DE2824065A1

DE2824065A1 - Acylderivate

Info

Publication number: DE2824065A1
Application number: DE19782824065
Authority: DE
Inventors: Marc Dr Montavon; Roland Dr Reiner
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1977-06-03
Filing date: 1978-06-01
Publication date: 1978-12-14
Also published as: FI781754A7; NO781934L; AU518648B2; PT68134A; CU21118A; NL7805715A; IL54803A0; IE781056L; HU182498B; DK246878A; IT1098306B; IL54803A; JPS5412394A; AU3658878A; NZ187392A; ATA345980A; IT7824165A0; IE46903B1; BR7803565A; FR2393000B1

Description

Patentanwälte*

Dr. Franz Lederer

Dipl.-Ing. Reiner F. Meyer

8000 München 80 Ludle-Grahn-Str. 22, Tel. (089) 472947

01

., \_t j_uni 197g

RAH 4410/118

F. Hofl&nann-La Rochc & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz Acy!derivate

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Acylderivate der allgemeinen Formel

R₁ON=C—CONH

in der R Furyl, Thienyl oder ggf. durch Halogen, Hydroxy, niederes Alkoxy oder niederes Alkyl substituiertes Phenyl, R, niederes Alkyl oder Aminocarbonylmethyl und X eine Gruppe der Formeln

8098BÖ/69Ö5

Mn/14.3.1978

— 8- —

R₂

^R3 a b c

in denen einer der beiden Reste R₉ und R, bzw. R- und R₅ Wasserstoff und der andere niederes Alkyl, Carboxymethyl oder Sulfomethyl darstellt, bedeutet,

sowie Salze dieser Verbindungen und Hydrate dieser Salze.

Beispiele von Salzen der Verbindungen der Formel I sind Alkalimetallsalze, wie das Natrium- und Kaliumsalz; das Ammoniumsalz; Erdalkalimetallsalze, wie das Calciumsalz; Salze mit organischen Basen, wie Salze mit Aminen, z.B. Salze mit N-Aethyl-piperidin, Procain, Dibenzylamin, Ν,Ν'-Dibenzyläthyläthylendiamin, Alkylaminen oder Dialkylaminen, sowie Salze mit Aminosäuren, wie z.B. Salze mit Arginin oder Lysin. Die Salze können Monosalze oder auch Disalze sein. Die zweite SaIzbildung erfolgt an der tautcraeren Enolform des Triazinrestes b, welche sauren Charakter hat.

Die Verbindungen der Formel I bilden ebenfalls Additionssalze mit organischen oder anorganischen Säuren. Beispiele solcher Salze sind Hydrohalogenide, beispielsweise Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrojodide,sowie andere Mineralsäuresalze, wie Sulfate, Nitrate, Phosphate und dgl., Alkyl- und Mono-arylsulfonate, wie Aethansulfonate, Toluolsulfonate, Benzolsulfonate und dgl. und auch andere organische Säuresalze, wie Acetate, Tartrate, Maleate, Citrate, Benzoate, Salicylate, Ascorbate und dgl.

809850/8905

ΛΑ

Die Salze der Verbindungen der Formel I können hydratisiert sein. Die Hydratisierung kann im Zuge des Herstellungsverfahrens erfolgen oder allmählich als Folge hygroskopischer Eigenschaften eines zunächst wasserfreien Salzes einer Verbindung der Formel I auftreten.

Die vorstehend genannten niederen Alkylgruppen sind entweder geradkettig oder verzweigt und können bis zu 7 Kohlenstoff atome enthalten, z.B. Methyl, Aethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Pentyl, n-Heptyl. Niedere Alkoxygruppen haben analoge Bedeutung. Halogen stellt alle vier Halogene dar, d.h. Fluor, Chlor, Brom und Jod; bevorzugt sind Chlor und Brom.

Bevorzugte R-Gruppen sind Furyl, Thienyl und Phenyl, insbesondere Furyl. Als R, ist Methyl bevorzugt. Bevorzugte X-Gruppen sind die Gruppe (c) sowie die Gruppen (a) und (b), worin einer der beiden Reste R„ und R, bzw. R. und R₅ Wasserstoff und der andere Methyl darstellt. Besonders bevorzugte X-Gruppen sind die l,2,5,6-Tetrahydro-2-methyl-S^-dioxo-as-triazin-S-yl- und die 1,4,5,6-Tetrahydro-4-methyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl-gruppe.

Bevorzugte Verbindungen sind (7R)-7-[2-(2-Furyl)-2-(methoxyimino)acetamido]-3-/[(1,2,5,6-tetrahydro-2-methyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)thio]methyl/-3-cephem-4-carbonsäure und deren Salze sowie die Hydrate dieser Salze.

