DE2854114A1 - Neue stickstoff-verbindungen und verfahren zur herstellung derselben - Google Patents

Description

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D-OjOO Fr.-nk5,..-f/Main Telefon: 06 11 / 55 50 όΐ

1 2, D^CZ. 1978

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NEUE STICKSTOPF-VEBBINDUNGEN UND VERFAHEEN ZUR HERSTEILUNG DERSELBEN

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Sticketoff-Verbindungen und Salze derselben sowie Verfahren zur Herstellung der obigen Verbindungen.

Die Erfindung basiert auf der unerwarteten Erkenntnis, nach welcher die Methylen-Gruppe, die im Verhältnis eu den beiden Stickstoffatomen in ^b-Stellung steht, in den Verbindungen der allgemeinen Formel

A 1508-77/339

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Ζή

28BA1U

II

aktive Wasserstoffatome enthält, die in elektrophilen Substitutionsreaktionen reagieren können. Ein Teil der erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzt volle biologische Wirkungen, ein anderer Teil derselben kann als Ausgangsstoff zur Herstellung wertvolle biologische Wirkungen besitzender Verbindungen benutzt werden. So können die Verbindungen der allgemeinen Formel I oder Derivate dieser Verbindungen in der Therapie verwendet werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in drei verschiedenen Tautomeren Formen vorkommen:

Es hängt von den anwesenden Substituten ab, welche tautomere Form dominieren kann. Eventuell können auch zwei tautomere Formen unter bestinanten Bedingungen miteinander im Gleichgewicht stehen, was auch mit spektroskopischen Methoden nachweisbar ist. Unter den einzelnen tautomeren Formen kann auch eine geometrische Isomerie Z-E auftreten. Die nach den Beispielen hergestellten Verbindungen werden mit Rücksicht auf ihre dominierende Form benannt.

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Die Erfindung umfasst auch die möglichen geometrischen Isomere sowie die ßazemate beziehungsweise optisch aktiven Formen der geschützten Verbindungen.

Gegenstand der Erfindung sind neue Verbindungen der allgemeinen Formel

worin R

R und

Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxycarbonyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen darstellt,

Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen darstellt, oder

R zusammen eine -(CHi=CH)₂-Gruppe bilden, aie sich zu zwei im Ring nebeneinander stehenden Kohlenstoffatomen verbindet, ?/obei die gestrichelte Linie einen Bindestrich bedeutet,

für Wasserstoff, Halogen, Phenyl oder gesättigten monozyklischen heteroeyklischen Ring mit 5-6 Atomen steht,

für Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Alkanoyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Carboxyl, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkoxycaibonylalkyl, Nitril, Carbamoyl, Alkylcarbamoyl, durch Alkyl oder Alkanoyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituiertes Carbamoyl, Säurehydrazido (-CONHNH₂) oder -CO-NH-N=C(R¹²,R ⁵) Gruppe steht, worin R¹² und R¹^ für Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl stehen, oder

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-X-

•*^S . ■ 28541U

R und R zusammen eine -(CH₂) ^.-Gruppe bilden, worin t 3

oder 4 darstellt, Z bedeutet Sauerstoff, η 0, 1 oder 2 bedeutet, ferner

a) wenn R ^X Y/asserstoff bedeutet und gleichzeitig R⁹ und R sowie R und R' zusammen einen Bindestrich bilden, R* für Wasserstoff oder Phenyl steht,

Y ein von der äuseersten Elektronenfalle entnommenes Sauerstoffatom bedeutet, wobei R⁵ und R⁶ ein ver-

10 einzeltes Elektronenpaar-bedeuten, oder

Y ein von der äussersten Elektronenhülle entnommenes Stickstoffatom bedeutet und

R-' für gegebenenfalls durch Hydroxyl, Carboxyl, oder Alkoxy carbonyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen substituierte Alkyl-Gruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls durch eine oder mehrere Nitro-, Alkylmit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxycarbonyl-Gruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen und/oder Halogen substituiertes Phenyl, mono- oder bizyklische Heteroaryl- -Gruppe mit Stickstoffgehalt, vorzugsweise Pyridyl-

-Gruppe, Hydroxyl-, Aminothiοcarbonyl-, Aminothiocarbonylamino- oder Phenylamino-Gruppe steht, R für ein vereinzeltes Elektronenpaar, Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, wobei in den beiden letzten Fällen ein Halogenid-Ion mit

dem Stickstoffatom von positiver Ladung Salz bildet,

oder

R⁵ und R⁶ zusammen eine -(CH₂) -Gruppe bilden, wobei ρ 4 oder 5 darstellt und ein Halogenid-Ion mit dem Stickstoffatom von positiver Ladung Salz bildet,

oder _{8 7}

b) wenn R^ Wasserstoff bedeutet und gleichzeitig R und R

sowie R¹⁰ und R¹¹ zusammen einen Bindestrich bilden,

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-χ-

28vAi 1 4

die Bedeutung von R⁴, R⁵, R⁶ und Γ die selbe wie unter Punkt a) angegeben ist, oder

c) wenn R⁸ und R⁹ sowie R¹⁰ und R¹¹ zusammen einen Bindestrich bilden,
R* für Wasserstoff oder Phenyl steht,

c er 7

das. Symbol Y(R^P,R ,R') zusammen Halogenatom bedeutet, oder

Y ein von der äussersten Elektronenhülle entnommenes

Sauerstoffatom bedeutet,
7
B und R' für ein vereinzeltes Elektronenpaar stehen,

R⁵ für Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, oder

Y ein von der äussersten Elektronenhülle entnommenes

Schwefelatom bedeutet,

6 7

R und R/ für ein vereinzeltes Elektronenpaar stehen,

R^ Cyano-Gruppe bedeutet, oder

Y ein von der äusseraten ^lektronenhtille entnommenes Stickstoffatom bedeutet,

R* für gegebenenfalls durch Hydroxyl-, Carboxyl- oder Alkoxy carbonyl-Gruppe substituiertes Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls durch Nitro-, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxycarbonyl- -Gruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen und/oder Halogenatom substituiertes Phenyl, mono- oder bizyklische Heteroaryl-Gruppe mit Stickstoffgehalt, vorzugsweise Pyridyl-Gruppe, Hydroxyl-, Aminothiocarbonyl-, Aminothiοcarbonylamino- oder Phenylamino-Gruppe steht, R⁶ für Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, oder
R⁴ und R⁶ zusammen eine -(CH₂)_m-Gruppe bildet, wobei m

3 oder 4 darstellt, oder
R⁵ und R⁶ zusammen eine -(CH₂) - Gruppe bildet, wobei

ρ 4 oder 5 darstellt,

R⁷ ein vereinzeltes Elektronenpaar bedeutet, 35 und optisch aktive Antipoden und Salze derselben.

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ORJGiNAL

28^1 U

In einer vorteilhaften Gruppe der Verbindungen der allgemeinen Formel I ist die Bedeutung von η 0, In einer anderen vorteilhaften Gruppe der Verbindungen der allgemeinen Formel I ist die Bedeutung von η 1. Vorteilhaft sind diejenige Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R und R für Wasserstoff stehen, oder R Alkyl mit 1-4 kohlenstoffatomen, besonders an der Stelle 6 Methyl bedeutet und R für Wasserstoff, oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, besonders für Methyl steht.

Nach dem erfindungsgemässen Verfahren können die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie die optisch aktive Antipoden und Salze derselben

/worin die Bedeutung der Substituenten wie oben angegeben let/ in solcher V/eise hergestellt werden, dass die, gegebenenfalls optisch aktive Verbindungen der allgemeinen Formel

II

/worin die Bedeutung von R, R¹, R², R⁵» Z, η und der gestrichelten Linie wie oben angegeben isV

a,.) mit einem Imminium-Salz der allgemeinen Formel 1 ir

,16

N=C

III

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ORIGINAL INSPECTED

/Worin Ή7 Waeaerstoff oder Phenyl darstellt, 15 -vw

R ' für gegebenenfalls durch Hydroxyl-, CarboxyI-

oder Alkoxycarbonyl-Gruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen substituierte Alkylgruppe, gegebenenfalls . durch eine oder mehrere Nitro-, Alkyl- mit 1-4

Kohlenstoffatomen oder Alkoxycarbonil-Gruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen und/oder durch Halogen substituierte Phenyl-Gruppe oder mono- oder bizyklische Heteroaryl-Gruppe mit Stickstoffgehalt, vorzugsweise Pyridyl-Gruppe, steht,

R Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder

R und R zusammen eine -(CHp)_1n-GrUpPe bilden, worin m die obenstehende Bedeutung hat, oder

15 R und R zusammen eine -(CHp) -Gruppe bilden,

worin ρ die obenstehende Bedeutung hat,

X Halogen oder Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen

bedeutet,

A Anion bedeutet/
reagiert werden und so werden die Verbindungen der allgemeinen

Formel

25 - n-n-wfi 1 11 Ia

1 2 3 4 15 erhalten /worin die Bedeutung von R,R,R,R»R»R ι

R¹⁶, A, Z, η und der gestrichelten Linie wie oben angegeben ist7,
oder

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2?

a₂.) mit einem Diazetal der allgemeinen Formel .° ^{v H} '*

R¹⁵

H-O —OR iv

5 H \,4

/worin die Bedeutung von R⁴, R¹⁵ und R¹⁶ wie oben angegeben ist und R¹⁷ Alkyl mit 1-4 Kohlenstoff atomen bedeutet/

reagiert werden und so werden die Verbindungen der all gemeinen Formel

Jk ^NK ^*. Ib

erhalten /worin die Bedeutung von R, R , R , R , R^, R¹^, ΈΓ , Z₁ η und der gestrichelten Linie wie oben angegeben ist/,
oder
a«.) mit einem Ortocarbonsäure-Trialkylester der allgemei-

25 nen Formel 17

.0R '

R⁴ « C OR¹⁷ V

A 17 /worin die Bedeutung von R^ und R wie oben angegeben

ist7

reagiert werden und so werden die Verbindungen der allgemeinen Formel

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ORIGINAL INSPECTED

28541U

Ic

erhalten /worin die Bedeutung von R, R¹, R², R⁵, R⁴ _f R ⁷, Z, η und der gestrichelten Linie wie oben angegeben ist/,
oder
a^.) mit einem Amin der allgemeinen Formel

*¹⁷

ην:Τ ₁₆ vi

• Xk

/worin die Bedeutung von E⁵ und R wie oben angegeben ist/

und mit einem Ortocarbonaäure-Trialkylester der allgemeinen Formel _0R17

R⁴ - C OR¹⁷ V

\oR¹⁷

/worin die Bedeutung von R⁴ und R ' wie oben angegeben ist/

reagiert werden und so werden die Verbindungen der allgemeinen Formel Ib /mit Stickstoff als Brückenkopfatom/ erhalten,

/(worin die Bedeutung von R¹, R , R⁵, R , R ,R ,Z,

η und der gestrichelten Linie wie oben angegeben ist/, oder

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._{+ A} 28E>41U

mit einem Amidin der allgemeinen Formel

Ν—R¹⁸ R⁴ - θ{ ' .R¹⁶

VII

/worin die Bedeutung von R⁴, R¹⁵ und R¹⁶ wie oben angegeben ist und R¹⁸ Phenyl bedeutet/ reagiert werden und so werden die Verbindungen der allgemeinen Formel Ib erhalten

/worin die Bedeutung yon R, R¹, R², R⁵, R⁴, R¹⁵, ζ, η und.der gestrichelten Linie wie oben angegeben ist/ sowie gewtinschtenfalls werden die, gemäss irgendwelcher obigen Verfahrensvariante erhaltenenVerbindungen der allgemeinen Formel Ia, Ib, Ic oder

„W'ft "Ί ι Id

■r5

in verschiedene Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, Ib, Ic oder Id überführt und gewünschtenfalls werden die Substituten R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, Z oder Y der erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in beliebiger Reihenfolge in Substituten R², R⁵, R⁴, R⁵, R , R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, Z oder Y von verschiedener Bedeutung umgewandelt und/oder wird ein erhaltenes Razemat resolviert und/oder in ein, in der Therapie verwendbares Salz umgewandelt oder aus ihrem Salz freigesetzt.

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^JU 28541U

Unter »Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen» versteht man die geraden und die verzweigten Alkylgruppen /z.B. Methyl, ftthyl, n-Propyl, iso-Propyl/. Der Ausdruck "gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe" bedeutet: Phenylgruppen, die gegebenenfalls durch einen oder mehrere, gleiche oder verschiedenen Substituten substituiert wurden. Die Substituten können Alkyl- mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy- mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Amino-, Hydroxyl-, Garbonsäure-, Carbons&ure-Derivat- und Nitrogruppe sowie Halogenatom bedeuten, unter "Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen" versteht man: die geraden und die verzweigten Alkylgruppen enthaltenden Alkoxygruppen. Unter "Oarbonsäure-Derivat-Gruppe" versteht man: Alkoxycarbonyl- mit 1-4 Kohlenstoffatomen, ÜTitril-, gegebenenfalls in der Amino-Gruppe durch Alkylmit 1-4 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl- mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Dialkyl-amino-methylen-am.ino-Gruppe mit 1-4 Kohlenstoffatoman substituierte Aminocarbonyl- oder Carbohydrazid-Gruppe. Unter "gegebenenfalls substituierte Heterοaryl-Gruppe" versteht man: ein oder mehrere, gleiche oder verschiedene Heteroatome enthaltende monozyklische oder bizyklische Verbindungen, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkyl-, Nitro-, Alkoxy-, Amino-Gruppen und Halogenatome substituiert sein können /z.Bl Pyri-

2 5 dyl- G-rupp e_/.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten heterozykliachen Verbindungen der allgemeinen Pormel II können auf in der britischen Patentschrift No. 1 209 946 und in der holländischen Patentschrift No. 72.12286 beschriebene n'eise hergestellt werden, während die, als Reagenzien verwendeten Verbindungen der allgemeinen Pormel III-VII beziehungsweise die Reagenzien, die zur Herstellung derselben benutzt werden, handelsäbliehe Produkte sind,.

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Bei der Methode a^.) werden die Iminiumsalze der allgemeinen Formel III von den entsprechenden Säureamid- -Derivaten durch Verwendung von Säurehalogenid oder bei der Quaternerisierung verwendeten Ester vorzugsweise in situ

5 hergestellt·

Als Säurehalogenide können die folgenden Verbindungen verwendet werden: Phosphoroxychiοrid, Phosgen, Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid, AluminiumtriChlorid, organische Säurechloride, Sulphonsäurechloride, Pho sphoroxybromid

10 und andere Säurehalogenide.

Als Sster-Derivate können die folgenden Verbindungen verwendet werden: Dialkylsulphate, Alkylhalogenide, Alkyl sulphonate /Alkylbenzolsulphonat, Al kyl-p-Toluol sulphonate USWi/, Trialkylphosphat, Oxoniumtrifluoroborate. Als Säureamide können die folgenden Verbindungen verwendet werden: N,N-Dimethylazetamid, N,N-Dimethylformamid, N-Methyl-N-Phenylformamid, Ν,Ν-diäthylbenzamid, N- -Formylpiperidin, Benzanilid, Formanilid, l-Methyl-2-pyrrolidinnn und andere Säureamid-Derivate.

Die Reaktion kann im Überschuss des verwendeten Säureamids oder in Gegenwart eines anderen, inerten Lösungsmittels durchgeführt werden. Als inerte Lösungsmittel können die folgenden Verbindungen verwendet werden: Kohlenwasserstoffe /vorzugsweise Benzol, Toluol/, halogenierte Kohlen-Wasserstoffe /vorzugsweise Chloroform, Dichlormethan, Dienloräthylen, o-Dichlorbenzol, Chlorbenzol7, "Äther /vorzugsweise Dioxan, Tetrahydrofuran/. Sie Reaktion kann zwischen -10⁰O und 200⁰C, vorzugsweise zwischen 0 C und 10O⁰C durchgeführt werden·

Bei der Ausführung der Reaktion kann die Verbindung mit Stickstoff als Brückenkopfatom der allgemeinen Formel II, die gegebenenfalls in Säureamid oder einem ir.erten Lösungsmittel gelöst werden kann, vorzugsweise zwischen O⁰C und 50⁰C zu der Mischung vom Säureamid-Säurehalogenid bzw. Alkylierungsmittel, die gewünschtenfalls mit einem ge-

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ORlGiNA-L iNSPEGTEO

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eigneten inerten Lösungsmittel νerdünnt werden kann, hinzugetropft. Um die Reaktion su vervollständigen, wird das Reaktionsgemisch nach der Zugabe swisciien 50⁰G und 200⁰O, vorzugsweise zwischen 5O⁰O und 120°Ö, gerührt. Die Zugabe kann vorzugsweise auch umgekehrt durchgeführt werden. Das Reaktionsge.misch kann folgendermassen verarbeitet werden: es wird bei vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wird mit einem geeigneten Lösungsmittel behandelt und die erhaltene kristallinische Verbindung mit Stickstoff als Brückenkopfatom der allgemeinen Formel Ia durch Filtrieren entfernt.

Nach einer anderen Verfahrensweise kann die Verbindung der allgemeinen Formel Ia auch ohne Isolierung in eine verschiedene Verbindung mit Stickstoff als Brückenkopfatom der allgemeinen Formel Ia überführt werden. In diesem Fall wird das Reaktionsgemisch oder dessen alkoholische Lösung, die durch Einführung des Reaktionsgemisches in gekühlten Alkohol entstanden ist, ins eisige Wasser gegossen. Der pH-Wert der wässrigen Lösung wird auf neutral eingestellt und bei·Anwendung des inerten Lösungsmittels werden die organische und wässrige Phase getrennt, bzw. wird der wässrige Teil mit einem mit Wasser nicht vermischbaren Lösungsmittel ausgeschüttelt. Das organische Lösungsmittel wird getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Die erhaltene rohe Verbindung mit Stickstoff als Brückenkopfatom der allgemeinen Formel I wird aus einem geeigneten lösungsmittel kristallisiert.

Wenn der überschuss vom Säureamid als Lösungsmittel verwendet wird, kann die Verbindung der allgemeinen Formel I nach dem Giessen aufs Wasser aus dem Reaktionsgemisch kristallinisch ausgeschieden und durch Filtrieren entfernt werden.

Bei der Methode a₂O lässt man die Verbindung mit Stickstoff als Brückenkopfatom der allgemeinen Formel II

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ohne Lösungsmittel, oder in Gegenwart eines inerteri^JLi)sungsmittela, bei 20 - 20O⁰G, vorzugsweise bei 60 - 160⁰C, mit dem Diazetal der allgemeinen Formel IV reagieren.

Als inerte Lösungsmittel können die folgenden Verbindungen verwendet werden: Kohlenwasserstoffe /vorzugsweise Benzol, Toluol, X^lol/ oder chlorierte Kohlenwasserstoffe /vorzugsweise Chloroform, Chlorbenzol, Di chlorine than usw;/, Nitrile /Acetonitril usw./.

Die Reaktionszeit beträgt vorzugsweise 1,0 - 20

10 Stunden.

Nachdem das Reaktionsgemisch vorzugsweise unter vermindertem Druck eingeengt wird, wird die erhaltene rohe Verbindung mit Stickstoff als Brückenkopfatom der allgemeine Formel Ib aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert und gewiinschtenfalls kann die Verbindung mit Stickstoff als Briickenkopfatom der allgemeinen Formel Ib mit an sich bekannten J^ethoden in eine andere Verbindung mit Stickstoff als Briickenkopfatom der allgemeine Formel Ib überführt werden. Bei der Methode a*.) lässt man die Verbindung mit Stickstoff als Brückenkopfatom der allgemeinen Formel II vorzugsweise in Gegenwart eines Säureanhydrids, gegebenenfalls einer Lewis-Säure mit dem Ortocarbonsäure-Trialkylester der allgemeinen Formel V reagieren.

Als Säureanhydrid können Essigsäureanhydrid oder Propionsäureanhydrid verwendet werden, dass Verfahren kann aber auch in Gegenwart anderer Säureanhydride durchgeführt

Als Lewis-Säure können die gewöhnlichen Reagenzien verwendet werden, wie zum Beispiel: Aluminiumtrichlorid, Zinkchlorid, Aluminiumbromid, Bortrifluorid, Eisentribromid und andere Lewis-Säuren.

Die Reaktion kann bei 50 - 200⁰C durchgeführt werden©

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- vT-

Zu 1 Mol Verbindung mit Stickstoff als kopfatom der allgemeinen Formel II können vorzugsweise 0,9 - 19,0 Mole Ortoearbonsäure-Trialkyiester und 5-100 Mole Säureanhydrid verwendet werden.

¹J Die Reaktionszeit hängt von den verwendeten Reak

tionspartnern und der Reaktionstemperatur ab. Sie beträgt vorzugsweise 5-30 Stunden.

Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird aus einem geeigneten Lösungs-

10 mittel umkristallisiert.

Bei der Methode a^O werden die Verbindung mit Stickstoff als Brttckenkopfatom der allgemeinen Formel II, das Amin der allgemeinen Formel VI und der Ortocarbonsäure- -Trialkylester der allgemeinen Formel V gegebenenfalls in

15 Gegenwart einer Lewis-Säure miteinander reagiert.

Als Lewis-Säure können die bei der Methode a·*.) angegebenen Reagenzien verwendet werden.

Die Reaktion kann bei 30 - 200⁰C durchgeführt wer- ' den.

20 Zu 1 Mol Verbindung mit Stickstoff als Brücken

kopf atom der allgemeinen Formel II können vorzugsweise 0,9 10,0 Mole Amin der allgemeinen Formel VI, 1,0 - 10,0 Mole Ortoearbonsäure-Trialkyiester der allgemeinen Formel V und 0,1 - 10,0 g Lewis-Säure verwendet werden.

Das erhaltene Reaktionsgemisch lässt man von einem

geeigneten Lösungsmittel kristallisieren.

