DE2800110A1

DE2800110A1 - Verfahren zur herstellung neuer antidiarrhoica

Info

Publication number: DE2800110A1
Application number: DE19782800110
Authority: DE
Inventors: Roland Dr Jaques
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1977-01-07
Filing date: 1978-01-03
Publication date: 1978-07-13
Also published as: IE46241B1; BE862689A; IT7847545A0; NL7800045A; LU76538A1; IL53760A0; FR2376663B1; FR2376663A1; AU3221778A; ZA7887B; IE780032L; JPS5388332A; GB1595021A; IL53760A; CA1109796A

Description

ClBA-GElGY AG, Basel, Schweiz V V ! 0/""V"""" VJjI^lJsQi)Ii IU

260Π110

Case 4-10921/=

DeuLschland

Verfahren zur Herstellung neuer Antidiarrhoica

Die vorliegende Erfindung betrifft enteral anwendbare pharmazeutische Präparate enthaltend als pharmazeutischen t.V.rkstoff ein oder mehrere analgetisch wirksame Peptide des Endorphin-Typs, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Präparate und ihre Anwendung zur Behandlung diarrhoischer Zustände bei Säugetieren und insbesondere beim Menschen. Die Erfindung betrifft auch die Methode zur medizinischen Behandlung diarrhoischer Zustände bei Säugetieren und insbesondere beim Menschen durch die enterale Verabreichung einer pharmakologisch wirksamen Dosis eines oder mehrerer analgetisch wirksamer Peptide des Endorphin-Typs, vorzugsweise in Form eines geeigneten pharmazeutischen Präparats.

Es ist allgemein bekannt, dass Analgetica vom narkotischen Typ, wie Opiate, Diphenoxylat, Difenoxin und Loperamid, eine starke hemmende Wirkung auf die Darmperistaltik ausüben und deshalb als wirksame Antidiarrhoica verwendbar sind. Aller Wahrscheinlichkeit nach ist dabei die Peristaltik-

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hemmende Wirksamkeit mit der analgetischen Wirksamkeit kausal verbunden. Von Peptiden des Endorphin-Typs ist bekannt, dass sie zwar zu den wirksamsten Analgetica vom narkotischen Typ gehören, aber nur unter der Bedingung, dass sie intraventriculär verabreicht werden; bei intraperitonealer Verabreichung dagegen ist die analgetische Wirkung stark abgeschwächt, und eine Aktivität bei enteraler, z.B. oraler, Verabreichung wurde nicht festgestellt. Daraus war es zu schliessen, dass bei enteraler Gabe die Endorphin-Peptide auch keine antidiarrhoische Wirkung ausüben können und somit für eine praktische Anwendung in der Therapie wegen der umständlichen und riskanten Darreichungsweise nicht in Frage kommen.

Es wurde jedoch nun überraschend gefunden, dass die Endorphin-Peptide bei der enteralen Verabreichung die Peristaltik zu hemmen vermögen und antidiarrhoische Eigenschaften in vollem Umfang aufweisen» also unter Bedingungen, bei denen ihre analgetische Wirksamkeit nicht zur Geltung kommt, jüie erfindungsgemässen Antidiarrhoica, welchen diese unerwartete Feststellung zugrundeliegt, besitzen gegenüber der anderen bekannten antidiarrhoisch wirksamen Analgetica vom narkotischen Typ, w.le den oben erwähnten, den wesentlichen Vorteil, dass ihre Wirkstoffe, d.h. die Peptide des Endorphin-Typs, Fragmente endogener Hormone, oder solchen Fragmenten nahe verwandte Analoge sind. Als solche sind sie hinsichtlich des Metabolismus als physiologisch zu betrachten und können im Körper, mit grosser Wahrscheinlichkeit bereits im Darmlumen, durch den Stoffwechsel leicht und vollständig abgebaut werden. Demzufolge vermögen sie ihre Peristaltik-normalisierende.Fähigkeit zu entfalten, ohne dabei die üblichen unangenehmen Ueberdosierungserscheinungen, z,B. eine oft länger andauernde Obstipation, oder sogar die Gefahr der Gewöhnung und der Dosis-Steigerung, wie sie bekanntlich insbesondere bei Opiaten vorkommen, zu verursachen. Im Gegensatz zu den Endorphin-Peptiden sind alle übrigen bekannten

