DE2847237A1 - Verfahren zur herstellung von 1,4-dihydropyridincarbonsaeuren sowie ihre verwendung als arzneimittel - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 1,4-dihydropyridincarbonsaeuren sowie ihre verwendung als arzneimittelInfo
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Description
-
- Verfahren zur Herstellung von 1,4-Dihydropyridincarbon-
- säuren sowie ihre Verwendung als Arzneimittel Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues, chemisch eigenartiges Verfahren zur Herstellung von teilweise bekannten 1 ,4-Dihydropyridincarbons-äuren sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als kreislaufbeeinflussende Mittel.
- Es ist bereits bekannt geworden, daß man N-Aryl-substituierte Dihydropyridin-3,5-dicarbonsäureester unter Einwirkung von Alkalien in entsprechende Dihydropyridinmono- bzw. -dicarbonsäuren überführen kann (vgl. Br.
- Lachowicz, Monatsh. Chem. 17,'343 (1896)).
- Weiterhin ist bekannt geworden, daß N-Alkyl-substituierte Dihydropyridinmonocarbonsäuren aus den entsprechenden 3,5-Diestern in ähnlicher Weise durch alkalische Hydrolyse zugänglich sind (vgl. A.E. Sausin et al, Gieterotsiklich Soedin 1978, (2) 272).
- Im Gegensatz zu der leichten Verseifbarkeit von N-Aryl und N-Alkyl-substituierten Dihydropyridin-3 ,5-dicarbonsäurediestern lassen sich N-unsubstituierte Dihydropyr dindicarbonsäurediester entweder gar nicht oder nur in schlechten Ausbeuten zu den entsprechenden Mono- bzw.
- Dicarbonsäuren hydrolysieren (vgl. U. Eisner et al, Chem. Rev. 72, 1, 41 (1972); B. Loev et al, J. Heterocyclic Chem. 12, 363 (1975)).
- Es wurde nun gefunden, daß man die teilweise bekannten, N-unsubstituierten 1,4-Dihydropyridin-carbonsäuren der allgemeinden Formel I, in welcher R für Aryl oder für Thienyl, Furyl, Pyryl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Chinazolyl oder Chinoxalyl steht, wobei der Arylrest sowie die genannten Heterocyclen 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Phenyl, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxy, Alkylen, Dioxialkylen, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkylamino, Nitro, Cyano, Azido, Carbonamido, Sulfonamido oder So Alkyl (m = O bis 2) enthalten, R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest, einen Arylrest oder einen Aralkylrest stehen und X a) für die Gruppe -COOH oder b) für die Gruppe -COR3, wobei R3 gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Aryl, Aralkyl, Amino, Monoalkylamino oder Dialkylamino bedeutet, oder c) für die Gruppe -CooR4t wobei R4 einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest darstellt, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom oder durch die -SO- oder -S02-Gruppe in der Kette unterbrochen ist, und/oder der gegebenenfalls substituiert ist durch ein Halogen oder durch 1 oder 2 Trifluormethylgruppen oder durch eine Phenyl-, Phenoxy-, Phenylthio- oder Phenylsulfonylgruppe, welche ihrerseits wieder durch Halogen, Cyano, Dialkylamino, Alkoxy, Alkyl, Trifluormethyl oder Nitro substituiert sein können, oder wobei der Kohlenwasserstoffrest gegebenenfalls substituiert ist durch Pyridyl oder Amino, wobei diese Aminogruppe zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl, Alkoxyalkyl, Aryl und Aralkyl tragen kann, wobei diese Substituenten gegebenenfalls mit dem Stickstoffatom einen 5-bis 7-gliedrigen Ring bilden, der als weiteres Heteroatom ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder die N-Alkyl-Gruppierung enthalten kann oder d) für die Gruppe -S(O)r5-R5 steht, wobei r=0, 1 oder 2 bedeutet und R5 einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellt, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom in der Kette unterbrochen ist und/oder der gegebenenfalls substituiert ist durch Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Pyridyl oder Amino, wobei die genannten Arylreste ihrerseits gegebenenfalls substituiert sind durch Halogen, Cyano, Dialkylamino, Alkoxy, Alkyl, Trifluormethyl oder Nitro, und wobei die Aminogruppe gegebenenfalls substituiert ist durch 2 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl, Alkoxyalkyl, Aryl oder Aralkyl, wobei diese Substituenten gegebenenfal.ls mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden der als weiteres Heteroatom ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder die N-Alkyl-Gruppierung enthalten kann, oder in der R5 für einen Arylrest steht, der gegebenenfalls 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl, Alkoxy, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Dialkylamino oder Nitro enthält, wenn man 1 ,4-Dihydropyridin-Derivate der allgemeinen Formel II in welcher R, R1, R2 und X die oben angegebene Bedeutung haben, n für eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht und Y für eine elektronenziehende Gruppe steht, in Gegenwart von inerten organischen Lösungsmitteln in einem Temperaturbereich von 10 bis 1000C alkalisch hydrolysiert.