Bei der Methode a₅·) wird die Verbindung mit Stickstoff als Briickenkopfatom der allgemeinen Formel II mit dem Amidin der allgemeinen Formel VII, gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels bei 80-300⁰O, reagiert. Als Lösungsmittel können die bei der Methode ι₂·) beschriebene Lösungsmittel verwendet werden.

' Die vorteilhafte Ausführung dieser Methode besteht darin, dass 0,9-3 Mole Amidin der allgemeinen Formel VII zu 1 Mol Verbindung mit Stickstoff als Brückenkopfatom der

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ORlGJNAl. INSPECTED

-JKi-

allgemeinen Formel II verwendet werden. ^tö '*

Wenn die Reaktion in Gegenwart eines Lösungsmittels., durchgeführt wird, wird das Lösungsmittel nach der Beendung der Reaktion abdestilliert und der Rückstand aus einem geeigneten Lösungsmittel kristallisiert.

Wenn die Reaktion ohne Lösungsmittel durchgeführt wird, wird das Reaktionsgemisch nach der Beendigung der Reaktion aus einem geeigneten Lösungsmittel kristallisiert.

Die unterstehenden Subsituten einer erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel I können z.B. falgendermassen verwandelt werden:

Eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin E und R , sowie R und H, zusammen einen Bindestrich bilden, R^ Wasserstoff oder Phenyl bedeutet, Y für ein vom vereinzelten Elektronenpaar entnommenes Stickstoffatom steht,

7 6

R' ein vereinzeltes Elektronenpaar bedeutet, R Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet und B.^J Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder gegebenenfalls ubstituiertes Phenyl darstellt,

a) im wässrigen Medium hydrolisiert und dadurch eine solche Verbindung der allgemeinen Formel I erhalten, worin R¹¹ Wasserstoff bedeutet, R^ und R⁸ sowie R^ und R¹⁰ zusammen einen Bindestrich bilden, R für Wasserstoff

oder Phenyl steht und Υ/! ,Rv Sauerstoffatom bedeutet, Die Hydrolyse wird vorzugsweise bei einem pH-fert,

der ungleich 7 ist, durchgeführt, b) mit einer Mischung vom Alkohol und Chlorwasserstoff behandelt und dadurch eine solche Verbindung der allge-

8 9 10 meinen Formel I erhalten, worin R° und R sowie R und R^ zusammen einen Bindestrich bilden, R die oben angegebene Bedeutung hat, Y für ein vom vereinzelten Elektronenpaar entnommenes Sauerstoffatom steht, die Bedeutung von R⁷ und R⁶ ein vereinzeltes Elektronenpaar ist und R⁵ Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeu-

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c) in ihren Hydroehlorid-Salz überführt und dann mit einer Aminoverbindung, die sekundäre oder primäre Aminogruppe enthält, reagiert und dadurch eine solche Verbindung der allgemeinen Formel I erhalten, worin R und R sowie R und R¹¹ zusammen einen Bindestrich bilden, R⁴ Wasserstoff bedeutet, oder für Phenyl steht, Y ein "vom vereinzelten Ei_ektronenpaar entnommenes Stickstoffatom darstellt, B' ein vere inzeltes Elektronenpaar bedeutet und die Bedeutung von R* und R^ wie bei der Definition der Substituten unter c.) angegeben ist. Al3 Aminoverbindungen können die Folgenden verwendet werden: Ammoniak, Hydrazin, Phenylhydrazin, gegebenenfalls substituiertes aromatisches Amin, aliphatisches Amin, Piperidin, Pyrrolidin, Amino-Piridine, Hydroxyl-Amin, Thiosemicarbazin, Semicarbazin, Guanidin, usw. Die Reaktion kann vorzugsweise in Gegenwart einer Alkylcarbonsäure ^Essigsäure, Propionsäure, USW₁/ durchgeführt werden.

Die letztere Verbindung der allgemeinen Formel I kann unter den obenstehenden Umständen auch von solcher Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R Wasserstoff be-

7 8 9 10

deutet, R und R , sowie R und R zusammen einen Bindestrich bilden, R für 'wasserstoff oder Phenyl steht und Y(R^, R) Sauerstoffatom bedeutet, hergestellt werden. Als Aminoverbindungen können die obenstehenden Amine verwendet

25 werden·

Wenn eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R¹¹ Wasserstoff bedeutet, R⁷ und R⁸, sowie R^ und R zusammen einen Bindestrich bilden, R⁴ für Wasserstoff oder Phenyl steht und Y(R⁵,R) Sauerstoffatom bedeutet, mit HaIogenierensmittel behandelt wird, erhält man eine solche Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R und R sowie R und R¹¹ zusammen einen Bindestrich bilden, R⁴ für Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Arylgruppe mit 6-10 Kohlenstoffatomen steht und Y(R⁵,R⁶,R⁷) Halogenatom bedeutet.

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ORlGINA-L INSPECTED

genäen verwendet werden: Phosphortrichlorid-Oxid, Thionylchlorid, Phosphortribromid-Oxid, Phoaphorpentachlorid, Phosphortribromid, aliphatische Säurehalogenid oder gegebenenfalls die entsprechenden Mischungen der obigen Verbindungen. Die Reaktion kann im Überschuss des Halogenierensmittels oder in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchgeführt werden.

Als inerte Lösungsmittel können die Folgenden verwendet werden: aromatische Kohlenwasserstoffe /z.B. Benzol USw₁/, chlorierte Kohlenwasserstoffe /Chloroform, Dichlormethan, Chlorbenzol usw./ und andere gewöhnliche Lösungsmittel.

Wenn eine Verbindung der allgemeinen IOrmel I, worin E und R , sowie R und R zusammen einen Bindestrich bilden, R⁴ für Wasserstoff oder Phenyl steht, Y(R⁷,R⁶) Sauerstoffatom bedeutet und R* Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen darstellt,

a.) im wässrigen Medium hydrolysiert wird, erhält man eine solche Verbindung der allgemeinen I'ormel I,. worin R 7 8 Q 10 Wasserstoff bedeutet, R' und R, sowie Br und R zu-

4 sammen einen Bindestrich bilden, R für Wasserstoff oder Phenyl steht und Y(R ,R) Sauerstoffatom bedeutet. Die Hydrolyse wird vorzugsweise bei einem pH-V/ert, der ungleich 7 ist, durchgeführt.

b.) mit einem sekundären oder primären Amin reagieren lässt, erhält man eine solche Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R⁸ und R^, sowie R und R zusammen einen Bindestrich bilden, R⁴ für Wasserstoff oder Phenyl steht, Y ein vom vereinzelten Elektronenpaar entnommenes Stickstoffatom bedeutet,'R⁷ ein vereinzeltes Elektronenpaar darstellt, R⁵ für Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, gegebenenfalls substituierte Hetaryl-, Hydroxyl-, Amino-Ohiocarbonyl-, Amino-Thiocarbonyl-Amino-Gruppe oder durch Phenylgruppe

substituierte Aminogruppe steht, R⁷ Wasserstoff oder

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3/ · 28S41H

Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen darstellt, oder R⁵ und R zusammen eine -(CH₂) -Gruppe bilden, worin ρ 4 oder 5 bedeutet.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können in erster Linie als Zwischenprodukte zur Herstellung von therapeutisch aktiven Verbindungen verwendet werden. Diese Verbindungen können durch Reaktion mit Aryldiazoniumsalzen an der Stelle 9 in durch substituierte Hydrazonogruppe substituierte Pyrido/l,2-a7Pyrimidin-Derivate überführt werden, welche Endprodukte mit mehreren therapeutischen Wirkungen - z.B. antiallergischer V/irkung - sind. Mehrere Vertreter der Verbindungen der allgemeinen Formel I weisen selbst PG-antagonistische, analgetische, anti-Arteriosklerose-, Tranquillizer- oder andere Wirkungen auf und können in einer entsprechenden Form auch als Medikamente verwendet werden.

Falls die Verbindungen mit Stickstoff als Brückenkopfatom der allgemeinen Formel I als Medikamente verwendet werden, beträgt die Tagesdosis 1 - 1500 mg abhängig vom Verwendungsgebiet und sie kann einmal pro Tag oder in geteilten Dosen verabreicht werden.

Die Verbindungen mit Stickstoff als Brückenkopfatom der allgemeinen Formel I können in Dragee, Tablette, Zäpfchen, Suspension, Injektion, Kapsel, Pulver oder anders formuliert werden, wobei die gewöhnlichen Zusatz-, Trägerin 5 und zerfallfördernde Stoffe verwendet werden.

Die weiteren Einzelheiten des Verfahrens können den folgenden Beispielen entnommen werden, ohne die Erfindung auf dieselbe zu begrenzen.

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-X-

B41U

Beispiele Beispiel 1

3,7 g Dimethylformamid werden bei 5-10⁰C zu 30 ml Dichlormethan-Lösung von 5»6 g Phosgen hinzugetropft. Zu der so erhaltenen Suspension werden 20 ml Dichlormethan- -Lösung von 11,8 g 3-'Athoxycarbonyl-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9- -tetrahydro-4H-pyrido/I,2-a7pyrimidin bei 25-3O⁰C hinzugetropft und nach zwei Stunden ünrührung wird das lösungsmittel abdestilliert. Der feste Rückstand wird in ^#Äther suspendiert, die unlöslichen Kristalle werden gefiltert und dann getrocknet. Man erhält 15 »2 g /93 1j 3-*Äthoxy car bony 1-6-me thy 1-9- -(/äimethyl-imino/-methyl)-4-oxo-6,7,8,9~tetrahydro-4H-pyrido-/T,2-£7pyrimidin chlorid, welches bei 211⁰C unter Zersetzung schmilzt.

15 Analyse C₁₅H₂₂N₅O₅Cl

berechnet: C 54,96 £, H 6,77 #, N 12,86 tf, Cl 10,82 i> gefunden: C 55,08 <_t H 6,81 #, N 12,78 *_f Cl 10,90 % Beispiel 2

15,2 g 3-Athoxyoarbonyl-6-methyl-9-(Zdimethyl- -iminq7-methyl)-4-oxo-6,7 »8,9-te trahyäro-4H-pyrido^L, 2-§7-pyrimidi.a chlorid werden in 40 ml wässriger 20 Gevi./VolA Natriumcsirbonat-Lösung suspendiert. Die aus ge »chi e denen Kristalle werdön gefiltert und getrocknet. Man erhält 11,5 g /§5 ^7 3-Athoxycarbonyl-6-methyl-9-(dimethylamino-methylen)- -^oxo^H-pyrido/T^-^pyrimidin, welches nach ümristallisieren aus 'Äthanol bei 135-137⁰C schmilzt.

Analyse °i4^H2i^H3°3

berechnet 1 C 61,84 S^, H 7,27 #, N U,42 4, befunden: C 61,52 £, H 7,33 *₉ N 14,29 *. 30 Beispiele 3-10

10,0 mltole, die in der Tabelle 1 angegebenen Auegangsstoffe, werden in 7,3 g Dimethylformamid gelöst und

909828/0653 original inspected

■ 285A1U

3,1 g Phoaphortrichlorid werden bei 15-2O⁰C zum Reaktionsgemisch zugegeben. Das ReaktiOESgemisch wird bei Zimmertemperatur zwei Stunden lang gerührt und dann auf 30 g Eis gegossen. Der pH-Wert der erhaltenen Lösung wird mit wässriger 20 Gew./Vol. # Natriumcarbonat-Iösung zwischen 6-6,5 eingestellt» Die ausgeschiedenen Kristalle werden gefiltert» mit Wasser gewaschen, getrocknet und umkristallisiert. Die erhaltenen Verbindungen und deren physikalische Angaben sind in Tabelle 1 zusammengefasst.

909828/0653

ORIGINAL INSPECTED

Tabelle

Beispiel

Ausgangsstoff

Produkt

Ausbeu te %

Schmp ο« Lösungs- Empirische
mittel Formel
der Umkristallisierung .

Analyse

berechnet gefunden

3-Äthoxycarbonyl- -ö-methyl^-oxo- -6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido- /,2-a/pyrimidin

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co thyl-4-oxo-6,7,8,

ro 9-tetrahydro-4H-

pyrido/I,2-a7py-

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-methylen/-3-ätho-

xycarbonyl-6-me-

thyl-4-oxo-6,7,8,9-

-tetrahydro-pyrido-

/I,2-a7pyrimidin

3-Carboxy-9-/"dimethylamino-methylen7- -6-methyl-4-oxo-6,7, ■3,9-tetrahydro-4H-pyrido/i,2-a7pyrimidin

76 136-137 Äthanol ^C15^H2

206-208 Äthanol C,

das Produkt zeigt mit dem nach Beispiel 2 hergestellten Produkt ver-

Schmelzpunkt dep r°ssion

59,30 6,51 15,96 59,19 6,52 16,10

3-Aminocarbonyl- -6-methyl-4-oxo- -6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido /1,2-a7pyrimidin

3-Gycmo-6-methyl -4-oxo-6,7,8,9- -1 e t rahydrο-4H-

-pyrido/l,2-a7

pyrimidin

3-Cyano-9-/d"imethyl- 97 200-202 Äthanol amino-methylen7-6- -methyl-4-oxo-6,7,8, 9-tetrahydro-4H-pyrido/I,2-a/pyrimidin

3-Cyano-9-Z3.imethyl- 98 200-202 Äthanol K„0

yZ

-methyl-4-oxo-D,7,8, 9-tetrahydro-4H-pyrido/ΐ, 2-a/pyrimidin

3,	92	6	,60	22	,93
4,	25		,66	22	,67

das Produkt zeigt mit dem nach Bei- vT spiel 5 hergestell-^, ten rrodukt keine __ϊ>. Schmelzpunktdep- _^ ression' «j,

Fortsetzung der· Tabelle 1

Bei- Ausgangsstoff spiel

Produkt

Ausbeu te Schmp.

On

Lösungsmittel,
der Umkristal-
lisierung

Empirische
Formel

Analyse

berechnet gefunden

co

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3-Athoxycarbonyl·

-4-0X0-6,7,2,9- -tetrahydro-4H-

-pyrido/l|2-a7 pyrimidin

G-LIe thyl-4-oxo- -6,7,2,9-tetrahy dr o- 4H-py ri do- ^T, 2-a7pyrImidin- -3-carbonsäurehydrazid

2-Athoxycarbonyl -l-oxo-5,6-dihyd ro-lH-pyrimido-/1,2-a/chinolin

3- /Ilethyl amino- -c&rbonyl/-6-methyl-4-oxo-6,7,3, 9-tetrahydro-4H-pyrido/i,2-a7pyrimidin

9-/Dimethylainino- -methyleny-3-äthoxycarbonyl-4-oxo- -6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/l,2-a7 pyrimidin

H -/Dimethylamino- -ίnethylen7-9-/dimethylamino-methylen7- -6-methyl-4-oxo-6,7, S,9-tetrahydro-4H- -pyrido/1,2-a7p3^r^imi-, din-3-carbonsäurehydrazid

5^-/Dimethyl amino-.-methyleny-2-äthoxycarbonyl-1-oxo-5,6-dihydro-lH-pyrimido/I,2-a7chinolin

9-/Dimethylamino- -methylen/-3-/methylamino-carbonyl/- -6-inethyl-4-oxo-6,7» 8,9-tetrahydro-4H-pyrido/1,2-a/pyrimidin 151-152 Äthanol

177-178 Äthanol

172

Äthanol

C₁₄H₁₉N₃O₃ 60,64 6,91 15,15 60,83 6,92 15,23

57,81 7,28 25,28 57,62 7,16 25,17

C₁₈H₁₉H₃O₃ 66,45 5,89 12,91 66,85 5,68 12,82

210-212 Äthanol ^ci4^H20^IT4⁰2 °°»^a5 7,29 20,27

61,02 7,33 2C,45g

- ac -

28BA1U

Beispiele 11-15

10,0 mMole, die in der Tabelle 2 angegebenen Ausgangsstoffe, werden in 15 ml Dichloräthan gelöst. Es werden 1,5 g Dimethylformamid und 3,1 g Phosphortrichlorid bei 15 - 20⁰C zur Lösung zugeführt. Das Reaktionsgemisch wird eine halbe Stunde bei Zimmertemperatur und dann zwei Stunden bei '60⁰O gerührt und dann auf 20 g Eis gegossen. Der pH-Wert des Reaktionsgemisches wird mit wässriger 20 Gew.Aol· i» Natriümcarbonat-Lösung zwischen 6,5 - 7 eingestellt. Die zwei Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird dann mit 2 χ 15 ml Dichloräthan extrahiert. Die vereinigte organische Phase wird mit wasserfreiem Natriumsulphat getrocknet· Dichloräthan wird abdestilliert und zum Rückstand wird föher zugegeben« Die ausgeschiedenen Kristalle werden gefiltert, mit 'Äther gewaschen, getrocknet und dann mit !Äther durchgekocht. Die erhaltenen Verbindungen und deren physikalische Angaben sind in Tabelle 2 zusammengefasst.

909828/0653

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909828/0653

BAD ORIGINAL

--26 -

28BA1U

Beispiele 14-17

10,0 mMole, die in der Tabelle 3 angegebenen Ausgangsstoffe, werden in 7»3 g Dimethylformamid gelöst.

Es werden 4»3 g ^hosphortrichlorid oxid bei 15-2O⁰C Bum. Reaktionsgemisch zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird eine halbe Stunde bei Zimmertemperatur und dann eine Stunde auf heissera Wasserbad gerührt, dann wird das abgekühlte Reaktionsgemisch auf 30 g Eis gegossen. Der pH- -Wert der erhaltenen Lösung wird mit 20 Gew.Aol· # wässriger Natriumcarbonat-Lösung zwischen 6,5-7 eingestellt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden gefiltert, mit Wasser gewaschen und dann kristallisiert. Die erhaltenen Verbindungen und deren physikalische Angaben sind in Tabelle 3 zusammengefasst.

909828/0653 ORfGiNAt inspected

Tabelle

Bei	Ausgangsstoff	Produkt	Aus	%	Schall).	lösungs- ifeipirische	An al	yse
spiel			beu			mittel Formel		berechnet
			te	Kj	der Um-		gefunden
				kristal-	Ov	TT-/ -J~f
				Iisierung	Xl/J l./O

D-:,iethyl-4-oxo-6, 7,8,9-tetrahydro- -4H-pyrido/I,2-a/ pyrimidin

2,6-Dimethyl-4-
-oxo-6,7,3,9-tetrahydro-4H-Oyrido/l,2-c~
din

2-;,Ietoxy-4-oxo-
-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido— Zl,2-a/pyrimidin

3-Z--ethylamino-

ylZ

thyl-4-czo-6,7,8, 9-1 e t rahydrο-4H- -pyrido/1,2-a7pyrimidin

9-/Dimethylamino- 70 173-179 Äthanol

-methyleny-3-for-

myl-6-methyl-4-oxo-

-6,7,8,9-tetrahyd-

ro-AH-pyrido/l,2-a7

pyrimidin

9-ZDimethylamino- 40 17β Äthanol

-.7iethylen/-3-formy 1 - 2 ,■ 6-dime t hyl- -4-0X0-6,7,8,9^61;-rahydro-4K-pyrido-. /l,2-a7pyrimidin

9-ZSiraethylamino- 69 215-216 Äthanol -methyleny-3-i'ormy 1 - 2- chi ο r- 4- ο xo- -6,7,8,9-tetrahydro-' -4H-pyridoZl,2-a7pyrimidin

9-/öimethylamino- 85 230-232 Äthanol -rne thylen7-3-/Z^J'- -formyl-methylaminoZ-carbonylv-ö-methyl-4-oxo-6,7,0,9- -tetrahydro-^H-pyrido/1,2-a7p3^rrimidin G₁₃H₁₇IT₃O₂

6 3 1 1

63,16 7,00 16,91

64,35 7,33 16,08 64,18 7,66 ic, OO

^G12^II14^::3°2^{C1 53}'^{84 5}'^{27 15}'^7C 53,92 5,58 15,54

ClJS 13,24
13,58

°15^H2C^IT4°3 ⁵⁹ »^{20 6}»⁶² 1³»41 59,43 6,97 13,48

X= im Bsiepiel 16 ',-.'erden 6,1 g Phcr^hor^richlorid-oxid verwendet,

Vt

28541U

Beispiele 1β-21

5,0 mMole, die in der Tabelle 4 angegebenen Ausgangstoffe, werden in 7 ml Dichloräthan gelöst. Es werden 1,3 g N-Methyl-formanilid und 1,5 g Phosphortrichlorld oxid nacheinander zur Lösung augeführt. ü_aa Reaktionsgemisch wird 30 Minuten lang bei Zimmertemperatur und dann zwei Stunden lang am Siedepunkt unter Rückfluss gerührt. Nach der Abkühlung des Reaktionsgemisches wird es auf 10 g Eis gegossen und sein pH-Wert wird mit 20 Gew.AoI. H Natriumcarbonat-Lösung auf neutral eingestellt. Die organische und wässrige ?hase werden getrennt und der wässrige Teil wird mit 2 χ 10 ml Dichloräthan ausgeschüttelt. Die vereinigten Dichloräthan-Lösungen werden mit wasserfreiem Natriumsulphat getrocknet und dann wird Dichloräthan abdestilliert. Durch den Destillationsrückstand wird Alkohol durchdestilliert und dann wird er mit 10 ml Äther behandelt.' Die durch Kühlung ausgeschiedenen Kristalle werden gefiltert, mit ÄÜher gewaschen und getrocknet. Die erhaltenen Verbindungen und deren physikalische Angaben sind in Tabelle 4 .zusammengefasst.

