayed release, whereby polymer substances and waxes are used as embedding materials can be.

Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffen auch in mikroverkapselter Form vorliegen.The active ingredient (s) can optionally be combined with one or more of the above-mentioned carriers are also in microencapsulated form.

Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Träger- stoffe enthalten, z.B. Polyäthylenglykole, Fette, z.B.In addition to the active ingredient (s), suppositories can contain the usual water-soluble ones or water-insoluble carrier contain substances, e.g. polyethylene glycols, Fats, e.g.

Kakaofett und höhere Ester (z.B. C14-Alkohol mit C16 Fettsäure) ocer Gemische dieser Stoffe.Cocoa fat and higher esters (e.g. C14 alcohol with C16 fatty acid) ocer Mixtures of these substances.

Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B.Ointments, pastes, creams and gels can be used in addition to the active ingredient or ingredients contain the usual carriers, e.g.

tierische und pfanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Tragant, Cellulosederivate, Polyäthylenglykole, Silicone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.animal and vegetable fats, waxes, paraffins, starch, tragacanth, Cellulose derivatives, polyethylene glycols, silicones, bentonites, silicic acid, talc and zinc oxide or mixtures of these substances.

Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Folyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel z.B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe enthalten.Powders and sprays can be the usual ones in addition to the active ingredient or ingredients Contain carrier substances, e.g. lactose, talc, silica, aluminum hydroxide, Calcium silicate and folyamide powder or mixtures of these substances. Sprays can also be used the usual propellants e.g. contain chlorofluorocarbons.

Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel, Lös.nrsvermittler und Emulgatoren, z.B. Wasser, Aethylalkohol, Isopropylalkohol, Aethylcarbonat, Aethylacetat, Benzylalkohol, Benzylenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, Oele, insbesondere Baumsollsaatöl, Erdnußöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Ricinusöl und Sesamöl, Glycerin, Glycerinformal, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyäthylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.Solutions and emulsions can, in addition to the active ingredient or ingredients, the common carriers such as solvents, solubilizers and emulsifiers, e.g. Water, ethyl alcohol, isopropyl alcohol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, Benzylene benzoate, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, dimethylformamide, oils, in particular Tree seed oil, peanut oil, corn oil, olive oil, castor oil and sesame oil, glycerine, Glycerin formal, tetrahydrofurfuryl alcohol, polyethylene glycols and fatty acid esters of sorbitan or mixtures of these substances.

Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsionen auch in steriler und blutisotonischer Form vorliegen.The solutions and emulsions can also be used for parenteral administration are in sterile and blood isotonic form.

Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägersstoffe wie flüssige Verdünnungsmittel, z.B. Wasser, Aethylalkohol, Propylenglykol, Suspendiermittel, z.B. äthoxylierte Isostearylalkohole, Pclyoxyäthylensorbit- und Sorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahyhydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Stoffe enthalten.In addition to the active ingredient (s), suspensions can contain the customary excipients such as liquid diluents, e.g. water, ethyl alcohol, propylene glycol, suspending agents, e.g. ethoxylated isostearyl alcohols, plyoxyethylene sorbitol and sorbitan esters, microcrystalline Cellulose, aluminum metahyhydroxide, bentonite, agar-agar and tragacanth or mixtures contain these substances.

Die ganannten Formulierungsformen können auch Färbem-ttel, Konservierungsstoffe sowie geruchs- und geschmackver-Messernde Zusätze, z.B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl und Süßmittel, z.B. Sacharin enthalten.The aforementioned formulation forms can also contain coloring agents and preservatives as well as odor and taste-reducing additives, e.g. peppermint oil and eucalyptus oil and sweeteners such as saccharine.

DIe therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein.The therapeutically active compounds should be included in those listed above pharmaceutical preparations preferably in a concentration of about 0.1 to 99.5, preferably from about 0.5 to 95% by weight of the total mixture.

Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfindungsgemäßen Wirkstoffen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.The pharmaceutical preparations listed above can except the active ingredients according to the invention also contain further pharmaceutical active ingredients.

Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z.B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.The manufacture of the pharmaceutical preparations listed above takes place in the usual way by known methods, e.g. by mixing the Active ingredients with the carrier (s).

Zur vorliegenden Erfindung gehört auch die Verwendung cer erfindungsgemäßen Wirkstoffe sowie von pharrnazeutischen Zubereitungen, die einen cder mehrere erfindungsce.ä3e Wirkstoffe enthalten, in der Human- und Veterinärmedizin zur Verhütung, Besserung und/oder Heilung der oben angeführten Erkrankungen.The present invention also includes the use of the invention Active ingredients as well as of pharmaceutical preparations that are one or more of the invention Contains active ingredients in human and veterinary medicine for prevention and improvement and / or cure the diseases listed above.

Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen kennen lokal, oral, parenteral, intraperitoneal und/oder rectal, vorzugsweise parenteral, insbesondere intravenös appliziert werden.The active ingredients or the pharmaceutical preparations know locally, orally, parenterally, intraperitoneally and / or rectally, preferably parenterally, in particular administered intravenously.

Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch n der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa .0 bis etwa 300, vorzugsweise 50 bis 200 mg/ka Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen.In general it has been used in both human and veterinary medicine Proven to be advantageous, the active ingredient (s) according to the invention in total amounts from about .0 to about 300, preferably 50 to 200 mg / ka body weight per 24 hours, possibly in the form of several individual doses to achieve the desired results to administer.

Es kann jedoch er-orderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werten muß. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.However, it may be necessary to deviate from the stated dosages depending on the type and body weight of the object to be treated the type and severity of the disease, the type of preparation and application of the drug and the period or interval within which the administration he follows. So in some cases it may be sufficient with less than the above named amount of active ingredient get along, while in other cases the above the specified amount of active ingredient must be exceeded. The determination of the required optimal dosage and type of application of the active ingredients can be made by any specialist easily done due to his expertise.

Beispiel A Antimykotische in-vitro-Wirksamk Versuchsbeschreibung: Die in-vitro-Prüfungen in Reihenver@@@@nungstest mit Keiminokula von durchschnittlich 5 x 103 Keimen/ml Substrat durchgeführt. Als Nährmedium dienten a) für Dermatophyten und Schimmelpilze: Sabouraud's milieu d'épreuve b) für Hefen: Fleischextrakt-Traubenzucker-Bouillon.Example A Antifungal in vitro activity Description of the experiment: The in-vitro tests in series with germ inocula of average 5 x 103 germs / ml substrate carried out. The nutrient medium used was a) for dermatophytes and molds: Sabouraud's milieu d'épreuve b) for yeasts: meat extract-glucose broth.

Die Bebrütungstemperatur betrug 2001:, die Bebrütungsdauer lag bei 24 bis 96 Stunden.The incubation temperature was 2001:, the incubation time was 24 to 96 hours.

Bei diesen Versuchen zeigten die erfindungsgemäßen Verbindungen gute minimale Hemmkonzentrationen gegen die oben genannten Pilze.In these tests, the compounds according to the invention showed good results minimal inhibitory concentrations against the above-mentioned fungi.

Beispiel B Antimikrobielle in-vivo-Wirksamkeit (oral) bei Mäuse-Candidose Versuchsbeschreibung: Mäuse vom Typ SPF-CF1 wurden intravenös mit 1 - 2 x 106 logaritmisch wachsenden Candida-Zellen,die in physiologischer Kochsalzlösung suspendiert waren, infiziert.Example B In vivo antimicrobial activity (oral) in murine candidiasis Description of the experiment: Mice of the SPF-CF1 type were injected intravenously with 1 - 2 x 10 6 logarithms growing Candida cells suspended in physiological saline solution, infected.

Eine Stunde vor und sieben Stunden nach der Infektion wurden die Tiere mit Jeweils 50 - 100 mg/kg Körpergewicht der Präparate oral behandelt.One hour before and seven hours after infection, the animals were Orally treated with 50-100 mg / kg body weight of the preparations.

Ergebnis: Unbehandelte Tiere starben 3 bis 6 Tage post infektionem.Result: Untreated animals died 3 to 6 days after infection.

Die Überlebensrate am 6. Tag post infektionem betrug bei unbehandelten Kontrolltieren etwa 5 *.The survival rate on the 6th day post infection was in the untreated Control animals about 5 *.

Das bekannte 1-C2,4-Dichlor--(2,4-dichlorbenzyloxy)-phenyläthyl)-imidazolnitrat (MICONAZOL @) zeigte bei dieser Dosierung keine Wirkung.The well-known 1-C2,4-dichloro (2,4-dichlorobenzyloxy) phenylethyl) imidazole nitrate (MICONAZOL @) showed no effect at this dosage.

Dagegen zeigten die erfindungsgemäßen Verbindungen eine route bis sehr gute Wirkung.In contrast, the compounds according to the invention showed a route to very good effect.