Antidiarrhoica des hier diskutierten Typs mit dem Nachteil behaftet, dass sie durch metabolische Vorgänge nicht rasch und völlig abgebaut werden können, sondern viel langsamer und teilweise modifiziert werden mlissen, bevor sie eine Form erreichen, in der sie aus dem Organismus ausgeschieden werden können. *

Gegenstand der Erfindung sind demgemäss antidiarrhoisch wirksame pharmazeutische Präparate für enterale Verabreichung enthaltend ein oder mehrere analgetisch wirksame Peptide des Endorphin-Typs als Wirkstoffe.

Als enterale Verabreichung ist insbesondere die orale, ferner die rektale zu verstehen.

Unter dem Begriff Peptide des Endorphin-Typs sind ß-Lipotropin-Fragmente zu verstehen, die durch die Aminosäure-Teilsequenz von der 61. Aminosäure an bis und mit mindestens der 65. und höchstens der 91. Aminosäure gekennzeichnet sind, sowie Derivate und Analoge davon. Als besonders vorteilhafte Verbindungen dieser Art sind die ß-Lipotropin-Fragmente 61-67 und 61-66 zu erwähnenj ganz besonders sind jedoch die durch das Pentapeptid-BruchstUck 61-65 charakterisierten Enkephaline, d.h. das Leucin-Enkephalin der Formel H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OH und vor allem das Methionin-Enkephalin der Formel H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH hervorzuheben. Als Analoge sind Verbindungen zu verstehen, die durch den Austausch einer Aminosäure der ursprtingliehen Sequenz gegen eine andere Aminosäure modifiziert werden; als Beispiel sind

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das D-AIa -Met -Enkephalin und Enkephaline, worin der Leucin-5-rest durch den L-Valin-, L-Norvalin-, L-Isoleucin-, L-Norleucin- oder L-oc-Aminobuttersäure-rest ersetzt ist, zu nennen. Alle diese Peptide können in freier Form oder als entsprechende Derivate, z.B. als Salze, insbesondere Säureadditionssalze, oder C-terminale Amide, vorliegen. Als Säurekomponenten der Säureadditionssalze kommen vorzugsweise pharmazeutisch verwendbare anorganische und organische Säuren in Betracht,

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z.B. Halogenwasserstoffsäurenj wie Brom- und insbesondere Chlor-wasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäuren, ferner organische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie aliphatische, alicyclischejaromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Palmitin-, Stearin-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Aepfel-, Wein-,-'Zitronen-, Ascorbin-, Brenztrauben-, Phenylessig-, Benzoe-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl-, p-Aminosalicyl-, Methansulfon-, Aethansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Aethylen-l,2-di-sulfon-, Benzolsulfon-, Toluolsulfon- oder SuIfanilsäure.

Die Peptid-Wirkstoffe sind bekannt oder nach üblichen Methoden der Peptid-Synthese herstellbar.

Die erfindungsgemässen Präparate enthalten die genannten Wirkstoffe vorzugsweise in Bindung an oder Mischung mit den üblichen organischen und/oder anorganischen, festen oder flüssigen Träger- und Hilfstoffen, die physiologisch verträglich, gegenüber dem Wirkstoff inert und jeweils für jede einzelne gewünschte enterale Darreichungsform auch sonst geeignet sind; Festformpräparate sind bevorzugt. Die Präparate können zusätzlich andere therapeutisch wirksame Stoffe gleicher oder anderer Art enthalten.