- Es ist ausgesprochen überraschend, daß nach dem erfindungsgemäßen Verfahren die 1 ,4-Dihydropyridincarbonsäuren der allgemeinen Formel I in so guten Ausbeuten und hoher Reinheit erhalten werden, weil man im Hinblick auf den Stand der Technik erwarten mußte, daß die N-unsubstituierten 1,4-Dihydropyridincarbonsäuren unter diesen Hydrolysebedingungen entlreder gar nicht oder nur in sehr schlechten Ausbeuten za erhalten sind (vgl. B. Loev et al, J. Heterocyclic Chem. 12, 363 (1975)). Durch das Verfahren der vorliegenden Erfindung wird somit ein bestehendes Vorurteil gegen die Hydrolysierbarkeit von Dihydropyridincarbonsäureestern überwunden.
- Ein wesentlicher Vorteil des Verfahrens liegt neben den guten Ausbeuten und der hohen Reinheit des erhaltenen Produktes darin, daß es aufgrund seiner einfachen Reaktionsbedingungen mit geringem technischem Aufwand und hoher Wirtschaftlichkeit durchgeführt werden kann.
- In der DT-OS 2 218 644 werden bereits einige Dihydropyridin-monocarbosäuren als Ausgangsstoffe ur eine Estersynthese erwähnt, ebenso wie ihre prinzipielle Herstellbarkeit durch alkalische Hydrolyse von entsprechenden Diestern. Bei den meisten der dort erwähnten Dihydropyridin-monocarbonuren handelt es sich jedoch um solche, die am Stickstoff in 1-Position substituiert sind. Physikalisch-chemische Parameter und Ausbeuteangaben bzw. konkrete Verfahrensmaßnahmen für die Hydrolyse sind dort jedoch nicht offenbart.
- Die erfindungsgemäßen Dihydropyridincarhonsäuren der allgemeinen Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Aufgrund ihrer kreislaufbeeinflussenden Wirkung können sie als antihypertensive Mittel, als periphere und zerebrale Vasodilatatoren scwie als Coronartherapeutika Verwendung finden.
- Verwendet man 1.4-Dihydro-2.6-dimethyl-4-(3'-nitrophenyl) -pyridin-3. 5-dicarbonsäure- (2-cyanoa'thyl) -isopropylester als Ausgangsstoff, so kann der Reaktionsablauf durch folgendes Formelschema wiedergegeben werden: Nach dem erfindungsgem.-ißen Verfahren wird ein 1,4-Dihydropyridin-Derivat der allgemeinen Formel II vorzugsweise in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen 20 und 500C alkalisch hydrolysiert.
- In der Formel II steht R vorzugsweise für einen Phenyl- oder Naphthylrest oder für einen Thienyl-, Furyl-, Pyrryl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Pyridyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidyl-, Pyrazinyl, Chinolyl-, Isochinolyl-, Indolyl-, Benzimidazolyl-, Chinazolyl- oder Chinoxalylrest. Die genannten Heterocyclen sowie insbesondere der Phenylrest enthalten 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Substituenten# wobei als Substituenten vorzugsweise Phenyl, geradkettigesoder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 8, insbesondere 1 bis 4, Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkenyl oder Alkinyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Tri-, Tetra- und Pentamethylen, Dioymethylen, Halogen wie Fluor, Chlor,-Brom, Jod, insbesondere Fluor, Chlor oder Brom, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro, Cyano, Azido, Mono- und Dialkylamino mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen je Alkylgruppe, Carbonamido, Sulfonamido oder SO -Alky7, worin m eine Zahl von 0 bis 2-bedeutet und Alkyl vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthält, angeführt seien.