Herstellungsbeispiele Beispiel 1 (Verfahren a) Eine Lösung von 13,lg (0,05 Mol) 4-Biphenylyl-(imidazoll-ylmethyl)-keton in 500 ml Benzol wird zu einer 4-Chlorbenzylmagnesiunchlorid-Lösung, erhalten aus 6,1 g (0,25 Mol) Magnesium und 40,2 g (0,25 Mol) 4-Chlorbenzylchlorid in 150 ml Aether, getropft. Danach wird der Aether abdestilliert und das Reaktionsgemisch ca. 8 Stunden auf 800C erhitzt. Die erkaltete Lösung wird auf eine Ammoniumchlorid-Lösung gegossen, die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.Preparation examples Example 1 (Method a) A solution of 13.1 g (0.05 mol) of 4-biphenylyl (imidazoll-ylmethyl) ketone in 500 ml of benzene is converted into a 4-chlorobenzylmagnesium chloride solution obtained from 6.1 g (0.25 Mol) magnesium and 40.2 g (0.25 mol) of 4-chlorobenzyl chloride in 150 ml of ether, added dropwise. The ether is then distilled off and the reaction mixture is heated to 80 ° C. for about 8 hours. The cooled solution is poured onto an ammonium chloride solution, the organic phase is separated off, washed with water and dried over sodium sulfate.

Nach Abdestillieren des Benzols wird der verbleibende Kristallbrei mit Aether verrührt, die Kristalle werden abgesaugt und aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 3,5g (18 % der Theorie) 2-(4-Biphenylyl)-l-(4-chlorphenyl)-3-(imidazol-1-yl)-propan-2-ol vom Schmelzpunkt 1820C.After the benzene has been distilled off, the remaining crystal slurry becomes stirred with ether, the crystals are filtered off with suction and recrystallized from acetonitrile. 3.5 g (18% of theory) 2- (4-biphenylyl) -1- (4-chlorophenyl) -3- (imidazol-1-yl) propan-2-ol are obtained with a melting point of 1820C.

Herstellung des Ausgangsproduktes In eine Lösung von 48,2g (0,7 Mol) Imidazol in 140 ml Dimethylformamid werden unter Kühlung 39g (0,14 Mol) 4-Phenylphenacylbromid portionsweise eingetragen. Man läßt 15 Stunden nachreagieren und gießt die Lösung in Wasser. Die ausgeschiedene Kristallmasse wird aus Aethanol umkristallisiert. Man erhält 24 g (65 % der Theorie) 4-Biphenylyl-(imidazol-1-yl-methyl)-keton vom Schmelzpunkt 1980C.Manufacture of the starting product 39 g (0.14 mol) of 4-phenylphenacyl bromide are introduced in portions into a solution of 48.2 g (0.7 mol) of imidazole in 140 ml of dimethylformamide with cooling. The reaction is allowed to continue for 15 hours and the solution is poured into water. The precipitated crystal mass is recrystallized from ethanol. 24 g (65% of theory) of 4-biphenylyl (imidazol-1-yl-methyl) ketone with a melting point of 1980 ° C. are obtained.

Beispiel 2 (Verfahren b) Zu einer Suspension von 3,6g (0,12 Mol) Natriumhydrid und 8,2g (0,12 Mol) Imidazol in 200 ml Acetonitril wird eine Lösung von 39,15g (0,1 Mol) 2-(4-Biphenylyl)-3-chlor-l-(2,4-dichlorphenyl)-propan-2-ol in 300 ml Acetonitril zugetropft. Nach 3-stündigem Erhitzen auf 800C wird das erkaltete Reaktionsgemisch filtriert, die Kristallmasse mit Wasser und mit Acetonitril gewaschen. Man erhält 32,5 g (77 % der Theorie) 2-(4-Biphenylyl)-1-(2,4-dichlorphenyl)-3-(imidazol-1-yl)-propan-2-ol vom Schmelzpunkt 1680C.Example 2 (Method b) To a suspension of 3.6 g (0.12 mol) of sodium hydride and 8.2 g (0.12 mol) of imidazole in 200 ml of acetonitrile, a solution of 39.15 g (0.1 mol) of 2- (4th -Biphenylyl) -3-chloro-1- (2,4-dichlorophenyl) propan-2-ol in 300 ml of acetonitrile was added dropwise. After heating at 80 ° C. for 3 hours, the cooled reaction mixture is filtered and the crystal mass is washed with water and with acetonitrile. 32.5 g (77% of theory) of 2- (4-biphenylyl) -1- (2,4-dichlorophenyl) -3- (imidazol-1-yl) propan-2-ol with a melting point of 1680 ° C. are obtained.