909828/0653

Tabelle

Bei	Ausgangsstoff	Produkt	Aus	rf JQ	Schimo.	Lo" sung s— ij'iirjiri sehe	Λ ν» ο	be rs ehr. st
spiel			beu		0C	mittel Formel		gefunden
			te		der Um-		π?? -~~i
				kriätal-
			lisierung	1

3-Athoxycarbonyl- -6-!nethyl-4-oxo~ 6,7,3,9-tetrahydro-4H-pyrido/1,2- -a7pyrimidin

3-/Athoxycarbonyl- -rae t hyl7-β-me thyl- -4-0X0-6,7,B,9-te trahydro-4H-pyrido-/1,2-a7pyrimidin

3-Athoxycarbon.yl-Sth^Zn

cn 20 3,6-Dimethyl-4-ocn xo-6,.7,8,9-tetra-^ω hydro-4H-pyrido-Zl,2-a7pyrimidin

3-Phenyl-6-methyl- -4-0x0-6,7,8,9- -tetrahydro-4H- -pyrido/1,2-a7pyrimidin

Zy no-methylen7-4-oxo- -6,7,3,9-t eVfcahydro- -4H-pyrido/l, 2-,§.7pyrimidin

thyl-anilino-methy-16117-4-0X0-6,7,8,9- -tetrahydro-4H-pyrido/1,2-a7pyrimidin

3-sfithoxycarbonyl- 51 -me thyl/-6-me thyl- -9-/I?-methyl-anilino-methylen7-4-oxo- -6,7,3,9-tetrahydro- -4H-pyrido/l,2-a7pyrimidin

3,.6-Ditnethyl-9-/t- 61 140-142

-methyl-anilino-me-

thylen7-4-oxo-6,7,8,

9-tetrahydro-4H-pyri-

do/1,2-a7pyrimidin

3-Phenyl-6-methyl- 75 146-147

Äthanol

^σ20^Η20^Κ3°3

Aufkochung mit Äther

Aufkochung mit Äther

Aufkochung mit lther

67,93 6,56 67*80 6,31

73,19
73,16

77,08
76,89

7,17 7,10

6,49
6,44

11,90 11,69

68	,64	6	,86	11	,43
67	,92	6	,65	11	,20

14,23

14,05

11,76 11,62

OO

- γτ-

W 28BA1U

Beispiele 22-29

10,0 mMole, die in der Tabelle 5 angegebenen Ausgangstoffe, werden in 7t3 g Dimethylformamid gelöst. Es werden 3,1 g Phosphortrichlorid oxid bei 15-2O⁰C zum Reaktionsgemisch zugeführt. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde bei Zimmertemperatur, eine Stunde bei 55-6O⁰C und dann 30 Minuten bei 90⁰C gerührt. Das entstandene 9-(/Dimethylimino7-methyl)-4-0X0-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido^r,2-a7pyrimidin Salz wird ohne Isolierung auf die folgende Weise in 9-iOrmyl-4-oxo-l,6,7»8-tetrahydro-4H-pyrido-Zl»2-a7pyrimldin hydrolisiert: das, auf Zimmertemperatur abgekühlte Reaktionsgemisch wird auf Eis gegossen und der pH-Wert der Lösung wird mit 20 Gew.AoI· # Natriumcarbonat-Lösung zwischen 6 - 6,5 eingestellt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden gefiltert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus dem angegebenen Lösungsmittel kristallisiert. Die erhaltenen Verbindungen und deren physikalische Angaben sind in Tabelle 5 zusammengefasst.

909828/0653

Tabelle

Bei- Ausgangsstoff spiel

Produkt Aus- Schrnp. LÖsungs- Empirische
beu- Oq . mittel ■ Formel
te der Um-

% kristal-

Iisierung Analyse

berechnet
gefunden

i.-/j

CO O CO CD ΓΟ OO

3-/Athoxycarbonyl-methyl7-6-methyl-4-030-6,7,8, 9-tetrahydro-4H- -pyrido/1,2-a7pyrimidin

3-/Athoxycarbonyl-methyl7-4-oxp-6,7,8,9-tel?rahydro-4H-pyri dc-/1,2-a7pyrimidin'

Jl

3-/Athoxycarbonyl-methyl7-8-methyl-4-oxo-6,7,8, 9-tetrehydro-4H-pyrido/l,2-a7 py— rimidin

3-ZAtiio2cycarbony 1 -me t hy XJ- 7 -me thyl-4-oxo-6,7,8, 9-t etrahydro-4H- -pyrido/1,2.-a/pyrimidin

3-Athoxycarbonyl- -methyl7-9-formyl- -6-methyl-4-oxo-l, 6,7,8-tetrahydro-4H- -pyrido/1,2-a7pyrimidin

109

162

yy -G-methyl-4-oxo-l, 6,7,8-tetrahydro- -4H-pyrido/l,2-a/pyrimidin

3-/Athoxycarbonyl- -methyl7-9-formyl- -7-methyl-4-oxo-l, 6,7,8-tetrahydro-' -4H-pyrido/l,2-a7 pyrimidin

145 Äthanol

Äthanol

3-/Athoxycarbonyl- -meth;''i7-9-formyl- -4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido-/l,2-a7pyrimidin

3-/Atho xy carbonyl- 68 Io2 Äthanol

Äthanol

^C14^H18^::2°4

60,21 6,51 IC,11

59,OB 6,10 10,60 58,88 5,92 10,55

6o,42 6,52 lo,67 59,9S 6,36 9,94

^δ0'^{42 δ}'^{52 1O}'⁶⁷ 6o,l6 6,39 Io,o5

Portsetzung der Tabelle 5

Bei	Ausgangsstoff	Produkt	Aus	%	Schnro.	Lösungs	-J-Tioirische	Analyse
spiel			beu		Op	mittel	Formal	berechnet
			te		der Um-		gefunden
				kristal-		nC rsC -ve?
				lisierung

3,6-Diraethyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido /1,2-a7pyrimidiri

CO CO K»

88

3-Phenyl-6-met&yl- -4-0X0-6,7,8,9- -1 e t r ahgtdr 0-4H- -pyrido/1,2-a7pyrimidin

3-/2»,4'-Dinitro- -phenyl7-4-oxo-6, 7,8,9-tetrahydro- -4K-pyrido/l,2-a7 pyrimi'din

2,3-Irimethylen- -b-raethyl-4-oxo- -6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-/1,2-a/pyrimidin

9-Pormyl-3,6-dimethyl-4-oxo-l,6, 7,8 -1 e t r ahy dro- 4H- -pyrido/i,2-a7pyrimidin

3-Phenyl-9-formyl- -6-methyl-4-oxo-l, 6,7,8-tetrahydro- -4H-pyrido/l,2-a7 pyrimidin

•3-/2»,4»-Dinitro- 84 264-260 Äthanol

86 Io6-lo8 Äthanol

pyZgy -4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido7 /1,2-a7pyrimidin

' 2,3-Trimetliylen-6- -methyl-9-form^l- -4-oxo-l,6,7,8-tetrahy dro-4H-pyri do *- ^T, 2-a7pyrimidin Azetonitril

29 Io7-lo9 Äthanol

64,o6 6,84 13,58 63,-86 6,99 13,60

71,62 6,ol Io,44 71,82 6,11 Io,o5

52,33 3,51 16,27 52,22 3,55 16,32

⁶⁷'^{22 6}'⁹⁴ 12,06 67,31 7,o4 12^12

INJ OO

- 28S41U

Beispiel 30

10,0 mMole 6-Methy1-4-0X0-6,7,8,9-tetrahydro-4H- -pyrido^T^-aJpyrimidin werden in 7,3 g Dimethylformamid gelöst. Zur Lösung werden 1,55 g ^hosphortrichlorid oxid bei 15-2O⁰C hinzugetropft. Dann wird das Reaktionsgemisch 24 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehen lassen. Das entstandene •9-(_</Dimethyl-imino7-methyl)-6-methyl-4-oxo- -6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido^,2-a7pyrimidin Salz wird ohne Isolierung auf die folgende Weise in 9-IOrmyl-6-methy 1- ^-oxo-l^^e-tetrahydro^H-pyrido^T^-a/pyriniidin hydrolisiert: es wird auf 30 g Eis gegossen und der pH-i7ert der lösung wird mit 20 Gew./Vol. $> Natriumcarbonat-Lösung zwischen 6-6,5 eingestellt· Man erhält 0,96 g Produkt. Die Mutterlauge wird mit 2x10 ml Benzol ausgeschüttelt. Das vereinigte Benzol- -Extrakt wird mit wasserfreiem Natriumsulphat getrocknet und dann wird das Lösungsmittel abde3tilliert und Äthanol durch den Rückstand destilliert. Man erhält weitere 0,44 g Produkte, die Gesamtausbeute beträgt 73 $·
Analyse °χο^Ηΐ2^Ν2°2

20 berechnet: C 62,49 #, H 6,30 96, N 14,57 # gefunden: C 62,74 #, H 6,41 fS, N 14,51 £. Beispiele 31-33

10,0 mMole, die in der Tabelle 6 angegebenen Ausgangsstoffe, werden in 7,3 g Dimethylformamid gelöst. Es

werden 3,1 g -FhosphortriChlorid oxid bei 15-2O°C zum Reaktionsgemisch zugeführt. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde bei Zimmertemperatur, eine Stunde bei 55-6O⁰C und 30 Minuten bei 90⁰C gerührt, ^ae entstandene 9-(^imethyl-imino7-methyl)-4- -oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido^T,2-a7pyrimidin Salz wird

30 ohne Isolierung auf die folgende Vfeise: in 9-ffthoxymethylen-

-4-0X0^-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido^,2-a7pyrimidin überführt:

909828/0653

28B41U

das Reaktionsgemisch wird durch Zugabe von 20 ml, mit Magneeiumäthylat entwässertem "Äthanol gespaltet, dann eine Stunde lang bei 80⁰C gerührt, dann in 100 ml Wasser gegossen und der pH-Wert der Lösung wird mit 20 Gew.AoI.3 Natriumcarbonat-Lösung auf neutral eingestellt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden gefiltert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus dem angegebenen Lösungsmittel umkristallisiert. Die erhaltenen Verbindungen und deren · physikalische Angaben wind in Tabelle 6 zusammengestellt.

909828/0653

Tabelle 6

Bei	Ausgangsstoff	Produkt	Aus	Schmp.	Lösungs	Emüiri'sche	Analyse
spiel			beu	0G	mittel	Pormel	berechnet
			te^		der Um-		gefunden
			%		krist ai		, TT-/ ~tf
					ii sierung

6-Methyl-4-oxo-
-6,7,i,9-tetrahydro-4H-Oyrido— /,2-a7pyrimidin

9-Athoxymethylen- -6-methyl-4-oxo-6, 7,8,9-tetrahydro- -4H-pyrido/l,2-a7 pyrimidin

9—t etrahydro-4H- -pyrido/1,2-a7t>yrimidin

3,6-Dimethyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahädro-4H-pyrido-Zl * 2-a7pyi*imidin

9-Athosymethylen- -3,6-di2iiethyl-4-

rahy dro-4H-pyri do-/1,2-a7pyrimidin

ΙΟ·

■ 62-64 Äthanol ^ci2^Hl6^:T2°2 ⁶⁵'^{43 7}'^{32 12}»⁷²

65,24 7,39 '12,64

9-Athoxymethylen- -ö-mcthyl-3-phenyl- -4-0X0-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-/Ϊ, 2-a7pyrimidin 118

Äthanol

100.102 Äthanol

^αΐ8^Η20^2°2 72,9S 6,80 9,45 72,59 6,79 9,30

C₁₃H₁₈U₂O₄ 66,64 7,44 11,96 66,34 7,41

IS» OO

SS . ** 28541U

Beispiel 34.

10 g 3-Athoxycarbonyl-6-raethyl-9(/dimethyl-imino7- -methyl)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pyrido/l,2-a7pyrimidin Chlorid werden in ao ml W_asser gelöst und die Lösung wird drei Stunden lang bei 60⁰C gerührt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden gefiltert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 7,4 g ßl> ij 9-iOrmyl-3-äthoxycarbonyl-6- -methyl-4-oxo-l ,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido_i/1,2-a7pyrimidin. Nach ümkristallisierung aus ÄTthanol schmilzt es bei I3O -

10 132⁰C.

Analyse ^ci3^Hi6^N2°4

berechnet: C 59,02 H₉ H 10,61 H₉ N 6,06 H, gefunden: C 58,87 i»₉ H 10,53 $_t N 6,26 5$.

Beispiele 35-46

10,0 mMole, die in der Tabelle 7 angegebenen Ausgangsstoffe, werden in 20 ml 0,5 N Salzsäure-Lösung eine Stunde lang bei Zimmertemperatur, dann eine weitere Stunde bei 50⁰C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Zimmertemperatur gekühlt und die ausgeschiedenen Kristalle werden gefiltert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und umkristallisiert. Die erhaltenen Verbindungen und deren physikalische Angaben sind in Tabelle 7 zusammengefasst,

909828/0653

Iabelle 7

Bei- Ausgangsstoff
spiel

Produkt Aus- Schmp, Lösungs- ~:npiri
beu- Oq mittel ?or...el
te der Um-

% kri st ai

ii sierung

Analyse

berechnet

geiuncen

0%

9-/l)imethylamino- 9-S¹ormyl-6-methyl- -methylenz-ö-me- -4-0x0- 1,6,7,8-tet-67 rahydro-4H-pyrido-

/l,2-a7pyrimidin-3- -c arbonsäure

yz

thyl-4-0x0-6,7,8,
9-tetrahydro-4H-,
-pyrido/1', 2-a/pyrlmi din-3-carbonsäure

9-/Dimethylamino-

It

3-Athoxycarbonyl-9-yzS -formyl-6-methyl-4-

xycarboriyl-6-me- -oxo-1,6,7,8-tetrathyl-4-oxo-6,7,8,9-hydro-4H-pyrido/l,2- -tetrahydro-^-H-py- . -a/pyrimidin ridoA,2-a7pyrimidin

9-/i)imethyl amino- '3-Athoxy carbonyl- -methylen/-3-ätho- -9-formyl-4-oxoxycarbonyl-4-oxo- -1·, 6,7,8-tetrahyd- -6,7,8,9-tetrahyd- .ro-4H-pyrido/l, 2-ro-4H-pyrido/l,2-a7—a7pyrimidin . pyrimidin

185-186 Äthanol

135-136 Äthanol

I60-I6I Äthanol

°11^H12^1T2^C4

38

9-/^imethyl amino— 3-Athoxycarbonyl-

-methylea/-3-ätho 9-formyl-3-methyl-

xycarbonyl-8-me- -4-oxo-l,6,7,8-tet-

thyl-4-oxo-6,7,8, rahydro-4H-pyrido~

9-tetrahvdro-4H- /1,2-a/pyriraidin -pyrido/1,2-;a7pyrimidin

133

^Gl2^Hl4

Äthanol

55,33 55,96

59,o8

58,6^!

57,59 57,51

59,o3 58,77

5,12 5,25

S, 6,25

5,64 5,86

6,Io 6,13

11, 11,

lo lo

11 11

lo lo

Fortsetzung; der Tabelle 7

9-/Öimethylamino- 3-Athoxycarbonyl- -methyleny-3-äth.o- ^-formyl-ö, 3-dixycarbonyl-6,8-di- methyl-4-oxo-l,6,7, methyl-4-oxo-6,7,8, :j-tetrahydro_r4H-9-tetrahydro-4H-pyrido/1,2-§7pyri- -pyrido/1,2-a7pyri- midin mi din

3-Cyano-9-/dime- 3-Cyano-9-formylthyl-amino-methy- -6-methyl-4-oxo-l, len7-6-methyl-4- 6,7,8-tetrahydro- -oxo-ö^jS^-tet- -4H-pyrido/1,2-a7-rahydro-4H-pyripyrimidin

to do/l,2-a7pyrimidin

^ 41 9-/Dimethylamino- 3,9-Diformyl-6-me-S -methylen/-3-for- thyl-4-oxo-l,6,7,8-

CO myl-6-πlethyl-4-o- · -tetrahydro-^H-pyri-

^s. xo-6,7,8,9-tetra- do/l,2-a7pyrimidin

ο hydro-4H-pyrido-

/1,2-a/pyrimidin

g-ZDimethylamino- . 3,9-Diforinyl-2,6- -methylen/-3-for- -dimethyl-4-oxo-l, myl-2,6-dimethyl-' 6,7,8-t etrahydro^ -4-0X0-6,7,8,9- -4H-pyrido/1,2-a/- -tetrahydro-^H-rpy- pyrimidin rido/1,2-§7pyrimidin

135

Äthanol

90 192-193 Äthanol

183

135

Äthanol

Äthanol

^C14^H13^IT2°4

³11^H12^W2°3

6o,45 6,38

59,99
co-, öl

61,53
61,78

5,49
5,53

O O

6o	,82	5	,Io	19	,34
6 ο	,94	O	,18	19	,23

12,72 12,72

6,o2 11,96 6,18 11,

71

O rc set zun r

·* i

9-Zwirne thy 1 amino- -methylen/O-ätELO-xycarbonyl-7-meth.yl-4-oxo-6,7,8, 3-tetrahydro-4H-pyrido/1,2-a7pyrimidin

9-/Dimethylamino- -me thylen7-.3_-/methyl-amino-c arbo-

nyl7-6-methyl-4- -oxo-6,7,8,9-tetraliydro-4H-pyrido/i, 2-a7pyrimidin

3-Äthoxycarbonyl- -9-fo:nnyl-7-rae-ayl- -4-oxo-l,6,7,8-tet rahydro-4H-pyri do-/1,2-a7pyrimidin 122

Äthanol

- 98 215-216 Äthanol

-niet hyl-4-oxo-6 ",'7,8, 9-ΐetrahydro-4Η-ρyrido/1,2-a7pyriniidin

5-/T)imethylamino- -methyleia/-2-ät]ioxycarbonyl-1-oxo- -5,6-diiiydro-lH- -pyrimido/i, 2-fi7- -chinolin

9-/i)imethylamino- -methyleny-3-f or:-. myl-2-chlor-4-o~ xo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-/1,2-§7pyrimidin

2-Athoxyc arbonyl- -5-formyl-l-oxo-4, 6-dihydro-lH-pyrimido/l,2-a/chinolin

3,9-Diformyl-2- -chlor-4-oxo-l,6, 7,8-tetrahydro-4H- -pyrido/1,2-a7pyrimidin 231-232 Äthanol

^Ci3^Hi6^ir2°4 ⁵⁵,C3 S, 10 IC,SC 5£,92 5,27 IG,76

57,82 6,07 16,36 52,03 6,12 ΙοβΟ

143-145 Äthanol C_n ^H

₁₆H₁₄IT₂O₄ 64,42 4,73 9,39 64,22 4,67 9,47

C₁₀H₉II₂O₃Cl 49,91 3,77 11,64 50,24 3,80 11,62 Cl 14,73

14,97

«κ» co

Beispiel «7 ■ 28U1U

Zur Mischung von 5,0 mMole 3-Phenyl-6-methyl-4- -oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/T,2-a7pyrimidin und 1,77 g Ν,Ν-Diäthylbenzamid werden 1,5 g Phosphortrichlorid oxid bei 15-2O⁰C zugeführt. Das Reaktionsgemisch wird eine halbe Stunde bei 5O⁰C, dann eine Stunde lang bei 90⁰C gerührt. Das entstandene 9-(>/Siäthyl-imino7-phenyl-meth.yl)-3- -pheny 1-4-0X0-6,7,8,9-te trahydr o-4H-pyri do/Γ, a^pyrimi din Salz wird ohne Isolierung auf folgende Weise weiterhydrolisiert: zum Reaktionsgemisch werden nach Abkühlung 15 g eisiges Wassed zugegeben und dann wird es eine halbe Stunde lang gerührt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden gefiltert, mit Wasser gewaschen, getrocknet. Man erhält 0,6 g /54,8 ^/ 9-Benzoy 1-3-phenyl-6-methy 1-4-oxo-l, 6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido- ^T,2-a7pyrimidin. Nach Umkristallisierung aus 'Äthanol schmilzt es bei 214°C.

Analyse C₂₂H₂₀N₂O₂

berechnet: C 76,72 4, H 5,85 tf, N 8,13 tf, gefunden» C 76,41 *, H 5,83 % N 8,25 ^.

20 Beispiel 48

Zur Mischung von 10,0 mMole 3-Äthoxycarbonyl-6- -methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido^, 2-a7pyrimidin lind 3,54 g N,N-Diäthylbenzamid werden 3»1 g Phosphortrichlorid oxid bei 15-20⁰C zugeführt. Das Eeaktionsgemisch wird eine halbe Stunde bei 50⁰C, dann eine Stunde lang bei 90⁰C gerührt. Das entstandene 9-(^Diäthyl-imino7-phenyl-methyl)-3-äthoxycarbony 1-4-0x0-6,7 »8,9-tetrahydro-4H-pyrido^, 2-a7pyrimidin Salz wird ohne Isolierung auf folgende Weise in 9-C^iäthyl- -amino7-phenyl-methylen)-3-äthoxycarbony 1-4-0x0-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido^,2-a7pyrimidin überführt: das abgekühlte Reaktionsgeiflisch wird auf 30 g Eis gegossen. Das sauere

909828/0653

ORiGlNALlNSPECTEO

28b4iU

ReaktionsgemlBch wird mit 3x15 ml Ether ausgeschüttelt. Die rässrige Lösung wird mit 20 Gew./Vol.# Natriumcarbonat- -Lösung neutralisiert und dann mit 3x30 ml Benzol ausgeschüttelt. Die vereinigte Benzol-Lösung wird mit wasserfreiem Natriumsulphat getrocknet und dann wird das Benzol abdestilliert. Der ölige Rückstand wird mit 10 ml 0,5 N Salzsäure-Lösung eine Stunde lang bei Zimmertemperatur und eine Stunde lang bei 50⁰C gerührt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden nach Kühlung gefiltert, mit Wasser gewaschen und

10 getrocknet. Man erhält 1,25 g /36,8 iäj 9-Benzoyl-3-äthoxy-

carbony 1- 6-me thyl- 4- oxo-1,6,7» 8-t e t rahy dr o- 4H-py rido^T, 2-a7-pyrimidin. Fach Umkristallisierung aus 'Äthanol schmilzt es bei 166-167⁰C

Analyse C₁₉H₂₀N₂O₄

15 berechnet: C 67,05 96, H 5,92 <£, N 8,23 $>, gefunden: C 67,24 #, H 5,92 #, K 8,18 9$.