Die Verbindungen der Formel I sowie deren Salze bzw. Hydrate der Salze können in der syn-isomeren Form 30

R-C—CONH—I

OR₁

oder in der anti-isomeren Form

809850/6905

R—C-CONH—I

Il

5 bzw. als Gemische dieser beiden Formen vorliegen. Bevorzugt ist die syn-isomere Form bzw. Gemische, in denen die syn-isomere Form überwiegt.

Die Acylderivate der Formel I sowie deren Salze bzw.

10 Hydrate dieser Salze werden erfindungsgemäss durch ein Verfahren hergestellt, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel 15 HH

-CH₂—S-CT ^y^

COOH

in der X die in Formel I gegebene Bedeutung hat und die Carboxygruppe in geschlitzter Form vorliegen kann,
25 mit einer Säure der allgemeinen Formel

R₁ON=C—COOH

30 in der R und R, die in Formel I gegebene Bedeutung haben,

oder mit einem reaktionsfähigen funktioneilen Derivat dieser Säure umsetzt und die Schutzgruppe abspaltet, oder dass man

35 b) eine Verbindung der allgemeinen Formel

8O985O/09OB

JIi

H H

R ^N=C—CONH—j ϊ

CH₂—Y

OOH

in der R und R, die in Formel I gegebene Bedeutung haben, Y eine austretende Gruppe

darstellt und die Carboxygruppe in geschlitzter Form vorliegen kann,
mit einem Thiol der allgemeinen Formel

_w

HS—X V

in der X die in Formel I gegebene Bedeutung hat,

umsetzt und die Schutzgruppe abspaltet, wonach man das Reaktionsprodukt ggfs. in ein Salz bzw. ein Hydrat dieses Salzes überführt.

Die in den Ausgangsverbindungen der Formeln II und IV vorhandenen Carboxygruppen können wahlweise geschützt sein, z.B. durch Veresterung zu einem leicht spaltbaren Ester, wie

einem SiIy!ester, z.B. dem Trimethylsilyl-

ester. Die Carboxygruppe kann auch durch Salzbildung mit einer anorganischen oder tertiären organischen Base, wie Triäthylamin,

geschützt werden.
30

Als reaktionsfähige funktionelle Derivate von Säuren der Formel III kommen z.B. Halogenide, d.h. Chloride, Bromide und Fluoride; Azide; Anhydride, insbesondere gemischte Anhydride mit stärkeren Säuren? reaktionsfähige Ester, z.B. N-Hydroxysuccinimidester, und Amide, z.B. Imidazolide, in Betracht.

8Ö885Ö/Ö9G5

Als austretende Gruppe Y einer Verbindung der Formel IV kommen beispielsweise Halogene, z.B. Chlor, Brom oder Jod, Acyloxyreste, z.B. niedere Alkanoylreste, wie Acetoxy, niedere Alkyl- oder Arylsulfonyloxyreste, wie Mesyloxy oder Tosyloxy, oder der Azidorest in Frage.

Die Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einer Säure der Formel III oder einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat davon kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. So kann man z.B. eine freie Säure der Formel III mit einem der erwähnten Ester entsprechend Formel II mittels eines Carbodiimide, wie Dicyclohexylcarbodiimid, in einem inerten Lösungsmittel, wie Essigester, Acetonitril, Dioxan, Chloroform, Methylenchlorid, Benzol oder Dimethylformamid kondensieren und anschliessend die Estergruppe abspalten. Anstelle von Carbodiimiden lassen sich als Kondensationsmittel auch Oxazoliumsalze, z.B. N-Aethyl-5-phenyl-isoxazolium-3'-sulfonat, verwenden.

Nach einer anderen Ausführungsform setzt man ein Salz einer Säure der Formel II, z.B. ein Trialkylammoniumsalz, mit einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat einer Säure der Formel III wie oben erwähnt in einem inerten Lösungsmittel, z.B. einem der oben genannten, um.

Nach einer weiteren Ausfuhrungsform wird ein Säurehalo— genid, vorzugsweise das Chlorid einer Säure der Formel III mit dem Äntin der Formel II umgesetzt. Die umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z.B. in Gegenwart von wässrigem Alkali, vorzugsweise Natronlauge, oder auch in Gegenwart eines Alkalimetallcarbonats, wie Kaliumcarbonat, oder in Gegenwart eines nieder-alkylierten Amins, wie Triätfrylarain. Als Lösungsmittel wird vorzugsweise Wasser verwendet? es kann aber auch in einem aprotischen organischen Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, gearbeitet werden.

809850/8905

Die Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III oder einem reaktionsfähigen funktioneilen Derivat davon kann zweckmässig bei Temperaturen zwischen etwa -4O°C und Zimmertemperatur, beispielsweise bei etwa O-1O°C, erfolgen.