- Weiterhin stehen in Formel II R1 und R2, die gleich cder verschieden sein können, vorzugsweise für Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4, insbesondere 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder einen Aralkylrest, insbesondere einen Benzylrest, n vorzugsweise für 1 bis 4, insbesondere für 2, X vorzugsweise für die Carboxylgruppe -COOH oder vorzugsweise für die Gruppe -CO-R3, in der R3 vorzugsweise einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen Benzylrest, eine Amino-, Monoalkyl- oder eine Dialkylaminogruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen je Alkylgruppe darstellt, wobei die Alkylgruppen gegebenenfalls mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der als weiteres Heteroatom ein Sauerstoff- oder Schwefelatom enthalten kann, oder vorzugsweise für die Gruppe -COOR4, wobei R4 vorzugsweise einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit: bis zu 8, insbesondere mit bis ZU 6 Kohlenst-offatomen beinhaltet, der gegebenenfalls durch ein Sauer stoffatom oder ein Schwefelatom oder die -SO- bzw.
- -SO2-Gruppe in der Kette unterbrochen ist und/oder in dem ein Wasserstoffatom durch ein Halogenatom wie Fluor oder Chlor oder durch eine oder zwei Trifluormethylgruppen oder durch eine gegebenenfalls durch Halogen, insbesondere Fluor, Chlor oder Brom, Cyano, Dialkylamino mit jeweils 1 bis 2 Kohlenstoffatomen je Alkylgruppe, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl oder Nitro substituierte Phenyl-, Phenoxy, Phenylthio- oder Phenylsulfonylgruppe, oder durch eine α-, ß- oder γ -Pyridylgruppe oder durch eine Aminogruppe substituiert sein kann, wobei diese Aminogruppe zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl und Aralkyl, insbesondere Benzyl, trägt und wobei diese Substituenten gegebenenfalls mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der als weiteres Heteroatom ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder die N-Alkylgruppierungen, enthalten kann, wobei die Alkylgruppe vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome 11111 faßt, oder vorzugsweise für die Gruppe StO)r-R in der r = 0, 1 oder 2 bedeutet und R5 vorzugsweise einen gerad- kettigen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 8, insbesondere bis zu 6 Kohlenstoffatomen darstellt, der gegebenenfalls durch 1 Sauerstoffatom in der Kette unterbrochen ist und/oder in dem ein Wasserstoffatom durch eine gegebenenfalls durch Halogen, insbesondere Fluor, Chlor oder Brom, Cyano, Dialkylamino mit jeweils 1 bis 2 Kohlenstoffatomen je Alkylgruppe, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl oder Nitro st.bstituierte Phenyl-, Phenoxy-, Phenylthio- oder Phe.nylsulfonylgruppe oder durch eine i-, ß- oder t-Pyridylgruppe oder durch eine Aminogruppe substituiert sein kann, wobei diese Aminogruppe zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl. mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkyl mit bis zu 6, insbesondere mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl und Aralkyl, insbesondere Benzyl, trägt und wobei diese Substituenten gegebenenfalls mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der als weiteres Heteroatom ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder die N-Alkyl-Gruppierung enthalten kann, wobei die Alkylgruppe vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome umfaßt, oder in der R5 für einen Arylrest, insbesondere einen Phenylrest steht, der gegebenenfalls 1, 2 oder 3 gleiche oder verschiedene Substituenten tragen kann, wobei als Substituenten geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Halogen, insbesondere Fluor, Chlor oder Brom, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Dialkylamino mit jeweils 1 bis 2 Kohlenstoffatomen je Alkylgruppe oder Nitro genannt seien, und Y für eine elektronenanziehende Gruppe, vorzugsweise für ein Fluor- oder Chloratom oder vorzugsweise für die Azido- oder Nitrogruppe oder vorzugsweise für die Estergruppe der Formel -C00R6 in der R6 einen Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, insbesonderz mit bis zu 2 Kohlenstoffatomen, oder einen Aralkylrest, insbesondere den Benzylrest, darstellt oder vorzugsweise für die Gruppe in der R7 einen Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere mit bis zu 2 Kohlenstoffatomen, oder einen gegebenenfalls durch Chlor, Cyano oder Nitro substiinerten Phenylrest beinhaltet, oder insbesondere für die Nitrilgruppe.
