DE2733578A1

DE2733578A1 - INTRAVENOSIS MEANS, METHOD FOR PRODUCING AND USING THEREOF

Info

Publication number: DE2733578A1
Application number: DE19772733578
Authority: DE
Inventors: Roger Lee Stone
Original assignee: Procter and Gamble Co
Current assignee: Procter and Gamble Co
Priority date: 1976-07-28
Filing date: 1977-07-26
Publication date: 1978-02-02
Also published as: FR2359609B1; BE857264A; NL7708308A; FI772310A7; GB1582992A; SE7708657L; JPS5350318A; FR2359609A1

Description

BEIL, WOLFF & BEILBEIL, WOLFF & BEIL

RECHTSANWÄLTE AOELONSTRASSE 58 6230 FRANKFÜRT AM MAIN 80RECHTSANWÄLTE AOELONSTRASSE 58 6230 FRANKFÜRT AM MAIN 80

25. Juli 1977July 25, 1977

Unsere Nr. 21 232 Ka/LaOur no. 21 232 Ka / La

The Procter & Gamble Company Cincinnati, Ohio, V.St.A.The Procter & Gamble Company Cincinnati, Ohio, V.St.A.

Intravenöse Mittel, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung.Intravenous agents, processes for their preparation and their use.

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Die vorliegende Erfindung betrifft intravenöse Mittel, die in der Medizin und in der Veterinärmedizin verwendet werden. Insbesondere werden erfindungsgemäß intravenöse Mittel, besonders Mittel, die zur parenteralen Ernährung verwendet werden, durch die gleichzeitige Verabreichung antifungaler/ antibakterieller Mittel verbessert.The present invention relates to intravenous agents used in medicine and veterinary medicine. In particular, according to the invention, intravenous agents, especially agents used for parenteral nutrition are improved by the simultaneous administration of antifungal / antibacterial agents.

Die Verabreichung intravenöser Lösungen verschiedener Arten an Menschen und niedere Tiere (lower animals) ist bei der Behandlung einer Vielzah] von Krankheitszuständen erforderlich. Zum größeren Teil wird die Verwendung solcher Lösungen unter geeigneten sterilen Bedingungen ohne schädliche Nebeneffekte durchgeführt. Es wurde jetzt jedoch erkannt, daß die längere Verabreichung intravenöser Lösungen, welche den wiederholten Wechsel von entleerten Lösungsreservoiren, das Entfernen und das Wiedereinsetzen von Kathetern und andere Manipulationen am Körper und Einstellungen des intravenösen Apparates umfassen, zu mykotisehen und/oder bakteriellen Infektionen des gesamten Körpers führen können, wenn nicht rigoros sterile Bedingungen aufrechterhalten werden.Administration of intravenous solutions of various species to humans and lower animals is part of the treatment a variety] of disease states are required. To a greater extent, the use of such solutions will be carried out under suitable sterile conditions without harmful side effects. It has now been recognized, however, that the prolonged administration of intravenous solutions, which means that empty solution reservoirs have to be changed repeatedly Removal and reinsertion of catheters and other manipulations on the body and settings of the intravenous Apparatus include to mycotis and / or bacterial Whole body infections can result if strictly sterile conditions are not maintained.

Fungi stellen eine Klasse von allgegenwärtigen Mikroorganismen dar. Zum größten Teil sind die üblichen Fungi für Menschen und niedere Tiere nicht pathogen, wenn sie nicht irgendwie in den Blutstrom eingeführt werden. Wenn sie sich im Blutstrom befinden, kann ein massiver Pilzbefall über den ganzen Körper resultieren. Unglücklicherweise sind mykotische (Pilz-, Schimmel·, Hefe-) Infektionen, welche typischerweise extrem hohes Fieber bewirken, gegenüber therapeutischen Standardmitteln, Vielehe zur Bekämpfung von Bakterieninfektionen verwendet v/erden, ungewöhnlich widerstandsfähig und führen häufig zum Tod des Patienten.Fungi represent a class of ubiquitous microorganisms. For the most part, the common fungi are for humans and lower animals are not pathogenic unless somehow introduced into the bloodstream. When they are in the bloodstream a massive fungal infestation all over the body can result. Unfortunately, mycotic (fungal, Mold, yeast) infections, which typically cause extremely high fever, compared to standard therapeutic agents, Polygamy, used to fight bacterial infections, is unusually resilient and is a frequent lead to the death of the patient.

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Pilzbefall wurde jetzt als besonders ernstes Problem, das mit der Verabreichung von intravenösen Lösungen assoziiert ist, erkannt. Dieses Problem wird besonders akut während des Verlaufs eines Schemas totaler parenteraler Ernährung, wobei wiederholte Wechsel des Nährstoffreservoirs und wiederholte Manipulationen der Katheter und Vorrichtungen usw. vorgenommen werden. Tatsächlich wurde der medizinische Fortschritt bei der Entwicklung neuer Behandlungsschemen für Verbrennungsopfer, komatöse Patienten, Patienten, die einer gastrointestinalen Behandlung unterzogen wurden, und andere Patienten, die völlige parenterale Ernährung erfordern, durch dieses Problem gehemmt.Fungal infestation has now been identified as a particularly serious problem associated with the administration of intravenous solutions is recognized. This problem becomes particularly acute during the course of a total parenteral nutrition regimen, with repeated changes of the nutrient reservoir and repeated manipulations of the catheters and devices etc. be made. Indeed, medical advances in the development of new treatment regimens for Burn victims, comatose patients, patients undergoing gastrointestinal treatment, and others Patients who require total parenteral nutrition are inhibited by this problem.

Darüberhinaus ist zu berücksichtigen, daß Nährstofflösungen, die zur Bereitstellung parenteraler Ernährung für Menschen und niedere Tiere vorgesehen sind, ebenfalls optimales Wachstumsmedium für Fungi darstellen. Tatsächlich können einige Fungi selbst in konzentrierten Elektrolytlösungen, wie in Kochsalzlösungen, die typischerweise in der Medizin als Irrigantien verwendet werden, existieren. Intravenöse Lösungen, die für die totale parenterale Ernährung vorgesehen sind, und eine Stickstoffquelle (typischerweise Proteinhydrolysate) und/oder eine Energiequelle (typischerweise Zucker) enthalten, sind für Fungi besonders gute Wachstumsmedien. In addition, it should be taken into account that nutrient solutions that are used to provide parenteral nutrition for humans and lower animals are provided, also represent optimal growth medium for fungi. Indeed you can some fungi even in concentrated electrolyte solutions, such as in saline solutions typically used in medicine used as irrigants exist. Intravenous solutions intended for total parenteral nutrition and a source of nitrogen (typically protein hydrolysates) and / or an energy source (typically Contain sugar) are particularly good growth media for fungi.

Aus dem Vorhergehenden ist es ersichtlich, daß Verschütten, langsames Auslaufen oder anderes Biosiegen von sterilen intravenösen Lösungen bei nicht-sterilen Bedingungen die Chance erhöht, daß fungale Verunreinigung und fungales Wachstum stattfindet. Wenn die Pilze sich am oder um den intravenösen Apparat herum oder an der Stelle der Infusion in die Vene des Patienten bilden, wird die Verunreinigung desFrom the foregoing it can be seen that spillage, slow leakage, or other bioseating of sterile intravenous solutions in non-sterile conditions increases the chance of fungal contamination and fungal growth takes place. If the fungus is on or around the intravenous apparatus or at the point of infusion in Forming the vein of the patient will contaminate the

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Blutstromes ein hohes Risiko für den Patienten.Blood flow poses a high risk to the patient.

In ähnlicher Weise wurde demonstriert, daß 10 % der im Krankenhaus verwendeten intravenösen Lösungen während der Verwendung durch Bakterien verunreinigt werden.Similarly, it has been demonstrated that 10 % of intravenous solutions used in hospitals become bacterial contaminated during use.

Erfindungsgemäß werden zur Verhinderung mykotischer und bakterieller Infektionen bei Patienten, die intravenöse Lösungen erhalten, antimikrobielle Mittel verwendet. Es ist verständlich, daß die Verwendung von antimikrobiellen Mittel in der erfindungsgemäßen Art und Weise prophylaktisch (d.h. zur Verhinderung mykotischer oder bakterieller Infektion) und nicht therapeutisch (d.h. zum Heilen einer bereits vorliegenden Krankheit) ist.According to the invention to prevent mycotic and bacterial infections in patients who are intravenous Received solutions, used antimicrobial agents. It is understandable that the use of antimicrobial agents prophylactically (i.e. to prevent mycotic or bacterial infection) and not therapeutically (i.e. to cure an existing one Disease) is.

Die bevorzugten erfindungsgemäßen Mittel können mindestens als partieller Ersatz für die Wärme- oder Filtrations-Sterilisationsverfahren, die normalerweise bei der Herstellung intravenöser Lösungen verwendet werden, eingesetzt werden.und stellen selbst während den bei der Verwendung auftretenden Situationen, bei denen die Sterilität gewöhnlich verloren geht, Sterilität bereit.The preferred agents according to the invention can at least as a partial replacement for the heat or filtration sterilization processes normally used in manufacture intravenous solutions are used. and make themselves during the use If situations arise in which sterility is usually lost, sterility ready.

Die Verwendung von verschiedenen Fungistatika zur Verhinderung des Wachstums von Fungi und Schimmeln in Nahrungsmittelgemischen ist gut bekannt. Zum Beispiel wird routinemäßig Natriumpropionat handelsüblichem Brot zugesetzt, um das Wachstum von Fungi und Schimmel zu inhibieren.The use of various fungistats for prevention the growth of fungi and molds in food mixes is well known. For example, being routine Sodium propionate added to commercial bread to inhibit the growth of fungi and mold.

