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DE2731039A1 - 7-(substituierte)-7h-pyrrolo eckige klammer auf 3,2-f eckige klammer zu -chinazolin-1,3-diamine - Google Patents

7-(substituierte)-7h-pyrrolo eckige klammer auf 3,2-f eckige klammer zu -chinazolin-1,3-diamine

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Publication number
DE2731039A1
DE2731039A1 DE19772731039 DE2731039A DE2731039A1 DE 2731039 A1 DE2731039 A1 DE 2731039A1 DE 19772731039 DE19772731039 DE 19772731039 DE 2731039 A DE2731039 A DE 2731039A DE 2731039 A1 DE2731039 A1 DE 2731039A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
methyl
phenyl
quinolinyl
hydrogen
pyridinyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19772731039
Other languages
English (en)
Inventor
Kurt Willi Ledig
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wyeth LLC
Original Assignee
American Home Products Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Home Products Corp filed Critical American Home Products Corp
Publication of DE2731039A1 publication Critical patent/DE2731039A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
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Description

PROF. DR. DR. J. REITSTÖTTER DR.-ING. WOLFRAM BUNTE DR. WERNER KINZEBACH
D-SOOO MÜNCHEN 4O. BAUERSTRASSE 22 · FERNRUF (O89) 37 BS 83 · TELEX S2I52OS ISAR O POSTANSCHRIFT: D-8OO0 MÜNCHEN 43. POSTFACH 7βΟ
München, den 8. Juli 1977 M/18 190
AMERICAN HOME PRODUCTS CORPORATION 685, Third Avenue, New York, N.Y. U. S. A.
j 7-(substituierte)-7H-Pyrrolo[3,2-f]-chinazolin-1,3-diamine
Die vorliegende Erfindung betrifft Pyrrolo[3,2-f]-chinazolin-1, 3-diair.in und dessen 7-(substituierte )-und 7,8-(disubstituierte) Derivate, welche biologisch aktiv sind. Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Mittel, die diese Verbindungen enthalten, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und bei diesen Verfahren verwendete Zwischenprodukte.
ι Verschiedene 2,4-Diaminochinazolin- und 2,4,6-Triamino-
chinazolinderivate sind in der Literatur beschrieben, die ι in bakteriellen Systemen Antifolsäurewirkung (antifolic ι activity) besitzen. Solche Verbindungen haben auch antibakterielle Wirkung oder Wirkung gegen Protozoen.
709883/0891
M/18 190
Beispielsweise haben 2,4-Diaminochinazoline mit einer Alkylgruppe in 5-Stellung und/oder 6-Stellung, oder mit einer Trimethylenbrücke zwischen der 5- und der 6-Stellung antibakteriologische Wirkung [vgl. Hatchings et al., U.S. Patent 2 945 859 oder De Graw et al., J. Med. Chem., YT_, 762 (1974)]. 2,4-Diamino-6-[(arylmethyl)-amino]-chinazoline; 2,4-Diamino-6-{ [(substituierte Aryl)-methyl]-amino } -chinazoline und 2,4-Diamino-6- { [(heterocyclische)-methyl]-amino } -chinazoline sowie Derivate mit einem 5-Alkyl-substituenten oder N -Alkylsubstituenten sind wirksam gegen Malaria.[Vgl. Davoll et al., J. Med. Chem., J_5, 812 (1972); Eislager et al., J. Med. Chem., 15, 1138 (1972); sowie den Bericht von E. Eislager, "New Perspectives on the Chemotherapy of Malaria, Filariasis and Leprosy", Progress in Drug Research, J_8, 99-172 (1974), insbesondere Seiten 111-116 und 152 -154].
Die erfindungsgemäßen Pyrrolo[3,2-f]-chinazolin-1,3-diamine unterscheiden sich von den bekannten 2,4,6-Triaminochinazolinen dadurch, daß die 5-Stellung und die N -Stellung der letztgenannten durch einen Äthylenrest verbunden sind und so einen neuen tricyclischen Heterocyclus bilden.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel I:
NH2
N-Y
oder deren nicht-toxische Säureadditionssalze, worin:
709*83/0895
! ! (a) X Wasserstoff bedeutet und j
j Y für -CH2R oder R1 steht, j
;
! worin: .
ι ;
! R Wasserstoff; Methyl; Äthyl; n-Propyl; i-Propyl; ι j η-Butyl; i-Butyl; n-Pentyl; n-Hexyl; 2-Methyl-1- j
I propenyl; Cyclobutyl; Cyclopentyl; Cyclohexyl;
2-Phenyläthyl; 2-Phenylvinyl; Phenyl; Phenyl in ; 2-, 3- oder 4-Stellung monosubstituiert durch
Chlor, Brom, Jod, Fluor, Trifluormethyl, Methyl, j Äthyl, n-Propyl, i-Propyl, η-Butyl, i-Butyl, t-Butyl, ' Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Trifluormethoxy, Cyano,
Methylsulfonyl, Acetyl, Propionyl, Methylthio, Äthylthio, Carbäthoxy, Carboxyl, Natriumcarboxy oder
Kaliumcarboxy; Phenyl, in 3-Stellung durch Amino oder
Nitro monosubstituiert; Phenyl in 2,3- 2,4-, 2,5-,
2,6-, 3,4- oder 3,5-Stellung disubstituiert durch
Methyl, Äthyl, n-Propyl, Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy,
Chlor, Brom, Jod oder Fluor; Phenyl, in 2,4,6- oder
3,4,5-Stellung trisubstituiert durch Methyl, Äthyl,
Methoxy, oder Äthoxy; 2,3,5,6-Tetramethylphenyl;
3,4-(Methylen-dioxy)-phenyl; 1-Naphthalinyl; 2-Naphtha-; linyl; 2-Methyl-1-naphthalinyl; 1-Brom-2-naphthalinyl; ; 2-Pyridinyl; 3-Pyridinyl; 4-Pyridinyl; 2-Chinolinyl;
und
8-Chinolinyl; 2-Thienyl; 3-Thienyl; 4-Thiazolyl;
3,5-Dimethyl-4-isoxazolyl; Tetrahydro-2-furanyl; oder
Benzo[b]thien-3-yl bedeutet;
R Wasserstoff; Phenyl, in 2- oder 4-Stellung monosubstituiert durch Amino, Nitro, Cyano, Acetyl,
Propionyl, Methylsulfonyl, Trifluormethyl oder
Carbäthoxy; 2,4-Dinitrophenyl; 2,4-Diaminophenyl;
2-Cyano-4-nitro-phenyl; 2-Cyano-4-aminophenyl;
9883/OaiS-
το
3-Methyl-4-nitrophenyl; 3-Methyl-4-aminophenyl; 2-Trifluormethyl-4-nitrophenyl; 2-Trifluormethy1-4-aminophenyl; 2-Thiazolyl; 2-Pyridinyl; 5-Nitro-2-pyridinyl; 2-Pyrimidinyl; 2-Pyrazinyl; 2-Chinolinyl; 4-Chinolinyl; 4-Methyl-2-chinolinyl; 7-Chlor-4-chinolinyl; 7-Trifluormethyl-4-chinolinyl; 2-Methy1-4-chinoliny1; 3-Methyl-2-chinoxalinyl; 2-Phenyl-4-chinolinyl oder 2-Benzothiazolyl bedeutet; und
(b) X Methyl, Phenyl oder Chlor bedeutet und
Y für Wasserstoff, Methyl, Benzyl, 3-Cyanobenzyl, 4-Cyanobenzyl, oder 2,5-Dimethylbenzyl steht; wobei Voraussetzung ist, daß wenn X für Phenyl steht, Y nur Wasserstoff oder Methyl bedeuten kann, und wenn X für Chlor steht, Y nur Benzyl bedeuten kann.
Die für die Substituenten am Phenylring der Verbindungen der Formel I verwendeten Bezeichnungen "disubstituiert" oder "trisubstituiert", beziehen sich auf Verbindungen, deren Substituenten identisch sind, beispielsweise Dichlorphenyl, Dimethylphenyl, Dimethoxyphenyl, Trimethylphenyl, Trimethoxyphenyl, oder dergleichen.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform betrifft: (a) Verbindungen der allgemeinen Formel II:
H2N
II
709883/08 9
oder deren nicht-toxische Säureadditionssalze,
worin
R Wasserstoff; Methyl; Äthyl; n-Propyl; i-Propyl; η-Butyl; i-Butyl; n-Pentyl; n-Hexyl; 2-Methyl-1-propenyl; Cyclobutyl; Cyclopentyl; Cyclohexyl; 2-Phenyläthyl; 2-Phenylvinyl; Phenyl; Phenyl in 2-, 3- oder 4-Stellung monosubstituiert durch Chlor, Brom, Jod, Fluor, Trifluormethyl, Äthyl, n-Propyl, i-Propyl, η-Butyl, i-Butyl, t-Butyl, Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Trifluormethoxy, Cyano, Methylsulfonyl, Acetyl, Propionyl, Methylthio, Äthylthio, Carbäthoxy, Carboxyl, Natriumcarboxy oder Kaliumcarboxy; Phenyl, in 3-Stellung monosubstituiert durch Amino oder Nitro; Phenyl, in 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, oder 3,5-Stellungen disubstituiert durch Methyl, Äthyl, n-Propyl, Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Chlor, Brom, Jod oder Fluor; Phenyl, in 2,4,6- oder 3,4,5-Stellungen trisubstituiert durch Methyl, Äthyl, Methoxy oder Äthoxy; 2,3,5,6-Tetramethylphenyl; 3,4-(Methylendioxy)-phenyl; 1-Naphthalinyl; 2-Naphthalinyl; 2-Methyl-1-naphthalinyl; 1-Brom-2-naphthalinyl; 2-Pyridinyl; 3-Pyridir.yl; 4-Pyridinyl; 2-Chinolinyl; 8-Chinolinyl; 2-Thienyl; 3-Thienyl; 4-Thiazolyl; 3,5-Dimethy1-4-isoxazolyl; Tetrahydro-2-furanyl oder Benzo-[b]-thien-3-yl bedeutet;
(b) Verbindungen der allgemeinen Formel III:
III
709883/08 95
M/18 190
-κ-
oder dem nicht-toxische Säureadditionssalze, worin:
R Wasserstoff, Phenyl, in 2- oder 4-Stellung monosubstituiert durch Amino, Nitro, Cyano, Acetyl, Propionyl, Methylsulfonyl, Trifluormethyl oder Carboxy; 2,4-Dinitrophenyl; 2,4-Diaminophenyl; 2-Cyano-4-nitro-phenyl; 2-Cyano-4-aminophenyl; 3-Methyl 4-nitrophenyl; 3-Methyl-4-aminophenyl; 2-Trifluor- ·' methyl-4-nitrophenyl; 2-Trifluormethyl-4-aminophenyl; ' 2-Thiazolyl; 2-Pyridinyl; 5-Nitro-2-pyridinyl; j
2-Pyrimidinyl; 2-Pyrazinyl; 2-Chinolinyl; 4-Chinolinyl; ! 4-Methyl-2-chinolinyl; 7-Chlor-4-chinolinyl; 7-Trifluormethyl-4-chinolinyl; 2-Methyl-4-chinolinyl; 3-Methyl-2-chinoxylinyl; 2-Phenyl-4-chinolinyl oder 2-Benzothiazolyl bedeutet;
(c) Verbindungen der allgemeinen Formel IV:
\H
IV
X-Y
oder deren nicht-toxische Säureadditionssalze, worin
7 0 9 8 8 Ztüttt
M/18 190
X für Methyl, Phenyl oder Chlor steht und
Y Wasserstoff, Methyl, Benzyl, 3-Cyanobenzyl, 4-Cyano-
benzyl oder 2,5-Dimethylbenzyl ist; wobei Voraussetzung j
ist, daß wenn X für Phenyl steht, Y nur Wasserstoff I
oder Methyl sein kann, und wenn X Chlor bedeutet, ;
Y nur Benzyl bedeuten kann. \
Von besonderem Interesse sind die Verbindungen 7H-Pyrrolo- i [3,2-f]-chinazolin-1,3-diamin und die Derivate davon mit j einem 8-Methyl- oder 8-Phenylsubstituenten, welche als j Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der Formel I , mit einem Substituenten in N -Stellung verwendet werden können.