Die Umsetzung einer Verbindung der Formel IV mit einem Thiol der Formel V kann in an sich bekannter Weise, z.B. bei einer Temperatur zwischen etwa 40 und 80 C, zweckmässig bei etwa 6O°C, in einem polaren Lösungsmittel, beispielsweise in einem Alkohol, wie z.B. in einem niederen Alkanol, wie Aethanol, Propanol und dgl., in Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, vorzugsweise in Wasser oder in einer Pufferlösung mit einem pH von etwa 6 bis 7, vorzugsweise 6,5, durchgeführt werden.

Nach erfolgter Umsetzung einer Verbindung der Formel II oder IV mit einer Verbindung der Formel III bzw. V wird die allenfalls vorhandene Schutzgruppe abgespalten.

Wenn die Schutzgruppe eine Silylgruppe darstellt (Silylester), kann diese Gruppe besonders leicht durch Behandlung des Umsetzungsproduktes mit Wasser abgespalten werden. Wenn die Carboxylgruppe einer Säure der Formel IV durch Salzbildung (z.B. mit Triethylamin) geschützt ist, so kann die Abspaltung dieser salzbildenden Schutzgruppe durch Behandlung mit Säure erfolgen. Als Säure kann hierbei z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Citronensäure verwendet werden.

Die als Ausgangsprodukte verwendeten 7-Aminoverbindungen der Formel II können ausgehend von einer Verbindung der Formel

809850/6905

CH₂—Y

Vl

COOH

in der Y eine austretende Gruppe darstellt

und die Carboxygruppe in geschützter Form
vorliegen kann,

mit einem Thiol der Formel V hergestellt werden. Die Umsetzung kann unter den gleichen Bedingungen wie diejenige der Ausgangsverbindungen IV und V erfolgen.

Ein allenfalls erhaltenes syn/anti-Gemisch einer Verbindung der Formel I kann in die entsprechenden syn- und antiFormen in üblicher Weise getrennt werden, beispielsweise durch Umkristallisation oder durch chromatographische Methoden unter Verwendung eines geeigneten Lösungsmittels bzw. Lösungsmittelgemisches.

Die Verbindungen der Formel I, ihre Salze und die Hydrate dieser Salze sind antibiotisch, insbesondere bakterizid wirksam. Sie besitzen ein breites Wirkungspektrum gegen Gram-positive
und Gram-negative Mikroorganismen, einschliesslich ß-Lactamase bildende Staphylokokken und verschiedene ß-Lactamase bildende
Gram-negative Bakterien, wie z.B. Haemophilus influenzae,
Escherichia coli, Proteus- und Klebsiella-Spezies.

Die Verbindungen der Formel I sowie die pharmazeutisch

verträglichen Salze und hydratisierten Formen davon können zur
Behandlung und Prophylaxe von Infektionskrankheiten verwendet
werden. Für den Erwachsenen kommt eine Tagesdosis von etwa
1 g bis etwa 4 g in Betracht. Die parenterale Verabreichung

der erfindungsgemässen Verbindungen ist besonders bevorzugt.

8098Β0/Θ905

Zum Nachweis der antimikrobiellen Wirksamkeit der erfindungsgemässen Verbindungen wurden folgende repräsentative Vertreter getestet:

Produkt A:

Produkt B:

Produkt C:

Produkt D:

Produkt E:

Produkt F:

Produkt G:

(7R)-7-[2-(2-Furyl)-2-(methoxyimino)-acetamido]-3-/[(1,2,5,6-tetrahydro-2-methyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)thio]methyl/-3-cephem-4-carbonsäure

(7R)-7-[2-(2-furyl)-2-(methoxyimino)acetamido]-3-/[1-amino-l,2-dihydro-2-oxo-4-pyrimidinyl)-thio]-methyl/-3-cephem-4-carbonsäure (7R)-7-[2-(Phenyl)-2-(methoxyimino)acetamido]-3-/[(1,2,5,6-tetrahydro-2-methyl-5,6-dioxo-astriazin-3-yl)thio]methyl/-3-cephem-4-carbonsäure (7R)-7-[2-(2-Furyl)-2-(methoxyimino)acetamido]-3-/[(l,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-5,6-dioxo-astriazin-3-yl)thio]methyl/-3-cephem-4-carbonsäure (7R)-7-[2-(Methoxyimino)-2-(2-thienyl)acetamido] 3-/[(1,2,5,6-tetrahydro-2-methyl-5,6-dioxo-astriazin-3-yl)thio]methyl/-3-cephem-4-carbonsäure (7R)-3-/[(1-Aethyl-l,4,5,6-tetrahydro-5,6-dioxoas-triazin-3-yl)thio]methyl/-7-[2-(2-furyl)-2-(methoxyimino)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (7R)-7-/2-[(Carbamoylmethoxy)imino]-2-(2-furyl)-acetamido/^-/[ (l,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)thio]methyl/-3-cephem-4-carbonsäure.