In der Doktordissertation von Roger L. Stone, mit dem Titel The Requirements for Metabolizable Energy and Nitrogen for Maintenance in Parenterally Fed Sheep, The Ohio State University, veröffentlicht im August 1975, wird auf Seite die Verwendung von Propionsäure in intravenösen Löeungen beschrieben.In Roger L. Stone's PhD thesis entitled The Requirements for Metabolizable Energy and Nitrogen for Maintenance in Parenterally Fed Sheep, The Ohio State University, published August 1975, is on page described the use of propionic acid in intravenous solutions.

Aus der US-PS 2 15Ί M9 ist die Verwendung von aliphatischen rbonsäuren oder 1From US-PS 2 15Ί M9 is the use of aliphatic carbonic acids or 1

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C,- bis C₁₂-Carbonsäuren oder deren Salzen als Schimmel-C, - to C ₁₂ -carboxylic acids or their salts as mold

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inhibitoren in Nahrungsmitteln bekannt. In dieser Patentschrift wird die Verwendung dieser Säuren zum Schutz von Materialien, die gegenüber Schimmel empfindlich sind, einschließlich Tabak, Papier, Leder, Textilien usw. beschrieben,inhibitors known in food. In this patent will use these acids to protect materials that are sensitive to mold, including Tobacco, paper, leather, textiles etc. described,

In der US-PS 2 190 71Ί wird ein Verfahren zum Inhibieren des Wachstums von Schimmel in Nahrungsmittelprodukten außer Margarine und Sauerteigbrot durch Zusatz einer C,- bis C₁₂-Carbonsäure zu denselben offenbart.In US Pat. No. 2,190,771, a method for inhibiting the growth of mold in food products other than margarine and sourdough bread by adding a C _{1 to C 12} carboxylic acid to the same is disclosed.

Aus der US-PS 3 JlO¹J 987 ist ein antimikrobielles Gemisch bekannt, das 1 bis 10 Gewichtsteile eines eßbaren Mineralsalzes (Eisen, Mangan, Zink, Zinn oder Silber) und 1 bis 150 Gewichtsteile einer eßbaren sauren Substanz als Konservierungsmittel, spezifischerweise Propionsäure, enthält, bekannt. Die Metallsalze sollen der sauren, als Konservierungsmittel eingesetzten Substanz erhöhte und ununterbrochene antimikrobielle/antifungale Wirksamkeit verleihen.From US-PS 3 JlO ¹ J 987 an antimicrobial mixture is known which contains 1 to 10 parts by weight of an edible mineral salt (iron, manganese, zinc, tin or silver) and 1 to 150 parts by weight of an edible acidic substance as a preservative, specifically propionic acid, contains, known. The metal salts are intended to give the acidic substance used as a preservative increased and uninterrupted antimicrobial / antifungal effectiveness.

In der US-PS 1 772 975 wird die Verwendung von Lösungen von Milchsäure, Essigsäure oder Homologen derselben als Antiseptika bei geeignet eingestellten pH-Werten beschrieben.US Pat. No. 1,772,975 discloses the use of solutions of lactic acid, acetic acid or their homologues as antiseptics described for suitably adjusted pH values.

Die US-PS 2 466 663 offenbart die Verwendung von Caprylsäure zur Bekämpfung von mykotischen Infektionen oder Wachstum. Diese Säure kann als Flüssigkeit, Salbe oder Pulver zur Behandlung von Oberflächeninfektionen topisch angewandt werden. Sie soll ebenfalls zur Bekämpfung von inneren Infektionen durch intravenöses Injizieren von Lösungen der Säure und ihrer Salze beim pH-Wert des Blutes nützlich sein.U.S. Patent 2,466,663 discloses the use of caprylic acid to fight fungal infections or growth. This acid can be used as a liquid, ointment or powder Treatment of surface infections can be applied topically. It is also said to help fight internal infections by injecting solutions of the acid and its salts intravenously at the pH of the blood.

Aus The Merck Index, 7. Auflage, Seite 1117 ist bekannt, daß Zinkpropionat als Fungizid auf Leukoplast zur Verminderung der durch die Wirkung von Schimmel, Fungi und Bakterien be-It is known from The Merck Index, 7th Edition, page 1117 that Zinc propionate as a fungicide on leukoplast to reduce the effects of mold, fungi and bacteria

wirkten Pflasterreizung verwendet wird. Auf Seite 860 von Merck wird beschrieben, daß Propionsäure und Propionate, z.B. Natrium-, Zink- und Calciumpröpionate als Schimmelinhibitoren und Konservierungsmittel und als topische Fungizide in Form von Salben oder Pulvern verwendet werden.acted patch irritation is used. On page 860 of Merck it is described that propionic acid and propionates, e.g. sodium, zinc and calcium propionates as mold inhibitors and preservatives and as topical fungicides can be used in the form of ointments or powders.

Mykotische Infektionen, die mit der Verabreichung von intravenösen Lösungen assoziiert sind, werden im allgemeinen einigen Species von Candida, insbesondere C. albicans zugeschrieben. Der Effekt von verschiedenen Fungistatika auf Candida wurde in der Literatur beschrieben.Mycotic infections with intravenous administration Solutions associated are generally attributed to some species of Candida, particularly C. albicans. The effect of various fungistats on Candida has been described in the literature.

Die Inhibierung des Wachstums von C. albicans in vitro durch Propionsäure wurde von Carpenter, Antibiotics and Chemotherapy V, Nr. 5, Mai 1955, 255, 259 beschrieben.The inhibition of C. albicans growth in vitro by propionic acid has been reported by Carpenter, Antibiotics and Chemotherapy V, No. 5, May 1955, 255, 259.

Propionate und Butyrate wurden Lebewesen bei Stoffwechselstudien und zur Erleichterung von hyperglykämischen Zuständen injiziert (B.J. Potter, Nature, Nr. 4326, 9/27/52, 5¹Il und R.M. Cook, Biochim. et Biophys. Acta, 201 (1970), 91 - 100).Propionate and butyrate were injected into living beings in metabolic studies and for the relief of hyperglycemic conditions (BJ Potter, Nature, No. 4326, 9/27/52, 5 ¹ Il and RM Cook, Biochim. Et Biophys. Acta, 201 (1970), 91 - 100).

Von A. Georges, Arch, beiges. Derm. Syph. 1953, 9/1 (1-13), wurde ein Vergleich der bakteriostatischen und fungistatischen Eigenschaften von Propionsäure und Caprylsäure vorgenommen, weicherschloß, daß die fungistatischen Eigenschaften der letzteren Verbindung größer als die der ersten sind.By A. Georges, Arch, beige. Derm. Syph. 1953, 9/1 (1-13), a comparison of the bacteriostatic and fungistatic properties of propionic acid and caprylic acid was made, Softer concluded that the fungistatic properties of the the latter connection are larger than those of the first.

In der französischen Spezialpatentschrift für Medikamente 8.O58M (Juli 1970, Anmeldung 118 3*»7) werden Vitamin B_g-Gemische, die Magnesiumpropionat, Magnesiumlactat und Propionsäure zur Einstellung des pH-Wertes enthalten, offenbart. Diese Gemische sollen zur Vitamin B/--Therapie oral und parenteral nützlich sein.In the French special patent specification for medicaments 8.O58M (July 1970, application 118 3 * »7) vitamin B _g mixtures containing magnesium propionate, magnesium lactate and propionic acid for adjusting the pH are disclosed. These mixtures are said to be useful orally and parenterally for vitamin B / therapy.

7 π ¹^ ''-'^f; 7 π ¹ ^ '' - '^f;

Aus den vorstehenden Ausführungen ist ersichtlich, daß die Verwendung verschiedener Materialien zur Bekämpfung von Fungi in nicht-sterilen trockenen Nahrungssystemen in der Technik gut bekannt ist. Jedoch wurden die Vorteile der gleichzeitigen Verabreichung fungistatischer Mittel mit intravenösen Lösungen bisher nicht erkannt. Offensichtlich haben die medizinischen Forscher stillschweigend angenommen, daß die sterilisierten Lösungen, die für intravenöse Ernährung verwendet werden, bei der Verwendung steril bleiben. Daher gab es keine rationelle Grundlage für die Verwendung von Fungistatika in der erfindungsgemäßen Art und Weise.From the foregoing it can be seen that the use of various materials to combat Fungi in non-sterile dry feeding systems is well known in the art. However, the benefits of the simultaneous administration of fungistatic agents with intravenous solutions not yet recognized. Apparently Medical researchers have tacitly assumed that the sterilized solutions are useful for intravenous feeding remain sterile when used. Hence there was no rational basis for its use of fungistats in the manner according to the invention.

Die Verwendung des natürlichen Körpermetaboliben, Propionat, als Fungistatikum in intravenösen Lösungen für Menschen oder niedere Lebewesen zur Herabsetzung des Auftretens mykotischer Infektion, das mit der Verwendung solcher Lösungen in der Medizin und in der Veterinärmedizin assoziiert ist, ist ebenfalls bekannt.The use of the body's natural metabolite, propionate, as a fungistatic in intravenous solutions for humans or lower living beings to reduce the occurrence mycotic infection associated with the use of such solutions in medicine and veterinary medicine is also known.

Erfindungsgemäß werden antifungale/antibakterielle Mittel, die dem Propionat überlegen sind, zusammen mit intravenösen Lösungen verwendet.According to the invention, antifungal / antibacterial agents, which are superior to propionate, used together with intravenous solutions.