Die Verbindungen der Formel I, worin Y, X, R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, sowie deren Salze, inhibieren das Wachstum von Bakterien in vitro, wie in einem Standard-Prüfrohr- verdünnungstest unter Verwendung von Saat -Agar oder i "Wellcotest Sensitivity Test Agar',' verstärkt mit 5 % hämolysiertem Pferdeblut, als Wachstumsir.edium gezeigt wurde. Die Verbindungen zeigten in vitro Aktivität gegen einen oder mehrere der folgenden Bakterienstämme: S. aureus smith, S. aureus 53-180, N.catarrhalis 8193, E. coli 9637, S. paratyphl 11737, K. pneumoniae 10031 oder P. vulgaris 6896. Bei Ver- ; suchen mit dem oben beschriebenen Reihenverdünnungstest ergaben die Verbindungen MIC-Werte von <0,0009 6/ ml bis 250 6/ ml gegenüber den Testorganismen. j
Darüberhinaus zeigen die Verbindungen der Formel I in vitro Anti-Folsäure-Aktivität, wie dies durch Inhibierung von Streptoccus faecalis ATCC 8043,angesetzt in FoIsäuremedium, erwiesen wurde.
TO 98B 3 ΠΤ&-9 S
ORIGINAL INSPECTED
Die Erfindung schafft auch Verbindungen, welche die anti- :
bakteriellen Wirkungen von Sulfa-Drogen potentiieren. Nach j
oraler Verabreichung an Mäuse zeigten die folgenden Verbin- j düngen eine synergistische Wirkung mit Sulfamethazol bei
bakteriellen Infektionen: j
ι 7-(Phenylmethyl)-7H-pyrrolo[3,2-f]-chinazolin-1,3-diamin; j
7-[ (4-Fluorpheny1)-methyl]-7H-pyrrolo[3,2-f]-chinazolin- j 1,3-diamin;
7-[(4-Cyanophenyl)-methyl]-7H-pyrrolo[3,2-f]-chinazolin- i 1,3-diamin; i
7-[ (3-Cyanophenyl)-methyl]-7H-pyrrolo[3,2-f]-chinazolin-1,3-diamin;
8-Methyl-7-(phenylmethyl)-7H-pyrrolo[3,2-f]-chinazolin- ι 1,3-diamin;
7-(4-Cyanophenyl)-7H-pyrrolo[3,2-f]-chinazolin-1,3-diamin
7-(2-Thiazolyl)-7H-pyrrolo[3,2-f]-chinazolin-1,3-diamin.
Darüberhinaus umfaßt die Erfindung Verbindungen, die in vivo i Antimalaria-Wirkung haben, wie dies durch einen Standard
Blut-Schizonten-Test bei Mäusen, die mit Plasmodium berghei '
KBG 173 infiziert wurden, nachgewiesen wurde. Die folgenden .
Verbindungen der Formel I waren gemäß dem oben beschriebenen !
Versuch wirksam gegen Malaria: J
(a) X steht für Wasserstoff und
Y steht für -CH2R,
worin '
R i-Butyl; n-Hexyl; 2-Methyl-1-propenyl; Cyclohexyl;
2-Phenäthyl; Phery,äLQ iköcyl·» o4pr 2-, 3-> oder 4-Stellung
monosubstituiert mit Chlor, Fluor, Methyl, Cyano oder ι Methoxy; 4-Isopropylphenyl; 2-TrifluormethyIphenyl; 3-Trifluormethylphenyl; 4-(Methylsulfonyl)-phenyl; 4-Acetylphenyl, 4-Methylthiophenyl, 4-Carbäthoxy- ; '■ phenyl, 4-Trifluormethoxyphenyl; Phenyl, in 3-Steilung monosubstituiert durch Amino oder Nitro; 2,4-Dimethyl- . ι ■ '
j phenyl; 2,5-Dimethylphenyl; 3,4-Dimethylphenyl; 3,4-Dimethoxyphenyl, 2,6-Dichlorphenyl; 3,4-Dichlorphenyl;
2,4,6-Trimethylpheny1; 3,4,5-Trimethoxyphenyl;
3,4-(Methylen-dioxy)-phenyl; 1-Naphthalinyl; 2-Naphtha- !
linyl; 2-Methyl-1-naphthalinyl; 2-Pyridinyl; 3-Pyridinyl; 4-Pyridinyl; 2-Chinolinyl; 8-Chinolinyl; oder 3-Thienyl
bedeutet;
(b) X für Wasserstoff steht und
Y R bedeutet, wobei R Phenyl, in 2- oder 4-Stellung monosubstituiert durch Nitro oder Acetyl; 4-Cyanophenyl, 3-Methyl-4-nitrophenyl; 2-Thiazolyl; oder 5-Nitro-2-pyridinyl bedeutet;
(c) X Methyl bedeutet und
Y für Wasserstoff oder 2,5-Dimethylbenzyl steht.
Es wurde auch eine in Vivo Wirkung gegen P. cynomolgi Infektionen bei Rhesus-Affen festgestellt, als man folgende Verbindungen testete: 7-(Phenylmethyl)-7H-pyrrolo[3,2-f]-chinazolin-1,3-diamin; 7-[(4-Methoxy)-methyl]-7H-pyrrolo[3,2-f]-chinazolin-1,3-diamin und 7-[(2,5-Dimethylphenyl)-methyl]-7H-pyrrolo-[3,2-f]-chinazolin-1,3-diamin. Die CD_Q Dosen dieser Verbindungen liegen bei 0,1 mg/kg/Tag, 0,316 mg/kg/Tag bzw. 1,0 mg/kg/Tag nach oraler Verabreichung der Verbindung während Tagen. ι
709883/0895
Die Wirkung gegen P. berghei Stämme, die gegen Chlorochin, j Sulfone, Cycloguanil und Pyrimethamin resistent sind, wird j durch Testen der Verbindungen 7-(Phenylmethyl)-7H-pyrrolo-[3,2-f]-chinazolin-1,3-diamin und 7-[(2,5-Dimethylphenyl)-methyl]-7H-pyrrolo-[3,2-f]-chinazolin-1,3-diamin gegen solche resistenten Stämme bei Mäusen gezeigt.
Bestimmte Verbindungen sind bei Mäusen (I.P.) in vivo wirksam gegen lymphozytische Leukämie, wenn man sie nach dem in "Cancer Chemotherapy Reports, Band 3, Nr. 2, Seite (Protokoll 1 200), September 1972" beschriebenen Verfahren testet. Die Verbindungen der Formel I, worin X für Wasserstoff steht und Y die Bedeutung -CH-R besitzt, die eine derartige Aktivität aufweisen, sind:
Phenyl
4-Cyanophenyla 4-Methylsulfonyl 4-Carbathoxyphenyl 3-Nitrophenyl 4-Methylphenyl 2,5-Dimethylphenyl 3,4-Dimethylphenyl 4-t-Butylphenyl 3,4-Dimethoxyphenyl 3,4,5-Trimethoxyphenyl 3-Aminophenyl 3-Thienyl
2-Pyridinyl 4-Pyridinyl 2-Chinolinyl
Dosis T/C, %
(mg/kg)
10 149
20 138
10 136
10 141
5 163
10 138
10 142
10 139
5 125
10 174
10 163
10 165
10 147
20 146
15 142
10 145
70 9 8837 D 8-a 5
; (a) Getestet in Form des 1/5 Hydrats, und !
! (b) getestet als Dihydrochlorid-monohydrat. '
t Die Erfindung betrifft folgende Verfahren: ;
\
(A) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel V: ;
NH,
l2 / —
N-Y
H2N
worin:
(a) X Wasserstoff bedeutet und Y für -CH2R oder -R1 steht,
worin:
R Wasserstoff; Methyl; Äthyl; n-Propyl; i-Propyl;
η-Butyl; i-Butyl; n-Pentyl; n-Hexyl; 2-Methyl-1-propenyl; Cyclobutyl; Cyclopentyl; Cyclohexyl;
2-Phenyläthyl; 2-Phenylvinyl; Phenyl, Phenyl in
2-, 3- oder 4-Stellung monosubstituiert mit Chlor, ' Brom, Jod, Fluor, Trifluormethyl, Methyl, Äthyl,
n-Propyl, i-Propyl, η-Butyl; i-Butyl, t-Butyl,
Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Trifluormethoxy, Cyano,
Methylsulfonyl, Acetyl, Propionyl, Methylthio,
Äthylthio, Carbäthoxy, Carboxyl, Natriumcarboxy oder
709883/0*95
Kaliumcarboxy; Phenyl, in 3-Stellung monosubsti- j tuiert durch Nitro; Phenyl, in 2,3-, 2,4-, 2,5-,
2,6-, 3,4- oder 3,5-Stellungen disubstituiert mit :
Methyl, Äthyl, n-Propyl, Methoxy, Äthoxy,n-Propoxy, j
Chlor, Brom, Jod oder Fluor; Phenyl, in2,4,6- oder j
3,4,5-Stellungen trisubstituiert mit Methyl, Äthyl, j
Methoxy oder Äthoxy; 2,3,5,6-Tetramethylphenyl; '
3,4-(Methylen-dioxy)-phenyl; 1-Naphthalinyl; j
2-Naphthalinyl; 2-Methyl-1-naphthalinyl; 1-Brom- j
2-naphthalinyl; 2-Pyridinyl; 3-Pyridinyl; 4-Pyri- j
dinyl; 2-Chinolinyl; 8-Chinolinyl; 2-Thienyl, j
3-Thienyl; 4-Thiazolyl; 3,5-Dimethyl-4-isoxazolyl; | Tetrahydro-2-furanyl; oder Benzo[b]thien-3-yl
bedeutet, und !
R Phenyl, in 2- oder 4-Stellung monosubstituiert durch Nitro, Cyano, Acetyl, Propionyl, Methyl-
sulfonyl, Trifluormethyl, oder Carbäthoxy; \
2,4-Dinitrophenyl; 2-Cyano-4-nitrophenyl; 3-Methyl- : 4-nitrophenyl; 2-Trifluormethyl-4-nitrophenyl;
2-Thiazolyl; 2-Pyridinyl; 5-Nitro-2-pyridinyl;
2-Pyrimidinyl; 2-Pyrazinyl; 2-Chinolinyl;
4-Chinolinyl; 4-Methyl-2-chinolinyl; 7-Chlor-4-chinolinyl; 7-Trifluormethyl-4-chinolinyl;
2-Methyl-4-chinolinyl; 3-Methyl-2-chinoxylinyl; I 2-Phenyl-4-chinolinyl oder 2-Benzothiazolyl
bedeutet; und !
(b) X Methyl oder Phenyl bedeutet und !
Y Methyl t Benzyl, 3-Cyanobenzyl, 4-Cyanobenzyl oder ι
2,5-Dimethylbenzyl bedeutet, wobei Voraussetzung ,
ist, daß wenn X Phenyl bedeutet, Y nur Methyl ι bedeuten kann;
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel VI
N-H
VI
worin:
X Wasserstoff, Methyl oder Phenyl bedeutet, mit einer Alaklimetallbase umsetzt, wobei sich ein Alkalimetallsalz bildet, das dann wiederum mit einer Verbindung der Formeln
RCH2-Z oder R1-Z
VII VIII
worin R und R die für die Formel V angegebenen Bedeutungen besitzen und Z eine aus dem Molekül austretende Gruppe darstellt.