- Von besonderem Interesse ist die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher R für einen Pyridylrest oder für einen Phenylrest steht, der ein oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Azido, Trifluormethoxy oder Alkoxy mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, enthält R¹ und R² gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, einen Phenyl- oder Benzyl-Rest stehen und X a) für die Gruppe -COOH oder b) für die Gruppe -CoR3, wobei R3 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder c) für die Gruppe -CooR4, wobei R4 einet geradkettigen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest der gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch die -S02-Gruppe in der Kette unterbrochen ist, oder einen Benzylrest darstellt, oder d) für die Gruppe -S02-R5 stellt, wobei R5 einen geradkettigen oder velzweigten, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest bedeutet.
- Als Ausgangsverbindungen werden vorzugsweise solche Dihydropyridine der allgemeinen Formel II eingesetzt, in welcher R, R1, R2 und X die oben angegebene Bedeutung haben, n für die Zahl 2 steht und Y für Fluor, Chlor, Cyano oder für eine Estergruppe der Formel -COOR6, wobei R6 Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet, oder für die Gruppe -O-CO-R7 steht, wobei R7 Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet.
- Die als Ausgangsstoffe verwendeten 1,4-Dihydropyridin-Derivate der allgemeinen Formel II sind bekannt oder können in an sich bekannter Weise durch Umsetzung von Ylidencarbonylverbindungen mit Enaminocarhonsaureestern erhalten werden (vgl.: Le A 19 116) Als Beispiele seien genannt: 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2'-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-methyl-(2-cyanothyl)-ester; 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-butyl-(2-cyanoäthyl)-ester; 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-isopropyl-(2-canoäthyl)-ester; 1,4-Dihydro-2, 6-dimethyl-4-(3' -nitrophenyl) -pyridin-3,5-dicarbonsSure-cyclopentyl-(2-cyanoathyli-ester; 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)--pyridin-3, 5-dicarbonsäure-allyI- (2-cyanoäthyl) -ester; 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-(2-methoxyäthyl)-(2-cyanokthyl)-ester; 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-(2-methylthioäthyl)-(2-cyanoäthyl)-ester; 1,4-DShydro-2,6-dimethyl-4-(3'-nitrophenyl1-pyridin-3,5-dicarbonsäure-(2-dimethylaminoSthyl)*(2-cyanoäthyl)-ester; 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3'--nitrophenyl)-pyridin-3, 5-dicarbonsäure- (2- (benzyl-methylamino) -äthyl- (2-cyanoäthyl)-ester; 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl«4-(3'-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-benzyl-(2-cyanoäthyl)-ester; 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-(3,4-dichlorhenæyl)-(2-cyanoRthyl)-ester; 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-(2,2,2-trifluoräthyl)-(2-cyanoäthyl)-ester; 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2'-trifluormethylphenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-äthyl-(2-cyanoäthyl)-ester; 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3'-cyanophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonskure-isopropyl-(2-cyanoäthyl)-ester; 1,4-Dihydro-2,6-dimethy1-4-(2'-methoxyphenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-methyl-(2-cyaanoäthyl)-ester; 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3'-chlorphenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-isopropyl-(2-cyanoäthyl)-ester; 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2'-fluorphenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-isopropyl-(2-cyanoäthyl)-ester; 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-pyridyl)-pyri.din-3,5 dicarbonsäure-isopropyl-(2-cyanoä.thyl) -ester; 1,4-Dihydro-2,6-dimetha1-4-(3-pyridyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-isopropyl- (2-cyanoäthyl) -ester; 1,4-Dihydro-2.,6-dimethyl-4-(2-furyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-isopropyl- (2-cyanoäthyl) -ester; 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-thienyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-isopropyl- (2-cyanoäthyl) -ester; 1,4-Dlhydro-2,6-dimethyl-4-(4-chinolinyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-isopropyl-(2-cyanoäthyl)-ester; 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-isopropyl-(2-chloräthyl)-ester; 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3'-chlorphenyl)-pyridin-315-dicarbonsäure isopropyl-(2-acetoxyäthyl)-ester; 14-Dihydro-26-dimethyl-4-(3-nierophenyl)-pyridin 3,5-dicarbonsäure-isopropyl-(2-acetoxyäthyl.)-ester; t,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2'-trifluormethylphenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-isopropyl-(2-benzoyloxyäthyl) ester; 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-isopropyl-(2-carbäthoxyäthyl)-ester; 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-pyridin-3, 5-dicarbonsäure-isopropyl- (2-benzyloxycarbonyl-äthyl) -ester.