Erfindungsgemäß werden antimikrobielle Mittel, kein Propionat, welches ein natürlicher Metabolit des Körpers ist, als wirksame Mittel zur Verhinderung von Pilzbefall und Baktefrieninfektion im Körper von Menschen und niederen Lebewesen, die intravenöse Lösungen erhalten, angewandt.According to the invention, antimicrobial agents, not propionate, which is a natural metabolite of the body, as an effective means of preventing fungal and bacterial infection in the body of humans and lower organisms, the received intravenous solutions, applied.

Vorliegende Erfindung betrifft flüssige Mittel oder Gemische, die besonders zur intravenösen Verabreichung an Menschen und niedere Lebewesen angepaßt sind und eine nährende Menge eines Nährstoffes, eine sichere und wirksame Menge (im allgemeinen etwa 0,01 bis 10 Gew.-Jl des Mittels) eines propionatfreien antimikrobiellen in Form von Carboxylat und als Rest destilliertes Wasser für Injektionen enthalten.The present invention relates to liquid compositions or mixtures particularly for intravenous administration to humans and lower organisms are adapted and a nourishing amount of a nutrient, a safe and effective amount (generally about 0.01 to 10 wt. Jl of the agent) of a propionate-free antimicrobial in the form of carboxylate and as Contain the remainder of distilled water for injections.

♦ ) der Anmelderin «^ 709885/0878♦) of the applicant «^ 709885/0878

Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren zur Bereitstellung parenteraler Nahrung für Menschen oder niedere Lebewesen, die solche Behandlung erfordern, mit minimalem Auftreten bakterieller oder mykotischer Infektion, gemäß welchem dem Menschen oder dem niederen Tier ein wie vorstehend beschriebenes Gemisch intravenös verabreicht wird.The present invention also relates to a method of providing parenteral nutrition to humans or lower organisms in need of such treatment with minimal incidence of bacterial or fungal infection, according to which a mixture as described above is intravenously administered to the human or the lower animal.

Die vorliegende Erfindung betrifft Gemische und Verfahren, die in der Medizin und in der Veterinärmedizin zur Bereitstellung parenteraler Ernährung bei einem Menschen oder einem Tier mit minimalem Auftreten bakterieller oder mykotischer Infektion nützlich 3ind. Die erfindungsgemäßen Gemische werden zur Erzielung einer nährenden Menge eines Nährstoffes dem Patienten intravenös verabreicht und sind zur Verwendung über ein ausgedehntes Behandlungsschema geeignet .The present invention relates to mixtures and methods for use in medicine and veterinary medicine parenteral nutrition in a human or animal with minimal occurrence of bacterial or mycotic Infection useful 3ind. The mixtures of the invention are used to achieve a nourishing amount of one Nutrient administered intravenously to the patient and are suitable for use over an extended treatment regimen .

Unter dem Ausdruck "nährende Menge" wird hierin eine Menge an Material verstanden, die ausreicht, um Leben zu gewähren oder zu erhalten, d.h. um mit Nahrung zu versorgen.The term "nourishing amount" is used herein to mean an amount of material sufficient to provide life or to receive, i.e. to provide with food.

Unter dem Ausdruck "Nährstoff", wie er hierin verwendet wird, wird ein Nährstoff verstanden, der geeignet ist, um die Stoffwechselerfordernisse eines Menschen oder niederen Lebewesens zu erfüllen. Insbesondere umfassen die hierin verwendeten Nährstoffe Energiequellen,wie Zucker, Stickstoffquellen, wie Proteine, Polypeptide, Aminosäuren oder Gemische derselben, welche gewöhnlich in Proteinhydrolysate gefunden werden, Gemische aus Zucker und Stickstoffquellen und Lipoid-Dispersionen, die in der Technik für die intravenöse Verabreichung bekannt sind. Vitamine und Mineralien werden vom Ausdruck "Nährstoff", wie er hierin verwendet wird, nicht umfaßt, jedoch können solche Materialien gegebenenfalls in den erfindungsgemäßen Gemischen vorliegen. The term "nutrient" as used in the present context is understood to mean a nutrient which is suitable to meet the metabolic requirements of a human being or lower living being. In particular, the nutrients used herein include energy sources such as sugars, nitrogen sources such as proteins, polypeptides, amino acids or mixtures thereof commonly found in protein hydrolysates, mixtures of sugars and nitrogen sources and lipoid dispersions known in the art for intravenous administration . Vitamins and minerals are not included within the term "nutrient," as used herein, but such materials may optionally be present in the inventive mixtures.

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Unter dem Ausdruck "Zucker", wie er hierin verwendet wird, werden die saccharidischen Materialien verstanden, welche von Menschen und niederen Tieren metabolisiert werden können und als Energiequelle verwendet werden können. Dextrose ist für diesen Zweck besonders bevorzugt.The term "sugar" as used herein means the saccharidic materials which can be metabolized by humans and lower animals and can be used as a source of energy. Dextrose is particularly preferred for this purpose.

Unter dem Ausdruck "Aminosäurequelle", wie er hierin verwendet wird, wird irgendein nährendes oder nahrhaftes Protein, Polypeptid, Aminosäure oder Proteinhydrolysat, welches ausreichend wasserlöslich ist, um in die nährenden Mengen in einer wässrigen Lösung eingearbeitet werden zu können, verstanden.As used herein, the term "amino acid source" means any nourishing or nutritious Protein, polypeptide, amino acid or protein hydrolyzate which is sufficiently water-soluble to be used in the nourishing To be able to incorporate amounts in an aqueous solution, understood.

Unter dem Ausdruck "Fungi", wie er hierin verwendet wird, werden die höheren Einzeller, einschließlich die Phycomyceten, die Asomyceten und Basidiomyceten sowie andere Einzeller, die üblicherweise als "Hefen" oder "Schimmel" bezeichnet werden, verstanden. Wie vorstehend erwähnt, umfaßt Candida, besonders Candida albicans, eine besondere Klasse von Fungi, welche ein medizinisches Hauptproblem, das mit der ausgedehnten Verwendung von intravenösen Lösungen assoziiert ist, darstellt und welche erfindungsgemäß erfolgreich bekämpft werden kann. Der Ausdruck "Bakterien" wird in seinem üblichen Wortlaut verstanden.The term "fungi" as used herein means the higher unicellular organisms, including the phycomycetes, the asomycetes and basidiomycetes, as well as other unicellular organisms commonly referred to as "yeasts" or "molds". As mentioned above, Candida, particularly Candida albicans, encompasses a particular one Class of Fungi, which is a major medical problem associated with the extensive use of intravenous solutions is associated, represents and which can be successfully combated according to the invention. The term "bacteria" is used understood in its usual wording.

Unter dem Ausdruck "mykotische Infektion", wie er hierin verwendet wird, wird ein Krankheitszustand im menschlichen Organismus oder im Organismus niederer Tiere verstanden, der durch die Einführung von Fungi, Schimmel oder Hefen in den Blutstrom mittels einer intravenösen Nährstofflösung bewirkt wird. Candidiasis ist eine besondere Art von mykotischer Infektion, welche erfindungsgemäß verhindert werden kann oder deren Auftreten erfindungsgemäß wesentlich vermindert werden kann.The term “mycotic infection” as used in the present context is understood to mean a disease state in the human organism or in the organism of lower animals, the caused by the introduction of fungi, mold, or yeast into the bloodstream using an intravenous nutrient solution will. Candidiasis is a special type of mycotic infection which can or can be prevented according to the invention the occurrence of which can be substantially reduced according to the invention can.

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Unter dem Ausdruck "pharmazeutisch akzeptabel", wie er hierin verwendet wird, werden !Materialien verstanden, welche für die intravenöse Verabreichung an Menschen oder niedere Lebewesen in Mengen, die hierin spezifiziert sind, bei einem akzeptablen Verhältnis von Vorteil zu Risiko gemäß den Vorschriften der medizinischen Praxis (sound medical practice) geeignet sind.Under the term "pharmaceutically acceptable" as he would As used herein, materials are understood to be suitable for intravenous administration to humans or the lower Living things in amounts specified herein with an acceptable benefit to risk ratio according to are suitable for the regulations of medical practice (sound medical practice).

Unter dem Ausdruck "wasserlöslich", wie er hierin verwendet wird, wird die Löslichkeit bei Konzentrationen, wie sie hierin offenbart sind, unter typischen Bedingungen der Verwendung verstanden.As used herein, the term "water-soluble" means solubility at concentrations such as disclosed herein are understood under typical conditions of use.

Unter dem Ausdruck "antimikrobieHes Mittel", wie es hierin verwendet wird, wird ein Material, ein anderes als Propionsäure oder ein Salz derselben, verstanden, welches das Pestsetzen, das Wachstum oder die Proliferation von Bakterien,Rmgä» Schimmel oder Hefen in den erfindungsgemäßen Gemischen verhindert oder inhibiert. Beispiele solcher Mittel sind nachfolgend im Detail beschrieben.As used herein, the term "antimicrobial agent" means a material other than propionic acid or a salt thereof, understood, which causes the plague, the growth or the proliferation of bacteria, Rmgä » Prevents or inhibits mold or yeast in the mixtures according to the invention. Examples of such means are below described in detail.