709883/0896
M/18 190
(B) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel IX:
NH
worin
Wasserstoff, Methyl, Phenyl oder Chlor bedeutet; und
.1
Y' Wasserstoff oder -CH-R bedeutet, worin R Methyl; Äthyl; n-Propyl; i-Propyl; η-Butyl; i-Butyl; n-Pentyl; n-Hexyl; 2-Methyl-1-propenyl; Cyclobutyl; Cyclopentyl; Cyclohexyl; 2-Phenyläthyl; 2-Phenylvinyl; Phenyl, Phenyl in 2-, 3- oder 4-Stellung monosubstituiert mit Chlor, Brom, Jod, Fluor, Trifluormethyl, Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, t-Butyl, Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Trifluormethoxy, Cyano, Metyhl- [ sulfonyl, Acetyl, Propionyl, Methylthio, Äthylthio, Carbäthoxy, Carboxyl, Natriumcarboxy oder Kaliumcarboxy; Phenyl, in 3-Stellung monosubstituiert durch Nitro; Phenyl, in 2,3-, 2,4-, 2,5- 2,6-, 3,4- oder 3,5-Stellung disubstituiert mit Methyl, Äthyl, n-Propyl, Methoxy, i Äthoxy- n-Propoxy, Chlor, Brom, Jod oder Fluor; Phenyl in2,4,6-oder 3,4,5-ßtellungen trisubstituiert mit Methyl, Äthyl, Methoxy oder Äthoxy; 2,3,5,6-Tetramethylphenyl; 3,4-(Methylen-dioxy)-phenyl; 1-Naphthalinyl; 2-Naphtha- . linyl; 2-Methyl-1-naphthalinyl; 1-Brom-2-naphthalinyl; 2-Pyridinyl; 3-Pyridinyl; 4-Pyridinyl; 2-Chinolinyl; 8-Chinolinyl; 2-Thienyl; 3-Thienyl; 4-Thiazolyl; j
709883/0895
M/18 190
ZA
3,5-Dimethyl-4-isoxazolyl; Tetrahydro-2-furanyl oder Benzo[b]thien-3-yl bedeutet;
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel X:
worin X und Y die für Formel IX angegebenen Bedeutungen besitzen, n.it einam Alkalimetalldicyanamid bei einer Temperatur von etwa 185 0C bis etwa 210 0C in einem aliphatischen Alkohol umsetzt, wobei Voraussetzung ist, daß wenn X für Chlor steht, Y nur -CH_R bedeuten kann.
(C) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel XI:
NHn r=^
XI
worin: „2
3-Aminobenzyl, 2-Aminophenyl, 4-Aminophenyl, 2-Cyano-4-aminophenyl; 3-Methyl-4-aminophenyl oder 2-Trifluormethyl-4-aminophenyl bedeutet,
70988^/0895
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel XII:
NU. ,
N-Y3
XII worin:
Y für 3-Nitrobenzyl, 2-Nitropheny, 4-Nitrophenyl, 2-Cyano-4-nitrophenyl/ 3-Methyl-4-nitrophenyl oder 2-Trifluormethyl-4-nitrophenyl steht,
reduziert.
Bei dem Verfahren (A) muß die Alkalimetallbase so stark sein, daß sie das Proton vom Indolstickstoff des Ausgangsamins (VI) entfernt, so daß sich das Alkalimetallsalz der Konjugatbase ergibt. Das Salz wird dann mit dem geeigneten Reagens RCH9-Z oder R -Z umgesetzt, um den gewünschten Substituenten - oder R -) in 7-Stellung einzuführen. Beispiele ge
eigneter Alkalimetallbasen sind Natrium- und Kaliumhydrid, Kalium-t-butylat und Lithium- oder Kaliumamid.
In den Reagentien der Formel RCH2-Z steht die bevorzugte Austrittsgruppe Z für Chlor, Brom oder Jod. Bei den Reagentien der Formel R -Z ist die bevorzugte Austrittsgruppe ein Fluor, Brom, Chlor oder Jod-Atom. Weitere Beispiele geeigneter Austrittsgruppen (Z) für RCH--Z sind Tosyloxy oder ■ Mesyloxy. Die Reaktion erfolgt geeigneterweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid (DMF) oder Dimethylacetamid (DMA). Gemäß einem bevorzugten Verfahren wird das 7-H-Pyrrolo[3,2-f]-chinazolin-1,3-diamin (VI) mit Natrium- \ hydrid in Dimethylformamid behandelt und das geeignete Reagens (RCH-Z oder R -Z)wird zu der Reaktionsmischung gegeben. Bei der Reaktion bei der das Reagens R -Z verwendet ! wird, erhitzt man die Reaktionsmischung bevorzugt auf eine Temperatur oberhalb 50 0C. j
709883/0895
\ Bei dem Verfahren (B) wird das geeignete 5-Aminoindol (X) in Form des Säureadditionssalzes auf eine Temperatur von etwa 185 bis 215 0C mit einem Alkalimetalldicyanamid, wie Natrium- oder Kaliumdicyanamid, in einem aliphatischen Alkohol-Lösungsmittel erhitzt. Man erhält die besten Ergebnisse wenn man ein Molverhältnis > 2:1 Dicyanamid zu 5-Aminoindol-säureadditionssalz verwendet. Ein Molverhältnis von 2,5 : 1 ist bevorzugt. Die Reaktion erfolgt geeigneterweise durch Erhitzen der Reaktionsteilnehmer zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels. Aliphatische Alkohole
j mit einem Siedepunkt von etwa 185 C bis etwa 215 C sind
bevorzugte Lösungsmittel. Gemäß einem bevorzugten Verfahren
\ wird das 5-Aminoindol-säureadditionssalz (X) bei Rückfluß- '■ temperatur in 1-Octyl-alkohol mit Natriumdicyanamid erhitzt, bis die Reaktion komplett ist.
Bei dem Verfahren (C) kann jedes Reduktionsmittel verwendet werden, das die aromatische Nitrcgruppe zu einer aromatischen Aminogruppe reduzieren kann und die anderen Funktionen im Molekül nicht angreift. Bevorzugtes Reduktionsmittel ist Wasserstoff in Gegenwart eines Edelnetailkatalysators, wie Palladium auf Aktivkohle. Ein Druck von einer Atmosphäre : ist bevorzugt.
Die als Ausgangsmaterialien verwendeten 5-Aminoindole der Formel (X) und die Reagentien RCH_-Z und R -Z, sind entweder bekannte Verbindungen oder können nach bekannten Verfahren für analoge Verbindungen oder durch offensichtliche Abwandlungen bekannter Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel I können entweder in Form der freien Base oder der Säureadditionssalze isoliert und gereinigt werden. Verfahren zur überführung der einen Form in die andere sind für den Chemiker offensichtlich.
709883/0895
Für pharmakologische Zwecke können die Verbindungen der Formel I in Form eines Säureadditionssalzes einer nichttoxischen organischen oder anorganischen Säure verwendet werden. Die Salze können nach bekannten Verfahren gemäß dem Stand der Technik hergestellt werden. Geeignete Salze sind die folgender Säuren: Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoff säure, Maleinsäure, Benzoesäure, Pamoasäure, Methansulfonsäure oder Essigsäure.
Für pharmakologische Zwecke können die Verbindungen der ·, Formel I entweder allein oder in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Trägern, deren Anteil und Art durch die Löslichkeit und die chemischen Eigenschaften der gewählten Verbindungen, die gewählte Verabreichungsart und die übliche pharmakologische Praxis bestimmt sind, verabreicht werden. Beispielsweise können die Verbindungen der Formel I oral in festen Dosierungsformen, beispielsweise als Kapseln, Tabletten, oder Pulver, oder in flüssiger Form, beispielsweise als Lösungen oder Suspensionen verabreicht werden. Die Verbindungen können auch parenteral in Form steriler Lösungen oder Suspensionen injiziert werden. Feste orale Verabreichungsformen können herkömmliche Zusätze, beispielsweise Lactose, Saccharose, Magnesiumstearat, Harze, und · ähnliche Materialien enthalten. Flüssige orale Verabreichungsformen können verschiedene Geschmacks-, Färbe-, Konservierungs-, Stabilisierungs- Lösungs- oder Suspendiermittel enthalten. Parenterale Präparate sind sterile wässrige oder nicht-wässrige Lösungen oder Suspensionen, die verschiedene Konservierungs-, Stabilisierungs-, Puffer-, Solubilisierungs-oder Suspensions- i mittel enthalten. Falls gewünscht können Zusätze wie Kochsalzlösung oder Glucose dazugegeben werden, um die Lösungen isotonisch zu machen.
Die nachfolgenden Beispiele veranschaulichen die Herstellungsverfahren und die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen. Alle Temperaturen sind in 0C gemessen.
709883/0895
sr
Beispiel 1 7-H-Pyrrolo[3,2-f]chinazolin-1,3-diamin
Eine Suspension von 168,6 g 5-Aminoindol-hydrochlorid, (hergestellt durch Behandeln einer methanolischen Suspension von 5-Aminoindol mit einem Überschuß isopropanolischen Chlorwasserstoffs und Verdünnen der Salzlösung mit Äther), 222 g Natriumdicyananid (das zuvor aus Methanol umkristallisiert wurde) und 3 1 1-Octanol erhitzt man unter gründlichem Rühren (unter Stickstoffatmosphäre) 13 Stunden und filtriert die heiße Mischung, Man wäscht die unlöslichen Bestandteile mit 500 ml heißem 1-Octanol, verdünnt die ver-
j einigten Filtrate mit einem gleichen Volumen Äther und
i säuert mit isopropanolischem Chlorwasserstoff auf pH 1 an.
I Durch Filtrieren (langsam) wird ein feiner, gelber Nieder-
I schlag gesammelt und in 3 1 warmem Wasser gelöst. Man
' filtriert die wässrige Lösung durch grobe Sinterglas-Fritte.
Nach Abkühlen auf etwa 25 0C wäscht man die Lösung mit ι
i Äthylacetat und Äther. Ansäuern der Lösung mit wässrigem
ι Natriumhydroxyd ergibt einen gelben Niederschlag, der ge-
j sammelt, gründlich mit Wasser gewaschen und bis zur Gewichts-
j konstanz getrocknet wird. Das rohe Produkt (141,5 g)löst
j man in etwa 10 1 Methanol, behandelt mit Aktivkohle und
! filtriert über Celite. Man konzentriert die methanolische Lösung auf ein Volumen von etwa 400 ml, verdünnt mit 200 ml Aceton und kühlt ab.
; Der sich abscheidende Feststoff wird mit kaltem Aceton ge-
ι waschen und getrocknet, wobei man 77,6 g der Titelverbindung I erhält, Fp. 263 - 265 0C (Zers.). Weitere 17,2 g Produkt ; [Fp. 262-264 0C (Zers.)] werden isoliert, indem man die !
Kristallisationsmutterlaugen auf ein Volumen von etwa 40 ml i einengt, 40 ml Aceton zugibt und abkühlt.Umkristallisation von;
1,0 g Produkt [Fp. 263-265°C (Zers.)] aus Methanol-Aceton ; ergibt 395 mg der Titelverbindung, Fp. 264°C (Zers.).
! 709883/0895
3*
NMR (dDMSO): 57,14 (Dublett, J-3Hz, 9H), 7,20 (Dublett, J-9Hz,
5 oder 6H), 7,54 (Dublett, J-3Hz, 8H), 7,78 (Dublett, J-9Hz,
5 oder 6H), 11,65 (breites Singulett, austauschbar, 7H) p.p.m;
95% ÄthOH 232,5 (£ 24 300), 258 (£22 120), 312 (£- 8 090) , j
Iu α X ι
340,5 (e 7 420) nm; !