Vorzugsweise liegen die erfindungsgenässen Präparate in Form von Dosis einheiten vor, worin bei einem für Erwachsene bestimmten Präparat der Gehalt am genannten Wirkstoff oder Wirkstoffen von etwa 0,5 bis etwa 100 mg pro Dosiseinheit beträgt. Die spezifische Einzeldosis hängt in erster Linie von der pharmakologischen Wirksamkeit jedes einzelnen·. Wirkstoffes ab und liegt z.B. für Leucin-Enkephalin bei etwa 5 bis etwa 100 mg, vorzugsweise etwa 20-50 mg, für Methionin-Enkephalin bei etwa 0,5 bis etwa 10 mg, vorzugsweise etwa 2-5 mg. Für andere in Betracht kommende analoge Peptide kann die relative optimale Einzeldosis durch routinemässige pharmakologische Tests

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festgestellt werden. Es ist selbstverständlich, dass in Präparaten für besondere Anwendung, z.B. für Kinder, oder Säugetiere, die Einzeldosis entsprechend dem Körpergewicht des spezifischen Empfängers angepasst werden muss. Zu diesem Zwecke kann man unter Umständen auch Spalttabletten verwenden. ■■ . ,

Die pharmazeutischen Präparate der vorliegenden Erfindung wenden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier- und/oder Lb* sung sver fahr en hergestellt. So kann man sie z.B. erhalten, Indem man die Wirkstoffe mit festen Trägerstoffen kombiniert, ein erhaltenes Gemisch gegebenenfalls granuliert, und das Gemisch bzw. Granulat, wenn erwünscht oder notwendig, nach Zugabe von geeigneten Hilfsstoffen, zur gewünschten Darreichungsform verarbeitet.

Als Präparate für die rektale Verabreichung kommen z.B. Lösungen für Klistier-Infusion und insbesondere Suppositorien und Gelatine-Rectalkapseln in Betracht.

Die Lösungen für die Klistier-Applikation sind •vorzugsweise wässrige Lösungen, die unmittelbar vor der Verabreichung durch Lösen einer festen Doseneinheitsform, vorzugsweise einer Tablette, in körperwarmem Wasser zubereitet werden. Zweckmässigerweise enthalten solche Feststoffpräparate alle wesentlichen Bestandteile in einer wasserlöslichen Formj! z.B.den erfindungsgemässen Wirkstoff als ein Säureadditionssalz, wie das Hydrochlorid. Als weitere Bestandteile kommen insbesondere die üblichen Lösungsvermittler, Sprengmittel, Puffer und Verbindungen zur Veränderung des osmotischen Druckes in Betracht. Als Herstellungsverfahren sind die üblichen Verfahren zur Tabletten-Herstellung geeignet.

d υ u i i ü

Als eine bevorzugte rectale Darreichungsform kommen Suppositorien in Betracht, die im Prinzip aus einer Kombination der Wirkstoffe mit einer Suppositoriengrundmasse bestehen. Als Suppositoriengrundmasse eignen sich z.B. natürliche oder synthetische Triglyceride, Paraffinkohlenwasserstoffe, Polyäthylenglykole oder höhere Alkanole. Ferner können auch Gelatine-Rectalkapseln verwendet werden, die aus einer Kombination der Wirkstoffe mit einer Grundmasse bestehen; als Grundmassenstoffe kommen z.B. flüssige Triglyceride und Polyäthylenglykole in Frage.

Besonders bevorzugt sind oral anwendbare Feststoff präparate, wie Tabletten, Dragees und Kapseln. Darunter wieder sind von besonderem Vorteil magensaftbeständige Arzneimittel-Formen, die den Wirkstoff bzw. die Wirkstoffe durch den Verdauungstrakt bis in den Dünndarm unversehrt zu transportieren vermögen, und unter denen insbesondere diejenigen, worin ein Teil des Wirkstoffes langsam und kontinuierlich über eine längene Dauer, z.B. von 2-8, vorzugsweise 4-6 Stunden, abgegeben wird. Solche besonders bevorzugte pharmazeutische Darreichungsformen sind z.B. Tabletten oder Dragees, welche einen inneren Kern bestehend aus einer Mischung fUr langsame kontinuierliche Abgabe des Wirkstoffes (sogenannte "Slow-release" oder "Retard" Komposition) enthalten; um diesen Kern befindet sich dann ein Mantel bestehend aus einer Mischung,welche den Wirkstoff unverzögert abgibt, und das Ganze ist mit einem äusseren Magensaft-resistenten, aber Darmsaft-löslichen Ueberzug versehen.