Unter dem Ausdruck "enthaltend", wie er hierin verwendet wird, wird verstanden, daß verschiedene andere verträgliche, wasserlösliche Bestandteile in den erfindungsgemäßen Gemischen vorliegen können, so lange die kritischen Nährstoffe, das destillierte Wasser für Injektionen und das antibakterielle Mittel vorliegen. Typische Beispiele solcher Materialien umfassen Elektrolyte, pH-Wert-einstellende Mittel, Natriumchlorid und dergleichen, die üblicherweise in intravenösen Lösungen verwendet werden. Der Ausdruck "enthaltend" umfaßt die engeren Ausdrücke bestehend aus"und^llbestehend im wesentlichen aus* welche zur Kennzeichnung der wesentlichen Materi-By the term "containing" as used herein it is understood that various other compatible, water-soluble ingredients can be present in the compositions of the invention so long as the critical nutrients, the distilled water for injections and the antibacterial agent are present. Typical examples of such materials include electrolytes, pH adjusters, sodium chloride, and the like, which are commonly used in intravenous solutions. The term "containing" encompasses the narrower terms consisting of "and ^II consisting essentially of * which characterize the essential material

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alien (Nährstoff, Wasser und antimikrobielles Mittel), wie sie hierin verwendet werden, verwendet werden können.alien (nutrient, water and antimicrobial agent) as used herein can be used.

Alle angegebenen Prozentsätze beziehen sich, wenn nicht anderweitig spezifiziert, auf das Gewicht.Unless otherwise specified, all percentages given relate to weight.

Die "Nichtpropionat-" oder "propionatfreien* Materialien, die erfindungsgemäß als antimikrobieUe Mittel angewandt werden, umfassen die organischen C₁.- bis C „-Säuren, entweder gesättigt oder ungesättigt, sowie Sorbinsäure, Benzoe-The "non-propionate" or "propionate-free * materials that are used according to the invention as antimicrobial agents include the organic C ₁ to C" acids, either saturated or unsaturated, as well as sorbic acid, benzoic acid

von
säure oder irgendeines/deren wasserlöslichen pharmazeutisch akzeptablen Salzen.Solche Salze umfassen z.B. die wasserlöslichen Natriumsalze, Kaliumsalze, Calciumsalze und Zinksalze usw. Erfindungsgemäß ebenfalls nützlich sind Kombinationen von Metallsalzen mit den Säuren, insbesondere mit Benzoesäure oder Sorbinsäure, wie in der US-PS 3 40¹J 987» auf die hierin Bezug genommen wird, beschrieben wird.from
acid or any / their water-soluble pharmaceutically acceptable salts. Such salts include, for example, the water-soluble sodium salts, potassium salts, calcium salts and zinc salts, etc. Also useful in accordance with the invention are combinations of metal salts with the acids, in particular with benzoic acid or sorbic acid, as in US Pat ¹ J 987 »incorporated herein by reference.

Verschiedene antimikrobieUe Mittel können erfindungsgemäß angewandt werden, jedoch sind die propionatfreien antimykotisch/antibakteriellen, wasserlös liehen_; pharmazeutisch akzeptablen organischen Säuren und Salze derselben zur erfindungsgemäßen Verwendung, wie vorstehend ausgeführt, bevorzugt. Wie gut bekannt, sind bestimmte Fungi für die Wirkung chemischer Mittel stärker als andere empfänglich. Wenn diese Säuren oder ihre wasserlöslichen Salze in der erfindungsgemäßen Art und Weise in einer Konzentration im bevorzugten Bereich von etwa QPl bis 10 % des Gesamtgemisches verwendet werden, wird ein relativ breites Spektrum fungistatischer Wirksamkeit festgestellt. Konzentrationen von etwa 2 bis 5 % dieser Säuren oder Salze sind zur Bekämpfung von C. albicans besonders nützlich. Durch Routineuntersuchungen können die antifungalen Mengen der organi-Various antimicrobial agents can be used according to the invention, but the propionate-free antifungal / antibacterial, water-soluble ones are borrowed _; pharmaceutically acceptable organic acids and salts thereof for use according to the invention, as set out above, are preferred. As is well known, certain fungi are more susceptible to the effects of chemical agents than others. If these acids or their water-soluble salts are used in the manner according to the invention in a concentration in the preferred range from about 10 % to 10% of the total mixture, a relatively broad spectrum of fungistatic activity is found. Concentrations of about 2 to 5 % of these acids or salts are particularly useful in controlling C. albicans. Routine examinations can determine the antifungal amounts of the organic

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sehen Säuren zur Verwendung in Nährstofflösungen der erfindungsgemäßen Art zur Bekämpfung anderer pathogener Fungi, Hefen und Schimmel bestimmt werden. Es können auch Konzentrationen außerhalb des bevorzugten Bereichs verwendet werden.see acids for use in nutrient solutions of the invention Species to control other pathogenic fungi, yeasts and molds. It can too Concentrations outside the preferred range can be used.

Typische Beispiele der erfindungsgemäß verwendeten wirksamen Fungistatika umfassen die C₁.- bis C₁₂~Alkan- und -Alkencarbonsäuren und deren wasserlösliche Salze, Benzoesäure und deren wasserlösliche Salze und Sorbinsäure (2,'I-Hexadiensäure) und deren wasserlösliche Salze. n-Hexansäure wird besonders bevorzugt.Typical examples of the effective fungistats used _{according to the invention include the C 1} to C ₁₂ alkanoic and alkenecarboxylic acids and their water-soluble salts, benzoic acid and their water-soluble salts, and sorbic acid (2, 1-hexadienoic acid) and their water-soluble salts. n-hexanoic acid is particularly preferred.

Eine Art der erfindungsgemäßen Nährstofflösung umfaßt einen wasserlöslichen Zucker als Nährstoff. Jeder Zucker, welcher metabolisiert werden kann und von Menschen oder niederen Lebewesen als Energiequelle ausgenützt werden kann, kann in solchen Lösungen verwendet werden, wobei jedoch Dextrose (d.h. Glucose) typischerweise verwendet wird. Aufstellungen von metabolisierbaren Zuckern sind in Standardlehrbüchern zusammengestellt.One type of the nutrient solution of the present invention comprises a water-soluble sugar as a nutrient. Any sugar, which can be metabolized and can be used by humans or lower living beings as a source of energy can be used in such solutions, however, dextrose (i.e., glucose) is typically used. Constellations of metabolizable sugars are compiled in standard textbooks.

Dextroselösungen, die antifungale organische Säuren oder deren Salze enthalten, können intravenös an Menschen oder niedere Lebewesen bei der Behandlung von Wasserverlust, Schock, Kollaps, Ketonämie von Milchvieh, Schwangerschaftstoxikose bei Schafen, Behandlung von Vergiftung durch Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform und andere Verbindungen, die für die Leber toxisch sind, Hypoglykämie bei Ferkeln, Rindvieh, Mutterschafen, Hunden, oder für Nährzwecke, für temporäre Erhöhungen des Blutvolumens, für diabetisches Koma (zusammen mit Insulin), für Hyperinsulinismus, für Diurese bei Lungenoedem und erhöhtem intrakranialem Druck als Skierosierungsmittel für Krampfadern oder bei anderen medi-Dextrose solutions that contain antifungal organic acids or their salts can be administered intravenously to humans or lower organisms in the treatment of water loss, shock, collapse, ketonemia of dairy cattle, pregnancy toxicosis in sheep, treatment of poisoning by carbon tetrachloride, chloroform and other compounds that are toxic to the liver, hypoglycemia in piglets, cattle, ewes, dogs, or for nutritional purposes, for temporary increases in blood volume, for diabetic coma (together with insulin), for hyperinsulinism, for diuresis for pulmonary edema and increased intracranial pressure as a ski dose for varicose veins or for other medi-

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zinischen Standard-Therapien, bei denen Dextroselösungen angewandt werden, verabreicht werden. Im allgemeinen wird Dextrose intravenös als eine 5 bis 50 Jige Lösung verabreicht. Volumina bis zu mehreren Litern oder mehr können erforderlichenfalls verabreicht werden. Standardleitfäden oder -Lehrbücher beschreiben im Detail die Konzentration der Dextroselösung, die typischerweise intravenös bei der Behandlung von verschiedenen Krankheitszuständen verabreicht werden.Standard zinic therapies involving dextrose solutions applied, administered. In general, dextrose is administered intravenously as a 5 to 50 yd solution. Volumes up to several liters or more can administered if necessary. Standard guides or textbooks describe in detail the concentration of Dextrose solution, typically administered intravenously in the treatment of various disease states will.

Eine andere Art der erfindungsgemäßen Hährstoffiösung umfaßt eine wasserlösliche, metabolisch-verfügbare Stickstoffquelle als Nährstoff. Insbesondere werden erfindungsgemäß wasserlösliche Aminosäurequellen, insbesondere Quellen der essentiellen Aminosäuren verwendet. Solche Materialien umfassen z.B. wasserlösliche saure oder basische Hydrolysate von tierischen und pflanzlichen Proteinen, wasserlösliche Polypeptide, entweder natürliche oder synthetische, und die Aminosäuren selbst, entweder in Form der freien Säuren oder ihrer wasserlöslichen pharmazeutisch akzeptablen Salze. Die vorstehend beschriebenen Arten der Nährstoffe sind kommerziell verfügbar und können in bekannter Art und Weise zur Verbesserung oder Einstellung ihrer Nährstoffeigenschaften gemäß den Nährstofferfordernissen des einzelnen Patienten modifiziert werden.Another type of nutrient solution according to the invention comprises a water-soluble, metabolically-available nitrogen source as the nutrient. In particular, according to the invention uses water-soluble amino acid sources, particularly sources of the essential amino acids. Such materials include, for example, water soluble acidic or basic hydrolysates of animal and vegetable proteins, water-soluble polypeptides, either natural or synthetic, and the amino acids themselves, either in the form of the free acids or their water-soluble pharmaceutically acceptable salts. The types of nutrients described above are commercially available and can be used in a known manner to improve or adjust their nutritional properties according to the nutritional requirements of the individual patient be modified.