Herstellung des Ausgangsproduktes Zu einer Lösung von 0,6 Mol 2,4-Dichlorbenzylmagnesiumchlorid,erhalten aus 15,9 g (0,65 Mol) Magnesium und 117,3 g (0,6 Mol) 2,4-Dichlorbenzylchlorid in 300 ml Aether, werden 69,3 g (0,3 Mol) 4-Phenylphenacylchlorid potionsweise zugegeben. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf wässrige Ammoniumchlorid-Lösung gegossen, die Aether-phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das verbleibende Oel wird mit Petroläther extrahiert und die Petrolätherlösung eingedampft. Die Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. Man erhält 62 g (53 % der Theorie) 2-(4-Biphenylyl)-3-chlor-l-(2,4-dichlorphenyl)-propan-2-ol vom Schmelzpunkt 840C.Manufacture of the starting product 69 , 3 g (0.3 mol) of 4-phenylphenacyl chloride were added in portions. The reaction mixture is then poured onto aqueous ammonium chloride solution, the ether phase is separated off, washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated. The remaining oil is extracted with petroleum ether and the petroleum ether solution is evaporated. The crystals are filtered off and dried. 62 g (53% of theory) of 2- (4-biphenylyl) -3-chloro-1- (2,4-dichlorophenyl) propan-2-ol with a melting point of 840 ° C. are obtained.

Beispiel 3 (Verfahren b) Zu einer Suspension von 3,6 g (0,12 Mol) Natriumhydrid und 8,2 g (0,12 Mol) Imidazol in 200 ml Acetonitril wird eine Lösung von 39,8 g (0,1 Mol) 2-(4-Cyclohexylphenyl)-3-chlorl-(2,4-dichlorphenyl)-propan-2-ol in 200 ml Acetonitril zugetropft. Nach dreistündigem Erhitzen auf 8O0C wird filtriert, die Kristallmasse mit Wasser gewaschen und aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 24,9g (58 % der Theorie) 2-(4-Cyclohexylphenyl)-1-(2b4-dichlorphenyl)-3 4 midazol-1-yl)-propan-2-ol vom Schmelzpunkt 142°C.Example 3 (Method b) A solution of 39.8 g (0.1 mol) 2 is added to a suspension of 3.6 g (0.12 mol) of sodium hydride and 8.2 g (0.12 mol) of imidazole in 200 ml of acetonitrile - (4-Cyclohexylphenyl) -3-chlorl- (2,4-dichlorophenyl) propan-2-ol in 200 ml of acetonitrile was added dropwise. After three hours of heating at 80 ° C., the mixture is filtered, the crystal mass is washed with water and recrystallized from acetonitrile. 24.9 g (58% of theory) 2- (4-cyclohexylphenyl) -1- (2b4-dichlorophenyl) -3 4-midazol-1-yl) propan-2-ol with a melting point of 142 ° C. are obtained.

Herstellung des Ausgangsproduktes Zu einer Lösung von 0,4 Mol 2,4-Dichlorbenzylmagensiumchlorid, erhalten aus 10,6 g (0,44 Mol) Magnesium und 78g (0,4 Mol) 2,4-Dichlorbeczylchlorid in 150 ml Aether, wird eine Lösung von 47,3 g (0,2 Mol) 4-Cyclohexylphenacylchlorid in 200 ml Aether getropft. Das Reaktionsgemisch wird auf wässrige Ammoniumchlorid-Lösung gegossen, die Aether-Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 79,5g (99 % der Theorie) 2-(4-Cyclohexyl)-3-chlor-1-(2,4-dichlorphenyl)-propan-2-ol vom Brechungsindex nD =1,5780.Manufacture of the starting product A solution of 47 is added to a solution of 0.4 mol of 2,4-dichlorobeczyl magnesium chloride, obtained from 10.6 g (0.44 mol) of magnesium and 78 g (0.4 mol) of 2,4-dichlorobeczyl chloride in 150 ml of ether , 3 g (0.2 mol) of 4-cyclohexylphenacyl chloride were added dropwise to 200 ml of ether. The reaction mixture is poured onto aqueous ammonium chloride solution, the ether phase is separated off, washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated. 79.5 g (99% of theory) of 2- (4-cyclohexyl) -3-chloro-1- (2,4-dichlorophenyl) propan-2-ol with a refractive index nD = 1.5780 are obtained.