Beispiele 49-55

10,0 mMole, die in der Tabelle 8 angegebenen Ausgangsstoffe, werden mit 10,0 mMole Amin-Komponente in 25 ml Ethanol drei Stunden lang bei 80⁰C beführt. Dann wird das Reaktionsgemisch auf Wasser gegossen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden nach Kühlung gefiltert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann aus Ethanol umkristallisiert. Die erhaltenen Verbindungen und deren physikalische Angaben sind in Tabelle 8 zusammengefasst.

909828/0653

INSPECTED

	Ausgangsstoff	Produkt	Tabelle	C	Aus beu te	Schmp. 0C	Empirische Formel	Analyse berechne' gefunden Ο/ο Ή./0	12,40
Bei spiel	tt 3-Athoxycarbonyl-	It 3-Athoxycarbonyl-_	Amin- kompo- nente	95	174-175	C19H21K3O3	67,12 6,19
49		Anilin 7

CD
O
<O
OO

thyl-4-oxo-l,6,7, 8-tetrahydro-4H- -pyrido/1,2-a7-pyrimidin

It

3-Athoxycarbonyl- -9-formyl-G-methyl-4-ozo-l,6,7, 8-tetrahydro-4H-pyrido/i, 2-a/pyrimidin

co 51 3-Athoxycarbonyl-

on -9-formyl-o-me-

ω thyl-4-oxo-l,6,7,

E-1 etrahydro-4H-

- ρ - ■ r i do/1,2- a/ P yriraidin

3-Athoxycarbonyl- -9-formyl-o-niethyl-4-oxo-l,6,7, 8-1 e t rahydrο-4Η- -pyrido/1,2-a7pyrimidin

-methyl en/-6-inethyl- -4-0X0-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/i,2- -a7pyrimidin

ti

3-Athoxycarbonyl- ■4-Kitro- -S-Z/^-nitro-phe- -anilin nyl-amino7-rae thylen/-c-methyl-4- -oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyridoZl,2-'-aZpyrimidin

3-Athoxycarbonyl- 4-He- -9-/"/"4-methyl-phe- thylnyl-amino7-methylen7- -ani- -6-methyi-4-oxo-6,7, lin 8,9-tetrah^dro-4H-pyrido/i, 2-g./pyrimidin

3-Äthoxycarbonyl- 4-Chlor- 92 182-186

-9-/74-ChIOr-PJIe- -anilin

nyl-amino7-methy-

len7-6-methyl-4-

-oxo-6,7,8,9-tetra-

hydro-4H-pyridoA, 2-

-a7pyrimidin 67,o4 6,23 12,26

^σΐ9^Η2Ο^ΙΤ4°5

59,37 5,22 14,58 59.05 5,32 14,69

^C20^Hl3^N3°3

67,91 6,51 ll,9o .67,52 6,48 11,41

C₁₉H₂₀IT₃O₃Cl 61,05 5,36 11,25 61,21 5,38 10,99

28&A1U

-Φ OJ	0- Ü	CM O-	OJ in
OJ rH	OJ H	ιη iH	in rH
VO rH	cn OJ	«H	cn OJ
VO	VO	VO	VO
CP.	in Ο	cn	ω VO
VO 0-	νο o-	rH o-	H O-

O O
M rH

ΟΛ CP.

O- ■ ?

O- CP.

^i- in

Φ VO lOi r-j i-l

φ in

.?? ,Γ* ο ο

rH CM ^! U 'jL

Φ TU CM r-i

'OrH M M

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M O cvl γη

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Φ rH 'vj- %j-

^ra I CO rH

-P OJ I ι

Fh vo cm cn

p rH OO C^ I-M ■ rH

VO

OO ^v]-

CO CM VD

I I I

0 O -H pj

-P Fh ro -H η

Φ Cd I rH -H

ί3 O H EJ -H Ei

Oji?EirH <3jl«!>sEi I Cj I

I\O- Ph-H iH Fh CM I »II El «■ I TJ I ί>ι·Ρ «■

1 Fh I C~- W -H I φ VO JXi -H P^ Xi φ irH

rH cd -H ι «·3- Fh φ γη ι ^j- B ο¹-ρ -p\t

hü SVDVO li>s Xi >»O I ·Η ΕίΦΙΟ

Ei ί>> cd ι ι ο P. ,PhX! MoF-i ·η Β ολτϊ O M I O>i O rHl^N. N-P O Fl >i Sl ·Ή XlOrHEiMTJcd Μ» I "Ö ft CdvOCOFnEi Fi xi >s α) ο !>> I IEi¹* !>jr>, I I " kvH Cd-PEirHlXjCM Cn I IXjCtf iHKj.0- PnTi

0 Φ φ >a"vt- Cd ·· I O> ,-η Cd I !>j Ei ·* I -H >a B Xi XJ I rH.rH HO!>sFhOJ ΕΪΦνΟίΧίΕ? N I Ph-PH-P¹^S |>a Ei Xi-P ·« Φ rH I ^t'ri ΟίΜ|φ>3ΦΟ Ei-H-P ΦιγΗ Xi i>sO I Fh

XiSlrHOXj-PTlEi ΦβΦ-Ρ^ Al Xl H O r>s

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0 Fh -=d- Fh Ti -H Ej I H Fi OJ F-! ^i- φ f>j Fh Xj O I -P -H Ti φ vo I Ti ^ Fh I -P Pt > >j -P ¹J-IH Φ Fi -H Xi I O i>jrH OHI I (P-i

:·=$ I .JÄ-P >> B PhH MxJVi Ei I>l >a(X! WfVl

1 cnii I Pi-H I >3 O Wb O -H I Xl ~"Φ OT

(Λ ι -μ ω ι Fi (Λ s ι FttJtj cn-po-i ι

γλ ·φ in

in in in

909828/0653

ORIGINAL INSPECTED

28BA1U

Beispiel 56

10,0 mMole 3-('A'thoxy carbonyl-methyl)-9-formyl-

werden mit 10,0 mMole Anilin in 25 ml 'Äthanol drei Stunden lang bei 80⁰C gerührt. Nachher werden 15 ml 'A'thanol vom Reaktionsgemisch abdestilliert, dann werden 1,5 ml 10 Gew./ Vol.# Salzsäure enthaltender 'Äthylalkohol dazu zugegeben und dann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt. Die ausgeschiedenen gelben Kristalle werden gefiltert, mit !Äthanol gewaschen und getrocknet. Man erhält 3 g /77,3 ij 3-'Äthoxycarbonyl-me thyl-( /9-phenyl-imino7-me thyl) - 6-methyl-4-oso- -l,6»7»8-tetrahydro-4H-pyrido^l,2-a7pyrimidin chlorid. Aus 'A'thanol umkristallisert schmilzt es bei 218⁰C.

Analyse ^c ₂o^H24^N3°3^C1

15 berechnet: C 61,61 £, H 6,21 <,H 10,78 #, Cl 9,09 ^, gefunden: C 61,89 #, H 6,24 #, N 10,63 #, Cl 8,96 #.

Beispiele 57-62

10,0 mMole 3—Athoxycarbonyl—9-(/dimethyl—imino/— -methyl)-6-methy 1-4-0X0-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido^,2-a7-pyrimidin chlorid werden mit 10,0 mMole Amin-Komponente in 25 ml 'A'thanol drei Stunden lang bei 80⁰C gerührt. Nachher wird das Reaktionsgemisch auf Wasser gegossen. Das ausgeschiedenen gelbe Produkt wird gefiltert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann aus "A'thanol umkristallisiert. Die erhaltenen

25 Verbindungen und deren physikalische Angaben sind in Tabelle 9 zusammengefasst.

909828/0B53 original inspected

tabelle 9

Bei- Produkt
spiel

Verwendete Aminl-iomponente

Ausbeute SS

Schmp.

Jimpirxscae
Formel

Cyo

berechnet
gefunden

57

58

S 59
ο»

σ>
cn
ο

60

3AtJaOXyCa^QiIyIS -/Zphenyl-amino^-me thy len/-6-methyl-4-oxo-6,

rido2l»2-a7pyrimidin

tt

3-Athoxycarbonyl-9- -/Z^-nitro-phenyl-aminp_7-rme thyl en7-6-me t hyl -4-0X0-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/i,2-a7 pyrimidin

SAhyylg -/74-niethyl-phenyl-aijthyoi

jy
th5^rl-4-oxo-6,7,8,9-tet rahydro-4-H-pyridOj/l, 2- -a7pyrimidin

Il

3-Athoxycarbonyl-9- . -/74-chlor-phenyl-ami-

Anilin

91

173-174

4-Nitro- -anilin

yy -4-0X0-6,7,8,9-tetrahyd ro-4H-pyrimido/l,2-a7py rimidin

4-Methyl- -anilin

4-Chloranilin

90

218-219

116-117

184-186

C₁₉H₂₀IT₃O₃Gl

das Produkt zeigt mit dem nach Beispiel ^S hergestellten Produkt vermischt keine
Schmelzpunktdepression

das Produkt zeigt mit dem nach Beispiel 5C hergestellten Produkt vermischt keine
Schmelzt) unkt der) ression

das Produkt zeigt mit dem nach Beispiel 51 hergestellten Produkt keine Schmelzpunktdenression

das Produkt ceigt mit dem nach Beispiel 52 hergestellten Produkt vermischt keine
Schmelzpunktdepression

Fortsetzung: der 'Tabelle 9

3-Athoxycarbonyl-9- -/ZS-methoxycarbonylphenyl-amino7-inethylen7-6-methyl-4-oxo- -6,7,8,3-tstrahyd.ro-

-4H-pyrido/I,2-a7pyrimidin

tt

3-Athoxycarbonyl-9- -Camino- thiocarbonyl -arainoy-imino-methy-

(D OO N> CD

-1,6,, 7,8-tetrahydro-' -4H-pyrido/l, 2-a7pyrimidin

2-Methoxycar- 85 162-164 bonyl-anilin

Thiosemicarbazid 88 196-197 das Produkt zeigt mit dem nach Beispiel hergestellten Produkt ν e rrai s c ht k e i ne Schmelzpunkt de pre ssion

51,38 5,64 2o,77 50,95 5,38 2o,51

BA 114

Beispiel 6g

5,0 mMole 9-(Dirnethylamino-methylen)-3-äthoxycarbonyl-6-me thy 1-4-OXO-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/T, 2-a7-pyrimidin und 0,47 g Anilin werden in 10 ml 99,5 g Essigsäure 24 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehen gelassen und dann in 50 ml Chloroform gegossen. Die Lösung wird mit 20 Gew./Vol. '?> wässriger Batriumcarbonat-Lösung neutralisiert. Der organische und wässrige Teil wird getrennt. Die Chloroform-Phase wird mit wasserfreiem Natriumsulphat ge-

10 trocknet, dann wird Chloroform abdestilliert und ethanol

wird durch das zurückgebliebene Öl durchdestilliert. Das Öl wird durch Kühlung kristallisiert. Man erhält 1,4 g /82,5 £/ 3-Athoxycarbonyl-9-(/phenyl-amino/-methylen)-6-methy1-4- -oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyridO2^",2-a7pyrimidin. Nach Umkristallisierung aus *A'thanol zeigt das Produkt mit dem nach Beispiel 49 bzw. 57 hergestellten Produkt vermischt, keine Schmelzpunktdepression.
Beispiel 64
5,0 mMole 3-Athoxycarbonyl-9-formyl-6-methyl-4- -oxo-lfo^ie-tetrahydro^H-pyrido/T,2-a7pyrimidin und 0,47 g Anilin werden in 10 ml 99,5 $ Essigsäure 24 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehen gelassen und dann in 50 ml Chloroform gegossen. Die Lösung wird mit wässriger 20 Gew.AoI.# Hatriumcarbonatlösung neutralisiert. Die organische und wässrige Phase werden getrennt. Die organische Phase wird mit wasserfreiem Natriumsulphat getrocknet, dann wird Chloroform abdestilliert und Ethanol durch den Rückstand durchdestilliert· Der Rückstand wird durch Kühlung kristallisiert. Man erhält It4 g /62,5 ij 3-^#A*thoxycarbonyl-9-(/phenyl-amino^-metiiylenV -6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-'pyrido/1,2-a7pyrimidin. Nach Umkriotalli sie rung aus 'Äthanol zeigt das Produkt mit dem nach Beispiel 49, 57 bzw. 63 hergestellten Produkt vermischt keine Schmelzpuntdepression.

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ORIGINAL INSPECTED

.54114

Beispiel :65

Auf die, im Beispiel 64 beschriebene Wei&e erhält man von 3-Phenyl-9-formyl-6-methy1-4-oxo-1,6,7,8- -tetrahydro-4H-pyrido/l,2-a7pyrimidin und von Anilin 3- ~I⁾nenyl-9-(/phenyl-amino7-methylen)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,g- -tetrahydro-4H-pyrido^,2-a7pyrimidin. E₈ zeigt mit dem nach Beispiel 54. hergestellten Produkt vermischt keine Schmelzpunktdepression.
Ausbeute; 87»2 #
Beispiel 66

Auf die, im Beispiel 64 beschriebene Weise erhält man von g-Formyl-e-methyl^-oxo-l^^S-tetrahydro^H-pyrido-/L,2-a7pyrimidin und von Anilin 9-(ZPhenyl-amino7-methylen)- -6-methyl-4-oxo-6,7»8, g-tetrahydro-^E-pyrido^T, 2-a7pyrimidin. Es zeigt mit dem nach Beispiel 55 hergestellten Produkt vermischt keine Schmelzpunktdepression.
Ausbeute: 68,2 #

Beispiel 67

5,0 mMole 9-(Diäthylamino-methylen)-3-äthoxycarbonyl- -6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido^,2-a7pyriniidin werden in 15 ml 'A'thanol mit 0,43 g Pyperidin drei Stunden lang unter Rückfluss erwärmt, ßas Reaktionsgemisch wird abge~ kühlt und dann auf 50 ml Wasser gegossen. Das ausgeschiedene gelbe Produkt wird gefiltert, mit Wasser gedeckt und getrocknet, Man erhält 1,16 g /70,2 i/ 3-Äthoxycarbonyl-9-(pyperidino- -methylen)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido_iiT,2-a7-pyrimidin. Nach ümkristallisierung aus 'ifthanol schmilzt es bei 136-137⁰C

Analyse: Ci8^H25^N3°3

³⁰ berechnet: C 65,24 H₉ ^H 7,63 ^, N 12,68 tf, gefunden: 0 65,15 ^, H 7,74 ^, N 12,40·^.

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OBlGlNAl INSPECTED

- J(f-_t ο

*** 28S41U

Beispiel 68

5,0 mMole 3-Cy₉jio-9-(din!ethylamino-methylenV6- ~methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/T,2-a7pyrimidin werden mit 0,52 g Hydroxylamin-hydrochlorid in 15 ml Ethanol eine halbe Stunde unter Rückfluss gerührt, Die, durch Kühlung des Reaktionsgemisches ausgeschiedene gelbe Kristalle werden gefiltert, mit Ethanol gewaschen und getrocknet. Man erhält 1 g /86,2 i°/ 3-Cyano-9-(hydroxy-amino-methylen)-6- -methyl-4-oxo-6,7,8,9-t etrahydr o-^-pyrido/1,2-a7pyrinddin.

Nach Umkristallisierung aus 'A'thanol schmilzt es bei 203⁰C.

Analyse ^C ₁₁ ^H ₁2^N4°2

berechnet: C 56,89 #, H 5,21 H₉ N 24,12 ¥>, gefunden: C 56,55 H₉ H 5,12 ?ί, N 23,95 3&. Beispiel 69

10,0 mMole 3-^I>henyl-9-formyl-6-methyl-4-oxo-l,6,7,8- -tetrahydro-4H-pyrido/T,2-a7pyrimidin werden mit 0,82 g Hydroxylamin-hydrochlorid in 20 ml 'Äthanol eine Stunde lang bei 6O⁰C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, die ausgeschiedenen Kristalle werden gefiltert, mit ethanol gewaschen und getrocknet. Man erhält 2,8 g /87,7 ^a&7 3-^rlienyl-9- - ( /hy dr oxy-iminoT-me thyl) - 6-me thyl- 4- oxo- 6,7,8,9-1 e trahy dro- -4H-pyrido/r,2-a7pyrimidin hydrochlorid. Nach Umkristallisierung aus 'Äthanol schmilzt es bei 204⁰C

Analyse

berechnet: C 60,09 tf_t H 5,67 #, H 13,14 #, Cl 11,09 *, befunden: C 60,40 ¥>, H 6,27 #, N 16,16 *, Cl 13,68 #.

• Beispiel 70

Auf die, im Beispiel 69 beschriebene Weise erhält

man von g-
-pyrido/f,2-a7pyrimidin und von Hydroxylamin-hydrochlorid

909828/0653 original inspected

α />6 _A « _Λ -7 , 28541U

9-(/Hydroxy-imino7-inethyl)-3,6-diinethyl-4-oxo-6,7,8,9- -tetrahydro-4H-pyrido/I,2~a7pyrimidin hydrochlorid. Nach ümkriatallisierung aus Ethanol schmilzt es bei 2O5°C. Ausbeute: 78,1 $.
Analyse ⁰IiH₁₆N₅O₂Cl

berechnet: C 51,27 #, H 6,26 *, N 16,50 H, Cl 13,76 #, gefunden? G 50,98 g, H 6,27 9fi, N 16,16 #, Cl 13,68 <&. Beispiel 71

5,0 mMole 3-(*Äthoxycarbonyl~methyl)-9-formyl-6- -methyl-4-oxo-1,6_r7 »e-tetrahydro-^H-pyrido/T, 2-a7pyrimidin werden in 10 ml 96 $> 'Äthanol gelöst. Zur Lösung werden 0,42 g Hydroxylamin-hydroehlorid ZIn 5 ml Wasser gelöst/ zugeführt, ^as Reaktionsgemisch wird 24 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Hachher wird es mit wässriger 10 Gew./Vol· $ Natriumcarbonat-Lösung neutralisiert. Die, nach Kühlung ausgeschiedene Kristalle werden gefiltert und mit Wasser gewaschen. Man erhält 3-(Sthoxycarbonyl-methyl)-9- -(_i/hydroxy-iminq7-«metyhl)-6-methy l-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-, 2-a7pyrimidin. Nach Umkristallisierung aus

20 'Äthanol /§6 Ü schmilzt es bei 150 - 151⁰C

Analyse

berechnet: C 57,32 #, H 6,53 #, N 14,33 ^, gefunden: C 57,79 4>₉ H 6,58 4, N 14,14 ^. Beispiel 72

5,0 mMole 3-*Äthoxycarbonyl-9-formyl-6-methyl-4-oxo- -l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido/T,2-a7pyrimidin werden in 8 ml, auf Natrium getrocknetes Benzol suspendiert. Dann werden 2,4 g, mit 2 ml Benzol verdünntes Thionylchlorid zur Reaktionsgemisch hinzugetropft. Nachher wird das Reaktionsgemisch eine Stunde lang bei Zimmertemperatur gerührt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden gefiltert, mit Benzol gewaschen und im Exir kator getrocknet. Man erhält 1,3 g /ß3 U 3-*Äthoxycarbonyl-9-

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ORlGiNAl INSPECTED

Ή?

~ ■ 28b41H

-chlormethylen-6-methy1-4-0x0-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-ZT»2-a7pyrimidin hydrochlorid. Iiach Umkri st Stilisierung aus einer Mischung von Kthylazetat - 'Äthanol achmilzt es bei 157 - 158⁰C.
Analyse C₁₃H₁₆N₂O₃Cl₂

berechnet: C 48,92 #, H 5,05 H>, N 8,78 £, Cl 22,21 tf, gefunden: C 49,24 #, H 5,30 i, N 8,76 $, Cl 21,90 4>. Beispiel 73
5,0 mMole 3-Phenyl-9~formyl-6-methyl-4-oxo-l,6,7,8- -tetrahydro-4H-pyrido^T,2-a7pyrimidin werden in 8 ml wasserfreiem Benzol suspendiert und dann werden 2,4 g, mit Benzol verdünntes Thionylchlorid zum Reaktionsgemisch hinzugetropft. Das Reaktionsgemisch wird zwei Stunden lang bei 50 - 55°C gerührt. ^¹Ie erhaltene lösung wird abgekühlt und mit 10 Gew./ Vol. ¥> Natriumcartonat-LÖsung neutralisiert. Die zwei Phasen werden getrennt, die. Benzol-Phase wird mit wasserfreiem Natriumsulphat getrocknet und dann eingeengt. Man erhält 1,2 g /83,9 ^/ 3-Phenyl-9-chlormethylen-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9- -tetrahydro-4H-pyrido_i/r, 2-a7pyrimidin. Nach Umkristallisierung

20 aus ftthyl-azetat schmilzt es bei 126 - 127°C.

Analyse C₁₆H₁₅N₂

berechnet: C 67,02 4>, H 5,27 #, N 9,77 $, Cl 12,36 4, gefunden: C 67,02 9ί, H 5,05 Ü>, N 9,73 ^, Cl 12,23 ^.

Beispiel 74

Auf die, im Beispiel 73 boschriebene Weise erhält

man von 9-I¹OnUyI-6-methyl-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H- -pyrido^,2-a7pyrimidin 0,68 g /?4,3 i/ 9-Chlormethylen-6- -methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/T, 2-a7pyrimidin. Analyse C₁₀H₁₁N₂OCl

50 berechnet: C 57,02 #, H 5,26 H,, N 13,30 ^, Cl 16,83 tf, gefunden: C 56,85 H>₉ H 5,11 H₉ N 12,98 #, Cl 17,21 4.