809850/6905

Aktivität in vitro: Mindesthemmkonzentration (Mg/ml)

	Haemophilus influenzae	Stamm	1	A	B	C	5	D	E	P	G
		Stamm	2	1.2	2.5	2.	16	2.5	2.5	2.5	5.0
		Stamm	3	0.16	0.63	0.	16	0.31	0.16	0.31	0.63
		Stamm	4	0.16	0.63	0.	16	0.31	0.16	1.2	0.31
O		Stamm	5	0.16	0.31	0.	08	0.31	0.16	0.16	0.63
C cc		Stamm	6	0.08	0.31	0.	08	0.16	0.08	0.08	0.31
α σ		Stamm	7	0.16	0.31	0.	08	0.16	0.08	0.08	0.63
C •Ν,	Klebsieila pneumoniae			0.08	0.31	0.		0.16	0.08	0.16	0.63
α OE	Escherichia coli	Stamm	1	10	20	20	2	5	40	40	2.5
σ		Stamm	2	0.63	2.5	1.		0.16	2.5	1.2	0.31
	Proteus mirabilis	Stamm	1	40	20	10		5	20	80	5
		Stamm	2	2.5	10	10		10	10	20	5
	Proteus vulgaris			5	40	20		20	20	40	10
	Proteus rettgeri			5	40	10	63	1.2	10	20	1.2
	Staphylococcus aureus		ATCC 6538	0.63	2.5	0.	5	0.63	2.5	10	0.63
	penicillinresistenter	Stamm	2.5	0.16	2.	5	0.63	2.5	5	1.2
			5	1.2	2.	0.63	2.5	5	1.2

ro ■ίο σ~> cn

— ι,]- _

Aktivität in vivo

Gruppen von IO Mäusen werden mit einer wässrigen Suspension von Proteus mirabilis intraperitoneal infiziert. Eine Stunde nach der Infektion wird die Prüfsubstanz subcutan appliziert. Die Zahl der überlebenden Tiere wird am 4. Tag bestimmt. Es werden verschiedene Dosierungen appliziert, und durch Interpolation wird diejenige Dosis bestimmt, bei der 50% der Versuchstiere überlebten (CD₅₀, mg/kg).

Prüfsubstanz

CD₅₀, mg/kg 0,09 3,0 0,60 0,70 1,15 0,85 0,80

Toxizität (Maus, 24-Stundenwerte)

Prüfsubstanz A	mg/kg	500-	B	C	D	1000	E	F
^LD50'	1000				>4000
i.	>4000	1000-	1000- 500-	>5000	2000-	1000
	>5000	2000	2000	4000	2000
S.
P-
.V.

.C.
,0.

>4000

Pharmazeutische Präparate, vorzugsweise Trockenampullen, können die Verbindungen der Formel I, ihre Salze oder hydratisierte Formen dieser Salze, eventuell in Mischung mit einem anderen therapeutisch wertvollen Stoff enthalten. Zweckmässig sind sie mit einem insbesondere für die parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, anorganischen oder organischen inerten Trägermaterial vermischt, wie z.B. mit Wasser, Gummi arabicum. Die pharmazeutischen Präparate liegen vorzugsweise in flüssiger Form vor, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer.

8098SG/69G5

Beispiel 1

Herstellung des Natriumsalzes der (7R)-7-[2-(2-Furyl)-2-(methoxyimino)acetamido]-3-/[(1,2,5,6-tetrahydro-2-methyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)thio]methyl/-3-cephem-4-carbonsäure:

5,06 g 2-Methoxyimino-2-furyl-essigsäure (syn/anti-Gemisch 80:20) werden in 150 ml Benzol gelöst und unter Stickstoff-Begasung bei 5-10⁰C mit 4,2 ml Triäthylamin, 2,6 ml Oxalylchlorid und 6 Tropfen Dimethylformamid versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei 5-10°C und 1/2 Stunde bei 25°C unter Stickstoff-Begasung gerührt und danach im Vakuum bei 40⁰C eingedampft. Der Rückstand wird in 150 ml Aceton suspendiert und bei 0⁰C mit einer Lösung von 11,2 g (7R)-7-Amino-3-desacetoxy-3-[(1,2,5,6-tetrahydro-2-methyl-5,6-dioxo-as- triazin-3-yl)-thio]-cephalosporansäure in 150 ml Wasser, welche zuvor mittels 2-n wässriger Natronlauge auf pH 7,5 eingestellt worden war, versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 1/2 Stunden unter Stickstoff und bei 0-l0°C gerührt, wobei das pH mittels Zugabe von 2-n wässriger Natronlauge zwischen 7,5 und 8,0 gehalten wird. Dann werden 500 ml Essigester zugegeben und das pH mit 2-n wässriger Salzsäure auf 1,5 eingestellt. Nach dem Abtrennen der organischen Phase wird die wässrige Phase einmal mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit gesättigter wässriger Kochsalz-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und auf ein Volumen von ca. 100 ml eingeengt. Der Rückstand wird von Ungelöstem abfiltriert und das erhaltene orangegefärbte Filtrat mit lOOO ml Aether verdünnt. Die dabei amorph ausgefallene (7R)-7-[2-(2-Furyl)-2-(methoxyimino)acetamido]-3-/[(1,2,5,6-tetrahydro- 2-methyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)thio]methyl/-3-cephem-4-carbonsäure wird abgenutscht und mit Aether sowie tiefsiedendem Petroläther gewaschen. Das erhaltene beige-farbene Produkt wird in 250 ml Essigester gelöst und von Ungelöstem abfiltriert.