In entsprechender Weise werden sowohl nach Verfahren a) als auch nach Verfahrenb) die Verbindungen der nachfolgenden Tabelle 1 erhalten: Tabelle 1 Bsp. R R1 R2 R3 Schmelz- Nr. R R' R2 Mn punkt(°C) 4 k C1 4 X C1 H - 142 5 X 4 e H - 219 F e e H ~ 180 7 - e 4 e H - 197 C1 4 H - 197 Bspa 1 2 3 SchmelzÕ Nr. R R1 R2 R3n punkt (OC) punkt (0C) C1 8 -Ü 4- k H - 190 9 - CCll 4 H - 134 10 --Cl 3,4-(CH2)3- - 135 11 - O -C1 4-( zu H - 186 12 ~ zu -C1 3 3,4-(CH2)4- - 130 13 zu 4- zu -C1 H - 230 14 - zu-F 4- zu H - 186 CL. 15 - zu 4- zu -C1 H - 198 16 - zu -F 4- zu -Cl H - 196 17. - zu-C1 4- zu-C1 H - 186 Cl 18 - zu-C1 4- zu H - 146 cl 19 zu½ H - 167 C1 20 - zu -C1 4- zu -C1 H - 206 21 - zu-F C X H - 152 Bsp. R R1 R2 R3n ~punkt (OC) C1 22 - k -F 4- t -C1 H - 200 M Cl Cl 23 ~ / -C1 -O / H - 132 4 24 cl -C1 4- / H - 130 25h / C 4 H - 110 Cl 26 - 4 -C1 4- t H - 225 (xHC1) The compounds of Table 1 below are obtained in a corresponding manner both by process a) and by process b): Table 1 E.g. R R1 R2 R3 melting No.RR 'R2 Mn point (° C) 4 k C1 4 X C1 H - 142 5 X 4 e H - 219 F ee H ~ 180 7 - e 4 e H - 197 C1 4 H - 197 Ex. 1 2 3 enamelÕ No.R R1 R2 R3n point (OC) point (0C) C1 8 -Ü 4- k H - 190 9 - CCII 4 H - 134 10 -Cl 3,4- (CH2) 3--135 11 - O -C1 4- (to H - 186 12 ~ to -C1 3 3,4- (CH2) 4--130 13 to 4- to -C1 H - 230 14 - to-F 4- to H - 186 CL. 15 - to 4- to -C1 H - 198 16 - to -F 4- to -Cl H - 196 17. - to-C1 4- to-C1 H - 186 Cl 18 - to-C1 4- to H - 146 cl 19 to ½ H - 167 C1 20 - to -C1 4- to -C1 H - 206 21-to-F CXH- 152 E.g. R R1 R2 R3n ~ point (OC) C1 22 - k -F 4- t -C1 H - 200 M Cl Cl 23 ~ / -C1 -O / H - 132 4th 24 cl -C1 4- / H - 130 25h / C 4 H - 110 Cl 26 - 4 -C1 4- t H - 225 (xHC1)

Claims

Claims: 1J hydroxypropyl-imidazole of the general formula (I) in which R stands for optionally substituted phenyl, naphthyl or tetrahydronaphthyl, R1 stands for optionally substituted phenyl or cycloalkyl and R2 stands for hydrogen or R1 and R2 together in o-position to one another for an optionally substituted, multi-membered methylene bridge or together with the phenyl ring for naphthyl stand, R3 stands for halogen, alkyl, alkoxy or haloalkyl and n stands for 0, 1, 2 or 3, and their physiologically acceptable acid addition salts.

2. Hydroxypropyl-imidazole of the general formula (1) in which R is for optionally monosubstituted or disubstituted by chlorine, fluorine or methyl Phenyl, naphthyl or tetrahydronaphthyl, R1 optionally represents - or phenyl, cyclopentyl which is twice substituted by chlorine, bromine, fluorine or methyl or cyclohexyl and R² is hydrogen, or R¹ and R² together in ortho-position to one another for an optionally substituted by chlorine or methyl Tri-, tetra or pentamethylene bridge or together with the phenyl ring for naphthyl stand, R3 stand for chlorine, fluorine or methyl and n stands for 0 or 1.

3. Process for the preparation of hydroxypropyl-imiazoles of the general formula (I) in which R stands for optionally substituted phenyl, naphthyl or tetrahydronaphthyl, Rr stands for optionally substituted phenyl or cycloalkyl and R2 stands for hydrogen or red and R2 together in o-position to one another Ur an optionally substituted, multi-membered methylene bridge or together with the phenyl ring for naphthyl stand, Rt stands for halogen, alkyl, alkoxy or haloalkyl and n stands for O, 1, 2 or 3, and their physiologically acceptable addition salts, characterized in that one in which R, R¹, R², R3 and n have the meaning given above and YY is halogen, in particular chlorine or bromine, is reacted with imidazole, optionally in the presence of an acid inhibitor and optionally in the presence of a diluent, and the compounds obtained are optionally converted into their salts.

4. Medicines, characterized by a content of at least one Hydroxypropyl-imidazole of the general formula (I).