Geeignete Trägerstoffe für oral anwendbare

Feststoffpräparate sind insbesonders Füllstoffe, wie Zucker, z.B. Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit, Cellulosepräparate und/oder Calciumphosphate, z.B. Tricalciumphosphat

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. O.R!G!NAL INSPECTED

oder Calciumhydrogenphosphat, ferner Bindemit-

tel, wie Stärkekleister unter Verwendung z.B. von Mais-, Weizen-, Reis- oder Kartoffelstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Hydroxypropyl-methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und/oder, wenn erwünscht, Sprengmittel, wie die obgenannten Stärken, ferner Carboxymethylstärke, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat. Hilfsmittel sind in erster Linie Fliessregulier- und Schmiermittel, z.B. Kieselsäure, Talk, Stearinsäure oder Salze davon j wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol. Dragee-Kerne werden mit geeigneten Ueberzügen versehen. Dazu verwendet man z.B. konzentrierte Zuckerlösungen, welche gegebenenfalls arabischen Gummi, Talk, Polyvinylpyrrolidon, Polyäthylenglycol und/oder Titandioxid enthalten, oder Lacklb'sungen in geeigneten organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen. Zur Herstellung der besonders bevorzugten Magensaft-resistenten Ueberzügen werden z.B. Lösungen von geeigneten Cellulosepräparaten, wie Celluloseacetatphthalat oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, verwendet. Die Wirkungsdauer eines an sich kurz wirksamen Wirkstoffes kann z.B. durch Einarbeiten in ein geeignetes Trägermaterial, das seine langsame Abgabe bewirkt, verlängert werden, wie weiter unten eingehend beschrieben wird. Den Tabletten oder Dragee-Ueberzügen können Farbstoffe oder Pigmente, z.B. zur Identifizierung oder zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen, beigefügt werden.

Weitere oral anwendbare pharmazeutische Präparate sind Steckkapseln aus Gelatine, sowie weiche geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin oder Sorbit · Die Steckkapseln können die Wirkstoffe in Form eines Granulats, z.B. eines weiter unten näher beschriebenen, enthalten. In weichen Kapseln sind die Wirkstoffe vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie fetten Oelen, Paraffinöl oder flüssi-

O=IGfNAL INSPECTED 8098?. 8/0798

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W · 2b ÜÜ1 IQ

gen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.

Eine besonders vorteilhafte Form des Wirkstoff-Trägerstoff-Gemisches ist z.B. ein Granulat, das sich zur Verarbeitung zu Tabletten, Dragees oder Kapseln eignet. Ein solches Granulat enthält ausser dem Wirkstoff u.a. Verdünnungs- oder Füllstoffe, wie Zucker, z.B. Lactose oder Saccharose, oder Zuckeralkohole, z.B. Mannit oder Sorbit, Cellulosepräparate und/oder Calciumphosphate, z.B. Tricalciumphosphat oder Calciumhydrogenphosphat, ferner Fliessreguliermittel, wie Talk oder kolloidale Kieselsäure, Gleit-, Schmier- bzw. Antiklebemittel, wie Stearinsäure oder Salze davon, z.B. Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol, ferner Glyceride, wie hydriertes Baumwollsamen- oder insbesondere hydriertes Rizinusöl. Ein solches Granulat kann in an sich bekannter Weise, gegebenenfalls unter Verwendung von Befeuchtungsmitteln, wie Wasser oder organischen Lösungsmitteln, z.B. Aethanol, oder Gemischen hergestellt werden.