Das orangegefärbte Filtrat wird mit 10 ml einer 2-n Lösung von 2-Aethylcapronsäure-Natriumsalz in Essigester versetzt, wobei das Natriumsalz der (7R)-7-[2-(2-Furyl)-2-

809850/G905

(itiethoxyimino) acetamido] -3-/ [(1,2,5,6-tetrahydro-2-methyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)thio]methyl/-3-cephem-4-carbonsäure ausfällt. Dieses wird abgenutscht, mit Essigester und tiefsiedendem Petroläther gewaschen und 2 Tage im Vakuum bei 25 C getrocknet.

Das erhaltene Produkt ist ein beigefarbenes Pulver (syn/anti-Gemisch 80:20). [cc]^⁰ = -108,6° (c = 0,5 in Wasser). R_f-Wert = 0,10 (DC auf Kieselgel-F₂₅₄-Fertigplatten im System Butanol/ Eisessig/Wasser 4:1:1; Sichtbarmachung mit UV-Licht).

Beispiel 2

Herstellung des Natriumsalzes der (7R)-7-[2-(2-Furyl)-2-(methoxyimino)acetamido]-3-/[1-amino-l,2-dihydro-2-oxo-4-pyrimidinyl)thio]-methyl/-3-cephem-4-carbonsäure:

Diese Verbindung wird analog Beispiel 1 aus 3,4 g 2-Methoxyimino-2-furyl-essigsäure und 7,11 g (7R)-7-Amino-3-desacetoxy-3-[(1-amino-l,2-dihydro-2-oxo-4-pyrimidinyl)-thio]-cephalosporansäure hergestellt. Das Produkt stellt ein beiges Pulver dar (syn/anti-Gemisch 70:30). R_f-Wert = 0,40 (DC auf Kieselgel-F₂₅₄-Fertigplatten im System Butanol/Eisessig/Wasser 4:1:1; Sichtbarmachung mit UV-Licht).

Beispiel 3
25

Herstellung des Natriumsalzes der (7R)-7-[2-(Phenyl)-2-(methoxyimino)acetamido]-3-/[(1,2,5,6-tetrahydro-2-methyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)thio]methyl/-3-cephem-4-carbonsäure:

Diese Verbindung wird analog Beispiel 1 aus 1,8 g 2-Methoxyimino-phenyl-essigsäure (syn/anti-Gemisch 90:10) und 3,73 g (7R)-7-Amino-3-desacetoxy-3-[(1,2,5,6-tetrahydro-2-methyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)-thio]-cephalosporansäure hergestellt. Das Produkt ist ein beiges Pulver (syn/anti-Gemisch 90:10). [cc]j?° = -135° (c = 0,5 in Wasser). R_f-Wert = 0,17 (DC auf Kieselgel-Fjc.-Fertigplatten im System Butanol/ Eisessig/Wasser 4:1:1, Sichtbarmachung mit UV-Licht).

809850/0905

Beispiel 4

Herstellung des Natriumsalzes der (7R)-7-[2-(2-Furyl)-2-(methoxyimino)acetamido]-3-/[(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)thio]methyl/-3-cephem-4-carbonsäure:

Diese Verbindung wird analog Beispiel 1 aus 3,4 g 2-Methoxyimino-2-furyl-essigsäure (syn/anti-Gemisch 80:20} und 7,46 g (7R)-7-Amino-3-desacetoxy-3-[(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)-thio]-cephalosporansaure hergestellt. Das Produkt ist ein beiges Pulver (syn/anti-Gemisch 80:20). [cc]p° = -44° (c = 0,5 in Wasser). R_f-Wert = 0,34 (DC auf Kieselgel-F_?c.₄-Fertigplatten im System Butanol/ Eisessig/Wasser 4:1:1; Sichtbarmachung mit UV-Licht).