Nährstofflösungen der vorstehend beschriebenen Art enthalten typischerweise etwa 0,5 bis 30 X, vorzugsweise von etwa 1 bis 20 % der Stickstoffquelle.Nutrient solutions of the type described above typically contain from about 0.5 to 30 %, preferably from about 1 to 20% of the nitrogen source.

Eine andere Art der erfindungsgeraäßen Nährstofflösung um-Another type of nutrient solution according to the invention

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faßt ein Lipoid (Fett), das in sterilem destillierten. Wasser für Injektionen dispergiert oder gelöst ist. Lipoid-Nährstofflösungen sind kommerziell verfügbar und ihre Verwendung ist weit verbreitet. Jedoch sind Lipoid-Nährstoffe für Bakterien-/Pilzbefall besonders empfindlich und die vorliegende Erfindung ist besonders wichtig bei der Herstellung von intravenösen Nährstoffen auf Lipoidbasis.holds a lipoid (fat) that is distilled in sterile. Water for injections is dispersed or dissolved. Lipoid nutrient solutions are commercially available and their use is widespread. However, lipoid nutrients are particularly sensitive to bacterial / fungal attack and the present invention is particularly important in manufacture of intravenous lipoid-based nutrients.

Eine andere Art der erfindungsgemäßen Nährstofflösung umfaßt ein Gemisch einer Zuckerenergiequelle und einer wasserlöslichen, metabolisch verfügbaren Stickstoffquelle als gemischten Nährstoff. Solche Lösungen umfassen einen im wesentlichen vollständigen Nahrungsersatz (dietary replacement) für die intravenöse Verabreichung an Menschen oder niedere Lebewesen, die einer solchen Behandlung bedürfen. Die Zucker- und Stickstoffquellen, die vorstehend genannt wurden, werden in solchen Lösungen verwendet.Another type of nutrient solution according to the invention comprises a mixture of a sugar energy source and a water-soluble, metabolically available nitrogen source as a mixed nutrient. Such solutions include an im essential complete dietary replacement for intravenous administration to humans or lower living beings in need of such treatment. The sugar and nitrogen sources mentioned above are used in such solutions.

Aus dem Vorstehenden ist ersichtlich, daß zur Herstellung intravenöser nährender Lösungen und zur Verminderung des ' Auftretens mykotischer Infektion, die mit deren Verwendung assoziiert ist, eine Anzahl von Carbonsäuren verwendet werden - kann . Es wurde nun gefunden, daß bestimmte dieser antimykotischen. Mittel ebenfalls ausgezeichnete antibakterielle Eigenschaften besitzen.Da Bakterienbefall von in Verwendung befindlichen intravenösen Lösungen als ernsthaftes Problem in Krankenhaus em erkannt wurde, ist die Auswahl von sicheren, dennoch wirksamen Mitteln zur Verminderung des Auftretens von Pilz- und Bakterienbefall für das Gebiet der intravenösen Therapie wichtig.From the foregoing it can be seen that for the preparation of intravenous nutritional solutions and to reduce the ' In the event of mycotic infection associated with their use, a number of carboxylic acids may be used - can . It has now been found that certain of these antifungal. Agents also have excellent antibacterial properties. Because bacterial infestation from in use Intravenous solutions found as a serious problem in hospital em is the choice of safe, yet effective, means of reducing the incidence of fungal and bacterial infestation in the area important for intravenous therapy.

Es wurde nun gefunden, daß Carboxylate, wie n-Buttersäure, n-Hexansäure und n-Octansäure, insbesondere n-HexansäureIt has now been found that carboxylates such as n-butyric acid, n-hexanoic acid and n-octanoic acid, in particular n-hexanoic acid

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ausgezeichneten antibakteriellen und antifungalen Schutz aufweisen, wenn sie in intravenösen Lösungen der vorliegenden Art verwendet werden. Im Falle von n-Hexansäure findet das Abtöten von Bakterien und Pilzen sehr schnell statt. Darüber hinaus ist der LDf-Q-Wert von Hexansäure viel höher als der irgendeiner der anderen (^-CLg-Carbonsäuren bei intravenöser Verabreichung. Demgemäß kann im Krankenhaus im wesentlichen unmittelbar vor der Verwendung eine Einheitsdosis von n-Hexansäure in kommerzielle intravenöse Lösungen sicher injiziert werden und dadurch die Sterilität während der Verwendung gesichert werden.excellent antibacterial and antifungal protection when present in intravenous solutions Kind be used. In the case of n-hexanoic acid, bacteria and fungi are killed very quickly. In addition, the LDf-Q value of hexanoic acid is much higher than any of the other (^ -CLg -carboxylic acids intravenous administration. Accordingly, in the hospital Introduce a unit dose of n-hexanoic acid into commercial intravenous essentially immediately prior to use Solutions are safely injected and this ensures sterility be backed up during use.

Im Hinblick auf diese Entdeckung der schnellen antibakteriellen/antifungalen Wirksamkeit bestimmter Carbonsäuren umfaßt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Sicherstellung der Sterilität von intravenösen Nährstofflösungen und intravenösen Salzlösungen (saline solutions), wobei den Lösungen vor der Verwendung (insbesondere unmittelbar vor der Verwendung) eine sichere und wirksame Menge einer Ch-C₁₂-Carbonsäure oder ein toxikologisch akzeptables Salz derselben zugesetzt wird. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird n-Hexansäure oder ein Salz desselben verwendet, insofern als die Geschwindigkeit des Abtötens durch die Hexanoate größer ist als durch die Butyrate und da die Hexanoate etwas löslicher und metabolisch akzeptabler sind als die Octanoate. Es ist verständlich, daß jedoch irgendeine der C^-CL-'Carbonsauren und/oder der toxikologisch akzeptablen Salze derselben erfindungsgemäß verwendet werden kann, daß aber die Ergebnisse, die mit den C ,--Materialien erhalten werden, besonders eindrucksvoll und unerwartet vorteilhaft sind.In view of this discovery of the rapid antibacterial / antifungal activity of certain carboxylic acids, the present invention comprises a method for ensuring the sterility of intravenous nutrient solutions and intravenous saline solutions (saline solutions), the solutions before use (especially immediately before use) a safe and effective amount of a Ch-C ₁₂ carboxylic acid or a toxicologically acceptable salt thereof is added. In a preferred embodiment, n-hexanoic acid or a salt thereof is used inasmuch as the rate of killing by the hexanoates is greater than that by the butyrates and since the hexanoates are somewhat more soluble and metabolically more acceptable than the octanoates. It will be understood, however, that any of the C 1-4 carboxylic acids and / or the toxicologically acceptable salts thereof can be used in the present invention, but that the results obtained with the C 1-4 materials are particularly impressive and unexpectedly beneficial .

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Aus Bequemlichkeitsgründen können bei der Verwendung die Carbonsäuren, insbesondere n-Hexanoate, in Mengen von Einheitsdosen, die besonders zum Mischen mit kommerziell verfügbaren intravenösen Nährstoff- oder Salzlösungen an Ort und Stelle, unmittelbar vor der Verwendung vorgesehen sind, abgepackt werden. Die Mengen in Form von Einheitsdosen basieren natürlich auf dem Volumen und der Konzentration der zu behandelnden intravenösen Lösung. Für die meisten Fälle sind intravenöse Lösungen in Literflaschen abgepackt, denen von etwa 0,05 ml bis etwa 10 ml des Hexanoates zugesetzt wird. Das wird geeigneterweise durch Injizieren der n-Hexanlösung aus einer sterilen Ampulle durch ein Gummiseptum in den Hals der die intravenöse Lösung enthaltenden Flasche/. Daher umfaßt die vorliegende Erfindung als Gegenstand eine sterile Ampulle mit Injektionsvorrichtungen, (z. B. eine Nadel für subkutane Injektion (hypothermie needle)), die eine Einheitsdosis einer C₁^-C₁₂-Carbonsäure oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben, insbesondere n-Hexansäure oder ein Salz derselben,enthält.In use, for convenience, the carboxylic acids, particularly n-hexanoates, may be packaged in unit dose quantities particularly intended for mixing with commercially available intravenous nutrient or saline solutions on-site immediately prior to use. The unit dose amounts are of course based on the volume and concentration of the intravenous solution to be treated. For most cases, intravenous solutions are packaged in liter bottles, to which from about 0.05 ml to about 10 ml of the hexanoate is added. This is conveniently done by injecting the n-hexane solution from a sterile ampoule through a rubber septum into the neck of the bottle containing the intravenous solution. Therefore, the present invention comprises, as an object, a sterile ampoule with injection devices (e.g. a hypothermic needle) containing a unit _{dose of a C 1} ^ -C ₁₂ carboxylic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in particular n -Hexanoic acid or a salt thereof.

Bevorzugte sterile Lösungen für totale parenterale ( Ernährung, die leicht an Ort und Stelle hergestellt werden können, umfassen von etwa 0,05 bis 10 Gew.-JC n-Hexansäure oder ein pharmazeutisch akzeptables, wasserlösliches antibakterielles/antifungales Salz derselben, von etwa 1 bis 20 Gew.-? einer wasserlöslichen Aminosäurequelle, insbesondere Proteinhydrolysate, von etwa 5 bis 50 Gew.-Jl Dextrose und als Rest destilliertes Wasser für Injektionen.Preferred sterile solutions for total parenteral (nutrition that are easily made on the spot may comprise from about 0.05 to 10% by weight of n-hexanoic acid or a pharmaceutically acceptable, water-soluble antibacterial / antifungal Salt thereof, from about 1 to 20 wt. a water-soluble amino acid source, in particular Protein hydrolysates, from about 5 to 50 wt. Jl Dextrose and the remainder distilled water for injections.