Damit die Freigabe des Wirkstoffs verlangsamt wird und doch kontinuierlich bleibt, wird die Freigabe des Wirkstoffs- durch Zugabe von und/oder Behandeln mit geeigneten Hilf s-, Träger- und/oder Hüllstoff ei) herabgesetzt. Solche Stoffe sind in erster Linie Filmbildner für Umhüllungen oder Ueberzüge, Quellstoffe mit Gel-bildenden Eigenschaften zur Verzögerung der Diffusion, Gerüststoffe für Einbettungen, insbesondere Lipide, sowie Kunststoffe mit thermoplastischen Eigenschaften. Zur Erzielung der verlangsamten und kontinuierlichen Abgabe des Wirkstoffs wird üblicherweise nur eine Art der erwähnten HilfsStoffe verwendet.

Ueblicherweise verwendet man als Filmbildner in

erster Linie wasserunlösliche Hilfsstoffe, z.B. wasserunlösliche Celluloseäther oder -ester, wie entsprechende Cellulose-niederalkylz.B. wasserunlösliche Aethylcellulose, oder wasserunlösliche

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42,

Celluloseester mit Niederalkancarbonsäuren, gegebenenfalls mit zusätzlichen, durch andere Carbonsäuren, wie Dicarbonsäuren, veresterten Hydroxygruppen, z.B. wasserunlösliches Celluloseacetat oder Celluloseacetatphthalat, Polymere oder Copolymere von ungesättigten aliphatischen Estern von Carbonsäuren mit Alkoholen, wie Polymere oder Copolymere von Estern von Niederalkancarbonsäuren mit Viny!alkoholen, z.B. Polyvinylacetat, oder Polymere oder Copolymere von Estern von Niederalkencarbonsäuren mit Niederalkanolen, z.B. Copolymere von Acrylsäureäthylester und Methacrylsäuremethylester (z.B. im Verhältnis von etwa 70 Teilen Acrylsäureäthylester und etwa 30 Teilen Methacrylsäuremethylester), ferner Schellack.

Die Filmbildner, die von etwa 1% bis etwa 10%, vorzugsweise von etwa 2% bis etwa 6% des Totalgewichts der Präparatefornv ausmachen, werden in erster Linie zur Umhüllung von Wirkstoffpartikeln oder vorzugsweise von Granulaten, oder dann als Zusatz zu Granulaten, die gegebenenfalls zu Tabletten verpresst werden können, verwendet. Sie können in gelöster Form unter Zuhilfenahme von organischen Lösungsmitteln, z.B. Alkoholen, wie Aethanol, oder gegebenenfalls chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoffen, wie Methylenchlorid, oder Ketonen, z.B. Aceton, oder Gemischen davon, oder in Form von Dispersionen, wie koagulierbaren wässrigen Dispersionen, aufgetragen bzw. beigemischt werden.

Als Quellstoffe kommen in erster Linie Aether der Cellulose mit hohem Viskositätsgrad, wie entsprechende Niederalkylcellulosen und insbesondere Methylcellulose mit einem mittleren Substitutionsgrad (d.h. etwa 1,8), in Frage. Sie werden dem Wirkstoff, oder insbesondere einem Granulat davon, vorzugsweise in Pulverform, zugegeben und die so erhaltenen Gemische z.B. zu Tabletten verarbeitet. Pharmazeutische Präparate dieser Art quellen beim Kontakt mit Wasser unter Bildung eines Gels, das eine pH-unabhängige Diffusionsbarriere darstellt.

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Lipide, die sich als wasserunlösliche Gerüststoffe eignen, sind u.a. Fettalkohole, insbesondere höhere Alkanole mit mindestens 14, insbesondere mit 16 bis 20 Kohlenstoffatomen, z.B. Cetylalkohol oder Stearylalkohole, sowie Gemische davon. Diese Lipide können zur pH-unabhängigen Freigabe des Wirkstoffs verwendet werden. Weitere geeignete Lipidstoffe sind Fettsäuren, die eine pH-abhängige Freigabe des Wirkstoffs bewirken, insbesondere höhere Alkaneaibonsäuren mit mindestens 14, insbesondere mit 16 bis 20 Kohlenstoffatomen, z.B. Stearinsäure, wobei diese Lipide als Pulver oder in geschmolzener Form verwendet werden. Ebenfalls als Lipide kommen geeignete Glyceride, insbesondere hydrierte pflanzliche OeIe, wie hydriertes Baumwollsamenöl oder insbesondere hydriertes Rizinusöl, ferner Mono-, Di- oder Tri-palmitate oder -stearate von Glycerin oder vorzugsweise Gemische davon in Frage; diese werden üblicherweise in Pulverform verwendet und können gleichzeitig, wie oben erwähnt wurde, als Schmiermittel verwendet werden.