Beispiel 5

Herstellung des Natriumsalzes der (7R)-7-[2-(Methoxyimino)-2-(2-thienyl)acetamido]-3-/[(1,2,5,6-tetrahydro-2-methyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)thio]methyl/-3-cephem-4-carbonsäure:

Diese Verbindung wird analog Beispiel 1 aus 1,85 g 2-Methoxyimino-2-thienyl-essigsäure (syn/anti-Gemisch ca. 70:30) und 3,71 g (7R)-7-Amino-3-desacetoxy-3-[(1,2,5,6-tetrahydro-2-methyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)thio]-cephalosporansaure hergestellt. Das Produkt ist ein beiges Pulver (syn/anti-Gemisch ca. 70:30). [a]p° = -128,2° (c = 0,5 in Wasser). R_f-Wert = 0,21 (DC auf Kieselgel-F₂₅₄-Fertigplatten im System Butanol/Eisessig/ Wasser 4:1:1, Sichtbarmachung mit UV-Licht).

8098SOZOdQS

Beispiel 6

Herstellung des Dinatriumsalzes der (7R)-7-[2-(2-Furyl)-2-(methoxyimino)acetamido]-3-/[(2,5-dihydro-2-methyl-5-oxo-6-hydroxy-as-triazin-3-yl)thio]methyl/-3-cephem-4-carbonsäure:

Diese Verbindung wird analog Beispiel 1 aus 10,12 g 2-Methoxyimino-2-furyl-essigsäure (syn-Isomer) und 18,7 g (7R) -^-Amino^-desacetoxy-S- [(1,2,5,6-tetrahydro-2-methyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)thio]-cephalosporansäure hergestellt. Bei der Salzbildung werden 20 ml (2 Aequiv.) einer 2-n Lösung von 2-Aethylcapronsäure-Natriumsalz in Essigester verwendet. Das Produkt ist ein praktisch farbloses Pulver (syn-Isomer). [cc]p° = -141,6° (c = 0,5 in Wasser). R_f-Wert = 0,14 (DC auf Kieselgel-F₂,-.-Fertigplatten im System Butanol/Eisessig/Wasser 4:1:1, Sichtbarmachung mit UV-Licht).

Beispiel 7

Herstellung des Natriumsalzes der (7R)-3-/[(1-Aethyl-1,4,5,6-tetrahydro-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)thio]methyl/-7-[2-(2-furyl)-2-(methoxyimino)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure:

Diese Verbindung wird analog Beispiel 1 aus 1,69 g 2-Methoxyimino-2-furyl-essigsäure (syn-Isomer) und 3,85 g (7R)^-Amino-S-desacetoxy-S-[(1-äthyl-l,4,5,6-tetrahydro-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)thio]-cephalosporansäure hergestellt. Das Produkt ist ein beiges Pulver (syn/anti-Gemisch ca. 70:30). [a]p° = -47,2° (c = 0,5 in Wasser). R_f-Wert = 0,47 (DC auf Kieselgel-F₂₅₄-Fertigplatten im System Butanol/Eisessig/Wasser 4:1:1, Sichtbarmachung mit UV-Licht).

809860/890S

Beispiel 8

Herstellung des Natriumsalzes der (7R)-7-/2-[(Carbamoylmethoxy)imino]-2-(2-furyl)acetamido/-3-/[(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)thio]methyl/-3-cephem-4- carbonsäure:

9,76 g /α-[(Carbamoylmethoxy)imino]furfuryl/cephalosporin Natriumsalz (syn/anti-Gemisch ca. 70:30) werden zusammen mit 4,77 g 1,4,5,6-Tetrahydro-4-methyl-5,6-dioxo-3-mercapto-as-triazin in 200 ml Phosphatpuffer mit pH 6,4 suspendiert. Unter Stickstoffbegasung wird das pH mittels 1-n Natronlauge auf 6,4 gestellt, wobei eine dunkle Lösung entsteht. Diese Lösung wird 6 Stunden bei 55-6O°C unter Stickstoffbegasung bei pH 6,4-6,5 gerührt, wobei das pH mit Hilfe eines Autotitrators unter Zugabe von 1-n Natronlauge konstant gehalten wird. Die Reaktionslösung wird auf 0-5 C abgekühlt und das pH mit 2-n Salzsäure auf 2 gestellt, wobei das Reaktionsprodukt als Säure ausfällt. Dieses wird abgenutscht, mit Eis- wasser gewaschen und über Nacht im Vakuum bei 40°C getrocknet. Man erhält das Endprodukt in Form der rohen Säure. Zur Reinigung wird diese in 150 ml Methanol gelöst und die Lösung 2 Minuten mit Aktivkohle gekocht. Das Gemisch wird durch ein Faltenfilter filtriert und das orangefarbige Filtrat im Vakuum eingeengt. Das dabei ausgeschiedene Harz wird abgetrennt und verworfen. Die konzentrierte methanolische Lösung wird auf Aether gegossen. Die dabei ausgefallene Säure wird abgenutscht, mit Aether und tiefsiedendem Petroläther gewaschen. Man erhält das Endprodukt in Form der gereinigten Säure, die, zwecks Ueberführung in das Natriumsalz, in 100 ml Methanol gelöst wird und mit 5 ml einer 2-n Lösung von 2-Aethylcapronsäure-Natriumsalz in Essigester versetzt wird. Es wird von wenig Ungelöstem abfiltriert und das orangefarbige Filtrat im Vakuum bei 40 C eingeengt. Dieser konzentrierten Lösung wird Aethanol zugegeben, wobei das Natriumsalz ausfällt. Dieses wird abgenutscht, mit Aethanol und tiefsiedendem Petroläther gewaschen und über Nacht im Vakuum bei 40°C getrocknet. Man erhält das