95% ÄthOH 250 (£. 20 940) 279 (£ 2 310), 330 (£. 7 140) nm. '
·. min
7-H-Pyrrolo-[3,2-f]-chinazolin-1,3-diamin (5,62 g, auf j ähnliche Weise wie oben beschrieben hergestellt) in 300 ml | j " Methanol behandelt man mit einem Überschuß isopropanlischen j Chlorwasserstoffs und konzentriert die Lösung auf ein Volumen
! von etwa 100 ml, verdünnt mit 200 ml Dimethoxyäthan und : ; kühlt gründlich. Man sammelt das Salz und trocknet. Es wiegt \
t
: 2,7 g. Einengen der Mutterlaugen ergibt weitere 3,8 g Salz. j
j Umkristallisation der beiden Feststoffe aus Methanol-Äthanol !
ergibt 5,26 g der Titelverbindung in Form des Monohydro- j
Chloridsalzes, Fp. >310 0C. , '
I Analyse C1-H9N5
Berechnet: gefunden:
Unter Anwendung ähnlicher Bedingungen wie oben beschrieben
führten A. Rosowsky und N. Papathanasopoulos [J. Org. Chem.,
39, 3293 (1974)] Naphthylamine in 2,4-Diaminobenzo[h]-chinazoline über.
C 96 H 28 N ,72 Cl /05 % j
50, 81 4, 22 29 /01 15 ,88 % i
50, 4, 30 14
709883/0895
J?
Beispiel
Verfahren A
7-(Phenylmethyl)-7H-pyrrolo[3,2-f]-chinazolin-1,3-diamin
Eine Suspension von 13,95 g 7H-Pyrrolo-[3,2-f]-chinazolin-1,3-diamin in 600 ml trockenem Dimethylformamid rührt man unter Stickstoffatmosphäre, wenn 3,70 g einer etwa 50/50 Natriumhydrid-Mineralöl-Dispersion sorgfältig zugegeben werden. Nachdem man 1,5 Stunden gerührt hat, gibt man eine Lösung von 9,30 g Benzylchlorid (8,5 ml) in 20 ml trockenem Dimethylformamid während etwa 10 Minuten zu. Man rührt 5 Std. weiter und gibt dann 120 ml Eisessig zu der Reaktionsmischung. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum rührt man den Rückstand gründlich mit einem Überschuß wässriger Kaliumcarbonatlösung und filtriert. Die Feststoffe werden gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man löst das rohe Produkt in 1,4 1 siedendem Methanol, behandelt mit Aktivkohle und filtriert über Celite. Man engt das Filtrat auf etwa 125 ml ein und kühlt ab. Der kristalline Feststoff wird gesammelt, mit Aceton gewaschen und erneut aus Methanol umkristallisiert, wobei man 11,76 g der Titeiverbindung erhält, Fp. 228°.
NMR (dDMSO): 65,53 (Singulett, N-CH2C6H5), 7,12 (Dublett, J-3HZ, 9H), 7,23 (Dublett, 8Hz, 5 oder 6H), 7,63 (Dublett, J=3Hz, 8H), 7,77 (Dublett, J=9Hz, 5 oder 6 H) p.p.m.;
^ max Äth0H 235 (e 26 900)' 260 (£ 23 620)' 317 {€ 9 640)' 345 sh (£7 520) nm;
J(_95% ϋΐϊ°Η 243 <£26 °20) , 281 (C 2 430)nm.
709883/0895
Μ/18 190 -J^T-
Zu einer Lösung von 4,5 g 7-(Phenylmethyl) ^H-pyrrolo-[3, 2-f ] - j
chinazolin-1,3-diamin (die auf ähnliche Weise, wie oben be- |
schrieben hergestellt wurde) in 300 ml Methanol gibt man j
3 ml Eisessig und konzentriert auf ein Gesamtvolumen von j
etwa 100 ml, kühlt, verdünnt mit 100 ml Aceton und filtriert, :
wobei man 2,5 g Salz erhält. Konzentration der Mutterlaugen ι auf ein Volumen von etwa 40 ml, Verdünnen mit 40 ml Aceton und Abfiltrieren ergibt 2,0 g Salz. Man vereinigt die beiden erhaltenen Salzmengen und kristallisiert aus Methanol-Aceton um, wobei man 2,88 g der Titelverbindung in Form des Monoacetatsalzes erhält, Fp. 226 0C (Zers.).
Verfahren B
7-(Phenylmethyl)-7H-pyrrolo-[3,2-f]-chinazolin-1,3-diamin
Eine Suspension von 16,215 g 5-Nitroindol in 1,25 1 trockenem Dimethylformamid, rührt man unter Stickstoffatmosphäre und gibt 5,280 g etwa 50/50 Natriumhydrid-Mineralöl-Dispersion zu. Nachdem man 1,5 Stunden gerührt hat, gibt man eine Lösung von 13,3 g Benzylchlorid (12,1 ml) in 25 ml trockenem Dimethylformamid zu und rührt weitere 5 Stunden. Nach Zugabe von 175 ml Essigsäure wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand wird mit einem Überschuß wässriger Kaliumcarbonatlösung gerührt und abfiltriert. Die Feststoffe werden gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das rohe Produkt löst man in 2,5 1 siedendem Methanol, behandelt mit Aktivkohle und filtriert über Celite. Man engt das Filtrat auf etwa 400 ml ein und kühlt ab. Man sammelt den kristallinen Feststoff, der 20,3 g ergibt, Fp. 104-1050C. Eine Probe von 4,0 g kristallisiert man aus Methanol um, wobei man 3,6 g 1-Benzyl-5-nitroindol erhält, Fp. 103 0C.
709883/0895
C ,41 H 80 N ,11
71 ,31 4, 84 11 ,02
71 4, 11
Analyse C1
berechnet: gefunden:
Eine Suspension von 15,3 g 1-Benzyl-5-nitroindol, 1,0 g 10 %-igem Palladium auf Aktivkohle, in 400 ml Äthylalkohol hydriert man bei 1 Atmosphäre bis die Wasserstoffaufnahme aufhört. Man filtriert die Suspension und entfernt das Lösungsmittel. Den sich ergebenden Feststoff löst man in 50 ml Methylalkohol, säuert mit isopropanolischem Chlorwasserstoff an und fällt das 5-Amino-i-benzylindol-hydrochlorid durch Zugabe von 450 ml Äther aus; Fp. 244-245 0C Zers.
Analyse C,CH,.NO
15 14 2
berechnet: gefunden:
Eine Suspension von 2,578 g 5-Amino-i-benzylindol-hydrochlorid, 2,228 g Natriumdicyanamid (das zuvor aus Methanol umkristallisiert wurde), und etwa 50 ml trockenem Octanol erhitzt man bei gründlichem Rühren unter Stickstoffatmosphäre 4 Stunden am Rückfluß. Man filtriert die Reaktionsmischung ab und verdünnt das Filtrat mit 150 ml Äther. Der Niederschlag, den man nach Ansäuern mit isopropanolischem Chlorwasserstoff erhält, wird abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert, wobei man 0,3 g eines Salzes erhält. Eine Lösung von 3 ml 1 η Natriumhydroxyd und 1 ml Methylalkohol mischt man gründlich mit diesem Salz und kristallisiert die sich ergebende Verbindung aus Methanol um, wobei man die Titelverbindung erhält, Fp. 223-224 0C, welche mit der Verbindung identisch ist, die in Beispiel 2 gemäß Verfahren A hergestellt wurde, nachgewiesen durch Misch-schmelzpunkt und NMR-Spektrums-Vergleiche. :
709883/0898
C ,89 H ,87 N ,87 Cl 37
69 ,54 5 ,73 10 ,91 13, 63
69 5 10 13,
Beispiele 3 - 60
Unter ähnlichen Bedingungen wie in Beispiel 2 beschrieben, wird 7H-Pyrrolo-[3,2-f]chinazolin-1,3-diamin in Dimethylformamid in das Nind-Natriumsalz mit einer Dispersion von 50 % Natriumhydrid in Mineralöl überführt und das Salz
wird mit dem angegebenen Halogenid während der ebenfalls
angegebenen Zeitdauer umgesetzt, wobei sich die in Tabelle I aufgeführten 7- (substituierten)-Methyl-7-H-pyrrolo[3,2-f]-chinazolin-1,3-diamine ergeben.
709883/0895
Tabelle
7-(substituierte)-7-H-Pyrrolo[3,2-f R H9N /rr\
1 JL N-CH2R		 ]chinazolin-1,3-diamine Umkrist.
Lösungs
mittel a 		Fp., °C VJ
C
2-Fluorphenyl te*
Alkyl ierungsmittel		 M 215-216
Beispiel 3-Fluorphcnyl 2-Fluorbenzylchlorid Reakt.
Zeit
(Stunden)		 M 245-247
ο
co 3		 4-Fluorphenyl 3-Fluorbcnzylchlorid 5 M-P-B, P 203
oo 4 2-Chlorphcnyl 4-Fluorbonzylchlorid 5 M 229
3-Chlorp'nenyl 2-Chlorbcnzylchlorid 6 M 253-254 -^ \
° 6
OO		 4-Chlorphenyl 3-Chlorbenzylchlorid 2 M 217-218
co 7 2,6-Dichlorphenyl 4-Chlorbenzylchlorid 5 D 307-308
(erweicht bei
m 8 3,4-Dichlorphenyl a,2,6-Trichlortoluol 3 N-W, M-P 253-255 (Zers
9 2-Trifluormethyl-
phenyl		 a,3,4-Trichlortoluol 5 M >310b
(erweicht bei		 298)
10 3-Trifluormethyl-
phenyl		 (2-Trifluormethyl)-benzyl-
bromid		 4 M, B 204-205 .)
11 4-Trifluormethylphenyl (3-Trifluormethyl)-benzyl-
chlorid		 5 M C 230)
12 2-Cyanophenyl (4-Trifluormethyl)-benzyl-
bromid		 5 A, M 176-180 NJ
13 2-Cyanobenzylbromid 1 CO
14 5 O
co
Beisp. R Tabelle I (Fortsetzung) Reakt.
Zeit
(Std.)		 3,3 Umkrist.
Lösungs
mittel		 Fp., °C 160) M/18
15 3-Cyanophenyl Alkylierungsmittel 5 4 Md 239-240 vo
O
16 4-Cyanophenyl 3-Cyanobenzylbromid 1 3 M 247-249
(erweicht bei
17 4-Carbäthoxyphenyl 4-Cyanobenzylbromid 5 5 E 212-215
18 3-Nitrophenyl 4-Carbäthoxybenzylbromid e 5,5 4 D, M 249-251
19 2-Methylphonyl 3-Nitrobenzylbromid 5 21 M 241-242
C.> 20 3-Methylphenyl 2-Me thy 1 ben 7.y Ich lor id 6 M 223
^ t
to		 21 4-Methylphenyl 3-Methylbenzylchlorid 2 M 213-214 Ni
CD
CO		 22 2,4-Dimothylphcnyl a-Chlor-p-xylol 5 M 243-245 I
CO
^		 23 2,5-Dimethylphcnyl 2,4-Dimethylbonzylchlorid 4 M g 269-271 \
I
O 24 2,6-Dimethylphenyl 2, 5-Dimethylbonzylchlorid 3,5 D, M 287-290
(O 25 3,4-Dimethylphenyl 2,6-Dimethylbenzylchlorid Ί 3,4-Dimethylben/.ylchloridc 5 A 21G-218
σι 26 3,5-Dimethylphenyl 3,S-Dimethylbenzylchlorid* M 261,5-263,0
27 2,4, 6-Trimcthylphenyl 2,4,6-Trimethylbenzyl-
chlorid		 M 256 CO
28 2,3,5,6-Tetramethyl-
phenyl		 2,3,5,6-Tetramethylbenzyl-
chlorid		 D 281-282
29 4-1sopropylphenyl 4-Isopropylbenzylrhlorid ^ A 230-232 CD
CO
CO
30 4-t-Butylphenyl 4-t-Butylbenzylchlorid M, A 279-280
31 4- (Methylthio)-phenyl 4-(Methylthio)-benzyl-
chlorid K 		A 217-221
J. I Beisp. R Tabelle I (Fortsetzung) Reakt.
Zeit
(Std.)		 4 Umkrist.