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ORIGINAL INSPECTED

Beispiel 75

2,18 g 6-Methyl-2,3-(l-methyl-trimethylen)-4-oxo- -6,7,8,9-t8trahydro-4H-pyrido^T,2-a7pyrimidin werden in 7,3 g Dimethylformamid gelöst. Es werden 3,1 g Phosphortrichlorid oxid unter Rührung bei 15-2O⁰C zum Reaktionsgemisch hinzugetropft. -Das Reaktionsgemisch wird 90 Minuten lang geriihrt. Das entstandene 6-Methyl-9-(dimethyl-imino- -methyl)-2,3-(l^methyl-trimethylen)-4-osio-6,7,8,9-tetrahydro- -4H-pyrido/T,2~a7pyrimidin Chlorid wird ohne Isolierung auf die folgende Weise weiterbearbeitet: Das Reaktionsgemisch • wird auf 50. g Eis gegossen und 15" Minuten lang geriihrt, wobei 6-Methyl-9-(dimethylamino-methylen)-2,3-(l-methyl-tri~ methylen)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido^[_i 2-a7pyrimidin hydrblisiert wird. Der pH-Wert des Re akt ions gemisches wird mit 20 Gew./Vol.^ Natriumcarbonat-Lösung auf 7 eingestellt. W.* ausgeschiedenen Kristalle werden gefiltert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 1,18 g /46 %7 6-Methyl-9-f ormyl-2,3-(l-methyl- trime'thylen)-4-oxo-l, 6,7»8- -tetrahydro-4H-pyrido^T,2-a7pyriraidin. Nach ümkristalli-

20 sierung aus jithanol schmilzt es bei 1O4-1O6°C.

Analyse °₁4^Η ₁3^Ν ₂°2

berechnet: 0 68,27 #, H 7,37 $, N 11,37 %, gefunden: C 68,45 #, H 7,32 Ü_% N 11,38 ?έ.

Beispiel 76

Zur Mischung von 0,95 g 3-Cyano-6-methyl-4-oxo- -6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido^r,2-a7pyrimidin und von 1,5 g N-Methy 1-pyrrolidon werden 2,3 g Phosphortrichlorid oxid zugeführt. I>as Reaktionsgemisch wird eine halbe Stunde bei Zimmertemperatur, eine Stunde bei 60⁰C und eine Stunde lang auf heissem Wasserbad gerührt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird auf 15 g Eis gegossen und dann mit 2x10 ml

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Chloroform ausgeschüttelt. Der pH-Wert der wässrigen Phase wird mit 20 Gew.AoI. * Natriumcarbonat-Lösung zwischen 6,5 - 7,0 eingestellt. Das ausgeschiedene Produkt wird gefiltert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 0,6 g £K\ <&J 3-Cyano-6-methyl-4-oxo-9-(N-methyl-2-pyrroliden)· -6,7,8,g-tetrahydro^H-pyrido/r^-a/pyrimidin. Nach Umkriatallisierung aus Äthylazetat schmilzt es bei 151-152⁰C. Analyse C, ,-H,gN.O

berechnet: C 66,65 #, H 6,70 g, N 20,77 <f>,'

10 gefunden: C 66,20 4, H 6,76 £, N 20,79 #.

Beispiel 77

3,28 g (+)6-Methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H- -pyrido^r,2-a7pyrimidin /^</§° ^s +133 /c · 2°, Methanol/ werden in 14,6 g Dimethylformamid gelöst. Ss werden 3,06 g Phosphortrichlorid oxid bei 15 - 20⁰C zum Reaktionsgemisch zugeführt· Das Reaktionsgemische wird 24 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehen gelassen und dann auf 60 g klein zerbrochenes Eis gegossen. Der pH-Wert der Lösung wird mit 20 Gew./Vol. ia Natriumcarbonat-Lösung zwischen 6,5 - 7,0

20 eingestellt.

Das gespaltene Reaktionsgemisch wird mit 3x30 ml Beneol ausgeschüttelt. Das vereinigte Benzol-Sxtrakt wird mit wasserfreiem Natriumsulphat getrocknet, nachher wird Benzol abdestilliert. Zum Rückstand werden 15 ml Diäthyläther zugegeben. Die ausgeschiedenen Kristalle werden gefiltert, mit Diäthyl-äther gewaschen, und getrocknet. Man erhält 1,5 g /40 ^7 /*-/9-IOrmyl-6-methy 1-4-oxo-l,6,7»8-tetrahydro-4H-pyrido^T,2-a7pyrimidin. Es schmilzt bei 102 - IO4 C. s +25° /c * 2, Methanol/.

30 Beispiel 78

11,8 g /+/3-'Athoxycarbonyl-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9- -tetrahydro-4H-pyrido^,2-a7pyrimidin /^J^^{0 r} +122,5°

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28541H

/c=2, Äthanol/ werden in 70 ml Dichloräthan gelöst. Es werden 7,3 g Dimethylformamid und 15,3 g Phosphortrichlorid oxid bei 15-2O°C zugeführt. Das Reaktionsgemisch wird eine halbe Stunde bei Zimmertemperatur und zwei Stunden lang bei 60⁰C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und auf 150 g Eis gegossen. Der pH-Wert des Reaktionsgemisches wird mit 20 Gew./Vol. % Natriumcarbonat-Lösung zwischen 6,5-7,0 eingestellt. Die zwei Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit 2x100 ml Dichloräthan ausgeschüttelt. Die vereinigte Dichloräthan-Lösung wird mit wasserfreiem Natriumsulphat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und zum Rückstand werden 50 ml Diäthyl-äther zugegeben. Die ausgeschiedenen Kristalle werden gefiltert, mit Diäthyl-äther gewasche und getrocknet. Man erhält 11,4 g /78 %1 f-J 3-Athoxycarbonyl-

pyrido/l,2~a/pyrimidin. Nach Umkristallisierung aus Äthyl- -azetet schmilzt es bei 115-116⁰C. Γ/βί]ψ= -345° /c=2, Methanol//.
Beispiel 79

23,6 g /+/ 3-Athoxycarbonyl-6-methyl-4-oxo-6,7,8,

9-tetrahydro-4H-pyrido/I,2-a7pyrimidin flotf??= +122,5°

•ι .,. ^u

/c=2, Äthanol// werden in 73 g Dimethylformamid gelöst.

Es werden 30,6 g Phosphortrichlorid oxid bei 15-2O°C zur Lösung zugeführt. Das Reaktionsgemisch wird zwei Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Nachher wird das Reaktionsgemisch auf 300 g zerbrochenes Eis gegossen und sein pH-Wert wird mit 20 Gew./Vol. %.Katriumcarbonat-Lösung auf 7 eingestellt. Die Lösung wird mit 4x100 ml Benzol ausgeschüttelt. Die vereinigte Benzol-Lösung wird mit wasserfreiem ITatriumsulphat getrocknet und dann wird Benzol abdestilliert. Das restliche Öl wird in 130 ml 0,5 N Salz-

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285A1U

säure-Lösung gelöst und dann eine Stunde lang bei Zimmertemperatur und eine Stunde lang bei 4O⁰C gerührt. Der pH- -Wert de» zweiphasigen Reaktionsgemisches wird mit 20 Gew./Vol. % Natriumcarbonat-Lösung auf 5 eingestellt. Nachher wird das Reaktionsgemisch mit 1x100 und 2x50 ml ^benzol ausgeschüttelt. Das vereinigte Benzol-Extrakt wird mit wasserfreiem Natriumsulphat getrocknet. Nachher wird Benzol abdestilliert und zum Rückstand werden 40 ml Diäthyl-äther und 10 ml Fetrol-äther zugegeben. Die ausgeschiedenen Kristalle werden gefiltert, mit Äther gewaschun und getrocknet.

Man erhält 17,2 g /65 %] /+/ 3-Äthoxycarbonyl-6- -methyl-9-formyl-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido/I,2- -a_/pyrimidin. Es wird durch Kieselgel-Säulenchromatogra-

15 phie gereinigt und so schmilzt es bei 93-94°C. C/c/Ü^

= +39° /c=2, Methanol/· Beispiel 80

3,1 mMole g-Formyl-ö-methyl^-oxo-lje^jS-tetrahydro-4H-pyrido/i,2-a7pyrimidin werden in 30 ml Essisäu-

20 Ee gelöst. Nachher werden 3,3 nMole N-Methyl-anilin zur

Losung zugeführt. Das Reaktionsgemisch wird eine Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelasen und dann auf 100 ml Wasser gegossen. Der pH-Wert der Lösung wird mit festem Natriumcarbonat zwischen 6,5-7,0 eingestellt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden gefiltert, mit Wasser gewaschen, nach Trocknen in 50 ml Petroläther suspendiert und wieder gefoltert. Das so erhaltene 7,2 g /82 %J 9-Zt-Phenyl- -N-methyl-anu.no-meth.ylen/-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/l,2-a7pyrimidin werden aus Azeton kris-

30 tallisiert, wonach es bei 153-154⁰C schmilzt.

Analyse Ο^γΗ^Ν^Ο berechnet: C 72,57% H 6,81% N 14,94%

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285Α1Η

gefunden: C 72,35% H 6,82% N 14,83% Beispiel 81

5,0 mMole 9-/N-Phenyl-TT-methyl-amino-methylen7- -6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-t etrahydro-4H-pyrido/l, 2-a/pyrimidin werden in 3,6 g Dimethylformamid gelöst. Es werden 1,55 g Phosphortrichlorid oxid bei 15-20⁰C zur Lösung hinzugetropft. Das Reaktionsgemisch wird eine halbe Stunde bei Zimmertemperatur und eine Stunde lang auf heissem Wasserbad gerührt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird auf 15 g klein zerbrochenes Eis gegossen und sei pH-Wert wird mit 20 Gew./Vol. % ^atriumcarbonat-Lösung zwischen 6.5-7,0 eingestellt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden gefiltert-, und mit Wasser gewaschen. Man erhält 0,9 g /58 %7iP-Phenyl- N-methyl-amino-methylen/^-formyl-e-me-thyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydr-4H-pyridoZi,2-a7pyrimidin. Nach Umkristallisierung aus Äthanol schmilzt es bei 260- -261°C.

Analyse C₁QH^gIUO₂
berechnet: C 69,88% H 6,19% W 13,58%

20 gefunden: C 70,05% H 6,13% N 13,53% Beispiel 82

5,0 mMole 9-/Dimethylamino-methylen7-3-carboxy- -6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/i, 2-§7pyrimidin werden in 10 ml Essigsäure gelöst und 0,47 g Anilin werden zur Lösung zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 24 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehen gelassen und dann auf 30 ml Wasser gegossen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden gefiltert und getrocknet. Man erhält 1,4 g /90 fj 9-/Pllenyl-aminoHmethylen7-3-carboxy-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/l,2-a7pyrimidin. Wach umkristallisierung aus Azetonitril schmilzt es bei 262°C. Analyse ^i7^Hi7-^fi3^3

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76 · 285A1U

-9f-

berechnet: C 65,58% H 5,5o% N 13,5o% gefunden: C 65,52% H 5,32% Ή 13,36% Beispiel 83

It

5,0 mMole 3-Athoxycarbonyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-pyrrolo/I,2-g7pyrimidin werden in 7 ml Dichloräthan gelöst, dann werden 0,73 g Dimethylformamid und 1,55 g Phosphortrichlorid oxid zur Lösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wird eine halbe Stunde Tdei Zimmertemperatur, eine Stunde bei 6O⁰C und eine halbe Stunde lang auf heissem Wasserbad gerührt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird auf 15 g zerbrochenes Eis gegossen und sein pH-Wert wird bei 0-5°C mit 20 Gew,/Vol.% Natriumcarbonat-Lösung zwischen 6,5-7,0 eingestellt. Die zwei Phasen werden getrennt, Der Wässrige Teil wird mit 2x10 ml Dichloräthan ausgeschUttelt. Der vereinigte organische Teil wird mit wasserfreiem Natriumsulphat getrocknet und das Lösungsmittel wird durch Destillation entfernt. Zum öligen Rückstand werden 10 ml Diäthyl-äther zugegeben und die Kristalle werden gefiltert. Man erhält 0,75 g /58 fj 8-ZDimethylamino-methylen/-3-äthoxycarbonyl-4-oxo-4 »6,7,8-tetrahydro-pyrrolo-/l,2-a/pyrimidin. Es schmilzt bei 185°C.

Analyse ^Gi3^1T^S3°3

berechnet: C 59,18% H 6,37% N 15,78% gefunden: C 59,30% H 6,50% N 15,96%

25 Beispiel 84

5,0 mMole,3-Cyano-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-te±rahadro-4H-pyrido/i,2-a/pyrimidin werden in 7 ml Dichloräthan gelöst. 1,2 g Pormanilid und 1,55 g PhophortriChlorid oxid werden da^gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur stehen gelassen , dann mit 15 g klein zerbrochenem Eis getrennt und sein pH-Wert wird mit 20 Gew./Vol. % Natriumcarbonat-Lösung zwischen 6,5-7,0 ein-

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285A1H

gestellt. Die zwei Phasen werden getrennt und der Wässrige Teil wird mit 2x10 ml Dichloräthan ausgeschüttelt. Die vereinigte organische Phase wird mit wasserfreiem Natriumsulphat· getrocknet und dann wird das Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Durch den öligen Rückstand wird Äthanol durchdestilliert, dann wird er in Mner Mischung von Äthanol und Diäthyl-äther kristallisiert. Man erhält 0,85 g /58 %/ ^-Cyano-g-Zphenyl-amino-methylerJ-ö-methyl- -4-0X0-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/i,2-§7pyrimidin. Nach Umkristallisierung aus Äthanol schmilzt es bei' 207 °^c.

Analyse G^jH^gN.Q

berechnet: C 69,85% H 5,5o% N 19,17% gefunden: C 69,86% H 5,74% N 19,o2%

Beispiel 85

6,0 mMole 3-Cyano-9-ZDimethylamino-methylen7-6- -me thyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/l, 2-a7pyrimidin werden in 15 ml Essigsäure suspendiert und mit 0,47 g Anilin 12 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Nachher wird das Reaktionsgemisch mit 30 ml Wasser verdünnt und die ausgeschiedenen Kristalle werden gefiltert und getrocknet. Man erhält 1,3 g /89 %J 3-Cyano-9-/phenyl-amino-methylen7-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/1,2-a7pyrimidi>l. Es schmilzt bei 207⁰C und zeigt mit dem nach Beispiel 84 hergestellten Produkt vermischt keine Schmelzpunktdepression.

Beispiele 86-90

10,0 mMole, .die in der Tabelle 10 angegebenen Ausgangsstoffe und 1,4 g Dimethylfor'mamid-diäthyl-azetevt werden in 20 ml Benzol zwei Stunden lang unter Rückfluss erwärmt. Nachher wird das Lösungsmittel durch Destillation entfernt und der Rückstand wird gefiltert, mit Äthanol gewaschen und getrocknet. Die erhaltenen Verbindungen und

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285A1U

deren physikalische Angaben sind in Tabelle 10 zusammengefasst.

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Tabelle

Bei-■ spiel

Ausgangsstoff

Produkt

Aus- Schmp. beu- O/ te

Lösungs- empirische Analyse
mittel Pormel berechnet der Um- gefunden

kristal-Iisierung

3-Athoxycarbonyl- -6-methyl-4-oxo-6, 7,8,9-t etrahydro- -4H-pyrido/l,2-a7 pyrimidin

3-Athoxycarbonyl- -4-oxo-6,7,a,9-
-1 et rahydro-4H-pyrido/l,2-a7pyri-' miiiin

3-Cyanp-6-methyl- -4-0x0-6,7,8,9-
-tetrahydro-4-H-
-pyrido/1,2-a7pyrimidin

3-Methylamino-

-carbonyl -6-me-' thyl-4-oxo-6,7,8_T 9-tetrahydro-4H- -rpyrido/1,2-a7pyrimidin

9-/Dimethylamino- 58 136-137 Äthanol

-methylen/-3-ätho-

xycarbonyl-6-methyl-

-4-0X0-6,7,8,9-tet-

rahydro-4H-pyrido/l,

2-a/pyrimidin

9-Zi>imethyl amino- 62 151-152 Äthanol -methylen/^-äthc- ·

xycarbonyl-4-oxo- -6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/l,2- - a/pyrimi din

3-Cyano-9-/dirne thyl- 74 200-202 Äthanol amino-me thylen/-6- -me thyl-4-oxo-6,7,8, 9-tetrahydro-4H-ρyrido/1,2-§7 pyrimidin iy

9-Züimethylamino- ' -methylen/^-Zmethyl- ■ amino-carbonylZ-o-methyl-4-oxo-6,7,8,9- -tetrahydro-lH-pyrido-/1,2-a7pyrimidin

210-212 Äthanol Das Produkt zeigt mit' dem nach Beispiel 2 hergestellten Produkt vermischt keine Schmelz punktdepression

das Produkt zeigt mit dem nach Beispiel 7 hergestellten Produkt vermischt keine Schmelzpunktdepression

das Produkt zeigt mit de;n nach Beispiel 6 hergestellten Produkt vermischt keine Schmelzpunkt de precision

das Produkt zeigt mit dem nach Bei- ^ spiel 10 hergestell-co ten Produkt νer- cn mischt keine Schneiz-*> punk t de ό re s s i on —*

Fortsetzung der 'Tabelle

90 2-Athoxycarbonyl- 5-/Öimethyl amino- 60 172 Äthanol C, _aH·, _qI7~0-, das Produkt zeigt

-l-oxo-iiÖTdihyd- -niethyleny-2-ätho- xo x? j> j> _m±j. _{dern nacil 5ei}_

ro-lH-pyrimido/i, xycarbonyl-1-oxo- spiel 9 hergestell-

2-a7chinolin -5,6-dihydro-lH- ten Produkt ver-

-pyrido/l^-a/chi- mischt keine Schmelz-

nolin . ' punktdepression

¹^ O O CTl

285A1U

Beispiel 91

1,18 g 3-Athoxycarbonj[l-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9- -tetrahydro-4H-pyrido/l,2-a7pyrimidin werden in 20 ml

Il

Essigsäure-anhydrid mit 5 ml Athyl-or<5$formiat 10 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel sowie das

Il

überflüssige Athyl-ortoformiat werden im Vakuum /0,5 Hgmm7 abdestilliert. Der Rückstand wird in 5 ml Äthylalkohol gelöst und dann auf 15 ml Wasser gegossen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden Nach Kühlung gefiltert, mit Wasser

10 gewaschen und getrocknet.

Man erHält 0,85 g /58 %] 3-Äthoxycarbonyl-9-/äthoxy-methylen7-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/l,2-a7pyrimidin. Es wird durch Säulenchromatogranun /gefüllt mit Aluminium-oxid7 mit Benzol eluiert, wonach es

15 bei 114t116°C schmilzt.

Analyse C₁₅H₂₀W₂O₄

berechnet: C 61,63% H 6,90% N 9,59% gefunden: C 62,00% H 6,91% N 9,52% Beispiel 92

0,95 g 3-Cyeno-6-methyl-4-oxo-6₁7,8_t9-tetrahydro-· -4H-pyrido/i,2-a7pyrimdin werden in 20 ml Essigsäurean-

•I

hydrid mit 5 ml Athyl-ortoformiat 10 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel und das überflüssige Athyl-ortoformiat werden im Vakuum /0,5 Hgmm7 abdestilliert,

Il

Der Rückstand wird in 10 ml Äthanol suspendiert, nach Küh-

Il

lung gefiltert, mit kaltem Äthanol gewaschen und getrocknet. Man erhält 0,9 g /74 %7 3-Cyano-9-/äthoxymethylen7-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/l,2-a7pyrimidin. Nach ümkristallisierung aus Äthanol schmilzt es bei 166-16.7°C.

Analyse ^ci3^Hi5^N3°2 berechnet: C 63,66% H 6,16% N 17,13%

909828/0653

2B541U

gefunden: C 64,o3% H 6,o5% M" 16,95% Beispiel 93

0,35 g 3-Phenyl-9-/2&-phenyl-N-methyl-aminq7-methylen7-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/I,2- -ajpyrimidin werden in 5 ml, 10 Gew./Vol. % Salzsäuregas enthaltendem Äthanol eine Stande lang unter Rückfluss gekocht. Die abgekühlte Lösung wird auf 5 ml Wasser gegossen, ihr; pH-Wert wird mit 20 Uew./Vol. % Natriumcarbonat- -Lösung auf 7 eingestellt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden gefiltert, mit Wasser gedeckt und getrocknet.

' Man erhält 0,2 g /Se %7 9-/Athoxy-methylen7-3- -phenyl-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/i,2- -a7pyrimdin. Nach Umkristallisierung aus Äthanol zeigt es mit dem nach Beispiel· 32 hergestellten Produkt vermischt keine Schmelzpunktdepression.
Beispiel 94
1,22 g 3-Cyano-9-/äthoxy-methylen7-6-methyl-4-o-

xo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/i,2-a7pyrimdin werden mit

0,47 g Anilin in 15 ml Äthanol 2 Stunden lang unter Rück-

fluss gekocht. Die nach Kühlung ausgeschiedenen Kristalle

werden gefiltert, mit kaltem Äthanol gewaschen und getrocknet.

Man erhält 1,3 g /89 %J 3-:Cyano-9-/phenyl-amino- -methylen7-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-/l^-a/pyrimidin. Nach Umkristallisierung aus Äthanol zeigt es mit dem nach Beispiel 84 und 85 hergestellten Produkt vermischt keine Schmelzpunktdepression.