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Natriumsalz der (7R)-7-/2-[(Carbamoylmethoxy)imino]-2-(2-furyl)acetamido/-3-/[(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-5,6-dioxo-astriazin-3-yl)thio]methyl/-3-cephem-4-carbonsäure als beiges Pulver (syn/antiGemisch ca. 70:30). [^a]_D = -30,1° (c = 1 in Wasser), R_f = 0,29 (DC auf Kieselgel-F₂₅₄-Fertigplatten im System Butanol/Eisessig/Wasser 4:1:1, Sichtbarmachung mit UV-Licht) .

Ersetzt man die Ausgangsverbindungen durch äquivalente Mengen /α-[(Methoxy)imino]furfury1/cephalosporin und 1,2,5,6-Tetrahydro-2-methyl-5,6-dioxo-3-mercapto-as-triazin, so erhält man unter sonst gleichen Bedingungen das Natriumsalz der (7R)-7-[2-(2-Furyl)-2-(methoxyimino)acetamido]-3-/[(1,2,5,6-tetrahydro-2-methyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)thio]methyl/-3-cephem-4-carbonsäure. Das Produkt ist mit der gemäss Beispiel 1 erhaltenen Verbindung identisch.

Beispiel 9

Herstellung von Trockenampullen für die intramuskuläre Verabreichung:

Es wird in üblicher Weise ein Lyophilisat von 1 g des Natriumsalzes der (7R)-7-[2-(2-Furyl)-2-(methoxyimino)acetamido]-3-/ [ (!^,Sjö-tetrahydro^-methyl-Sje-dioxo-as-triazin-3-yl)thio]methyl/-3-cephem-carbonsäure hergestellt und in eine Ampulle abgefüllt. Vor der Verabreichung wird letzteres mit 2,5 ml einer 2%igen wässrigen Lidocainhydrochlorid-Lösung versetzt.

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Claims

Patentansprüche

in der R Furyl, Thienyl oder ggfs. durch Halogen, Hydroxy, niederes Alkoxy oder niederes Alkyl substituiertes Phenyl, R- niederes Alkyl oder Amxnocarbonylmethyl und X eine Gruppe der Formeln

in denen einer der beiden Reste R„ und R- bzw. R. und R₅ Wasserstoff und der andere niederes Alkyl, Carboxymethyl oder Sulfomethyl darstellt, bedeutet,

sowie von Salzen dieser Verbindungen und von Hydraten dieser

Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man

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1 a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

H H

Η,Ν-Ϊ- _{( (}

-CH₂—S—X 11

COOH

10 in der X die in Formel I gegebene Bedeutung

hat und die Carboxygruppe in geschlitzter Form vorliegen kann, mit einer Säure der allgemeinen Formel

R₁ON=C COOH

in der R und R, die in Formel I gegebene Bedeutung haben,

20 oder mit einem reaktionsfähigen funktioneilen Derivat dieser Säure umsetzt und die Schutzgruppe abspaltet, oder dass man

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel ²⁵ R H

R₁ON=C—CONH

;h₂—υ ³⁰

'ϊΟΟΗ

in der R und R^ die in Formel I gegebene Bedeutung haben, Y eine austretende Gruppe darstellt und die Carboxygruppe in geschlitzter ³⁵ Form vorliegen kann,

mit einem Thiol der allgemeinen Formel

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HS—X V

in der X die in Formel I gegebene Bedeutung hat, umsetzt und die Schutzgruppe abspaltet, wonach man das Reaktionsprodukt ggfs. in ein Salz bzw. ein Hydrat dieses Salzes überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Ausgangsverbindung der Formel II und einer Säure der Formel III oder einem reaktionsfähigen funktioneilen Derivat einer solchen Säure ausgeht.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das Chlorid einer Säure der Formel III mit einer Ausgangsverbindung der Formel II in wässrigem Alkali umsetzt.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R Furyl darstellt, sowie von deren Salzen bzw. von Hydraten dieser Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechend substituierte Ausgangsverbindungen einsetzt.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R, Methyl darstellt, sowie von deren Salzen bzw. von Hydraten dieser Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechend substituierte Ausgangsverbindungen einsetzt.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin X die Gruppe (c) oder eine der Gruppen (a) und (b), in denen einer der beiden Reste R₂ und R₃ bzw. R₄ und R₅ Wasserstoff und der andere Methyl bedeutet, darstellt, sowie von deren Salzen bzw. von Hydraten dieser Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechend substituierte Ausgangsverbindungen einsetzt.