Kunststoffe mit thermoplastischen Eigenschaften, die sich als wasserunlösliche Gerüststoffe verwenden lassen, sind insbesondere Polymere oder Copolymere vom Typ Polyvinylchlorid oder Polyvinylacetat.

Die Quell- und Gerüststoffe, die man in Mengen von etwa 5% bis etwa 70% vorzugsweise von etwa 10% bis etwa 40% des Totalgewichts des Präparates verwendet, werden üblicherweise mit dem Wirkstoff oder vorzugsweise mit einem Wirkstoff-HiIfsstoff-Gemisch, wie einem gegebenenfalls granulierten Gemisch, vermischt und, gegebenenfalls nach Zugabe von weiteren HilfsStoffen, wie Gleit- und Schmiermitteln, zu Tabletten verpresst oder zu Kapseln verarbeitet.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Behandlung von Säugetieren und insbesondere des Menschen zur Linderung bzw. Behebung diarrhoischer

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Zustünde durch die enterale Verabreichung von therapeutisch wirksamen Dosen der analgetischen Peptide des Endorphin-Typs_s insbesondere der spezifisch genannten, wobei die Wirkstoffe in den oben angegebenen allgemeinen oder spezifischen Einzeldosen und in der oben geschilderten Weise, zweckmässig in Form der oben beschriebenen pharmazeutischen Präparate, verabreicht werden. Je nach der Art der Symptone und der Darreichungsform, sowie nach individuellem Bedarf kann die Einnahme der angegebenen Einzeldosen einmal oder mehrmals wiederholt werden; in der Regel überschreitet die Gesamteinnahme jedoch nicht 10 Einzeldosen innerhalb 24 Stunden.

Die nachfolgenden Beispiele illustrieren näher die oben beschriebene Erfindung, ohne jedoch diese in ihrem Umfang in irgend einer Weise einzuschränken.

Beispiel 1.

Magensaft-resistente, Darmsaft-l'dsliche Filmdragees für kombinierte rasche und langsame Freigabe des Wirkstoffs.

Unter Anwendung üblicher Mischverfahren werden homogene Mischungen folgender Zusammensetzung zubereitet:

Mischung A:

Leucin-Enkephalin ' ' 100 g"

Lactose, wasserfrei, für Direkttablettierung 950 g

Cellulose, mikrokristallin 650 g

Magnesiumstearat 10 g

"oRiGiKAL INSPECTED Β09ΠΡ8/Π798

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2800	no
150	g
400	g
50	g

Mischung B:

Leucin-Enkephalin

Lactose, mikrokristallin,für Direkttablettierung hydriertes Rizinusöl, feinkörnig

Aus den Mischungen Λ und B werden Manteltabletten gepresst: Zuerst wird aus der Mischung B der Kern mit verlängerter Wirkung, der ein Gewicht von 60 mg und einen Durchmesser von 6 .mm aufweist, gepresst. Zur Herstellung des Mantels mit rascher Freigabe des Wirkstoffes wird Mischung A in einer Gewichtsmenge von 171 mg genommen, und es werden schwach gewölbte Stempel mit einem Durchmesser von 8 mm verwendet, so dass Manteltabletten von einem Gesamtgewicht von 231 mg und einem Gehalt von 10 mg des Wirkstoffes in einer rasch wirkenden Form und 15 mg in der Retard-Form resultieren.