Beispiel 95

0,95 g 3-Cyano-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro- -4H-pyrido/i,2-a7pyrimidin werden mit 0,47 g Anilin und 0,89 g Athyl-ortofcrmiat eine Stunde lang unter Rührung bei 100-110⁰C geschmolzen. Nachher werden 0,1 g Alumini-

909828/0653

28541U -,H-

um/lll/chlorid zum Reaktionagemisch zugegeben und es wird bei der Obigen Temperatur 20 Minuten lang gerührt. Nach

1«

Kühlung werden 9 ml Äthanol zur Schmelze zugegeben,wobei sie kristallisiert wird. Die ausgeschiedenen Kristalle

Il

werden gefiltert, mt kaltem Äthanol gewaschen und getrocknet. Man erhält 1,0 g /?8 %) 3-Cyano-9-^phenyl-amino-methylen7-6-methyl-4-oxo-6, γ ,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/l,2-§7-pyrimidin. Nach Umkristallisierung aus Äthanol zeigt es mit dem nach Beispiel 84, 85 und 94 hergestellten Produkt vermischt keine Schmelzpuntdepression. Beispiel 96

0,95 g 3-Gyano-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9~tetrahydro- -4H-pyrido/i,2-a7pyrimädin, 0,47 g Anilin und 0,89 g Äthyl-

•I

-ortoformiat werden in 10 ml Äthanol 16 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Die abgekühlte Lösung wird auf 15 ml Wasser gegossen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden nach Kühlung gefiltert, mit Wasser gedeckt und getrocknet. Man erhält 0,55 g /38 %J 3-Cyano-9-Zphenyl-amino-methylen7~ -6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-t etrahydro-4H-pyrido/l, 2-a7pyri-

midin. Nach Umkristallisierung aus Äthanol zeigt es mit

dem Beispiel 84» 85, 94 und 95 hergestellten Produkt vermischt keine Schmelzpunktdepression. Beispiel 97
1,18 g 3-Athoxycarbonyl-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9- -tetrahydro-4H-pyrido/i,2-a7pyrimidin werden mit 0,47 g Anilin und 0,89 g Athyl-ortoformiat eine Stmnde lang bei 100-110⁰C unter Rührung geschmolzen-. Nachher werden 0,1 g Aluminium/I^chlorid zum Reaktionsgemisch zugegeben und es wird bei der obigen Temperatur 20 Minuten lang gerührt.

Zur abgekühlten Schmelze werden 1 ml Äthanol und 15 ml Diäthyl-äther zugegeben. Die ausgeschiedenen Kristalle werden gefiltert, mit Diäthyl-äther gewaschen und getrock-

909828/0653

28541U

Man erhält JL,1 g /S5 <$ ^
nyl-amino-methylen/-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H- -pyridoZi,2-a7pyrimidin. Nach Umkristallisierung aus Athanol zeigt es mit dem nach Beispiel 49, 57, 63 und 64 hergestellten Produkt vermischt keine Schmelzpunktdepression.

Beispiel g8

1,18 g 3-Athoxycarbonyl-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9- -tetrahydro^H-pyrido/l^-aZpyrimidin, 0,47 g Anilin und

It It

0,89 g Athyl-ortoformiat werden in 10 ml Äthanol 14 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Die abgekühlte Lösung wird auf 15 ml Wasser gegossen, die ausgeschiedenen Kristalle werden gefiltert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Man erhält 0,4g /24 fj 3-Athoxycarbonyl-9-/phenyl-amino-methylen/-6-methyl-4-oxo-6,7*8,9-tetrahydro-4H-pyrido/l^-a/pyrimidin. Nach Umkristallisierung aus Äthanol zeigt es mit dem nach Beispiel 49, 57, 63, 64 und 97 hergestellten Produkt vermischt keine Schmelzpunktdepression.

Beispiel 99

1,18 g 3-Athoxycarbonyl-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9- -tetrahydro-4H-pyrido/I,2-a7pyBimidin werden mit 1,0 g N-Phenyl-N'-phenyl-formamidin eine Stunde bei 115-125⁰C und eine weitere Stunde lang bei 140-15°°C gerührt. Zum

It

abgekühlten Reaktionsgemisch werden 1 ml Äthanol und 15 . ml Diäthyl-äther zugegeben. Die ausgeschiedenen Kristalle werden gefiltert, mit Diäthyl-äther gewschen. Man erhält 1,1 g /?5 ^7 3-Äthoxycarbonyl-9-^phenyl-amino-methylen7-6-me thyl-4-oxo-6,7,8,9-te trahydro-4H- -pyridoZi,2-a7pyrimidin. Nach Umkristallisierung aus Atha-

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nol zeigt es mit dem nach Beispiel 49, 57, 63, 64 und 97 und 98 hergestellten Produkt vermischt keine Schmelzpuriktdepression.

Beispiel 100

50 ml Athanol-Lösung von 5,2 g 3-Aihoxycarbonyl- -9-formyl-6-mEthyl-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido/l, 2-a7pyrimidin und von 5,4 g N -/i-Amino-phenylsulphonyl/-

-N -normal-butyl-carbamid werden in Gegenwart von 1-2 Tropfen konzentrierter Salzsäure eine Stunde lang gekocht. Weisse Kristalle werden aus der Lösung ausgeschieden. Die ausgeschidenen Kristalle werden gefiltert, mit Äthanol gewaschen und getrocknet.

Man erhält 9,1 g 3-Äthoxycarbonyl-9-//4-/normal·- -butyl-ureido-sulphony]^-phenyl-aminQ7-methylen7-6-methyl·- -4-0X0-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/I,2-a7pyrimdin. Es schmilzt bei 196-198⁰C.

Analyse C 24.H-J-JlTcOgS

berechnet: C 55,85% H 6,o2% K 13,57% gefunden: C 55,30% H 6,lo% N 13,35% 20 Beispiel 101

0,9 g 3-Cyano-9-/äthoxy-methylen7-6-methyl-4-oxo- -6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/l,2-a7pyrimidin und 0,35 g

Il *

2-Amino-pyridin werden in 10 ml Äthanol 2 Stunden lang unter Rückfluss erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, die ausgeschiedenen Kristalle werden gefiltert, mit

Il

Äthanol gewaschen und getrocknet.

Man erhält 0,9 g /83 %7' 3-Cyano-9-^-pyridyl-ami-

no-methylen/-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-/l,2-a7pyrimidin. Nach Umkristallisierung aus Azetdmitril

30 schmilzt es bei

Analyse C₁₆H₁ ^l

berechnet: C 65,53% H 5,15% N 23,!

909828/0653

gefunden: C 65,20% H 4,99$ N 23,76% Beispiel 102

0,89 g 9-ZAthoxy-nlethylen7-3-phenyl-6-methyl-4- -oxo-6,7_t8,9-tetrahydro-4H-pyrido/l,2-a7pyrimidin und 0,28 g Anilin werden eine Stunde lang bei 100-110⁰C in der Schmelze erwärmt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird in 15 ml Diäthyl-äther gelöst, nachher wird 1 ml, 10 Gew./ Vol. % Salzsäure enthaltendes Äthanol zugegeben und es wird abgekühlt. Die ausgeschidenen gelben Kristalle wer-

Il

10 den gefiltert, mit Äthanol gewaschen und getrocknet.

Man erhält 1,1 g /96 %J 3-Phenyl 9-/Zphenyl-imino7-methyl7-6-methyl-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-yyrido-/l,2-a7pyrimidin. Nach Umkristallisierung aus Äthanol schmilzt es bei 28O⁰C.

15 Analyse

berechnet: C 69,56% H 5,57% N Il,o6% Cl 9,33% gefunden: C 7o,19% H 5,83% N 10,79% Cl 9,60% Beispiel 103

0,88 g 3-Athoxycarbonyl-9-/äthoxy-methylen7-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4Hpyrido/l,2-a/pyrimidin werden in 6 ml 0,5 N Salzsäure-Lösung eine halbe Stunde lang gerührt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden gefiltert und mit Wasser gewaschen.

Man erhält 0,62 g /78 %j 3-Athoxycarbonyl-9-formyl-6-methyl-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido/l,2-a7py- rimidin. Nach Umkristallisierung aus AThanol zeigt es mit dem nach Beispiel 36 hergestellten Produkt vermischt keine Schmelzpunktdepression.

Beispiel 104

Die Mischung von 5,8 g g-ZDimethyl-amino-methylen?- ^-äthoxycarbonyl-e-methyl^-oxo^H-pyrido/Ü, 2-a7pyrimidin, 2,8 g Glyzinesterchlorhydrat und von 60 ml Methanol wird.

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28541U

-/68 -

12 Stunden lang gekocht. Nachher wird das Lösungsmittel abdestilliert und das erhaltene Öl mit Wasser gerieben und dadurch kristallisiert, nachher gefiltert und getrocknet.

Man erhält 3,1 g /44^7 3-Athoxycarbonyl-9-/7äthoxycarbonyl-methyl-aminoy-methyleny-ö-methyl-A-oxo-G ,7,8, 9-tetrahydro-4H-pyrido/I,2-a7pyrimidin. Nach Umkristallisierung aus Methanol schmilzt es bei 155-16$ ⁰C.

Analyse ^ci7^H23^N3°5

10 berechnet: C 58,48% H 6,57% N 12,o5% gefunden: C 58,57% H 6,67% N 11,62% Beispiel 105

0,95 g^-Cyano-e-methyl^-oxo-e^e.g-tetrahydro- -4H-pyrido/i»2-a7pyrimidin werden in 3»1 g Dimethyl-formamid gelöst. Zum Reaktionsgeraisch werden 1,55 g Phosphor-, trichlorid oxid bei 15-20⁰C zugeführt, dann wird es 2 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Nachher wird es mit

Il

10 ml, mit Magnesium-äthylat getrocknetem Äthanol gespaltet und eine halbe Stunde lang unter Rückfluss gekocht.

Das gespaltene Reaktionsgemisch wird auf 50 ml eisiges Wasser gegossen, wobei der pH-Wert mit 20 ^ew./Vol. % Natriumcarbonat-Lösung ständig bei 7 gehalten wird. Die ausgeschiedenen Kristalle werden gefiltert und mit Wasser gewaschen.

Man erhält 0,9 g /74 557 3-Cyano-9-/äthoxy-methylen7-6-methyl-4-oxo-6,7.8,9-tetrahydro-4H-pyrido/l, 2-a7pyrimidin. Nach Umkristallisierung aus Äthanol zeigt es mit dem nach Beispiel 92 hergestellten Produkt vermischt keine Schmelzpunktdepression.

30 '■ Beispiel 106

Auf die, im Beispiel 105 beschriebene Weise erhält man von 3-Xthoxycarbonyl-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tet-

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285A1U

rahydro-4H-pyrido/l,2-a7pyrimidin 3-Äthoxycarbonyl-9- -/athoxy-methylen7-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H- -pyrido/i,2-a7pyrimidin. Es zeigt mit de., nach Beispiel 91 hergestellten Produkt vermischt keine Schmelzpunktdepression.

Beispiel 107

0,73 g 3-ZAthoxycarbonyl-methyl7-9-/phenyl-methyl- -amino-methylen7-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/1,2-a7pyrimidin werden in 8 ml, 10 Gew./Vol. % SaIz-

It

säure enthaltendem Äthanol eine Stunde lang unter Rückfluss gekocht. Die abgekühlte Lösung wird auf 30 ml Wasser gegossen, ihr ph-Wert wird mit 20 Gew./Vol. % Natriumcarbonat-Lösung auf .7 eingestellt. Die wässrige Lösung wird mit 3x20 ml Benzol ausgeschüttelt. Die vereinigte Benzol-Phase wird mit wasserfreiem Uatriumsulphat getrocknet und das Lösungsmittel wird abdestilliert. Der ölige Rückstand wird durch Dünnschichtchromatographie /Kieselgel-PF /254-36677 gereinigt.

Man erhält 0,4 g /?5 %7 3-/Äthoxycarbon§cl-methyl7- -9-/äthoxy-methylen7-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H- -pyrido/1,2-a7pyrimidin.

Analyse 0^1122^2^4

berechnet: C 62,72% H 7,24% N 9,14% -gefunden: C 62,51% H 7,11% N 9,36%

25 Beispiel 108

0,45 g 3-Phenyl -g-Zchlor-methyleny-o-methyl^- -oxo-6,7,8,9-tetrahydr-4H-pyrido/l,2-a7pyrimidin und 0,12 g Ammoniumrhodanid werden in 6 ml, auf Kalium-carbonat getrocknetem Azeton eine Stunde lang bei Zimmertemperatur gerührt und dann auf 20 ml Wasser gegossen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden gefiltert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

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28541U

Man erhält 0,44 g /93 %J 3-Phenyl-6-methyl-4-oxo-9-/thiocyanato-methylen7-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-/l,2-a7pyrimidin. Nach Umkristallisierung aus Äthanol schmilzt es bei 124⁰C.
Analyse C₁^H₁₅N₃OS

berechnet: C 66,00% H 4,89% N 13,58% S lo,36% gefunden: C 65,48% H 4,8y% N 13,23% S 10,24% Beispiel 109
5,0 mMole 3-Cyano-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9--tetrahydro-4H-pyrido/i,2-a/pyrimidin werden in 10 ml Dichloräthan gelöst. Zur Lösung werden 1,3 g N-Methyl-formanilid und 1,5 g Phosphortrichlorid oxid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei Zimmertemperatur und 30 Minuten beim Siedepunkt unter Rückfluss gerührt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird auf 10 g Eis gegossen und der pH-Wert der Lösung wird mit 20 Gew./Vol. % Natriumcarbonat-Lösung auf neutral eingestellt. Die organische und wässrige Phase werden getrennt und der wässrige Teil wird mit 2x10 ml Dichloräthan ausgeschüttelt. Die vereinigte Dichloräthan-Lösung wird mit wasserfreiem Natriumsulphat getrocknet. Nach Filtrieren wird Dichloräthan abdestilliert. Durch den Rückstand wird Äthanol durchdes-

Il

tilliert. Er wird aus 5 ml Äthylazetat und 15 ml Diäthyl- -äther kristallisiert. Die ausgeschiedenen Kristalle werden gekühlt, gefiltert und mit Athylazetat gewaschen.

Man erhält 1,25 g /82 fj 3-Cyano-6-methyl-9-/N- -methyl-anilino-methyleny-^-oxo-e,7 *8,9-tetrahydro-4H-pyrido/i,2-a7pyrimidin. Nach Umkristallisierung aus Athylazetat schmilzt es bei 161-163 C.

30 Analyse ₁₈₁₈₄

berechnet: C 7o,57% H 5,92% N 18,29% gefunden: C 7o,53% H 6,o3% N 18,o3%

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28541U

Beispiel 110

50 mMole 3-^Methoxycarbonyl7-6-methyl-4-oxo-6,7₁ 8,9-tetrahydro-4H-pyrido/I,2-a7pyrimidin werden in 70 ml Dichloräthan mit 7,3 g Ν,Ν-Dimethyl-formamid und 15,3 g Phosphortrichlorid oxid 30 Minuten bei Zimmertemperatur und 00 Minuten unter Rückfluss gerührt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird auf 150 g Eis gegossen und der pH- -Wert wird mit 20 Gew./Vol. % Natriumcarbonat-Lösung auf neutral eingestellt. Die zwei Phasen werden getrennt und dann wird der wässrige Teil mit 2x75 ml Dichloräthan ausgeschüttelt. Die vereinigte organische Phase wird mit wasserfreiem Natriumsulphat getrocknet und dann eingeengt.

If

Durch den Rückstand wird Athylazetat durchdestilliert, dann

Il

wird er aus 30 ml Äthanol kristallisiert. Man erhält 7,8 g /70 %J 3-/Methoxycarbonyl7-6-met£yl-9-/dimethyl-amino-nie thylen7-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-

-4HpJTrXdOZl, 2-a/pyrimidin. Nach Umkristallisierung aus Äthanol schmilzt es bei 180⁰C.

Analyse ^14.^19^3^3

²⁰ berechnet: C 6o,o3% H 6,91% N 15,17% gefunden: C 6o,3o% H 7,lo% N 14,96% Beispiel 111

10 mMole 3-/MethoxycarbonyIl7-6-methyl-9-Z<iimethyl- -amino-methylen7-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/l,2-a7 pyrimidin werden in 20 ml 0,5 N Salzsäure-Lösung 2 Stunden lang bei Zimmertemperatur, dann eine Stunde lang bei 50 C gerührt. Die Suspension wird auf 5°C gekühlt, dann gefiltert und mit Wasser gewaschen. ' ■

• Man erhält 1,85 g /74 %] 9-IOrmyl-3-/inethoxycarbonyl7-6-methyl-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido/1,2-a?- pyrimidin. Nach Umkristallisierung aus Äthanol schmilzt es bei 155⁰C.

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28541U

Analyse ^ci2^Hi4^N2°4

berechnet: C 57,59% H 5,64% N 11,19% gefunden: C 57,2o% H 5,51% Έ lo,99%

Beispiel 112

5,0 mMole 6,8-Dimethyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro- -4H-pyrido/l,2-a7pyrimidin-3-carboxamid werden in 3,15 g Dimethylformamid gelöst. Zum Reaktionsgemisch werden 1,5 g Phosphortrichlorid oxid bei 20⁰C hinzugetropft. Dann wird das Reaktionsgemisch bei Zimmertemperatur 2 Stunden lang gerührt. Nachher wird das Reaktionsgemisch, dessen pH-Wert mit 20 Gew./Vol. % Natri. mcarbonat-Lösung auf neutral eingestellt wird, auf 15 g Eis gegossen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden nach Kühlung gefiltert und mit Wasser gewaschen.·

Man erhält 1 g /78 %7 3-Cyano-6,8-dimethyl-9-/dimethyl-amino-methyleri7-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyri-

* Il

do/l,2-a/pyrimidin. Nach Umkristallisierung aus Äthanol ^schmilzt es bei 133-135⁰C

Analyse ^i/fi-ip^A®

20 berechnet: C 65,o9% H 7,o2% N 21,69% gefunden: C 65,28% H 7,13% N 21,56%

Beispiel 113

1,94 mMoile 3-Cyano-6,8-dimetliyl-9-/dimethyl-amino-methylen7-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/1,2-a7-pyrimidin werden in 4 ml 0,5 N Salzsäure-Lösung eine Stunde bei Zimmertemperatur und eine Stunde lang bei 50°c ge~ rührt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt, die ausgeschiedenen Kristalle werden gefiltert und mit Wasser gewaschen.

Man erhält 0,42 g /93,8 ^? 3-Cyano-9-formyl-6>,8- -dime thyl-4-oxo-6,7,8,9-1 e trahydro-4H-pyrido/1,2-a/pyrimidin. Nach Umkristallisierung aus Äthanol schmilzt es bei 139-14O⁰C.

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2854IU

Analyse C₁₂II₁-IT-O₂

berechnet: C 62,33% H 5,67% N 18,17% gefunden: C 62,13% H 5,67% N 18,o7%

Beispiel 114

5,0 MIoIe 3-Cyano-9-formyl-6-methyl-4-oxo-l,6,7, , 8-tetrahydro-4Hpyrido/i,2-a/pyrimid{hn und 0,36 g n-Butyl- -amin werden in 10 ml Äthanol 3 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Nachher wird das Reaktionsgemisch 12 Stunden lang bei -10 C stehen gelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden gefiltert und mit Äthanol gewaschen.

Man erhält 0,77 g /57 %] 9-/n-Butyl-amino-methy~ len7-3-cyano-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-/I,2-a7pyrimidin. Nach Umkristallisierung aus Athylazetat schmilzt es bei 142⁰C
Analyse C₁₅H₂₀N₄O

berechnet: C 66,15% H 7,4o% N 2o,57% gefunden: C 65,88% H 7,43% N 2o,35% Beispiel 115

5,0 mMole 3-Cyano-9-Zäthoxy-methylen7-6-methyl- -4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/l,2-a7pyrimidin werden in 15 ml Äthanol mit 0,37 g Diäthyl-amin 2 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird 12 Stunden lang bei -10⁰C stehen gelassen. Die ausgeschie-

11 denen Kristalle werden gefiltert und mit Äthanol gewa-

25 sehen.

Man erhält 1,25 g /3l f{/ 3-Cyano-9-/diäthyl-amino-methylen7-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-/i_t2-a7pyrimidin. Nach Umkristallisierung aus Äthylazetat

schmilzt es bei 145⁰C
30 Analyse C₁₅H₂₀N₄O

berechnet: C 66,15% H 7,4o% N 2o,57% gefunden: C 65,80% H 7,53% N 20,42%

909828/0653

Beispiel 116

10,0 mMole 3-^thoxycarbonyl-methyl7-9-formyl-6- -methyl-4-oxo-l,6,7,8_Ttetrahydro-4H-pyrido7I,2-a7pyrimidin werden in 15 ml Benzol suspendiert,dann werden 5 ml, mit Benzol verdünntes Thionylchlorid zum Reaktionsgemisch hinzugetropft. Nachher wird es 2 Stunden lang bei 5O-55°C gerührt, dann auf 5-10⁰C abgekühlt. Das ausgeschiedene 3-/AthoxymethylenT-methyl/-9-^chlor-methylen7-6-methyl-4- -oxo-6,7,8,9-te„..trahydro-4H-pyrido/l,2-a7pyrimidinium chlorid wird gefiltert und mit wasserfreiem Benzol gewaschen. Das Salz wird im Vakuum neben CaCIp getrocknet« Nacher wird das Salz in 15-mal grösseren Menge vom wasserfreien Benzol suspendiert und eine equivalente Menge vom Triäthyl-amin wird zur Suspension zugegeben. Das ausgeschiedene Triäthyl-ammonium-chlorid wird gefiltert, die Mutterlauge wird eingeengt. Der ölige Rückstand wird mit Diäthyl-äther gerieben und der kristallinische Stoff nach Kühlung gefiltert.

Man erhält 1,81 g /Zl %] 3-/Äthoxymethylen-methyl7- -9-/chlor-methylen7-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/i,2-a7pyrimidin. Es schmilzt bei 51-53 C.