Lösungs
mittel a 		Fp., °C M/1 218) 210 I 73' i
32 2-Methoxyphenyl Alkylierungsmittel 4 2 M 213-216 8 190 CO
33 3-Methoxyphenyl 2-Methoxybenzylchlorid 4 2 M 205-207 IS*
34 4-Methoxyphenyl 3-Methoxybenzylchlorid m 4 24 P, M-A, M 205-206
35 2,3-Dimethoxyphenyl 4-Methoxybenzylchlorid n 3 2,5 M 205,0-207,5 I
36 2,5-Dimethoxyphenyl 2,3-Dimethoxybenzylchlorid ° 3 4 M 228-230
D 37 3,4-Dimethoxyphenyl 2,5-Dimethoxybenzylchlorid bb ·
4		 6 M 222-226
(erweicht bei
)RIGII CD
30
JJ 		38 3, 4-(Methylcndioxy)-
phenyl		 3,4-Dimethoxybenzylchlorid 3,4- (Methylendioxy)-benzyl-
chlorid ρ 3,8		 3 Mq 235,5-237,5
SAUII 35 39 3,4,5-Trimethoxyphenyl 3,4,5-Trimcthoxybenzyl-
chlorid		 M 240-241
CO
Vl		 40 4-Ä'thoxyphenyl 4-A'thoxybenzylchlorid r B-A 200,5-203,0
ο
πι		 41 3-Thienyl 3-Thenylbromid S M, A 212-213
(erweicht bei
σ 42 4-Thiazolyl 4-Chlormethylthiazol-
hydrochlorid t		 M 254-255
43 2-Pyridinyl 2-Picolylchloridhydro-
chlorid, t		 M, A-M, P, M 223-224
44 3-Pyridinyl 3-Picolylchloridhydro-
chlorid,*t		 M U 227
45 4-Pyridinyl 4-Picolylchloridhydro-
chlorid, t		 P 232-234 (Zers
46 Benzo[b]thien-3-yl 3-Chlormethylbenzo tb]-
thiophen, ν		 D 277,5-278,0
R Tabelle I (Fortsetzung) Reakt.
Zeit
(Std.)		 50 Umkrist.
Lösungs
mittel		 Fp., 0C 00 ) I
Beisp. 1-Naphthalinyl Alkylierungsmittel 6 71 M 259-261 (Zers.) VO
O		 K
9S
47 2-Naphthalinyl 1-Chlormethylnaphthalin 4 5 M, M-E 300-330w (Zers.)
(erweicht bei 250		 I
48 2-Me.thyl-1-naphthalinyl 2-Chlormethylnaphthalinyl 5 65 M 279-281 (Zers.)
49 2-Chinolinyl 1-Chlormethyl-2-methyl-
naphthalin		 6 3 M 208
50 8-Chinolinyl 2-Chlormethylchinolin-
hydrochlorid, t		 5 iCC 19 MX 220-221
51 3,5-Dimethyl-4-
isoxazolyl		 8-Chi nolinylitiethylbromid 3,5-D.imethyl-4-chlormethyl- 3,3
isoxazol		 2 Md 270,5-271, 5
52 n-Hexyl n-Heptyl-bromid 4 P 154 ^
53 Cyclohexyl Bromine thy Icy c lohexan E-B, E-P 192 y
54 2-Methyl-1-propeny1 1-Chlor-3-methyl-2-buten A Z
55 2-Phenyläthyl 1-Jod-3-phenylpropan M 182-183
56 2-Phenylvinyl Cinnamylbromid A · 224-226
57 3,5-Dimethoxypheny1 3,5-Dimethoxybcnzylchloric M, A 213-215,5
58 2-Thienyl 2-Chlormethylthiophcn dd A 203-205
59 1 -Broni-2-naphthalinyl 1 -Brom-2- (broinmethyl) - M ee 263,5-265,0 --4
60
naphthalin
(a) A=Aceton, B=Acetonitril, ^Dimethylformamid, E= absolutes ' Äthanol, M=Methanol, N=Nitromethan, P=1-Propanol, j W=Wasser;
(b) Diese Verbindung wird als Hydrat isoliert, das
3/4 Moleküle Wasser pro Molekül Diamin aufweist;
(c) Diese Verbindung wird als Hydrat isoliert, das 1/3 Molekül Wasser pro Molekül Diairän enthält und bei
220 bis 223 0C schmilzt, die Schmelze ist jedoch nicht völlig klar bis 270 0C wo starke Zersetzung eintritt. ;
(d) Das rohe Produkt wird vor der Kristallisation gründlich mit heißem Wasser zerrieben.
(e) Zugeben von 4-Brommethylbenzoylbromid in Benzol zu absolutem Äthanol-Benzol, 1,5 Stunden Rühren, Entfernen des Lösungsmittels und Destillation des Rückstands ergibt dieses Bromid, Kp. 104-117°/2mm, Fp 35-38° , (wolkig). A.F. Titley [J. Chem. Soc. 1928, 2581] berichten über einen Kp 165°/18 mm, Fp. 35-36°;
(f) Dieses Chlorid, Kp. 91°/1o nun erhält man, wem man den entsprechenden Alkohol in Benzol zu Thionylchlcrid-Benzol-Pyridin gemäß dem Verfahren von Neunann zugibt [J.Am.Chem.Soc., 6J2, 2295 (194o)]. R.B. Akin et al., [J.Am.Chem. Soc. 5_9, 1268 (1937)] beschreiben einen Kp. 116-118°/16 mm und 86-87°/7 mm.
(g) Das Rohprodukt wird zweimal aus Methanol umkristallisiert, mit 2:1 η Natriumhydroxyd-Methanol mit Wasser gewaschen und vor der endgültigen Umkristallisation aus Methanol getrocknet;
709883/0895
(h) Der Alkohol wird nach dem Verfahren von Neumann (siehe ! Anmerkung f) in das Chlorid überführt/ Kp. 75-77/2mm. i V.F. Raaen und J.F. Eastham [J. Am. Chem. Soc., 82, 1349 (1960) beschreiben einen Kp 75-80°/1 nun.
(i) Dieses Halogenid, Kp. 103-104°/15 mm wird nach dem Ver- ! fahren von Neumann synthetisiert (siehe Anmerkung f). j B. van Zanten et al., Rec. trav. chim. , 7_9, 1211 (1960) [CA., _55, 7403e (1961)] beschreiben einen Kp. 100-110°/ 1 5 mm.
(j) Diese Verbindung enthält, wie sich durch NMR-Versuche
zeigte, <13 % des o-IsopropyIisortieren. Chlormethylierung von Cumol nach dem Verfahren von G. Blanc, [Bull.soc. chim. [4], 21» 317 (1933), auch Or. Reactions, λ_, 67] ergibt 4-Isopropylbenzylchlorid das <11 % 2-Isopropylisomeres enthält (NMR-Analysen).
(k) Das rohe Halogenid, hergestellt nach dem Verfahren von R.F. Czaja et al., U.S. Patent 3 953 520 wird zweimal destilliert, wobei sich ein öl ergibt, Kp. 93-96°/1mm, das sich mittels Gaschromatographie als 94 % 4-Methylthiobenzylchlorid erweist. M.V/. Goldberg und M. Janpulsky, U.S. Patent 2 624 738 beschreiben einen Kp. 83°/0,3 mm.
(1) Dieses Chlorid, Kp. 77-79°/2 mm wird hergestellt nach dem Verfahren von Z. Horii et al., Yakugaku Zasshi, 11_,
(1957) [CA.
beschreiben.
(1957) [CA., 51, 8671c (1957)] welche einen Kp 88-89°/4mm
(m) Dieses Chlorid, Kp. 70-74°/2 nun erhält man gemäß dem Verfahren von Z. Horii et al., (siehe Anmerkung 1). J.W. Cornforth und R. Robinson (J. Chem. Soc, 1942, 686) beschreiben einen Kp 112-115°/10 mm.
(n) Dieses Chlorid, Kp. 103-104°/2 mm wird nach dem Verfahren
709883/0895
m/18 190 ->f -
j von J. Harley-Mason und A.H.Jackson (J.Chem.Soc., 1954, j 1165) synthetisiert. A. Kaufmann und H. Muller, [Chem. : Ber. 51_f 123 (1918)] beschreiben einen Kp. 128,5-129,0°/ j 11mm (unter Zersetzung).
j (o) Dieses Chlorid, Fp. 65-68° wird nach Umkristallisation ; aus Hexan nach dem Verfahren von J. Harley-Mason und A.H. Jackson hergestellt (siehe Anmerkung η), welche einen Fp 70-72° beschreiben.
(p) Dieses Chlorid, Kp. 93-95°/2mm wird hergestellt nach dem Verfahren von Z. Horii et al., (siehe Anmerkung 1). Späth und Schmitt, Monatssch. 53/54, 469 [Beilstein, 1_9, II, 21] beschreiben einen Kp. 89-91°/1 mm.
(q) Das Rohprodukt wird zweimal aus Methanol umkristallisiert, eine Stunde mit einer Lösung von 3,00 g Natriummethylat-350 ml Methanol gerührt, mit Kasser gewaschen, getrocknet und aus Methanol umkristallisiert.
(r) Dieses Chlorid wird hergestellt nach dem Verfahren von Neumann (siehe Anmerkung f), Kp. 96-103°/2-3 mm. A.L. Mndzhizan et al. [CA., 5_5, 14466b (1961)] beschreiben einen Kp. 102-105°/1 mm.
(s) Man verfährt nach E. Campaign und B.F. Tullar (Org. Syn., Coll. Vol. IV, 921) und das zweimal destillierte, tränenreizende Produkt (Kp. 59-67 /2-3 mm, ca. 6:4 Mischung von 3-Thenylbromid und 2-Brom-3-methylthiophen, Gaschromatographie) wird direkt in der Alkylierungsreaktion verwendet.
(t) 2,2 Moleküle Natriumhydrid pro Mol Substrat werden bei diesem Verfahren verwendet um die Alkylierungsmittel aus dessen Salz freizusetzen.
709B83/0BS5
it \
(u) Das Rohprodukt wird aus Methanol umkristallisiert und !
mit einem Überschuß isopropanoiischem Chlorwasserstoff j
in ein Salz überführt. Nach der ümkristallisation des : Salzes aus Methanol folgt die Regenerierung der Base
(mit wässrigem Natriuir.hydroxyd) und die endgültige >
Ümkristallisation des Diamine aus Methanol. ;
(v) Dieses Halogenid, Fp. 38-40° wird nach Destillation '. (Kp. 139-141°/7 mm) und ümkristallisation aus Pentan
nach dem Verfahren von G. Wolf und F. Zymolkowski
hergestellt [Arch. Pharm., 309, 279 (1976)]. W.J. King
und F.F. Nord [J. Org. Chem., J_3' 635 (1948) beschreiben
einen Kp. 152-153°/11mm und Fp. 39-40°.
(w) Diese Verbindung wird in Form des Monohydrats isoliert. \
(x) Das rohe Diamin wird zweimal aus Methanol umkristallisiert, gründlich mit η Natriumhydroxyd und mit Wasser gewaschen,
getrocknet und schließlich aus Methanol umkristallisiert,
wobei sich das Produkt in Form eines Hydrats ergibt,
das 1/8 Molekül Wasser pro Molekül Diamin enthält.
(y) Diese Verbindung wird in Form eines Hydrats isoliert, das 1/8 Molekül Wasser pro Molekül Diamin enthält.
(z) Das Produkt schmilzt bei 166-170°, verfestigt sich wieder
und schmilzt erneut bei 183-186 .
(aa) Dieses Chlorid, Kp. 86-87°/8 mm wird nach dem Verfahren
von Neumann hergestellt (siehe Anmerkung f), R.B. Herr
et al., [J. Am. Chem. Soc, Jl' 4229 (1957)] beschreiben
einen Kp. 95-96°/10 mm.