- Als Hydrolyseagentien kommen in erster Linie anorganische Basen in Betracht. Hier2u gehören vorzugsweise Alkalihydroxide wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid. Die Basen können je nach Art der organischen Ausgangsverbindung in molaren Mengen oder in zwei- bis dreifachem Überschuß eingesetzt werden.
- Als Reaktionsmedium hat sich ein großer Ube:fschuB an Wasser als vorteilhaft erwiesen. Zur homogenen Reaktionsführung ist es in c.er Regel zweckmäßig, ein inertes, mit Wasser mischbares organisches Lösungsmittel zuzugeben. Hierzu gehören vorzugsweise Alkohole wie Methanol, Äthanol oder Propanol, Äther wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder 1,2-DimethoxyAthan, oder Pyridin, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid.
- Besonders vorteilhaft hat sich die Verwendung von aliphatischen Alkoholen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und 1.2-Dimethoxyäthan als Lösungsmittel bewährt.
- Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden, im allgemeinen arbeitet man zwischen 10 und 1000C, insbesondere zwischen 20 und 50°C. Vorzugsweise arbeitet man bei Raumtemperatur.
- Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. In der Regel arbeitet man bei Normaldruck.
- Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird 1 Mol der organischen Ausgangsverbindung der Formel II mit 1 bis 3 Mol einer anorganischen Base in einem geeigneten wäßrig-organischen Lösungsmittelgemisch zur Reaktion gebracht. Anschließend wird die Mischung mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und sauer gestellt, wobei die erfindungsgemäßen R>aktionsprodukte ausfallen. Diese werden abgesaugt und aus einem inerten organischen L-sungsmittel umkristallisiert.
- Die neuen Verbindungen waben ein breites und vielseit:iges pharmakologisches Wirkungsspektrum.
- Im einzelnen konnten im Tierexperiment folgende Hauptwirkungen nachgewiesen werden: 1. Die Verbindungen bewirken bei parenteraler, oraler und perlingualer Zugabe eine deutliche und langanhaltende Erweiterung der Doronargefäße. Diese Wirkung auf die Coronargefäße wird durch einen gleichzeitigen Nitritähnlichen herzentlastenden Effekt verstärkt.
- Sie beeinflussen bzw. verändern den Herzstoffwechsel im Sinne einer Energieersparnis.
- 2. Die Erregbarkeit des Reizbildungs- und Erregungsleitungssystems innerhalb des Herzens wird herabgesetzt, so daß eine in therapeutischen Dosen nachweisbare Antiflimmerwirkung resultiert.
- 3. Der Tonus der glatten Muskulatur der Gefäße wird unter der Wirkung der Verbindungen stark vermindert. Diese gefäßspasmolytische Wirkung kann im gesamten Gef§ßsystem stattfinden, oder sich mehr oder weniger- isoliert in umschriebenen Gefäßgebieten (wie z.B. dem Zentrxlnervensystem) manifestieren.
- 4. Die Verbindungen senken den Blutdruck von normotonen und hypertonen Tieren und könn.en somit als antihyL,ertensive Mittel verwendet werden.
- 5. Die Verbindungen haben stark muskulär-spasmolytische Wirkungen, diese an der glatten Muskulatur des Magens, Darmtraktes, des Urogenitaltraktes und des Respirationssystems deutlich werden.
- Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen übergeführt werden, wie Tabletten, Kapseln, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nichttoxischer pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-* der Gesamtmischung vorhanden sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
- Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermittcln, wobei z.B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel C1C-gebenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können Als Hilfsstoffe seien beispielsweise aufgeführt: Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), pflanzliche Öle (z.B. Erdnuß-/Sesamöl), Alkohole (z.B. Äthylalkohol, Glycerin), Glykole (z.B. Propylenglykol, Polyäthylenglykol), feste Trägerstoffe, wie z.B. natürliche Gesteinsmehle (z.B.
- Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z.B.Rohr-, Milch- und Traubenzucker), Emulgiermittel (z.B. Polyoxyäthylen-Fettsäure-Ester, Polyoxyathylen-Fettalkohol-Äther, Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel (z.B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und GliLmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat).
- Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös. Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergl.
- enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesium stearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen und/oder Elixieren, die für orale Anwendungen gedacht sind, können die Wirkstoffe auger den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.
- Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.
- Im allgmeinen hat es sizh als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,01 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,05 DiS 5 mg/kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,05 bis 20 mg/kg, vorzugsweise 0,5 bis 5 mg/kg Körpergewicht pro Tag.
- Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abängigkeit vorn Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch aufgrund der Tierart und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw.
- deren Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw.
- Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere EinzeLgabe? über den Tag zu verteilen. Für die Applikation in der Humanmedizin ist der gleiche Dosierungsspielraum vorgesehen.
- Sinngemäß gelten hierbei auch die obigen Ausführungen.
- Beispiele Beispiel 1 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-l3'-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäuremonoisopropylester 41,3 g (0,1 Mol) 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl--4-(3'-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-isopropyl-(2-cyanoäthyl)-ester wurden in einer Lösung von 12 g (0,3 Mol) Natriumhydroxid in 300 ml Wasser plus 150 ml 1,2-Dimethoxyäthan 7 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung mit 100 ml Wasser verdünnt und mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte wurden verworfen, die wäßrige Phase mit verdünner Salzsäure sauer gestellt. Dabei fiel das Reaktionsprodukt aus. Dieses wurde abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert.
- Schmelzpunkt: 182 bis 1840C (Zers.), Ausbeute: 26 g (72 %) Analog Beispiel 1 wurden folgende Verbindungen erhalten (Tabelle 1): Tabelle 1
Nr. Formel Lösungsmittel Schmelzpunkt Ausbeute 2 H3C-OOC#NO2 COOH 1,2-Dimethoxyäthan 186°C 42 % H3C N CH3 Wasser (Zers.) H NO2 3 H3COOC#COOH 1,2-Dimethoxyäthan 203°C 81 % H3C N CH3 Wasser (Zers.) Rohbprodukt) H NO2 4 H5C2OOC#COOH 1,2-Dimethoxyäthan 191°C 41 % H3C N CH3 Wasser (Zers.) H Nr. Formel Lösungsmittel Schmelzpunkt Ausbeute NO2 5 H5C2 HC-OOC#COOH 1,2-Dimethoxyäthan 153°C 60 % H3C H3C N CH3 Wasser (Zers.) H NO2 6 #-OOC#COOH 1,2-Dimethoxyäthan 208°C 65 % H3C N CH3 Wasser (Zers.) H 7 H3CO-H2CH2CO2C#COOH 1,2-Dimethoxyäthan 192°C 56 % H3C N CH3 Wasser (Zers.) H Nr. Formel# Lösungsmittel Schmelzpunkt Ausbeute NO2 8 H3CS-H2CH2CO2C#COOH 1,2-Dimethoxyäthan 203°C 32 % H3C N CH3 Wasser (Zers.) H NO2 9 #-H2C-O2C#COOH 1,2-Dimethoxyäthan 180°C 43 % H3C N CH3 Wasser (Zers.) H CF3 10 H5C2OOC#COOH 1,2-Dimethoxyäthan 151°C 37 % H3C N CH3 Wasser (Zers.) H Nr. Formel# Lösungsmittel Schmelzpunkt Ausbeute 11 O2#NO2 #-S-COOH 1,2-Dimethoxyäthan 206°C 46 % H3C N CH3 Wasser (Zers.) H NO2 12 HOOCH#COOH 1,2-Dimethoxyäthan 194°C 60 % H3C N CH3 Wasser (Zers.) H N 13 H3C2O2C#COOH 1,2-Dimethoxyäthan 206°C 31 % C N CH3 Wasser (Zers.) H Nr. Formel# Lösungsmittel Schmelzpunkt Ausbeute N 14 H5C2OOC#COOH 1,2-Dimethoxyäthan 205°C 32 % H3C N CH3 Wasser (Zers.) H H3C N 15 HC-OOC#COOH 1,2-Dimethoxyäthan 208°C 46 % H3C H3C N CH3 Wasser (Zers.) H
Claims (5)
- Patentansprüche 1) Verfahren zur Herstellung von 1,4-Dihydropyridincarbonsäuren der allgemeinen Formel I in welcher R für Aryl oder für Thienyl, Furyl, Pyryl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyriinidyl, Pyrazinyl, C olyl, Isochinolyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Chinazolyl oder Chinoxalyl steht, wobei der Arylrest sowie die genannten Heterocyclen 1 bis 4 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Phenyl, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxy, Alkylen, Dioxialkylen, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkylamino, Nitro, Cyano, Acido, Carbonamido, Sulfonamido oder SOm-Alkyl (m = 0 bis 2) enthalten, R¹ und R² gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest, einen Arylrest oder einen Aralkylrest stehen und X a) für die Gruppe -COOH oder b) für die Gruppe -COR3 steht, wobei R3 gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Aryl, Aralkyl, Amino, Monoalkylamino oder Dialkylamino bedeutet, oder c) für die Gruppe -COOR4 steht, wobei R4 einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest bedeutet, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom oder durch die -SO- oder -S02-Gruppe in der Kette unterbrochen ist, und/oder der gegebenenfalls substituiert ist durch ein Halogen oder durch 1 oder 2 Trifluormethylgruppen oder durch eine Phenyl-, Phenoxy-, Phenylthio- oder