Analyse C^H-j^N^O^Cl

berechnet: C 5$£6% H 5,77% N 9,44% Cl 11,95% gefunden: C 56,15% H 5,65% N 9,33% Cl 11,58% 25 Beispiel 117

Auf die, im Beispiel 116 beschriebene Weise erhält man vom 10,0 mMole 9-Formyl-3,6-dimethyl-4-oxo-l,6,7,8- -tetrahydro-4H-pyrido£L,2-a7pyrimidin /als Ausgangsstoff genommen7 1,5 g ß>l %7 9-ZChlor-methylen7-3,6-dimethyl- -4-0X0-6,7,8,g-tetrahydro^H-pyrido/i^-a/pyrimidin, welches bei 63°C schmilzt.
Analyse C₁₁H₁₃N

909828/0653

285A114

berechnet: C 58,80% H 5,83% N 12,47% Cl 15,78% gefunden: C 58,77% H 5,92% H 12,41% Cl 15,42%

Beispiel 118

0,5 g 3-Athoxycarbonyl-9-/chlor-niethylen7-6-niethyl- -4-OXO-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido_J/l,2-a7pyrimidin werden in 5 ml, auf Kalium-carbonat getrocknetem Azeton gelöst. Dann werden 0,51 g Ammonium-rhodanid zum Reaktionsgemisch zugegeben.· Es wird dann 2 Stunden lang bei -3-+5°C gerührt und nachher auf 20 ml Wasser gegossen. Der ausgeschiedene kristallinische Stoff wird nach Kühlung gefiltert und mit Wasser gewaschen.

Man erhält 0,45 g /83 %7 3-Athoxycarbonyl-6-me-

-4H-pyrido/I,2-a7pyrimidin, welches bei 108⁰C schmilzt. Analyse C₁₄H₁₅N₃O₃S

berechnet: C 55,o7% H 4,95% N 13,76% S 10,50% gefunden: C 55,15% H 4,89% W 13,69% S lo,6l% Beispiel 119

Auf die, im Beispiel 118 beschriebene Weise erhält man von 5,0 mMole 9-ZChlor-methylen7-3,6-dimethyl- -4-0x0-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/I,2-a7pyrimidin /als Ausgangsstoff genommen7MJ746 g Ammomium-rhodanid o,92 g /74 %Jf 3,6-Dimethyl-9-Z^hiocyanato-methylen/-4-oxo-6,7,8, g-tetrahydro^H-pyrido/l^-aJpyrimidin, welches bei 108 C

25 schmilzt.

Analyse C₁₂H₁₃N₃OS

berechnet: C 58,28% H 5,30% N 16,99% S 12,97% gefunden: C 58,90% H 5,58% N 16,86% S 12,79%

Beispiel 120

Auf die, im Beispiel 118 beschriebene Weise erhält man von 5,0 mMole 3-/A^fthoxycarbonyl-methyl7-9-/chlor- -methylen7-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/l,

909828/0653

28541U

2-a7pyrimidin und von 0,46 g Ammonium-rhodanid 0,97 g ß>l %J 3-/XThoxycarbonyl-methy^-6-methyl-4-oxo-9-/thiocyanato-methylen7-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/I,2-a/pyrimidin, welches bei 98⁰C schmilzt. Analyse C₁ ,-H-^.^ .,S

berechnet: C 56,41% H 5,37% N 13,16% S 10,04% gefunden: C 56,07% H 5,45% N 13,22% S 10,05% Beispiel 121
5,0 mMole 3-ithyl-2,6-dimethyl-;4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/i,2-a7pyrimidin werden in 3,65 g Dimetylformamid gelöst. Zum Reaktionsgemisch werden 1,5 g Phosphortrichlorid oxid bei 15-2O°C zugeführt. Es wird eine Stunde bei Zimmertemperatur, eine Stunde bei 55-6O⁰C und eine halbe Stunde lang bei 90⁰C gerührt. Das entstandene 3-A'thyl-9-/yTdimethyl-imino7-methyl7-2,6-dimethyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/l,2-a7pyrimidin Salz wird

ohne Isolierung auf die folgende Weise in 3-Athyl-9-formyl-2,6-dimethyl-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido/I,2- -a7pyrimidin hydrolysiert: das gekühlte Reaktionsgemisch wird auf 15 g Eis gegossen und der pH-Wert der Lösung wird mit 20 Gew./Vol. % Natriumcarbonat-Lösung zwischen 6-6,5 eingestellt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden gefiltert und mit Wasser gewaschen.

Man erhält 0,85 g /72,5 föj kristallinischen Stoff, der nach Umkristallisierung aus Athylazetat bei 114-116⁰C schmilzt.

Analyse ^ci3^Hi8^N2°2

berechnet: C 66,6o% H 7,86% Έ 11 ,'86% gefunden: C 66,64% H 7,74% N 11,96% 30 Beispiel 122

. 3,8 mMole 2-Phenyl-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/I,2-a7pyrimidin werden in 3 g Dimethyl-

909828/0653

28541U

-rr -

formamid suspendiert. Zum Reaktionsgemisch werden 1,5 g PhosphortriChlorid oxid bei 15-20⁰C hinzugEtropft. Dann wird es 30 Minuten bei Zimmertemperatur und 2 Stunden lang bei 55-60 C gerührt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wird auf 15 g Eis gegossen und der pH-Wert der Lösung wird mit 20 Gew./Vol. % Natriumcarbonat-Lösung auf f eingestellt. Der ausgeschidene kristallinische Stoff wird gefiltert und mit Wasser gewaschen.

Man erhält 1,1 g /89,4%7 2-Phenyl-3-formyl-6-methyl-g-Zdimethyl-amino-methylenZ-^oxo-ö, 7,8,9-tetrahydro- -4H-pyrido/l,2-a7pyrimidin. Fach Umkristallisierung aus Äthanol schmilzt es bei 205⁰C.

Analyse ^ci9^H21^N3°2

berechnet: C 7o,34% H 6,52% N 12,95% 15 gefunden: C 69,85% H 6,67% N 13,o8% Beispiel 123

Il

1,5 mMole 7-AthoxyGarbonyl-3-phenyl-4-oxo-6,7,8, 9-tetrahydro-4H-pyrido/l,2-a7pyrimidin werden in 5 ml Dichloräthan mit 0,22 g Dimethylformamid und 0,46 g Phosphortrichlorid oxid eine Stund-e lang unter Rückfluss gekocht. Das gekühlte Reaktionsgemisch wird auf 5 g Eis gegossen und der pH-Wert wird mit 20 Gew./Vol. % Natriumcarbonat-Lösung auf 7 eingestellt. Die zwei Phasen werden getrennt und der wässrige Teil wird mit 2x5 ml Dichloräthan ausgeschüttelt, Die vereinigte organische Phase wird mit wasserfreiem Katriumsulphat getrocknet und dann wird das Lösungsmittel abdestilliert. Das restliche g-'/Pimethylamino-methylen?-?- äthoxycarbonyl-3-phenyl-4-oxo-6,7,8,9-t e trahy dro-4H-pyrido/ΐ,2-a7pyrimidin wird ohne Isolierung auf die folgende

^O Weise weiterbehandelf: es wird 3 Stunden lang bei Zimmertemperatur in 3 ml 0,5 Έ Salzsäure-Lösung gerührt. Der ausgeschiedene kristallinische Stoff wird gefiltert und mit Was-

909828/0653

3? 28541U

ser gewaschen.

Man erhält 0;3 g /61 %_/ 7-Athoxycarbonyl-3-phenyl-9-formyl-4-oxo-l, 6, 7,8-tetrahstdro-4H-pyrido/l, 2-§7pyrimidin. Nach Umkristallisierung aus Äthanol schmilzt es bei 146⁰C.

Analyse C₁₈H₁₈N₂O₄

berechnet: C 66,25% H 5,56% N 8,58% . gefunden: C 66,80% H 5,63% N 8,48% Beispiel 124

5,0 mMole 6-Methyl-4-oxo-2-pyperidyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/I,2-a7pyrimidin werden in 3,65 g Dimethylformamid gelöst. Zum Reaktionsgemisch werden 1,5 g PhosphortriChlorid oxid bei 15-20⁰C zugeführt. Es wird 6 Stunden lang bei Zimmertemperatur grührt und dann auf 20

!5 g Eis gegossen. Der pH-Wert der Lösung wird mit 20 Gew./

Vol. % Natriumcarbonat-Lösung auf 6-6,5 eingestellt. Die neutrale lösung wird mit2x30 ml Benzol ausgeschüttelt. Die vereinigte Benzol-Phase wird mit wasserfreiem Natriumsulphat getrocknet und das Lösungsmittel wird abdestilliert. Durch den Rückstand wird Äthyl-azetat durchdestilliert. Der ölige Stoff wird mit Petroläther gerieben.

Man erhält 0,6 g /43 %J 9-Formyl-6-methyl-4-oxo-2-pyperidyl-l ,6,7,8-t e trahydro-4H-pyrido/i, 2-g7pyrimidin.

Il

Nach Umkristallisierung aus Äthanol schmilzt es bei 206- -207⁰C.

Analyse ^ci5^H21^N3°2

berechnet: C 65,43% H 7,69% N 15,26% gefunden: C 64,84% H 7,74% N 15,40%

Beispiel 125

10,0 mMole 3-/Athoxycarbonyl-äthyl7-6-methyl-4- -oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/l,2-a7pyrimidin werden in 7,3 g Dimethylformamid gelöst. Zum Reaktionsgemisch

80&828/06S3

9S 28541U

werden 3,1 g Phosphortrichlorid oxid bei 20°C hinzugetropft. Nachher wird es eine Stunde bei Zimmertemperatur und 2 Stunden lang bei 60⁰C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und dann auf 30 g Eis gegossen. Der pH- -Wert des wässrigen Reaktionsgemisches wird mit 20 Gew./

Vol. % Natriumcarbonat-Lösung auf neutral eingestellt. Der ausgeschiedene kristallinische Stoff wird nach Kühlung gefiltert und mit Wasser gewaschen.

Man erhält 2,2 g /79 %J 3/Xthoxycarbonyl-äthyl/- -9-f ormyl-6-methyl-4-oxo-l ,6,7,8-te trahydro-4-H-pyrido-/l,2-a7pyrimidin. Nach Umkristallisierung aus Äthanol schmilzt es bei 112⁰C.

Analyse Cj^E^glsr^O

berechnet: C 61,63% .H 6,90% N 9,58% 15 gefunden: C 61,62% H 7,o2% N 9,51% Beispiel 126

Auf die, im Beispiel 114 beschriebene Weise erhält man von 5,0 mMole 3-Cyaίlo-9-formyl-6-methyl-4-oxo- -l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido/l,2-a7pyrimidin und von 0,51 g Phenyl-hydrazin 1,25 g /81 %/ 3-Cyano-9-/2'-phenyl-

welches aus Äthanol kristallisiert wird und bei 188 ⁰C schmilzt.

Analyse C₁₇H₁₈N₅O

25 berechnet: C 66,22% H 5,88% N 22,71% gefunden: C 66,40% H 5,78% N 22,82% Beispiel 127

Auf die, im Beispiel 112 beschrieben Weise erhält man von 10,0 mMole /+7 3-Carboxy-6-methyl-4-oxo-6,7, 8,9-tetrahydro-4H-pyrido/l,2-a/pyrimidin /7ö^_D = +116 /ö=2, Methanol77 1,2 g /38 %7/y3-Carboxy-9-/aimethyl-amino-methylen7-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-

909828/0653

qq . 285A1H

/I,2-ä7pyrimidin. Nach Umkristallisierung aus Äthanol schmilzt es bei 218⁰C. 147^°= - 497°+ 5 /c=l, methanol. Beispiel 128

Auf die, im Beispiel 113 beschriebene Weise erhält man von 2,1 mMole f-J 3-Carboxy-9-/dimethyl-amino- -methylen7-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-1 e trahydro-4H-pyrido-/l,2-a/pyrimidin fM/^⁰= -497°+ 5 /c=2, Methanol)./ 0,35 β /71 %7 f+J 9-IOrmyl-3-carboxy-6-methyl-4-oxo-l,5,7,8-tetrafeydro~4H-pyridoZi,2-a7pyrimidin. Nach Umkristallisierung aus Äthanol schmilzt es bei 168-170⁰C. /^⁰= + 5° fc~l, MethanoV.

Beispiel 129

1,26 g Dimethyl-sulphat und 0,75 g Dimethylformamid werden 2 Stunden lang bei 80 C erwärmt. Zum so hergestellten Iminium-Salz werden 5,0 mMole 3-Athoxycarbonyl- -6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/i, 2-a7pyrimidin zugeführt. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stund.en lang bei 60°C gehalten. Dann wird es gekühlt und auf 15 g Eis gegossen, wobei der pH-Wert mit 20 Gew./Vol. % Fatriumcarbonat-Lö'sung auf 7 eingestellt wird. Die wässrige Lösung wird mit 3x10 ml Benzol ausgeschüttelt, Mit Natriumsulphat getrocknet und das Lösungsmittel wird durch Destillation entfernt. Der Ölige Rückstand wird durch Kieselgel Dünnschi chtchromatogramm gereinigt. Das getrennte 9-/Dimethylamino-methylen/^-äthoxycarbonyl-e-methyl^-oxo-o^iS^- -tetrahydro-4H-pyrido/i,2-a7pyrimidin zeigt mit dem nach Beispiel 2 und 3 hergestellten Produkt vermischt keine Schmelzpunktdepression. ■ . Beispiel 330

Auf die, im Beispiel 109 beschriebene Weise er-MIt man von 10,OmMoIe 3-Athoxycarbonyl-6-methyl-4-oxo- -6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/I,2-a7pyrimidin, von 2,3 g

909828/0653

/OO ■ 28541H

N-Formyl-pyperidin und von 3,1 g Phosphortrichlorid oxid 3,25 g /98 fj 3-Athoxycarbonyl-9-Zpyperidino-methylen7-6- -methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/I,2-a/pyrimidin.

Il

Nach Umkristallisierung aus Äthanol zeigt es mit dem nach Beispiel 67 hergestellten Produkt vermischt keine Schmelzpunktdepression.

Beispiel 131

10,0 mMole 3,6-Dimethyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro- -4H-pyrido/i, 2-a/pyrimidin werden in 20 ml Dichkoräthan gelöst. Mit 2,3 g N-Formyl-fyperidin und 3,1 g Phosphortrichlorid'oxid wird das Reaktionsgemisch 30 Minuten bei Zimmertemperatur und eine Stunde lang unter Rückfluss gerührt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wird auf 20 g Eis gegossen, wobei der pH-Wert mit 20 Gew./Vol. % Natriumcarbonat-Lösung auf 7 eingestellt wird. Die zwei Phasen werden getrennt und der wässrige Teil wird mit 2x15 ml Dichloräthan ausgeschüttelt. Die vereinigte Dichloräthan-Lösung wird mit Natriumsulphat getrocknet, dann wird das Lösungsmittel entfernt. Das entstandene 3,6-Dimethyl-9-Zpyperidino-methylen7- ^-oxo-G^jS^-tetrahydro^H-pyrido/l^-^pyrimidin wird in 15 ml Salzsäure-Lösung eine Stunde lang bei Zimmertemperatut gerührt. Das ausgeschieden kristallinische Produkt wird gefiltert und mit Wasser gewaschen.

Man erhält 1,1 g ^53 %J 9-Formyl-3,6-dimethyl-

-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido/l,2-a7pyrimidin. Nach Umkristallisierung aus Äthanol zeigt es mit dem nach Beispiel 26 hergestellten Produkt vermischt keine Schmelzpunktdepresfcion.

909828/0653

Claims (39)

1. PATENTANSPRÜCHE

   Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxycarbonyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen darstellt, Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen darstellt,

   oder R und R zusammen eine -/cH=CH7₂- Gruppe bilden, die sich zu zwei, im Ring nebeneinander stehenden Kohlenstoffatomen verbindet, wobei die gestrichelte Linie ei* nen Bindestrich bedeutet,

   R für Wasserstoff, Halogen, Phenyl oder gesättigten monozyklischen heterozyklischen Ring mit 5-6 Atomen steht 3

   R für Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Alkanoyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Carboxyl, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonylalkyl, Nitril, Carbamoyl, Alkylcarbamoyl, durch Alkyl oder Alkanoyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituiertes Carbamoyl, Säurehydrazido /-CONHNH^ o-

   η p -1-3 TO C- 1

   η p -1-3

   der -CO-MH-N=QZB ,R ν Gruppe steht, worin R und R für Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl stehen,

   oder R² und R³ zusammen eine -/CH^-Gruppe bilden, worin t 3 oder 4 darstellt,

   Z Sauerstoff bedeutet,

   η 0, 1 oder 2 bedeutet, ferner

   909828/0653

   ORIGINAL INSPECTED

   28641H

   Tx.J wenn R Wasserstoff bedeutet und gleichzeitig R⁹ und

   8 7
   R sowie R und R zusammen einen Bindestrich

   bilden,

   R . für Wasserstoff oder Phenyl steht, Y ein von der äussersten Elektronenhülle entnommenes Sauerstoffatom bedeutet, wobei R und R ien vereinzeltes Elektronenpaar bedeuten, oder Y ein von der äussersten Elektronenhülle entnommenes Stickstoffatom bedeutet und

   -0 ' R-⁷ für gegebenenfalls durch Hydroxyl, Carboxyl,

   oder Alkoxycarbonyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen substituierte Alkyl-Gruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls durch eine oder mehrere Nitro-, Alkyl- mit 1-4- Kohlenstoffatomen oder Alkoxycarbonyl-Gruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen und/oder Halogen substituiertes Phenyl, mono- ode bizyklische Heteroaryl-Gruppe mit Stickstoffgehalt, vorzugsweise Pyridyl-Gruppe, Hydroxyl-, Aminothiocarbonyl-, Aminothiocarbonylamino- oder Phenylamino-Gruppe steht,

   R für ein vereinzeltes Elektronenpaar, Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, wobei in den beiden letzten Fällen ein Halogenid-Ion mit dem Stickstoffatom von positiver Ladung Salz bildet,

   oder R⁵ und R zusammen eine -/CH₂? -Gruppe bilden, wobei

   ρ 4 oder 5 darstellt und ein Halogenid-Ion mit dem Stickstoffatom von positiver Ladung Salz bildet, oder

   b„7 wenn R⁹ Wasserstoff bedeutet und gleichzeitig R und R⁷ sowie R¹⁰ und R¹¹ zusammen einen Bindestrich

   909828/0653

   ORIGINAL INSPECTED

   28B41U

   bilden, die Bedeutung von R⁴", R^, κ⁶ und Y dieselbe wie unter Punkt aJ angegeben ist, oder c.7 wenn R⁸ und R⁹ sowie R¹⁰ und R¹¹ zusammen einen Bindestrich bilden,
   ■ R⁴ für Wasserstoff oder Phenyl steht,

   das Symbol Y/iP,R ,R¹J zusammen. Halogenatom bedeutet, oder

   Y ein von der äussersten Elektronenhülle entnommenes Sauerstoffatom bedeutet,
   R und R' für ein vereinzeltes Elektronenpaar

   stehen,

   H⁵ für Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, oder

   Y ein von der äussersten Elektronenhülle entnommenes Schwefelatom bedeutet,

   R und R für ein vereinzeltes Elektronenpaar

   stehen, R Cyano-Gruppe bedeutet, oder ·

   Y ein von der äussersten Elektronenhülle entnoramenes Stickstoffatom bedeutet,

   R für gegebenenfalls durch Hydroxyl-, Carboxyl- oder Alkoxycarbonyl-Gruppe substituiertes Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls durch Nitro-, Alkyl mit 1-4 Koh-

   2c lenstoffatomen oder Alkoxycarbonyl-Gruppe mit

   1-6 Kohlenstoffatomen und/oder Halogenatom substituiertes Phenyl, mono» oder Bizyklische Heteroaryl-Gruppe mit Stickstoffgehalt, vorzugsweise Pyridyl-Gruppe, Hydroxyl-, A-

   ^₀ minothiocarbonyl-, Aminothiocarbonylamino-

   oder P&enylamino-Gruppe steht,

   909828/0653 ORiOiNAi inspected

   -JB-

   28541H

   R für Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, oder

   R und R zusammen eine -/CHp/^-Gruppe bilden, wobei m 3 oder 4 darstellt, oder

   R und R zusammen eine -/CH,^ -Gruppe bilden,

   wobei ρ 4 oder 5 darstellt, γ
   R ein vereinzeltes Elektronenpaar bedeutet,

   und optisch aktive Antipoden und Salze derselben.
2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , dass die Bedeutung von η 0 ist.
3. 3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , dass die Bedeutung von η 1 ist.
4. 4. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , dass die Bedeutung von E und R Wasserstoffatom ist.
5. 5. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch g e -

   k ennzeichnet, dass R Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen und R Wasserstoff oder Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten.