Die erfindungsgemäßen Lösungen können an Ort und Stelle durch einfaches Auflösen einer wirksamen Menge des antifungalen/antibakteriellen Carboxylates in einer vorge-The solutions of the invention can be put in place by simply dissolving an effective amount of the antifungal / antibacterial Carboxylates in a pre

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formten Lösung des Nährstoffes oder der Nährstoffe in destilliertem Wasser für Injektionen hergestellt werden. Alternativ werden die Nährstoff-Carboxylat-Geraische hergestellt und bis zum Zeitpunkt der Verwendung in einem geschlossenen, sterilen Gefäß aufrechterhalten. Zusätzliche Sterilisation der Nährstofflösungen, die Carboxylat als antimikrobielle Mittel und Zucker enthalten, kann unter Anwendung von Wärme und Piltrationstechniken, die in der Technik bekannt sind, durchgeführt werden. Lösungen, die als antimikrobielle Mittel verwendete Carboxylate und eine Aminosäurequelle enthalten, können in ähnlicher Weise durch Wärme oder Filtration sterilisiert werden. Wenn jedoch Gemische aus Zucker und Aminosäurequellen den Nährstoff um-'fassren», wird es bevorzugt, Wärmesterilisation zu vermeiden, insofern als chemische Reaktionen zwischen Zucker und Aminosäuren stattfinden können. Dementsprechend wird es bevorzugt, zur Sterilisation solcher Lösungen Piltrationstechniken anzuwenden. Unter diesen letzteren Umständen ist der zusätzliche Schutz, der durch den Zusatz der erfindungsgemäß als antimikrobielle Mittel verwendeten Carboxylate erzielt wird, wesentlich und trägt wesentlich zur Sicherung solcher Produkte bei.A shaped solution of the nutrient or nutrients can be made in distilled water for injections. Alternatively, the nutrient-carboxylate devices are prepared and kept in a closed, sterile vessel until the time of use. Additional Sterilization of nutrient solutions containing carboxylate as Antimicrobial agents and sugars can contain, using heat and piltration techniques found in the Technique known to be carried out. Solutions containing carboxylates used as antimicrobial agents and a Containing amino acid source can similarly be sterilized by heat or filtration. However, when mixtures of sugars and amino acid sources around the nutrient, it is preferred to avoid heat sterilization, insofar as chemical reactions between sugars and amino acids can take place. Accordingly, it is preferred to use piltration techniques to sterilize such solutions. In these latter circumstances, the additional protection afforded by the addition of the present invention as The carboxylates used in antimicrobial agents are essential and contributes significantly to the security of such products.

Die erfindungsgemäßen Gemische oder Mittel werden gemäß üblichen medizinischen Techniken zur Verabreichung intravenöser Lösungen angewandt. Das erfindungsgemäße Verfahren stellt eine Verbesserung des altehrwürdigen Verfahrens zur intravenösen Verabreichung einer Nährstofflösung oder Dispersion an Menschen oder niedere Lebewesen dar, wobei vor der Verabreichung oder gleichzeitig mit der Verabreichung mit der Lösung oder Dispersion eine sichere und wirksame Menge eines Carboxylates als antimikrobielles Mittel, ins-The mixtures or compositions according to the invention are used in accordance with conventional medical techniques for the administration of intravenous solutions. The inventive method represents an improvement on the time-honored method of intravenous administration of a nutrient solution or dispersion to humans or lower living things, with before administration or simultaneous administration with the solution or dispersion is safe and effective Amount of a carboxylate as an antimicrobial agent, in particular

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besondere n-Hexansäure oder ein pharmazeutisch akzeptables wasserlösliches Salz derselben vermischt wird, wobei ein vermindertes Auftreten mykotischer und bakterieller Infektion sichergestellt wird.particular n-hexanoic acid or a pharmaceutically acceptable one water-soluble salt thereof is mixed, with a reduced incidence of mycotic and bacterial infection is ensured.

Bequemerweise kann das erfindungsgemäße Verfahren unter Verwendung von Gemischen der vorstehend beschriebenen Art durchgeführt werden. Alternativ kann das wasserlösliche fungistatische Mittel separat von der Nährstofflösung abgepackt und verwendet werden und in dieselbe während des Ablaufs der intravenösen Ernährung eingeführt werden. Es ist ebenfalls verständlich, daß die Verabreichung der intravenösen Nährstoffe durch Verabreichen der Lösungen des Zuckers, der Aminosäuren, der Lipoide, des Salzes (saline) usw. getrennt voneinander durchgeführt werden kann, um die Bereitstellung des entsprechenden Nährstoffgleichgewichtes für den Patienten zu unterstützen. Unter solchen Umständen können die Nährlösungen das erfindungsgemäße antimikrobielle Mittel vom Carboxylat-Typ enthalten oder das Mittel kann zur gleichzeitigen Verabreichung durch die gleiche Vorrichtung in der vorstehend beschriebenen Art und Weise getrennt abgepackt sein. Daher ist es verständlich, daß das erfindungsgemäße Verfahren nicht auf die Verwendung der genannten Gemische begrenzt ist, obgleich diese Verwendung die angemessenste ist. Das antimikrobielle Mittel kann vielmehr kontinuierlich während der intravenösen Verabreichung an den Patienten in die intravenöse Lösung eingeführt werden.The method according to the invention can conveniently be carried out using mixtures of the type described above be performed. Alternatively, the water-soluble fungistatic agent can be packaged separately from the nutrient solution and used and introduced into the same during the course of intravenous feeding. It is also understandable that the administration of the intravenous nutrients by administering the solutions of the Sugar, the amino acids, the lipoids, the salt (saline) etc. can be carried out separately from each other in order to achieve the To support the provision of the appropriate nutrient balance for the patient. under such circumstances the nutrient solutions can contain the antimicrobial according to the invention Contain or the agent may contain carboxylate-type agents separately packaged for simultaneous administration by the same device in the manner described above be. It is therefore understandable that the process according to the invention does not apply to the use of the mixtures mentioned is limited, although that use is the most appropriate. Rather, the antimicrobial agent can be continuously introduced into the intravenous solution during intravenous administration to the patient.

Die nachfolgenden Beispiele dienen der Erläuterung der vorliegenden Erfindung. Für den Fachmann ist verständlich, daß die in der erfindungsgemäßen Art und Weise hergestellten Lösungen durch Verwendung von Standardsäuren, Basen oder Puffermaterialien auf einen pH-Wert im Bereich des pH-Wertes des Blutstromes eingestellt werden können. In den be-The following examples serve to illustrate the present Invention. For the person skilled in the art it is understandable that the prepared in the manner according to the invention Solutions by using standard acids, bases or buffer materials to a pH value in the range of the pH value the blood flow can be adjusted. In the

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schriebenen Mitteln oder Gemischen wird eine "sichere und wirksame" Menge des als antimikrobielle Mittel verwendeten Carboxylates verwendet. Unter dem Ausdruck "sicher und wirksam" wird eine Menge verstanden, die zur Inhibierung des Festsetzens oder des Wachstums von Mikroorganismen bei einer Konzentration, welche für den menschlichen oder tierischen Patienten nicht toxisch ist, vorzugsweise etwa 0,05 bis etwa 10 Gew.-i des Gemisches, ausreicht.Written means or mixtures will be a "safe and." effective "amount of the carboxylate used as an antimicrobial agent. Under the term" safe and effective " is understood to mean an amount that is used to inhibit the attachment or growth of microorganisms in a Concentration which is non-toxic to the human or animal patient, preferably about 0.05 to about 10% by weight of the mixture is sufficient.

example 1

Eine für die intravenöse Verabreichung geeignete Dextroselösung wird durch Auflösen der folgenden Bestandteile in destilliertem Wasser für Injektionen hergestellt:A dextrose solution suitable for intravenous administration is prepared by dissolving the following ingredients in distilled water prepared for injections:

Component quantity / liter

Natriumchlorid 2,92 gSodium chloride 2.92 g

Natriumacetat 2,722 gSodium acetate 2.722 g

Kaliumchlorid 1,118 gPotassium chloride 1.118 g

Kaliumdihydrogenphosphat 1,361 gPotassium dihydrogen phosphate 1.361 g

Magnesiumchlorid 0,355 ßMagnesium chloride 0.355 ß

Caleium-Borgluconat 2,ΊΟ gCaleium boron gluconate 2, ΊΟ g

Wasserfreie Dextrose 346,8 gAnhydrous dextrose 346.8 g

η-Hexansäure (Capronsäure) 10 gη-hexanoic acid (caproic acid) 10 g

Spurenmineral-Lösung 1 mlTrace mineral solution 1 ml

⁺ * Zinkchlorid 4l6 mg, Kupfersulfat I56 mg, Mangansulfat 6l,3 mg, Natriumiodid 6,6 mg in 100 ml destilliertem H₂O. ⁺ * Zinc chloride 4l6 mg, copper sulphate I56 mg, manganese sulphate 6l, 3 mg, sodium iodide 6.6 mg in 100 ml of distilled H ₂ O.

Die gemäß Beispiel 1 hergestellte Lösung wird in der Kälte durch Filtrieren sterilisiert und ist zur intravenösen Verabreichung an Menschen und Lämmer über eine ausgedehnte
Zeitspanne mit vermindertem Auftreten mykotischer und
bakterieller Infektion, selbst bei wiederholten Manipulationen der zur intravenösen Verabreichung verwendeten Vorrichtung geeignet.The solution prepared according to Example 1 is sterilized in the cold by filtration and is for intravenous administration to humans and lambs via an extensive
Period of time with reduced incidence of mycotic and
bacterial infection, even with repeated manipulations of the device used for intravenous administration.