Phenylsulfonylgruppe, welche ihrerseits wieder durch Halogen, Cyano, Dialkylamino, Alkoxy, Alkyl, Trifluormethyl oder Nitro substituiert sein können, oder wobei der Kohlenwasserstoffrest gegebenenfalls substituiert ist durch Pyridyl oder Amino, wobei diese Aminogruppe zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl, Alkoxyalkyl, Aryl und Aralkyl tragen kann, wobei diese Substituenten gegebenenfalls mit dem Stickstoffatom einen 5-bis 7-gliedrigen Ring bilden, der als weiteres Heteroatom ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder die N-Alkyl-Gruppierung enthalten kann oder d)für die Gruppe -S(Ol)r5-R5 steht, wobei r = 0, 1 oder 2 bedeutet und R5 einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellt, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom in der Kette unterbrochen ist und/oder der gegebenenfalls substituiert ist durch Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Pyridinyl oder Amino, wobei die genannten Arylreste ihrerseits gegebenenfalls substituiert sind durch Halogen, Cyano, Dialkylamino, Aloxy, Alkyl, Trifluormethyl oder Nitro, und wobei die Arninogruppe gegebenenfalls substituiert ist durch 2 gLeiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl, Alkoxyalkyl, Aryl oder Aralkyl, wobei diese Substituenten gegebenenfalls mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigeii Ring bilden, der als weiteres Heteroatom ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder die N-Alkyl-Gruppierung enthalten kann, oder in der R5 für einen Arylrest steht, der gegebenenealls 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl, Alkoxy, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Dialkylamino oder Nitro enthält, dadurch gekennzeichnet, daß man 1,4-Dihydropyridin-Derivate der allgemeinen Formel II in welcher R, R1, R2 und X die oben angegebene Bedeutung haben, n für eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht und für eine elektronenziehende Gruppe steht, in Gegenwart von inerten organischen Lösungsmitteln und Wasser in einem Temperaturbereich von 10 bis 1000C alkalisch hydrolysiert.
- 2. Verfahren gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher R für einen Pyridylrest oder für einen Phenylrest steht, der ein oder zwei gleichc oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Azido, Trifluormethoxy oder Alkoxy mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, enthält R¹ und R² gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, einen Phenyl- oder Benzyl-Rest stehen und X a) für die Gruppe -COOH oder b) für die Gruppe -COR3 , wobei R3 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder c) für die Gruppe -CooR4, wobei R4 einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest der gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch die -S02-Gruppe in der Kette unterbrochen ist, oder einen Benzylrest darstellt, oder d) für die Gruppe -E;02-R5 stellt, wobei R5 einen geradkettigen oder velzweigten, gesättigten oder ungesättigten Kohlen'asserstoffrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest bedeutet.
- 3. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrolyse in Gegenwart von Alkalihydroxyden durchführt.
- 4. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man bei einem Temperaturbereich von 20 bis 500C arbeitet.
- 5. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel niedere aliphatische Alkohole und 1.2-Dimethoxyäthan einsetzt.
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19782847237 DE2847237A1 (de) | 1978-10-31 | 1978-10-31 | Verfahren zur herstellung von 1,4-dihydropyridincarbonsaeuren sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| US06/084,338 US4285955A (en) | 1978-10-31 | 1979-10-12 | 1,4-Dihydropyridinecarboxylic acids |
| EP79104044A EP0011706B1 (de) | 1978-10-31 | 1979-10-19 | Verfahren zur Herstellung von teilweise neuen 1,4-Dihydropyridin-3-carbonsäure-Derivaten (I), neue 1,4-Dihydropyridin-3-carbonsäure-Derivate (II) und die Verwendung der Derivate (I) und (II) zur Herstellung von 1,4-Dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediestern |
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