Die erhaltenen Manteltabletten in Chargen von 100,000 Stück werden in einem Dragierkessel von 65 cm Durchmesser mittels einer automatischen Sprühanlage mit einer Lacklösung folgender Zusammensetzung lackiert:

Methylenchlorid 18,2 kg

Methanol - 1,42 "

Celluloseacetatphthalat * 0,662 "

Diäthylphthalat 0,207 "

Schellack · 0,211 "

Die Temperatur der Zuluft beträgt 60⁰C, die Temperatur der Kerne wird bei etwa 25⁰C gehalten. Anschliessend werden die fertigen Filmdragees während 12 Stunden bei 30⁰C nachgetrocknet.

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Beispiel 2.

In analoger Weise wie im Beispiel 1 werden Magensaft-resistente, Darmsaft-lösliche Filmdragees für kombinierte rasche und langsame Freisetzung des Wirkstoffes hergestellt, die eine Gesamtmenge von 10 mg, und zwar 4 mg in der rasch-wirkenden Form und 6 mg in der Retard-Form, von Methionin-Enkephalin enthalten. Die dazu benötigten Mischungen sind folgendermassen zusammengesetzt:

Mischung A:

Methionin-Enkephalin 40 g

Lactose, wasserfrei, für Direkttablettierung lOOO g

Cellulose, mikrokristallin 660 g

Magnesiumstearat 10 g

Mischung B:

Methionin-Enkephalin 60 g

Lactose, wasserfrei, für Direkttablettierung 490 g hydriertes Rizinusöl, feinkörnig 50 g

Die Verarbeitung erfolgt unter den im Beispiel 1 angegebenen Bedingungen.

Beispiel 3. Magensaft-resistente, Darmsaft-lösliche Steckkapseln.

Eine Mischung der folgenden Zusammensetzung wird zubereitet:

Leucin-Enkephalin	500 g
Maisstarke	300 g
Lactose, kristallin mittlere Teilchengrösse
von etwa 125 pm.	400 g
Lactose, feingemahlen	200 g
Calciumstearat	50 g

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- yC-

Diese Mischung wird zu je 145 mg in Steckkapseln der Grosse 2 abgefüllt, welche während des Kapsel-Herstellungsprozesses durch Tauchen in eine organische Lösung von Hydroxypropylmethylcellulosephthalat (Typ HP 55) magensaftresistent gemacht worden sind. Die fertigen Kapseln enthalten 50 mg des Wirkstoffes.

Beispiel 4.

In analoger Weise wie im Beispiel 3 werden Magensaft-resistente, Darmsaft-lösliche Steckkapseln hergestellt, die eine Gesamtmenge von 5 mg von Methionin-Enkephalin enthalten. Die dazu benötigte Mischung ist folgendermassen zusammengesetzt:

Methionin-Enkephaiin 50 g

Maisstärke 750 g

Lactose, kristallin (vgl. Beispiel 3) 400 g

Lactose, feingemahlen 200 g

Calciumstearat 50 g

Die Verarbeitung erfolgt unter den im Beispiel 3 angegebenen Bedingungen.

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Claims

■· vs ■ 2 ö o -::· ί Ί Q Patentansprüche

1. Pharmazeutische Präparate für enterale Verabreichung enthaltend als Wirkstoff ein oder mehrere analgetisch wirksame Peptide des Endorphin-Typs.

2. Pharmazeutische Präparate gemäss Anspruch 1 enthaltend als Wirkstoff ein oder mehrere Peptide mit einer ß-Lipotropin-Teilsequenz von der 61. Aminosäure an bis und mit mindestens der 65. und höchstens der 91. Aminosäure oder ihre Analogen, worin eine der Aminosäuren der ursprünglichen Sequenz gegen eine andere Aminosäure ausgetauscht ist, oder Derivate davon.

3. Pharmazeutische Präparate gemäss Anspruch 1 oder 2 enthaltend als Wirkstoff ein durch die Aminosäure-Teilsequenz 61-65 charakterisiertes Pentapeptid, worin eine der ursprünglichen Aminosäuren gegen eine andere Aminosäure ausgetauscht werden kann, oder ein Säureadditionssalz oder ein C-terminales Amid davon.