(bb) Dieses Chlorid, Fp. 51°, wird (nach Verreiben mit Äther-Hexan) nach dem Verfahren von F. Binns et al., hergestellt, [J. Chem. Soc. [C], 1970, 1134] welche einen : Fp. 46-48 beschreiben.
709883/089-5
(cc) Dieses Chlorid, Fp. 46-47,5° wird nach Umkristallisation aus Hexan hergestellt wie von R.Adams, S. MacKenzie Jr. und S. Loewe, J.An.Cher.. Soc, 7_0, 664 (1948) beschrieben, welche über einen Fp. 46 berichten.
(dd) Das Chlorid, Kp. 77,0-77,5°/18-20 mm, wird hergestellt nach dem Verfahren von Toyo Koatsu Industrial Inc., Jap. Pat. 9585 (1962), [CA., 5_9, 3896b (1963)], welche einen Kp. 84-86°/20 mm beschreiben.
(ee) Das Rohprodukt wird in Methanol gelöst und vor der Kristallisation mit Natriummethylat behandelt.
709883/08^5
sv
Beispiel
7-[(4-Acetylphenyl)-methyl]-7H-pyrrolo[3,2-f]-chinazolin-1,3-diamin
Gemäß dem Verfahren von H.B. Hass und M.L. Bender [J.Am. Chem. Soc, 21/ 1767 (1949)] werden 54,43 g a-Brom-p- tolunitril in 600 ml Benzol rr.it 16,49 g Natriuirjnethylat umgesetzt, wobei man 33,24 g (4-Cyanobenzyl)-methylather, Kp. 114-117°/ 5-6 mm, erhält. (Hass und Bender berichten über einen Kp. 101-102°/4 mm).
Zu 5,93 g Methyllithium in 300 ml wasserfreiem Äther gibt man eine Lösung von 33,11 g (4-Cyanobenzyl)-methyläther in 150 ml wasserfreiem Äther und erhitzt die Reaktionsmischung 5 Stunden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen gießt man die Reaktionsmischung in 500 ml 20 % Gew./Vol. Ammoniumchloridlösung, schüttelt und trennt die organische Schicht ab. Die wässrige Phase wird mit Äther extrahiert und die vereinigten organischen Fraktionen wäscht man mit Salzlösung, trocknet (über Natriumsulfat) und entfernt das Lösungsmittel. Den Rückstand rührt man mit 300 ml η Chlorwasserstoff säure einen Tag lang und läßt dann bei etwa 25 2 Tage lang stehen. Man gibt 3 50 ml Wasser zu und extrahiert das Produkt in Äther. Nach Waschen mit Kochsalzlösung, werden die ätherischen Extrakte getrocknet (Natriumsulfat) und das Lösungsmittel wird entfernt. Destillation des Rückstands ergibt 23,5 g (4-Acetylbenzyl)-methyläther, Kp. 97-104°/1-2 mm. [Hass und Bender, J.Am.Chem. Soc, Τλ_, 1767 (1949) berichten einen Kp. 107-109°/3,5 mm].
709883/0895
Den oben genannten (4-Acetylbenzyl)-methylather (23,44 g) erhitzt man mit 50 ml 48 %-iger Bromwasserstoffsäure 2 Stunden ' am Rückfluß. Nach Verdünnen der Reaktionsmischung mit 150 ml Wasser extrahiert man das Produkt in Äther, wäscht die Extrakte mit Kochsalzlösung und trocknet (Natriumsulfat). Man entfernt das Lösungsmittel und destilliert den Rückstand. Das Produkt, Kp. 106-122°/1 mm verfestigt sich teilweise nach 5 Tagen Stehen. Die geringfügige flüssige Phase wird durch Dekantieren entfernt und die feste Fraktion erneut ( destilliert, wobei sich 16,24 g 4-Acetyl-benzylbromid ergeben,j Kp. 108-116°/2 mm. [Hass and Bender, J.Am.Chem.Soc., oben, ; berichten einen Kp. 134-136°/5 mm].
Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 2 beschrieben überführt ' man 7,97 g 7-H-Pyrrolo[3,2-f]chinazolin-1,3-diamin in 350 ml trockenem Dimethylformamid in das Nind-Natriumsalz mit 2,31 g einer Dispersion von 50 % Natriumhydrid in Mineralöl und behandelt das Salz mit 10,23 g 4-Acetylbenzylchlorid in 10 ml trockenem Dimethylformamid. Nachdem man 3 Stunden gerührt hat behandelt man die Reaktionsmischung mit 5 ml Eisessig und entfernt das Lösungsmittel. Man rührt den Rückstand mit einem Überschuß wässriger Kaliumcarbonatlösung, wäscht mit Wasser und mit A'ther und trocknet. Zweimalige Umkristallisation des Rohprodukts aus Methanol und gründliches Trocknen ergeben 9,82 g der Titelverbindung, Fp. 224-225°.
Beispiel 62
7-[(3-Aminophenyl)-methyl]-7H-pyrrolo[3,2-fJchinazolin-1,3-diamin
Eine Mischung von 7,3 g 7-[(3-Nitrophenyl)-methyl]-7H-pyrrolo[3,2-f]-chinazolin-1,3-diamin in 500 ml Eisessig
709883/0895
M/18 190 ->tf - £ / O I UJ3
und 0,7 g 10 %-igem Palladium-auf Aktivkohle Katalysator j hydriert man bei atmosphärischem Druck und etwa 25 0C. i Nach etwa 2,5 Stunden hört die Wasserstoffaufnähme auf und ι man filtriert die Reaktionsmischung. Man entfernt das Lösungsmittel aus dem Filtrat und rührt den Rückstand in überschüssiger wässriger Kaliumcarbonatlösung, sammelt, wäscht
ihn mit Wasser und trocknet. Das Material wird zweimal aus
Methanol umkristallisiert und getrocknet, wobei man 3,55 g
Triamin erhält.
Eine Lösung von 3,4 g Triamin in 50 ml η Chlorwasserstoffsäure j verdünnt man mit 100 ml Aceton und kühlt ab. Das abgetrennte J Salz wird mit Aceton gewaschen und getrocknet, wobei sich : die Titelverbindung in Form des Dihydrochloridmonohydratsalzes ergibt, Zers. 328°C.
Analyse C1-H1CN,·2HCl-H0O
1 / 1 D O ί
berechnet: 51,65
gefunden: 51,40
Beispiel 63
H 10 Cl ,94 N ,26
5, 77 17 ,22 21 ,17
4, 18 21
7- [ (4-Methylsulfonylphenyl)-methyl]-7H-pyrrolo[3,2-f]chinazolin-1,3-diamin
Eine Lösung von 56,0 g 4-Methylsulfonyltoluol in 2 1 Benzol
(durch Destillation von etwa 300 ml Lösungsmittel wasserfrei ι gemacht), kühlt man auf etwa 25 0C und behandelt mit 57,5 g
N-Bromsuccinimid und dann mit 5 g Benzoylperoxyd. Man erhitzt
die Lösung 1,5 Stundem am Rückfluß und läßt sie dann bei etwa
25 ° 16 Stunden stehen. Nach Entfernen des kristallinen Feststoffs durch Abfiltrieren, entfernt man das Lösungsmittel
aus dem Filtrat, und löst das Rückstandsöl in Methanol.
709883/0895
Gründliches Abkühlen der methanolischen Lösung ergibt ein j
kristallines Produkt, welches aus Methanol umkristallisiert I 21,0 g (4-Methylsulfonyl)-benzyl-bromid ergibt, Fp. 94-95°, j [D.A.A. Kidd and D.E. Wright (J. Chern. Soc, 1962, 1420) ■ stellten diese Verbindung auf ähnliche Weise her und berichten über einen Fp. 93-94°].
Ähnlich wie in Beispiel 2 werden 3,98 g 7H-Pyrrolo[3,2-f]-chinazolin-1,3-diamin in etwa 250 ml trockenem Dimethylformamid mit 1,06 g einer Dispersion von etwa 50 % Natriumhydrid in Mineralöl und dann 6 Stunden lang mit 5,48 g (4-MethylsulfonyU-benzyl-bromid umgesetzt. Das Rohprodukt wird zweimal aus Methanol umkristallisiert, wobei sich 4,82 g der Titelverbindung ergeben, Fp. 248°. ;
Beispiel 64
7-t(4-Trifluormethoxyphenyl)-methyl]-7H-pyrrolo-[3,2-f]-chinazolin-1,3-diamin
Eine Lösung von 20,16 g 4-Trifluormethoxybenzoesäure in 160 ml trockenem Tetrahydrofuran gibt man tropfenweise zu einer gerührten Suspension von 4,61 g Lithiumaluminiumhydrid in 160 ml trockenem Tetrahydrofuran. Dann erhitzt man die Mischung 3,5 Stunden am Rückfluß, kühlt und gibt 25 ml η Natriumhydroxyd vorsichtig zu. Nachdem man 0,5 Stunden gerührt hat, wird die Reaktionsmischung filtriert und die unlöslichen Bestandteile werden gründlich mit heißem Tetrahydrofuran gewaschen. Man entfernt das Lösungsmittel aus den Tetrahydrofuranfraktionen und destilliert den Rückstand, wobei man 15,82 g (4-Trifluormethoxy)-benzylalkohol erhält Kp. 98-99°/9-10 mm. [W.A. Sheppard, J. Org. Chem., 2_9, 1 (1964) berichten einen Kp. 108°/25 mm].
709883/0895
SY
Eine Lösung von 15,72 g (4-Trifluormethoxy)-benzylalkohol in 170 ml Thionylchlorid erhitzt man 14 Stunden am Rück- | fluß und entfernt überschüssiges Thionylchlorid im Vakuum. j Destillieren des Rückstands ergibt 7,96 g (4-Trifluormethoxy)- , benzyl-chlorid, Kp. 70-74°/11-15 mm.
Analyse C0H-F-ClO
O D J
C 62 H ,87
45, 66 2 ,87
45, 2
berechnet: gefunden:
Eine Lösung von 4,98 g 7H-Pyrrolo[3,2-f]chinazolin-1,3-diamin in 250 ml trockenem Dimethylformamid rührt man mit 1,32 g einer Dispersion von etwa 50 % Natriumhydrid in Mineralöl während 1,5 Stunden und gibt dann eine Lösung von 5,79 g (4-Trifluormethoxy)-benzylchlorid in 10 ml trockenem Dimethylformamid zu. Nachdem man 3,5 Stunden bei etwa 25 Raumtemperatur gerührt hat, gibt man 40 ml Eisessig zu und rührt 15 Minuten weiter. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und,rührt den Rückstand mit einem Überschuß wässrigem Kaliumcarbonat, wäscht mit Wasser, mit Äther, und trocknet.2 UmkristallisatiQnen des Rohprodukts aus Methanol ergeben 7,56 g Titelverbindung, Fp. 205,0-207,5°.
Beispiel 65
7-Methyl-7H-pyrrolo[3,2-f]chinazolin-1,3-diamin
Eine Lösung von 5,98 g 7H-Pyrrolo[3,2-f]-chinazolin-1,3-diamin in 200 ml trockenem Dimethylformamid rührt man unter Stickstoffatmosphäre und gibt vorsichtig 1,58 g einer Dispersion von etwa 50 % Natriumhydrid in Mineralöl zu. Nachdem man eine Stunde gerührt hat, gibt man eine Lösung von 4,47 g (2,0 ml) Methyl-
709883/0895
M/18 190
jodid in 10 ml trockenem Dimethylformamid zu und rührt weiter, i Zwei Stunden später gibt man 15 ml Eisessig zu und entfernt ! das Lösungsmittel im Vakuum aus der Reaktionsmischung. Man rührt den Rückstand mit überschüssiger wässriger Kaliumcarbonatlösung einige Stunden lang, sammelt die Feststoffe, wäscht mit Wasser und trocknet. Eine Lösung dieses Roh- ; Produktes in 200 ml Wasser-10 ml Eisessig wäscht man mit Äther. Basisch machen der sauren Lösung ergibt einen Niederschlag, der mit Wasser gewaschen und dann aus Methanol-Aceton umkristallisiert wird, wobei man 3,44 g der Titelverbindung j in Form eines Hydrats erhält, das 1/3 Molekül Wasser pro : Molekül Diamin enthält, Fp. 250°.