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7. Verfahren nach Anspruch 6 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin X eine l,2,5,6-Tetrahydro-2-methyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl-gruppe darstellt, sowie von deren Salzen bzw. von Hydraten dieser Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechend substituierte Ausgangsverbindungen einsetzt.
8. Verfahren nach Anspruch 6 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin X die l,4,5,6-Tetrahydro-4-methyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl-gruppe darstellt, sowie von deren Salzen bzw. von Hydraten dieser Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechend substituierte Ausgangsverbindungen einsetzt.
9. Verfahren nach Anspruch 7 zur Herstellung von (7R)-7-[2-(2-Furyl)-2-(methoxyimino)acetamido]-3-/[(1,2,5,6-tetrahydro-2-methyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)thio]methyl/-3-cephem-4-carbonsäure sowie von deren Salzen bzw. von Hydraten dieser Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechend

20 substituierte Ausgangsverbindungen einsetzt.

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10. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

R HH

R₁ON=C—CONH

ΪΟΟΗ

in der R Furyl, Thienyl oder ggfs. durch Halogen, Hydroxy, niederes Alkoxy oder niederes Alkyl substituiertes Phenyl, R, niederes Alkyl oder Aminocarbonylmethyl und X eine Gruppe der Formeln

/NH₂

in denen einer der beiden Reste R₂ und R- bzw. R. und R₅ Wasserstoff und der andere niederes Alkyl, Carboxymethyl oder Sulfomethyl darstellt, bedeutet,

oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon bzw. ein Hydrat eines dieser Salze als wirksamen Bestandteil mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial vermischt.

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ζ>
11. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der allgemeinen Formel

η HH

R₁ON=C—CONH

COOH

in der R Furyl, Thienyl oder ggfs. durch Halogen, Hydroxy, niederes Alkoxy oder niederes Alkyl substituiertes Phenyl, R, niederes Alkyl oder Aminocarbonylmethyl und X eine Gruppe der Formeln

in denen einer der beiden Reste R- und R₃ bzw. R. und R₅ Wasserstoff und der andere niederes Alkyl, Carboxymethyl oder Sulfomethyl darstellt, bedeutet,

oder an einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon bzw.

an einem Hydrat eines solchen Salzes.

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12. Acy!derivate der allgemeinen Formel

H H

R₁ON=C

—CONH

H₂—S—X

COOH

in der R Furyl, Thienyl oder ggfs. durch Halogen, Hydroxy, niederes Alkoxy oder niederes Alkyl substituiertes Phenyl, R, niederes Alkyl oder Aminocarbonylmethyl und X eine Gruppe der Formeln

in denen einer der beiden Reste R„ und R₃ bzw. R. und R- Wasserstoff und der andere

niederes Alkyl, Carboxymethyl oder Sulfomethyl darstellt, bedeutet,
sowie Salze dieser Verbindungen und Hydrate dieser Salze.
13. Acylderivate nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass R Furyl darstellt, sowie Salze dieser Verbindungen und Hydrate dieser Salze.
14. Acylderivate nach Anspruch 12 oder 13, dadurch gekennzeichnet, dass R₁ Methyl darstellt, sowie Salze dieser Verbindungen und Hydrate dieser Salze.

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- 25. -
15. Acylderivate nach einem der Ansprüche 12-14, dadurch gekennzeichnet, dass X die Gruppe (c) oder eine der Gruppen (a) und (b) , in denen einer der beiden Reste R₂ und R-. bzw. R, und R₅ Wasserstoff und der andere Methyl bedeutet, darstellt, sowie Salze dieser Verbindungen und Hydrate dieser Salze.
16. Acylderivate nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass X eine 1,2,5,6-Tetrahydro-2-methyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl-gruppe darstellt, sowie Salze dieser Verbindungen und Hydrate dieser Salze.
17. Acylderivate nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass X die 1,4,5,6-Tetrahydro-4-methyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl-gruppe darstellt, sowie Salze dieser Verbindungen und Hydrate dieser Salze.
18. (7R)-7-[2-(2-Furyl)-2-(methoxyimino)acetamido]-3-/[(1,2,5,6-tetrahydro-2-methyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)thio]- methyl/-3-cephem-4-carbonsäure sowie Salze dieser Verbindung und Hydrate dieser Salze.

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