4. Pharmazeutische Präparate gemäss einem der Ansprüche 1-3 enthaltend als Wirkstoff Leucin-Enkephalin der Formel

H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OII

o.d.er ein Säureadditionssalz oder C-terminales Amid davon;

5. Pharmazeutische Präparate gemäss einem der Ansprüche 1-4 enthaltend als Wirkstoff Methionin-Enkephalin der Formel

H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH oder ein Säureadditionssalz oder C-terminales Amid davon.

28 υ υ ι j υ

6. Pharmazeutische Präparate gemäss einem der Ansprüche 1-5 enthaltend den Wirkstoff in Bindung an oder Mischung mit einem oder mehreren inerten, physiologisch verträglichen
Träger- und/oder Hilfsstoffen.

7. Pharmazeutische Präparate gemäss einem der Ansprüche 1-6 in Form von Dosiseinheiten.

8. Pharmazeutische Präparate gemäss einem der Ansprüche 1-7 für orale Verabreichung.

9. Pharmazeutische Präparate gemäss einem der Ansprüche 1-7 für rektale Verabreichung.

10. Pharmazeutische Präparate gemäss einem der Ansprüche 1-8 in Form von Magensaft-resistenten, Darmsaft-löslichen
Tabletten, Dragees oder Kapseln.

11. Pharmazeutische Präparate gemäss Anspruch 10
bestehend aus einem Kern für verlangsamte Freigabe des
Wirkstoffes, einem Mantel für rasche Freigabe des Wirkstoffes und einer Magensf.fr-resistenten, Darmsaft-lb*slichen
Hülle.

12. Pharmazeutische Präparate gemäss einem der Ansprüche 1-11, worin der Gehalt an einem Wirkstoff, oder der Gesamtgehalt mehrerer solcher Wirkstoffe von etwa 0,5 bis etwa

100 mg pro Dosiseinheit, für Erwachsene beträgt.

13. , Pharjnazeutische Präparate gemäss einem der Ansprüche 1-12, worin der Gehalt an Leucin-Enkephalin von etwa 5 bis
etwa 100 mg pro Erwachsenen-Dosiseinheit beträgt.

14. Pharmazeutische Präparate gemäss Anspruch 13, worin der Gehalt an Leucin-Enkephalin etwa 20-50 mg pro Erwachsenen-Dosiseinheit beträgt.

15. Pharmazeutische Präparate gemäss einem der Ansprüche 1-12, worin der Gehalt an Methionin-Enkephaiin von etwa 0,5 bis etwa 10 mg pro Erwachs enen-Do sis einheit beträgt.

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16. Pharmazeutische Präparate gemäss Anspruch 15, vorin der Gehalt an Methionin-Enkephalin etwa 2-5 mg pro Erwachsenen-Dosiseinheit beträgt.

17. Die in den Beispielen beschriebenen pharmazeutischen Präparate.

18. Verfahren zur Herstellung der in den Ansprüchen 1-17 charakterisierten pharmazeutischen Präparaten, dadurch gekennzeichnet j dass man den Wirkstoff bzw. Wirkstoffe mit mindesten einem Träger- und/oder Hilfsmaterial kombiniert, ein erhaltenes Gemisch, wenn erwünscht oder notwendig, granuliert und das Gemisch bzw Granulat, gegebenenfalls unter Verwendung von geeigneten Hilfsstoffen, zur gewünschten Darreichungsform verarbeitet.

19. Methode zur Behandlung von Säugetieren

und insbesondere des Menschen zur Linderung bzw. Behebung diarrhoischer Zustände durch enterale Verabreichung von therapeutisch wirksamen Dosen von analgetisch wirksamen Peptiden des Endorphin-Typs.

20. Methode gemäss Anspruch 20, worin die Verabreichung in Form der in den Ansprüchen 1-17 charakterisierten pharmazeutischen Präparate erfolgt.