NMR (dDMSO): 63,88 (Singulett, 7-CH3), 7,02 (Dublett, J=3Hz, 9H),
7,15 (Dublett, J=9Hz, 5 oder 6H), 7,41 (Dublett, J=3Hz, 8H), 7,72 (Dublett, J=9Hz, 5 oder 6H) p.p.m.
95% ÄthOH 234 (£ 25 280), 258 (£ 24 540), 317 (£ 9 090),
ITl clX
345 sh (£.7 810) nm;
95 % ÄthoH min
Eine Lösung von 3,32 g 7-Methyl-7H-pyrrolo[3,2-f]chinazolin-1,3-diamin in 50 ml Äthanol behandelt man mit 3 ml Eisessig. Nach Zugeben von 250 ml Äther erhält man einen Niederschlag, der aus Methanol-Äthanol umkristallisiert 3,97 g der Titelverbindung in Form des Monoacetatsalzes ergibt, Fp. 247-249 (Zers.).
709883/0896
27 Ί1
Μ/18 190 -^CT- 4. I O \
Beispiel 66 7-(3-Methylbutyl)-7H-pyrrolo[3,2-f]chinazolin-1,3-diamin
Ähnlich wie in Beispiel 2 werden 3,98 g 7H-Pyrrolo[3,2-f]-chinazolin-1,3-diamin in etwa 210 ml trockenem Dimethylformamid mit 1,06 g einer Dispersion von etwa 50 % Natriumhydrid in Mineralöl und dann mit 4,06 g 1-Jod-3-methylbutan umgesetzt. Die Reaktionszeit beträgt 4 Stunden. Das Rohprodukt wird aus Aceton und aus Aceton-Methylenchlorid umkristallisiert, wobei man 2,58 g Diamin erhält, Fp. 185-195° (erweicht bei 180°).
Eine Lösung von 2,5 g des vorgenannten Diamins löst man in 100 ml η Chlorwasserstoffsäure-400 ml Methanol, konzentriert die Lösung auf ein Volumen von etwa 100 ml und kühlt ab. Das abgetrennte Salz wird aus Methanol-Äthanol umkristallisiert, wobei man 1,70 g der Titelverbindung in Form des Monohydrochloridhemihydratsalzes erhält, Fp. 300 ° (Zers.).
Beispiel 67
7- [ (Tetrahydro-2-furanyl)-methyl]-7H-pyrrolo-[3,2-f]-chinazolin-1,3-diamin
Ähnlich wie in Beispiel 2 werden 3,98 g 7H-Pyrrolo[3,2-f]-chinazolin-1,3-diamin in etwa 260 ml trockenem Dimethylformamid mit 1,06 g einer Dispersion von etwa 50 % Natriumhydrid in Mineralöl und dann mit 3,63 g Tetrahydrofurfurylbromid umgesetzt. Nachdem man die Mischung 24 Stunden bei etwa 25° gerührt hat, gibt man 0,21 g Dispersion von etwa 50 % Natriumhydrid in Mineralöl zu. Man rührt eine weitere Stunde, gibt dann 0,73 g Tetrahydrofurfurylbromid zu und nachdem man 6 Stunden gerührt hat läßt man die Reaktionsmischung etwa 70 Minuten bei etwa 25 ° stehen. Weiterver-
709883/0895
C 30 H 77 Cl ,88 N 50
55, 32 5, 65 10 ,85 21, 85
55, 5, 10 21,
5?
arbeiten der Mischung wie in Beispiel 2 (Verfahren A) beschrie-: ben ergibt einen braunen Gummi, den man in 40 min Chlorwasserstoff säure löst. Verdünnen der wässrigen, sauren Lösung mit \ 40 ml Aceton ergibt Kristalle, die gesammelt und zweimal aus Methanol-Aceton umkristallisiert werden, wobei man 1,20 g der Titelverbindung in Form eines Monohydrochloridsalzes j erhält, das 1/3 Molekül Wasser pro Molekül Diaminsalz enthält, Fp. 310-311° (Zers.).
Analyse C15H17N5O
berechnet:
gefunden:
Beispiel 68
7-(4-Carboxybenzyl)-7H-pyrrolo[3,2-f]chinazolin-1,3-diamin, Natriumsalz
Eine Suspension von 3,98 g 7H-Pyrrolo[3,2-f]chinazolin-1,3-diamin (20 mMol) in 350 ml trockenem Dimethylformamid rührt man unter Stickstoffatmosphäre mit 2,11 g einer Dispersion von etwa 50 % Natriumhydrid-Mineralcl (44 mMol) während 1,5 Stunden. Man gibt 4,73 g (22 rl-'.ol) 4-3rommethylbenzoesäure zu, rührt 5 Stunden weiter und Iä3t die Mischung über Nacht bei etwa 25° stehen. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und löst den Rückstand in 200 ml Wasser. Nach Waschen mit Chloroform und Abfiltrieren stellt man die wässrige Lösung mit Essigsäure auf etwa pH 4 ein und läßt über Nacht stehen. Die Feststoffe werden gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Umkristallisation des Rohprodukts aus Essigsäure und Waschen mit Methanol wird zweimal vorgenommen. Auflesen des sich ergebenden Feststoffs in verdünntem wässrigem Natriumhydroxyd und Ansäuern der wässrigen
Lösung
709883/0895
mit Essigsäure auf etwa pH 5 ergibt ein Produkt, das mit Wasser gewaschen und getrocknet wird. Man löst dieses Material (2,5 g) in 70 ml η Natriumhydroxyd und filtriert die Lösung. Nach Stehenlassen setzt sich ein Salz ab, das gesammelt, mit Aceton gewaschen, aus Methanol umkristallisiert und getrocknet wird, wobei man 1,31 g der Titelverbindung als Hydrat erhält, das 1/4 Molekül Wasser pro Molekül Natriumsalz enthält,
I Fp. >360 . H15N5O3Na-O,25 H3O 08 H 06 N 46 %
Analyse C1Q C 94 4, 88 19, 44 %
60, 3, 19,
berechnet: 59,
gefunden:
Beispiel 69 7-(4-Cyanophenyl)-7H-pyrrolo[3,2-f]chinazolin-1,3-diamin
Eine Lösung von 15,94 g 7H-Pyrrolo[3,2-f]chinazolin-1,3-diamin in 800 ml trockenem Dimethylformamid rührt man unter Stickstoffatmosphäre 1,5 Stunden mit 4,61 g einer Dispersion von etwa 50 % Natriumhydrid in Mineralöl. Man gibt 10,66 g 4-Fluorbenzonitril zu und erhitzt die Reaktionsmischung 6 Stunden auf 95°. Man gibt 40 ml Eisessig zu und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wird gründlich mit einem Überschuß wässriger Kaliumcarbonatlösung gerührt, gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Zweimalige Umkristallisation des Rohprodukts aus Dimethylformamid und anschließendes Waschen mit einer geringen Menge Dimethylformamid und mit Methanol und gründliches Trocknen ergibt die Titelverbindung, Fp. 344° (Zers.).
709883/0895
NMR (dDMSO): 67,17 (Dublett, J=9Hz, 5 oder 6H), 7,42 (Dublett, J=3Hz, 9H), 7,76-7,95 (vier Protonen Multiplett, 5 oder 6H, 8H und zwei Protonen meta zu der Cyanogruppe), 8,09 (zwei Protonen Dublett, J=8Hz, zwei Protonen in Ortho-Stellung zu der Cyanogruppe) p.p.m.
Beispiele 70 - 95
Unter Anwendung ähnlicher Bedingungen wie in Beispiel 69 beschrieben, wird 7-H-Pyrrolo[3,2-f]chinazolin-1,3-diamin in Dimethylformamid mit einer Dispersion von etwa 50 % Natriumhydrid in Mineralöl in das Natriumsalz überführt. Das Salz wird mit dem aufgeführten Halogenid während der angegebenen Zeitdauer und bei den ebenfalls aufgeführten Temperaturen umgesetzt, wobei sich die in Tabelle II beschriebenen 7-substituierten-7H-Pyrrolo[3,2-f]chinazolin-1,3-diamine ergeben.
709883/0895
***Beisp.
ο		 70 R
<o
OO		 71 2-Acetylphenyl
OO
co		 72 4-Acetylphenyl
's»
O		 73 4-Propionylphenyl
ob
ep		 74 2-Cyanophenyl
on 4-(Methylsuflonyl)-
J 75 phenyl
76 4-Carbäthoxyphenyl
I 77 2-Nitrophenyl
78 4-Nitrophenyl
79 2,4-Dinitrophenyl
80 2-Cyano-4-nitrophenyl
81 3-Methyl-4-nitrophenyl
82 2-Thiazolyl
83 5-Nitro-2-pyridinyl
I
I		 2-Pyridinyl
I
Tabelle II
7-(substituierte)-7H-Pyrrolo- [3,2-f]-chinazolin-1,3-diamine
H0N
N-R
Reakt. Reakt. Umkrist.
Temp. Zeit. Lösungs-( 0C ) (Std.) mittel
Alkylierungsmittel
2-Fluoracetophenon 70 5 M
4-Fluoracctophenon 65-70 13 D
4-Fluorpropiophenon 80 6 M, D
2-Fluorbenzonitril 80 5 D-A, M
(4-Methylsulfonyl)fluoro- 75 5 D benzol
Äthyl-4-Fluorbenzoat 65 5 M, D
2-Fluornitrobenzol 90 5 M
4-Fluornitrobenzol 70 5 D
2,4-Dinitrofluorbenzol 80 5 Dc
2-Chlor-5-nitrobenzonitril 95 6 D "
5-Fluor-2-nitrotoluol 85-90 4 M
2-Bromthiazol 110 4 D, Me
2-Chlor-5-nitropyridin 65 14 D
2-Fluorpyridin 110 6 Mf
Fp. 0C
250-252
290
262-264 (Zers.)
317-319 (Zers.)
309-310 (Zers.)
232
296-299 (Zers.)
>340
335 (Zers.) fsj
343 (Zers.) £j
267 (Zers.)d -»
250 S
340 (Zers.) <*
264-265 (Zers.)
Tabelle
Beisp.
84 85 86 87 88 89 90
2-Pyrimidinyl 2-Pyrazinyl 2-Chinolinyl 4-Chinolinyl 4-Methyl-2-chinolinyl 7-Chlor-4-chinolinyl
7-Tri f1uormethy1-4-chinr>i i nyl II (Fortsetzung)
Alkylierungsmittel
2-Chlorpyrimidin
2-Chlorpyrazin
2-Chlorchinolin
4-Chlorchinolin
4-Chlorlepidin
4,7-Dichlorchinolin
4-Chlor-7-(trifluormethy1)-chinolin
2-Mrf ι-4-chinolinyl 4-Chlorchinaldin 3-Mciivv 1-2-chinoxaliny] 2-Chlor-3-methyl-
chinoxdlin
2-Tr-Lluormethy!phenyl 2-Fluorbenzotrjfluorid
2-Trifluormethy1-4-nitrophenyl
2-Fluor-5-nitrobenzotrifluorid
2-Phenyl-4-chinolinyl 4-Chlor-2-phenylchinolin Reakt.
Temp. ( °C)
100 94 75 95
100 96 95
105 104
110 110
110
Reakt. Umkrist. Zeit Lösungs-(Std.) mittel
Fp. 0C
3,5 D 314-315 (Zers.)
6 D 283-284
12 M 270-272
6 D 286-287
10 D 257-258
6 D 319-320 (Zorn.)
6 Μ9
6 B
6 D, M 208-299
6 Af 236-237
6 M° 319-320
My 190-195"
O CjO UD
M/18 190 -A* -
(a) A=Aceton, B=Acetonitril, D=Dimethylformamid, M=Methanol.