   6ο Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie optisch aktiven Antipoden und Salzen derselben

   909828/0653

   ORIGINAL INSPECTED

   28541U

   /worin die Bedeutung der Substituten wie im Anspruch 1 angegeben ist/, dadurch gekennzeichnet , dass die, gegebenenfalls optisch aktive Verbindungen

   der allgemeinen Formel

   /worin die Bedeutung von R, R , R , R , Z, η und der gestrichelten Linie wie oben angegeben ist/ a-, .J mit einem Imminium-Salz der allgemeinen Formel

   tfl/ti -C ^pH Λ IH

   ¹⁵ _

   /worin R^ Wasserstoff oder Phenyl darstellt,"

   15

   R für gegebenfalls durch Hydroxyl-, Carboxyl- oder Alkoxycarbonyl-Gruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen substituierte Alkylgruppe, gegebenenfalls durch eine oder mehre

   re Nitro-, Alkyl-,mit 1-4-Kohlenstoffatomen oder Alkoxycarbonyl-Gruppe mit 1-
6. 6 Kohlenstoffatomen und/oder durch Halogen substituierte Phenyl-Gruppe oder mono- oder bizyklische Heteroaryl-Gruppe mit

   Stickstoffgehalt, vorzugsweise Pyridyl- -Gruppe, steht,

   R Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder

   R* und R zusammen eine -/CH₂J_1n-GrUpPe bil

   den, worin m die obenstehende Bedeutung hat, oder

   909828/0653

   41H

   R und R zusammen eine -/CH₂/ -Gruppe bilden, worin ρ die obenstehende Bedeutung hat,

   X Halogen oder Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
   A Anion bedeutet/
   reagiert werden und so werden die Verbindungen

   der allgemeinen For-

   erhalten /worin die Bedeutung von R, R , R², R³, R⁴, R , R , A, Z, η und der gestrichelten Linie wie oben angegeben ist/»

   oder
   B.2'7 mit einem Diazetal der allgemeinen Formel

   ->-<ir

   /worin die Bedeutung von R , R und R wie oben angegeben ist und R¹^ Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffato men bedeutet/
   reagiert werden und so werden die Verbindungen

   der allgemeinen For mel

   909828/0653

   54114

   Ib

   erhalten /worin die Bedeutung von R, R , R , R ,R , R , R , Z, η und der gestrichelten Linie wie oben angegeben ist7,
   oder

   u«_/ mit einem Ortocarbonsäure-trialkylestei? der allgemeinen Formel

   /worin die Bedeutung von R und R wie oben angegeben ist/
   reagiert werden und so werden die.Verbindungen

   der allgemeinen For mel

   OfL

   ^ I

   IN/

   Ic

   909828/0653

   ORIGINAL SiMSPECTEO

   28S41U

   erhalten /worin die Bedeutung von R, R¹, R², R³, R⁴, R , Z, η und der gestrichelten Linie wie oben angegeben ist?»
   oder.
   0-4·-/ mit einem Amin der allgemeinen Formel

   /worin die Bedeutung von R ⁵ und R wie oben angegeben ist_7

   und mit einem Ortocarbonsäure-trialkylester der allgemeinen Formel

   ff--C-ot* ^v

   A ι π

   /worin die Bedeutung von R und R wie oben angegeben ist7
   reagiert werden und so werden die Verbindungen der

   20 allgemeinen Formel Ib

   erhalten

   /worin die Bedeutung von R¹, R², R³, R⁴, R¹⁵, R¹⁶, Z, η und der gestrichelten Linie wie oben angegeben ist7, oder

   25 a^.7 mit einem Amidin der allgemeinen Formel

   /worin die Bedeutung von R⁴, R^ und R wie oben an gegeben ist und R Phenyl bedeutet reagiert werden und so werden die Verbindungen

   909828/0653

   ORlGfMAl INSPECTED

   29B41U

   der allgemeinen Formel Ib erhalten

   /worin die Bedeutung von R, R¹, R?, R³, R⁴, R¹⁵, z, η und der gestrichelten Linie wie oben angegeben ist7 sowie werden gewünschtenfalls die, gemäss irgendwelcher obigen VerfahrensVariante erhaltene Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, Ib, Ic oder

   Id

   in verschiedene Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, Ib, Ic oder Id überführt und gewüncchtenfalls werden die Substituten R², R³, R⁴", R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, Z oder Y der erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in beliebiger Reihenfolge in Substituten R², R³, R⁴", R⁵, R , R , R , R , R ,R ,Z oder Y von verschiedener Bedeutung umgewandelt und/oder wird ein erhaltenes Razemat resolv:ert und/oder in ein, in der Therapie verwendbares Salz umgewandelt oder aus ihrem Salz freigesetzt.
7. 7· Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet , dass man die, bei der Methode a^.7 verwendeten Iminiumsalze der allgemeinen Formel III /worin

   4- IS

   die Bedeutung von R , R und A wie im Anspruch 1 angegeben ist/ im Reaktionsgemisch in situ bildet, und zwar entweder vom entsprechenden Säureamid mit Säurehalogenid oder mit Ester, die bei Quaternerxsierung verwendet werden.
8. 8. Verfahren nach einem der Ansprüche &.B..J und 7, dadurch gekennzeichnet , dass man bei der

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   28U1H

   in situ Bildung der, bei der Methode a-, J verwendeten I-miniumsalze der allgemeinen Formel III /worin die Bedeutung von R , R -% R und A wie im Anspruch 1 angegeben ist und X Halogen-Atom bedeutet/ anorganische Säurehalogenide verwendet.
9. 9. Verfahren nach einem der Ansprüche 6.a. bis 8, dadurch gekannzeichne t ,· dass man als Säurehalogenid bei der in situ Bildung der, bei der Methode a-^.,7 verwendeten Iminiumsalze der allgemeinen Formel

   III /worin die Bedeutung von R⁴", R^ und R wie im Anspruch 1 angegeben ist und X Chloratom und A Chloratom oder ROpClo-Gruppe bedeuten/ Phosgen oder Phosphortrichlorid oxid verwendet.
10. 10. Verfahren.nach einem der Ansprüche 6.a. bis 7, dadurch gekennzeichnet , dass man als bei Quternerisierung verwendete Ester bei der in situ BiI dung der, bei der Methode a-, ,J verwendeten Iminiumsalze der allgemeinen Formel III /worin die Bedeutung von R , R ·* und R wie im Anspruch 1 angegeben ist und X für Alkoxy- mit 1-4 Kohlenstoffatomen und A für B-SO.-Gruppe steht, worin B alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet/ Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen enthaltendes Dialkylsulphat verwendet.
11. 11. Verfahren nach einem der Ansprüche 6.a. bis 10, dadurch gekennzeichnet , dass man die

    Reaktion bei der Methode a-p/ zwischen -10 und 200⁰C, vorzugsweise zwischen 0 und 100⁰C durchführt.
12. 12. Verfahren nach einem der Ansprüche 6.a. bifj 11, dadurch gekennzeichnet , dass man die Reaktion bei der Methode e.^J im Überschuss vom, bei der

    Bildung der Iminiumsalze der allgemeinen Formel III /worin die Bedeutung von R⁴, R¹⁵, R, X und A wie im Anspruch

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    ORIGINAL INSPECTED

    28541 U

    1 angegeben ist/ verwendeten Säureamid durchführt.
13. 13. Verfahren nach einem der Ansprüche 6.a. bis

    12, dadurch gekennzeichnet , dass man die Methode a,J in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels

    5 durchführt.
14. 14. Verfahren nach einem der Ansprüche 6.a. bis

    13, dadurch gekennzeichnet, dass man bei der Methode a^.J? inerten, halogeniert en Kohlenwasserstoff verwendet.
15. 15. Verfahren naöh einem der Ansprüche 6.a. bis

    14, dadurch ge. kennzeichnet , dass man als inerter, halogenierter Kohlenwasserstoff bei der Methode a-, ,J Dichlormethan oder Dichloräthan verwendet.
16. 16. Verfahren nach einem der Ansprüche 6.a. bis 15» dadurch gekennzeichnet , dass man die Trennung des Reaktionsgemisches bei der Methode a, J mit Wasser oder Alkohol durchführt.
17. 17. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch g e k e η n zeichnet , dass man die Methode b.^.J zwischen 20 und 200⁰C, vorzugsweise zwischen 60 und l60°C durchführt.
18. 18. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 und 17, dadurch gekennzeichnet , dass man die Methode a_? »J in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchführt. .
19. 19. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch g ekennzeichnet , dass man die Verbindung mit

    Stickstoff als Brückenkopfatom der allgemeinen Formel II

    12 3 "

    ^worin die Bedeutung von R, R , R ,. R , E, η und der gestrichelten Linie wie im Anspruch 1 angegeben ist7 und den Ortocarbonsäure-trialkylester der allgemeinen Formel V /worin die Bedeutung von R^ und R wie im Anspruch' 1 angegeben ist7 "bei der Methode s.yj in Gegenwart von Säureanhyd»

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    ÖBlälN INSPECTED

    to ' 28B41H

    rid und gegebenenfalls von Lewis-Säure miteinander reagieren lässt.
20. 20. Verfahren nach einem der Ansprüche 6.c. und 19» dadurch gekennzeichnet , dass man als Säureanhydrid Essigsäureanhydrid oder Propionsäureanhydrid verwendet.
21. 21. Verfahren nach einem der Ansprüche 6.c. und 19, dadurch gekennzeichnet , dass man für 1 Mol der Verbindung mit Stickstoff als Brückenkopfatom der allgemeinen Formel II /worin die Bedeutung von R, R ,

    ρ 3

    R , R , Z, η und der gestrichelten Linie wie oben angegeben ist/ 0,9-10,0 mMole Ortocarbonsäure-trialkylester der allgemeinen Formel V /worin die Bedeutung von R und R wie im Anspruch 1 angegeben ist7 und 5-100 Mole Säu-

    15 reanhydrid verwendet.
22. 22. Verfahren nach einem der Ansprüche 6.a. und 19 bis 21, dadurch gekennzeichnet , dass man die Reaktion zwischen 50 und 200⁰C durchführt.
23. 23. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch g e kennzeichnet, dass man die Verbindung mit Stickstoff als Brückenkopfatom der allgemeinen Formel II /worin die Bedeutung von R, R , R , R , Z, η und der gestrichelten Linie wie im Anspruch 1 angegeben ist7, den Ortocarbonsäure-trialkylester der allgemeinen Formel V /worin die Bedeutung von R und R ' wie im Anspruch 1 angegeben ist? und das Amin der allgemeinen Formel VI /worin die Bedeutung von R^ und R wie im Anspruch 1 angegeben ist7 bei der Methode a..,J in Gegenwart einer Lewis- -Säure miteinander reagieren lässt.
24. 24. Verfahren nach einem der Ansprüche 6.d. und 23, dadurch gekennzeichnet , dass man die Reaktion zwischen 30 und 200°c durchführt.

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    ORIGIN INSPKTEO
25. 25. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet , dass man die Methode a,-.7 zwischen 80 und 30O⁰C durchführt.
26. 26. Verfahren nach einem der Ansprüche 6.e. und 25, dadurch gekennzeichnet , dass man für 1 Mol der Verbindung mit Stickstoff als Brückenkopfatom der allgemeinen Formel I /worin die Bedeutung von R, R .

    2 3
    R , R , Z, η und der gestrichelten Linie wie im Anspruch 1 angegeben ist/ 0,9-3,0 Mole Amidin der allgemeinen Formel VII /worin die Bedeutung von R⁴, R¹⁵, R¹^ und R¹⁸ wie im Anspruch 1 angegeben ist/ verwendet.
27. 27. Verfahren nach einem der Ansprüche 6.e. und 25 bis 26, dadurch gek en η zeichnet , dass man die Reaktion ohne Gegenwart eines Lösungsmittels durch-

    15 führt.
28. 28. Verfahren nach einem der Ansprüche-6 bis 18 und 23 bis 26, dadurch gekennzeichnet , dass

    man eine Verbindung der

    1 2

    allgemeinen Formel I /worin die Bedeutung von R, R , R , R , R , Z, η und der gestrichelten Linie wie im Anspruch 1 angegeben ist, R und R , sowie R und R zusammen einen Bindestrich bilden, Y ein, vom vereinzelten Elektro-

    nenpaar entnommenes Stickstoffatom bedeutet, R für ein vereinzeltes Elektronenpaar stkat, R Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen darstellt, und R⁵ für Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht7 gegebenenfalls ohne Isolierung, im Wässrigen Medium bei einem pH-Wert, der ungleich 1 ist, in eine andere Verbindung mit Stickstoff als Brückenkopfatom der allgemeinen Formel I /worin die Bedeutung von R,R ,.R , R , R , Z. η und der gestrichelten Linie wie im Anspruch 1 angege-

    Ii 7 ft 9

    ben ist, R Wasserstoff bedeutet, R' und R sowie R^ und

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    OBIGJNAI INSPECTED

    28541U

    R zusammen einen Bindentrich bilden und Y/R⁶,R⁵/ für Suerstoffatom steht7 hydrolisiert.
29. 29. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 18 und 23 bi£j 26, dadurch gekennzeichnet , dass

    man eine Verbindung ■ d_er

    allgemeinen Formel T /worin die Bedeutung von R, R¹, R², R³, R , 7,, η und der gestrichelten Linie wie im Anspruch 1 angegeben ist, R und r" sowie R und R¹¹ zusammen einen Bindestrich bilden, Y für ein, vom vereinzelten Elektrenenpanr entnommenes Stickstoffatom steht, R ein vereinzeltes Elektronenpiior darstellt, R⁵ für Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht und R Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet/ gegebenenfalls ohne Isolierung mit einer Mischung von Alko-

    15 hol und Chlorwasserstoff in eine andere Verbindung

    , der allgemeinen Formel I /worin die Bedeutung von R, R , R , R , R , Z, η und der

    gestrichelten Linie wie im Anspruch I angegeben ist, R
    und r" sowie R und R zusammen einen Bindestrich bil-

    den, Y für ein, vom vereinzelten Elektronenpanr entnomme-

    7 6
    nef· Sauerstoffatom steht, R und R vereinzelte Elektronenpaore darstellen und R^ Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet/ überführt.
30. 30. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 18

    und 23 bis 26, dadurch gekennzeichnet , dass

    man eine Verbindung. der

    — Jl 2.

    allgemeinen Formel I /worin die Bedeutung von R, R , R , R^, R , Z, η und der gestrichelten Linie wie im Anspruch 1 angegeben ist, R und R^ sowie R und R zusammen ei- nen Bindestrich bilden, Y für ein, vom vereinzelten E-lektronenpaar entnommenes Stickstoffatom sthet, R ein
    vereinzeltes Elektronenpaar darstellt, R für Alkyl mit

    909828/0853 original mspectp

    28Ü41U

    1-4 Kohlenstoffatomen oder gegebenenfalle substituiertes Phenyl steht und R⁶ Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet? gegebenenfalls ohne Isolierung mit einem sekundären oder primären Amin, vorzugsweise in Gegenwart einer Alkancarbonsäure erwärmt und so in eine andere Verbindung

    der^allgemeinen Formel I /worin die Bedeutung von R, R¹, R², R^, R^, Z, η und der

    gestrichelten Linie wie im Anspruch 1 angegeben ist, R und R⁹ sowie R und R zusammen einen Bindestrich bilden, Y für ein, vom vereinzelten Elektronenpaar entnom-

    menes Stickstoffatom steht, R ein vereinzeltes Elektronenpaar darstellt und die Bedeutung von R-^ und R wie im Anspruch 1 angegeben ist/ überführt.
31. 31. Verfahren, nach Anspruch 6, dadurch g e kennzeichnet, dass man eine Verbindung

    ier allgemeinen Formel I

    /worin die Bedeutung von R» R , R , R , R , Z, η und der gestrichelten Linie wie im Anspruch 1 angegeben ist, R Wasserstoff bedeutet, H^ und R sowie R und R zusammen einen Bindestrich bedeuten und Y/F,R7 für ein Sauerstoffatom steht7 mit einem sekundären oder primären Amin kondensiert und so in eine andere Verbindung mit Stickstoff als Brückenkopfatom der allgemeinen Formel I /worin die Bedeutung von R, R¹, R², R , R , Z, η und der gestrichel-

    8 Q

    ten Linie wie im Anspruch 1 angegeben ist, R und R³ sowie R und R zusammen einen Bindestrich bilden, Y für ein, vom vereinzelten Elektronenpaar entnommenes Stickstoffatom steht, R ein vereinzeltes Elekfcronenpaar darstellt und die Bedeutung von R⁵ und R wie im Anspruch 1 angegeben ist/ überführt.
32. 32. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet , dass man eise Verbindung

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    ORIGlNM. INSPECTED

    ti*

    28S41U

    der allgemeinen Formel I

    /worin die Bedeutung von R, R , R , R^, R^, Z, η und der gestrichelten Linie wie im Anspruch 1 angegeben ist, R¹¹ Wasserstoff bedeutet, R' und R⁸ sowie R^ und R¹⁰ zusammen "5 einen Bindestrich bilden, und Y/R ,R7 für ein Sauerstoffatom pteht7 gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels mit Halogenierensmittel reagieren lässt und so in eine andere Verbindung iiit Stickstoff als Brückenkopfatom der allgemeinen Pormal I /worin die Bedeutung von R, R , R², R³, R⁴", Z, η und der gestrichelten Linie wie im Anspruch I angegeben ist, R und R sowie R und R zusammen einen Bindestrich bilden und Y/R _tR J für ein Halogenatom steht? überführt.
33. 33. Verfahren- nach einem der Ansprüche 6, 19 bis I.5 22 und 29» dadurch gekennzeichnet , dass man

    eine Verbindung , . der all-

    _ 12 3

    gemeinen Formel I /worin die Bedeutung von R, R , R , R , R , Z,.η und der gestrichelten Linie wie im Anspruch 1 an-

    8 9 10 11 gegeben ist, R und R-^ sowie R und R zusammen einen

    .'() Bindestrich bilden, Y/R' _tRj für ein Sauerstoffatom steht, und R5 Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet/ im Wässrigen Medium, vorzugsweise bei einem pH-Wert, der ungleich 7 ist, in eine andere Verbindung mit Stickstoff als Brükkenkopfatom der allgemeinen Formel I /worin die Bedeutung

    :»^lj von R, R , R , R , R , Z,η und der gestrichelten Linie wie

    7 8 9 10 im Anspruch 1 angegeben ist, R' und R sowie R^ und R

    zusammen einen Bindestrich bilden, R Wasserstoff bedeutet und Y/R⁶,R⁵7 für Sauerstoffatom stehfZ hydrolisiert.
34. 34. Verfahren nach einem der Ansprüche 6, 19 bis 22 und 29, dadurch gekennzeichnet , dass

    man eine Verbindung _< - - ,

    allgemeinen Formel I /worin die Bedeutung von R, R , R ,

    909828/0653

    M- M8PI5CTE&

    285/.1U

    R , R , Z, η und der gestrichelten Linie wie im Anspruch 1 angegeben ist, R und R⁹ sowie R und R zusammen einen Bindestrich bilden, Y/.R ,RJ für ein Sauerstoffatom steht und. Έτ Alfcyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet7 mit einem sekundären oder primären Amin reagieren lässt und so in eine andere Verbindung mit Stickstoff als Brükkenkopfatom der allgemeinen Formel I /worin die Bedeutung von R, R¹, R², R³, R⁴, Z, η und der gestrichelten Linie wie im Anspruch 1 angegeben ist, R und r" sowie R und R zusammen einen Bindestrich bilden, Y für ein, vom vereinzelten Elektronenpaar entnommenes Stickstoffatom steht,

    7 "5

    R ein vereinzeltes Elektronenpaar darstellt, R^ für Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, gegebenenfalls susbstituiertes Hetaryl, Hydroxyl-, Amino-thiocarbonyl-, Amino-thiocarbonyl-amino-,durch Phenyl-gruppe substituierte Aminogruppe steht, R für Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht oder .R und R zusammen eine -/CH₂7 -Gruppe bilden, worin die Bedeutung von ρ 4 oder 5 ist/ überführt.
35. 35. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 34 zur Herstellung vonVVerbindungen\

    der allgemeinen Formel I, worin die Bedeutung

    12 3 4 5 von η 0 ist und die Bedeutung von R, R , R , R , R , R ,

    R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, Y, Z und der gestrichelten Linie wie im Anspruch 1 angegeben ist, dadurch gekennzeichnet , dass man als Ausgangsstoffe solche Verbindungen der allgemeinen Formel II nimmt, worin die Bedeutung von η 0 ist und die Bedeutung von R, R , R , R , Z und der gestrichel-',0 ten Linie wie im Anspruch 1 angegeben ist.
36. 36. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 34 Herstellung von solchen Verbindungen

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    ORIGINAL fNSFECTED

    der allgemeinen Formel I, worin die Bedeutung von η lie ganze Zahl 1 ist und die Bedeutung von

    R T?¹ R² R³ ^⁴ R⁵ R⁶ P? P⁸ T?9 Ώ¹⁰ pH VTA K, K, K, K, x_L, K, K, K, K, R, R ,R _t Y, Z und der gestrichelten Limie wie im Anspruch 1 angegeben ist, dadurch gekennzeichnet , dass man als Ausgangsstoffe solche Verbindungen mit Stickstoff als Brükkenkopfatom der allgemeinen Formel II nimmt, worin die

    Bedeutung"von η die ganze Zahl 1 ist und die Bedeutung

    12 3
    von R, R , R , R-% Z und der gestrichelten Linie wie im

    10 Anspruch 1 angegeben ist.
37. 37. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 36 zur Herstellung von solchen Verbindungen

    ier allgemeinen Formel I, worin H und

    1 2 3

    R Wasserstoffatom bedeuten und die Bedeutung von R , R ,

    fi⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, Y, Z und η wie im Anspruch 1 angegeben ist, dadurch gekennzeichnet 1 dass man als Ausgangsstoffe solche Verbindungen mit Stickstoff als Brückenkopfatom der allgemeinen Formel II nimmt, worin R und R Wasserstoffatom bedeuten und

    2 3

    die Bedeutung von R , R , Z und η wie im Anspruch 1 angegeben ist.
38. 38. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 36 zur Herstellung von solchen Verbindungen

    der allgemeinen Formel I, worin R Al- ;;^l5 kyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R Wasserstoff be-

    9 "} A *ΐ fi 7 ft

    deutet und die Bedeutung von R , R , R , R , R , R , R , R⁹, R , R , Y, Z und η wie im Anspruch 1 angegeben ist, dadurch gekennzeichnet ,■ dass man als Ausgangsstoffe solche Verbindungen mit Stickstoff als Brükkenkopfatom der allgemeinen Formel II nimmt, worin R Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R¹ für Wasserstoff oder Alkyl mit 1.-4 Kohlenstoffatomen steht und die

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    ORIGINAL IKSFECfEO

    /9 ■ 285A1U

    2 3

    Bedeutung von R , R , Z und η wie im Anspruch 1 angegeben ist.
39. 39. Pharmazeutische Präparate g e k e η η -. zeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der allgemeinen Formel I /worin die Bedeutung der Substituten wie im Anspruch 1 angegeben ist/ oder an einem optisch aktiven Antipod oder Salz der Verbindung der Foi*· mel I als Wirkstoff, vermischt mit inerten, festen oder flüssigen Trägerstoffen.
    10

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