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Wird in dem Gemisch von Beispiel 1 die n-Hexansäure durch bis etwa IO g der folgenden Säuren: n-3uttersäure, Benzoesäure bzw. n-Octansäure ersetzt, so werden ausgezeichnete Ergebnisse erhalten.In the mixture of Example 1, the n-hexanoic acid is carried out up to about 10 g of the following acids: n-3utyric acid, benzoic acid or n-octanoic acid, excellent results are obtained.

Example 2

Die Zusammensetzung von Beispiel 1 wurde durch Ersatz der rriiexansäure durch eine äquivalente Menge von Natriumhexanoat, Kaliumhexanoat, Sorbinsäure bzw. Natriumsorbat modifiziert, wobei ausgezeichnete Ergebnisse erhalten wurden.The composition of Example 1 was made by replacing the rriiexanoic acid with an equivalent amount of sodium hexanoate, Potassium hexanoate, sorbic acid or sodium sorbate modified, excellent results were obtained.

Example 3

Eine Dextroselösung, die im wesentlichen der von Beispiel 1 gleich ist, wurde mit einer Stickstoffquelle, die eine Lösung eines kommerziellen Proteinhydrolysates (Aminosol, modifiziertes Fibrinhydrolysat, Abbott Laboratories, N. Chicago, 111.) enthielt, unter Bereitstellung einer für die gesamte parenterale Ernährung geeigneten Lösung vermischt.. Es wurde ein Verhältnis von 3,0 mg Np pro infundierter Kcal, zugeführter Dextroseenergie verwendet.A dextrose solution essentially the same as that of Example 1 was made with a nitrogen source containing a Solution of a commercial protein hydrolyzate (Aminosol, modified fibrin hydrolyzate, Abbott Laboratories, N. Chicago, 111.), to provide a solution suitable for total parenteral nutrition. A ratio of 3.0 mg Np per infused Kcal, applied dextrose energy is used.

Eine in der vorstehend beschriebenen Art und Weise hergestellte Lösung ist für die gesamte parenterale Ernährung von Menschen oder niederen Tieren (lower animals) über eine verlängerte Zeitspanne durch intravenöse Verabreichung geeignet, wobei durch solche Verwendung ein vermindertes Auftreten mykotischer und bakterieller Infektion bewirkt wird. A solution prepared in the manner described above is suitable for total parenteral nutrition of humans or lower animals over a prolonged period of time by intravenous administration, such use causing a reduced incidence of mycotic and bacterial infection .

Example M

Durch Ersatz der n-Hexansäure in der Lösung gemäß Beispiel 3 durch eine äquivalente Menge Natriumbenzoat, Natrium-n-undecylenat, Sorbinsäure, η-Pentansäure, n-Buttersäure, n-Octansäure bzw. n-Nonansäure werden Lösungen erhalten, die zur intravenösen Verabreichung an Menschen oder niedere Tiere geeignet sind. 70 98 8 5 / 087 8By replacing the n-hexanoic acid in the solution according to Example 3 by an equivalent amount of sodium benzoate, sodium n-undecylenate, sorbic acid, η-pentanoic acid, n-butyric acid, n-octanoic acid or n-nonanoic acid, solutions are obtained which are for intravenous administration to humans or lower animals are suitable. 70 98 8 5/087 8

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Beispiel 5Example 5

Eine Lösung von Proteinhydrolysat, die zur verlängerten intravenösen Verabreichung an Menschen oder niedere Tiere unter Erzielung verminderten Auftretens mykotischer Infektion geeignet ist, besitzt die folgende Zusammensetzung:A solution of protein hydrolyzate suitable for prolonged intravenous administration to humans or lower animals resulting in a reduced incidence of mycotic infection is suitable has the following composition:

Ingredient wt .- / t

Sojabohnenprotein-Hydrolysat*' 10 Natrium-n-hexanoat 3,5Soybean Protein Hydrolyzate * '10 Sodium n-hexanoate 3.5

Natriumchlorid 1,0Sodium chloride 1.0

Destilliertes Wasser für Injektion RestDistilled water for injection rest

wasserlösliches saures Hydrolysat, neutralisiert mit NaOH auf pH 7,0water-soluble acidic hydrolyzate, neutralized with NaOH to pH 7.0

Die Lösung gemäß Beispiel 5 wird durch Auflösen der Bestandteile in Wasser hergestellt und durch Erhitzen sterilisiert. Die Lösung wird intravenös an einen Patienten in einer Geschwindigkeit von etwa 1 l/Tag über eine Zeitspanne von mehreren Tagen zur Bereitstellung des für den Patienten notwendigen Stickstoffs verabreicht.The solution according to Example 5 is prepared by dissolving the constituents in water and sterilized by heating. The solution is administered intravenously to a patient at a rate of about 1 L / day over a period of administered several days to provide the nitrogen necessary for the patient.

Wird in der Zusammensetzung von Beispiel 5 das Proteinhydrolysat durch eine äquivalente Menge eines Gemisches, das adequate nährende Mengen aller der gut bekannten essentiellen Aminosäuren enthält, ersetzt, so werden äquivalente Ergebnisse erhalten.In the composition of Example 5, the protein hydrolyzate by an equivalent amount of a mixture, the adequate nutritional amounts of all of those well known contains essential amino acids, equivalent results are obtained.

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Example 6

Die gesamte parenterale Ernährung eines Menschen oder niederen Tieres wird folgendermaßen durchgeführt:All parenteral nutrition of a human or lower animal is carried out as follows:

Eine sterile Dextroselösung wird in der in Beispiel 1 beschriebenen Art und Weise unter Weglassen der n-Hexansäure hergestellt.A sterile dextrose solution is used in that described in Example 1 Made by omitting the n-hexanoic acid.

Eine separat abgepackte, sterile Lösung des Proteinhydrolysats wird in der in Beispiel 5 beschriebenen Art und Weise unter Weglassen des n-Hexanoatmaterials hergestellt.A separately packaged, sterile solution of the protein hydrolyzate is in the manner described in Example 5 under Omission of the n-hexanoate material produced.

Eine separat abgepackte, sterile wässrige Lösung, die 1$ Gew.-? n-Hexansäure enthielt, die mit Natriumhydrogenphosphat-Puffer neutral gestellt wurde, wurde hergestellt.A separately packaged, sterile aqueous solution containing 1 $ wt. Containing n-hexanoic acid, which was neutralized with sodium hydrogen phosphate buffer, was prepared.

Die einzelnen Behälter der 3 getrennten sterilen Lösungen, die in der vorstehend beschriebenen Art und Weise hergestellt wurden, wurden auf einem Gestell angeordnet und durch 3 getrennte Abschnitte von sterilem Schlauchmaterial abwärts zu einer Mischkammer an der Verbindung des Rohrmaterials gerichtet. Die Pließgeschwindigkeit der 3 einzelnen Lösungen wurde so eingestellt, daß sie in der Mischkammer in einem Volumenverhältnis von etwa 1:1:1 zusammentreffen. Die Lösungen mischen sich bei Durchgang durch die Mischkammer und werden aus derselben mittels eines einzelnen Schlauches in die Vene des der Behandlung unterzogenen Patienten überführt .The individual containers of the 3 separate sterile solutions prepared in the manner described above were placed on a rack and passed down through 3 separate sections of sterile tubing a mixing chamber directed at the connection of the pipe material. The piling speed of the 3 individual solutions was adjusted so that they meet in the mixing chamber in a volume ratio of about 1: 1: 1. the Solutions mix as they pass through the mixing chamber and are created from the same by means of a single hose transferred into the vein of the patient being treated.

Patienten, die in der vorstehend beschriebenen Art und Weise behandelt wurden, sind für mykotische und bakterielle Infektionen, die durch langsames Auslaufen oder Schütten (spillage) der gemischten Dextrose- und Proteinhydrolysat-Patients treated in the manner described above are for fungal and bacterial infections caused by slow leakage or pouring (spillage) of mixed dextrose and protein hydrolyzate

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Lösungen an der Eingangsstelle in die Vene bewirkt werden, weniger empfindlich als ähnliche Patienten, bei denen in Abwesenheit der n-Hexansäure die intravenöse Verabreichung vorgenommen wurde.Solutions are effected at the point of entry into the vein, less sensitive than similar patients in whom intravenous administration in the absence of n-hexanoic acid was made.

Example 7

Eine Dispersion von Fetten, die zur intravenösen Verabreichung geeignet sind, wird durch Schallbehandlung (soni, eating) von gereinigten,von Sojabohnen abgeleiteten Lipoiden in sterilem,destilliertem Wasser zur Injektion hergestellt. Die durch Schall behandelten Lipoide verbleiben infolge der Spurenmengen von natürlichen Emulgatoren, die in den Sojabohnenlipoiden vorliegen, in einer stabilen, ca. 10 gew.-Jiigen Dispersion.A dispersion of fats intended for intravenous administration is by sonic treatment (soni, eating) of purified lipoids derived from soybeans Made in sterile, distilled water for injection. The lipoids treated by sound remain as a result of the Trace amounts of natural emulsifiers found in soybean lipids are present in a stable, approx. 10% by weight dispersion.

Ein Lipoidgemisch, das in der vorstehend beschriebenen Art und Weise hergestellt wurde, ist gegen Befall durch Bakterien und Fungi empfindlich. Um dieses Problem zu überwinden,wurde diese durch Schall behandelte Lipoidlösung durch Zusatz von 0,1 Gew.-t n-Hexansäure modifiziert. Das System wurde mit gemischten Natriumphosphatpuffern auf einen pH-Wert von etwa 7,0 gepuffert und war bereit zur intravenösen Verwendung. Die so hergestellte Lipoiddispersion wurde nicht nur frei von Verunreinigungen durch Fungi und Bakterien gemacht, sondern wurde auch aufgrund des oberflächenaktiven Effektes der Hexansäure und der Puffersalze lagerungsstabiler gemacht.A lipoid mixture, which in the manner described above and manner, is susceptible to attack by bacteria and fungi. To overcome this problem was made this sound-treated lipoid solution was modified by adding 0.1% by weight of n-hexanoic acid. The system was made with mixed sodium phosphate buffers to a pH of about 7.0 and was ready for intravenous use. The lipoid dispersion produced in this way was not only made free from contamination by fungi and bacteria, but has also been made more storage-stable due to the surface-active effect of the hexanoic acid and the buffer salts.

Sterile Salzlösungen (0,1 bis 20 % NaCl) wurden aus Natriumchlorid und destilliertem Wasser für Injektionen hergestellt. Die Sterilität wurde mit 0,2 t Hexansäure (bei pH 7,0) aufrechterhalten. Sterile saline solutions (0.1 to 20 % NaCl) were made from sodium chloride and distilled water for injections. The sterility was maintained with 0.2 t hexanoic acid (at pH 7.0).

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Example 8

In einer geeigneten Art und Weise wurde die vorliegende Erfindung durch Injizieren der antifungalen/antibakteriellen Mittel der vorliegenden Art und Weise in kommerziell verfügbare intravenöse Nährstoff- und/oder Salzlösungen vor der Verwendung durchgeführt.In a convenient manner, the present invention was made by injecting the antifungal / antibacterial Agents of the present type in commercially available intravenous nutrient and / or saline solutions of use carried out.

Sterile Glasspritzen, die vorher mit Nadeln zur subkutanen Injektion ausgestattet waren, wurden mit Einheitsdosen (10 ml) n-Buttersäure, n-Hexansäure bzw. n-Octansäure gefüllt. Die Spritzen wurden unter sterilen Bedingungen bis zum Zeitpunkt der Verwendung abgepackt.Sterile glass syringes previously equipped with needles for subcutaneous injection were filled with unit doses (10 ml) n-butyric acid, n-hexanoic acid or n-octanoic acid filled. The syringes were under sterile conditions until the time packaged for use.

1 1 fassende (i.v.) Flaschen von kommerzieller Dextroselösung, Proteinhydrolysat, physiologischer Kochsalzlösung bzw. Lipoid wurden künstlich mit Stämmen von Streptococcenbakterien und/ oder C. albicans inokkuliert, um die zufällige Verunreinigung von intravenösen Lösungen, welche unter den Bedingungen der Verwendung unbemerkt stattfinden kann, nachzuahmen. Die Einheitsdosen der vorstehend genannten Säuren werden durch die Gummisepten der verunreinigten intravenösen Lösungen injiziert. Ausgezeichnete antimykotisch/antibakterielle Wirksamkeit wird mit der n-Buttersäure und n-Octansäure innerhalb wenigen Stunden nach Injektion in die verunreinigten, intravenöse Lösungen enthaltenden Flaschen erzielt. Mit n-Hexansäure wird die gleiche ausgezeichnete antimykotische/ antibakterielle Wirksamkeit innerhalb von 5 bis 10 Minuten erhalten.1 1 (IV) bottles of commercial dextrose solution, protein hydrolyzate, physiological saline solution or lipoid were artificially inoculated with strains of Streptococcus bacteria and / or C. albicans to remove the incidental contamination of intravenous solutions, which can take place unnoticed under the conditions of use. the Unit doses of the above acids are injected through the rubber septa of the contaminated intravenous solutions. Excellent antifungal / antibacterial effectiveness is obtained with the n-butyric acid and n-octanoic acid inside a few hours after injection into the contaminated bottles containing intravenous solutions. With n-hexanoic acid will have the same excellent antifungal / antibacterial effectiveness within 5 to 10 minutes obtain.

Wie aus dem Vorstehenden ersichtlich ist, kann die gesamte parenterale Ernährung nun unter Verwendung von Gemischen bzw. Mitteln erzielt werden, welche eine nährende Menge von Lipoiden, Aminosäurequellen, Zucker (Dextrose), Vitaminen und Mineralien, gelöst oder dispergiert in destilliertemAs can be seen from the foregoing, all parenteral nutrition can now be achieved using mixtures or agents containing a nourishing amount of lipids, sources of amino acids, sugars (dextrose), vitamins and minerals, dissolved or dispersed in distilled

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Wasser für Injektionen und stabilisiert bei physiologischen pH-Werten mit n-Hexansäure oder einem toxikologisch akzeptablen Salz derselben, enthalten.Water for injections and stabilized at physiological pH values with n-hexanoic acid or a toxicologically acceptable salt thereof.

Für: The Procter & Gamble Company Cincinnati, Ohio, V.St.A.For: The Procter & Gamble Company Cincinnati, Ohio, V.St.A.

Dr.H.J.Wolff RechtsanwaltDr.H.J.Wolff Attorney at Law

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Claims

Claims ;

1. Agents, particularly suitable for intravenous administration to humans and lower living beings, containing

(a) a safe and effective amount of a water-soluble, pharmaceutically acceptable, propionate-free, antimicrobial Means of the carboxylate type,

(b) a nourishing amount of a nutrient and

(c) the remainder, distilled water for injections.

2. Agent according to claim 1, characterized in that the antimicrobial agent is C ₁ , - to CLp-alkanoic or alkenecarboxylic acids, sorbic acid, benzoic acid or the water-soluble salts thereof and in a concentration in the range from about 0.01 to about 10 Gew.-J is present.

3. Agent according to claim 2, characterized in that the antimicrobial agent is n-butyric acid, n-hexanoic acid, n-octanoic acid or the pharmaceutically acceptable salts thereof.

M. Means according to claim 3, characterized in that the antimicrobial agents is n-hexanoic acid or a salt thereof.

5. Composition according to claim 1, characterized in that the nutrient is sugar.

6. Composition according to claim 5, characterized in that the sugar is dextrose.

7. Means according to claim 6, characterized in that it is about 5 to 50 wt. Contains dextrose.

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ORIGINAL INSPECTEOORIGINAL INSPECTEO

8. Composition according to claim 1, characterized in that the nutrient is a source of amino acids.

9. Means according to claim 8, characterized in that the Amino acid source is a protein hydrolyzate.

10. Composition according to claim 9, characterized in that it contains from about 0.5 to 30 wt-Ϊ of the protein hydrolyzate.

11. Composition according to claim 1, characterized in that the nutrient is a mixture of sugar and an amino acid source is.

12. Composition according to claim 11, characterized in that the sugar is dextrose.

13. Composition according to claim 12, characterized in that the amino acid source is a protein hydrolyzate.

IN THE. Agent according to claim 1 in the form of a sterile solution, characterized in that they

(a) from about 0.05 to 10 parts by weight of caproic acid or a pharmaceutically acceptable water-soluble salt thereof,

(b) from about 1 to 20 percent by weight of an amino acid source,

(c) from about 5 to 50 weight percent dextrose and

(d) the remainder contains distilled water for injections.

15. Composition according to claim 1, characterized in that the nutrient is a lipoid.

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16. Means according to claim 15, characterized in that it contains about 0.5 to 15 weight percent lipoid.

17. Means according to claim 16, characterized in that it from about 0.05 to 10 wt. n-butyric acid, n-hexanoic acid, n-octanoic acid or a salt thereof as an antimicrobial Contains carboxylate-type agents.

18.Methods for parenteral nutrition of humans and lower animals in need of such treatment, with minimal occurrence of mycctic or bacterial infection, characterized in that one humans or a solution or dispersion according to claims 1-4 administered intravenously to lower animals.

19. The method according to claim 18, characterized in that a sugar is used as the nutrient in the solution.

20. The method according to claim 19, characterized in that the sugar used is dextrose.

21. The method according to claim 20, characterized in that a solution is used which is from about 0.5 to 50 percent by weight Contains dextrose.

22. The method according to claim 18, characterized in that an amino acid source is used as the nutrient in solution.

23. The method according to claim 22, characterized in that a protein hydrolyzate is used as the amino acid source.

2k. Process according to Claim 23, characterized in that a solution is used which contains from about 0.5 to 30 parts by weight of the protein hydrolyzate.

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25. The method according to claim 18, characterized in that there is a mixture of a sugar and a nutrient Amino acid source used.

26. The method according to claim 25, characterized in that the sugar used is dextrose.

27. The method according to claim 26, characterized in that a protein hydrolyzate is used as the amino acid source.

28. The method according to claim 18, characterized in that a lipoid is used as the nutrient.

29. A composition comprising a sterile saline solution suitable for intravenous administration which is safe and effective Amount of an antimicrobial agent such as n-butyric acid, n-hexanoic acid, n-octanoic acid, or the salts thereof contains.

30. Agent according to claim 29, characterized in that the antimicrobial agent is n-hexanoic acid or a salt thereof is.

31. Liquid means for total parenteral nutrition, containing a nourishing amount of a mixture of lipids, sources of amino acids, sugars, vitamins and minerals that is dissolved or dispersed in distilled water for injections and with n-hexanoic acid or a salt thereof is stabilized at physiological pH values.

32. Methods of intravenous administration of a nutrient or saline solution or dispersion to humans or the lower Animals, characterized in that the solution before administration or at the same time as administration an antimicrobial amount of n-tfexanic acid or one pharmaceutically acceptable, water-soluble salt thereof to reduce the incidence of fungal or bacterial infection mixed.

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