(b) Das Produkt wird nach Umkristallisation mit Methanol verrieben.
(c) Das Rohprodukt wird mit siedendem Aceton und mit siedendem Methanol vor der Umkristallisation verrieben.
(d) Diese Verbindung wird als Hydrat isoliert, das 2/3 Moleküle, Wasser pro Molekül Diamin enthält. I
(e) Das Rohprodukt wird gründlich mit siedendem Wasser verrieben. Die unlöslichen Feststoffe und die Feststoffe die aus der wässrigen Verreibungs-Suspension isoliert werden, vereinigt man nach Abkühlen auf Raumtemperatur und kristallisiert sie um.
(f) Das Rohprodukt wird vor der Umkristallisation gründlich mit siedendem Wasser verrieben.
(g) Diese Verbindung wird als Hydrat isoliert, das 1/4 Molekül Wasser pro Molekül Diamin enthält.
(h) Das Rohprodukt wird vor der Umkristallisation mit siedendem Aceton verrieben; und !
(i) Die Verbindung geht ab 170° in ein Gas über.
709883/0895
'3
B eispiel 96
7-(4-Aminophenyl)-7H-pyrrolo[3,2-f]chinazolin-1,3-diamin
Eine Mischung von 3,20 g 7-(4-Nitrophenyl)-7H-pyrrolo-[3,2-f]-chinazolin-1,3-diamin, 200 ml Eisessig und 0,5 g 10 % iger Palladium auf Aktivkohle Katalysator hydriert man bei etwa 25° und Atmosphärendruck. Nach etwa 1,25 Stunden hört die Wasserstoffaufnähme auf, man filtriert die Mischung und entfernt das Lösungsmittel aus dem Filtrat. Den Rückstand kristallisiert man zweimal aus Wasser um und rührt dann mit wässriger Kaliumcarbonatlösung. Waschen des so gebildeten Niederschlages mit Wasser und Trocknen wird gefolgt von der Umkristallisation aus Aceton, wobei man 1,48 g der Titelverbindung, Zers. 180-185° (erweicht bei 140°), als Hydrat, das 1/4 Molekül Wasser pro Molekül Triamin enthält.
Analyse C16H14N6O-O,25
I berechnet:
C 18 H 96 N 51
65, 34 4, 92 28, 37
65, 4, 28,
gefunden:
Beispi el 97
7-(2-Benzothiazolyl)-7H-pyrrolo[3,2-f]chinazolin-1,3-diamin
Zu 3,98 g 7H-Pyrrolo[3,2-f]chinazolin-1,3-diamin, gelöst in 250 ml trockenem Dimethylformamid, gibt man während man unter Stickstoffatmosphäre rührt 1,15 g einer Dispersion von etwa 50 % Natriumhydrid in Mineralöl. Nachdem man 1,5 Std. gerührt hat, gibt man 3,90 g 2-Chlorbenzothiazol zu und erhitzt dieMischung 3 Stunden auf 95°. Man gibt weitere 1,29g 2-Chlorbenzothiazol zu und erhitzt weitere 11 Stunden auf 95 °. Dann gibt man eine dritte Portion (1,29 g) 2-Chlorbenzothiazol zu und erhitzt 8 Stunden auf 95 °.
709883/0895
27?
M/18 190 ->«r- A/O
Man verarbeitet die Reaktionsmischung weiter wie in Beispiel beschrieben, kristallisiert das Rohprodukt zweimal aus Dimethylformamid um und trocknet es gründlich, wobei man 2,30 g der Titelverbindung erhält, Fp. 326° (Zers.).
Beispiel 98
8-Methyl-7H-pyrrolo[3,2-f]chinazolin-1,3-diamin
(a) Zu einer gründlich gekühlten und gerührten Lösung von 52,47 g 2-Methylindol in 320 ml konz. Schwefelsäure gibt man während 65 Minuten 34,00 g Natriumnitrat, wobei man die Reaktionstemperatur zwischen Null bis 5° hält. Nachdem man weitere 10 Minuten gerührt hat gießt man die Reaktionsmasse in 3 kg Eis und etwa 20 Minuten später sammelt man die gelben Feststoffe, wäscht gründlich mit Wasser und trocknet. Das Rohprodukt in etwa 3 Liter Chloroform wird durch eine Kolonne geschickt, die mit 1 kg neutralem Aluminiumoxyd der Aktivitätsstufe III gefüllt ist. Entfernen des Lösungsmittels aus den Chloroformeluaten und Trocknen der Feststoffe ergibt 57,2 g 2-Methyl-5-nitroindol, Fp. 169-172° (erweicht bei 162°). [W.E. Noland et al., J. Org. Chem. , _2_8, 2262 (1963) stellten dieses Produkt nach einem ähnlichen Verfahren her und berichten über einen Fp. 176,0-176.5°].
(b) Zu Grace Nr. 28 RaneyNickel Katalysator (8,8 g Naßgewicht nach gründlichem Waschen mit Wasser und mit absolutem Äthanol) in 30 ml absoluten Äthanol gibt man eine Lösung von 8,81 g 2-Methyl-5-nitroindol in 140 ml warmem absolutem Äthanol. Man hydriert die Mischung in einer Parr Hydriervorrichtung bei etwa 3 Atmosphären Druck und etwa 29°. Nach etwa 1 Stunde hört die Wasserstoffabsorption auf und der Katalysator wird durch
7Ö9883/08O
M/18 190 ρ» 4 /O I
Celite filtriert. Man wäscht den Filterkuchen gründlich mit siedendem Äthanol und entfernt das Lösungsmittel aus den vereinigten äthanolischen Fraktionen. Umkristallisation des Rohprodukts aus Äthanol-Wasser ergibt 5,55 g \ 5-Amino-2-methylindol als malvenfarbenen Feststoff, I Fp. 151,5-154.5°. [W.E. Noland et al., J. Org. Chem., 2_8, '■ 2262 (1963) stellten diese Verbindung auf ähnliche
Weise her und berichten über einen Fp. 157-159 ].
Eine Lösung von 5,44 g des oben genannten Amins in 50 ml : Methanol kühlt man in einem Eiswasserbad und behandelt i sie mit einem Überschuß isopropanolischem Chlorwasserstoff und dann mit 150 ml wasserfreiem Äther. Nachdem man die sich ergebende Mischung etwa 10 Minuten auf 0 abgekühlt hat, wird das Salz gesammelt, mit Äther gewaschen und · getrocknet, ümkristallisation des Salzes aus Methanol (angesäuert mit einigen Tropfen isopropanolischem Chlorwasserstoff ) -Äther und gründliches Trocknen ergibt 3,82 g 5-Amino-2-methylindol-hydrochlorid, Zers. 280-289°, (dunkelt bei 268° ein).
(c) Eine Mischung von 23,75 g 5-Amino-2-methylindol-hydrochlorid, 28,94 g Natriumdicyanamid (zuvor aus Methanol umkristallisiert) und 800 ml 1-Octanol erhitzt man zum Rückfluß, destilliert etwa 100 ml Lösungsmittel ab (Kp. etwa 196 ) um wasserfreie Bedingungen herzustellen, und erhitzt die Mischung unter Rühren 21 Stunden am Rückfluß. Man filtriert die heiße Reaktionsmischung ab und wäscht die unlöslichen Bestandteile mit siedendem 1-0ctanol. Man vereinigt die octanolischen Fraktionen, kühlt auf etwa 25°, säuert mit überschüssigem isopropanolischem Chlorwasserstoff an und verdünnt mit etwa 2 Liter wasserfreiem Äther. Nachdem man etwa 1,5 Stunden stehen gelassen hat, werden die Feststoffe gesammelt, mit wasser-
709883/O&9~5
M/18 190
freiem Äther gewaschen, zweimal mit etwa 100 ml kaltem
Methanol verrieben, mit Äther gewaschen und getrocknet. j
Das rohe Hydrochloric! wird in 400 ml Wasser/50 ml η Chlor- ;
wasserstoffsäure gelöst, abfiltriert, und die saure ,
Lösung wird mit Äther gewaschen, abgekühlt und mit über- !
I schüssigem wässrigem Natriumhydroxyd basisch gemacht. j Aus der basischen Lösung scheidet sich ein gelb-brauner
Feststoff ab, der gesammelt, mit Wasser gewaschen, ge- j
trocknet und aus Methanol umkristallisiert wird, wobei ι
man 11,68 g lederfarbenen Feststoff erhält. Einen Anteil !
von 4,08 g dieses Diamins kristallisiert man aus Methanol '
um, wobei man 3,67 g der Titelverbindung erhält, Zers. ;
324-327°C, j
NMR (dDMSO): δ 2,48 (Singulett, 8-CH3), 6,88 (Singulett, 9H), 7,15 (Dublett, J=9Hz, 5 oder 6 H), 7,68
(Dublett, J=9Hz, 5 oder 6 H), 11,38 (breites
Singulett, austauschbar/ p.p.m. :
95% ÄthOH
Πι α. Χ
95% ÄthOH min
352 (£ 9110) nm;
255 (£ 18 570), 285,5 (C 1 720), 335 (€. 8 680)
nm.
Analyse C1
berechnet: gefunden:
C ,95 5 H N ,85
61 ,72 5 ,20 32 ,86
61 ,11 32
9883/08^3
M/18 190
Beispiele 99 - 103 '
; Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 2, Verfahren A, beschrieben überführt man 8-Methyl-7H-pyrrolo[3,2-fJchinazolin-1,3-diamin in Dimethylformamid in das Nind-Natriumsalz I mit einer Dispersion von etwa 50 % Natriumhydrid in Mineral- ; öl und behandelt das Salz während der angegebenen Zeitdauer j mit dem aufgeführten Halogenid, wobei sich die 7-(substituj ierte)-e-Methyl-TH-pyrrolo-[3,2-f]-chinazolin-1,3-diamine I gemäß Tabelle III ergeben.
709883/0895
Tabelle III
co co co
Beisp.
99 100 101 102
103
7-(substituierte)-8-Methyl-7H-pyrrolo[3,2-f]-chinazolin-1,3-diamine
Me
Methyl Benzyl 3-Cyanobenzyl 4-Cyanobenzyl
Alkylierungsmittel
Methyljodid Benzylchlorid 3-Cyanobenzylbromid 4-Cyanobenzylbromid
Reakt.
Zeit
(Std.)		 Umkrist.
Lösungs
mittel a 		Fp., °C ι !
2 M 305-309 (Zers.
19 M 267-270 ι
327)
2 Mb 277-280 (Zers.
2 C 329-332 (Zers.
(erweicht bei
2,5-Dimethylbenzyl 2,5-Dimethylbenzylchlorid
M, D
308-311 (Zers.)i
(a) M=Methanol, D=Dimethylformamid;
(b) Diese Reaktion erfolgt bei 00C und das Rohprodukt wird vor der Umkristallisation zweimal mit i Aceton verrieben. i
(c) Diese REaktion erfolgt bei 0°. Das Rohprodukt wird aus Dimethylformamid umkristallisiert und die zwei Mengen anfallenden braunen Feststoffs werden vereinigt und zuerst mit siedendem Aceto nitril und dann mit siedendem Methanol extrahiert. Einengen und Abkühlen der vereinigten Acetonitril- und Methanolextrakte ergibt einen lederfarbenen Feststoff, der schließlich aus Methanol umkristallisiert wird.
Beispiel 104
j (a) Man nitriert 6,66 g Oxindol in 25 ml konz. Schwefelte) Man vereinigt 51,16 g Benzaldehyd und 10,0 g 1.-[ (2-Amino-
5-nitrophenyl)-acetyl]-pyrrolidin und erhitzt etwa
säure mit 2,1 ml rauchender Salpetersäure gemäß dem Ver- j fahren von W.C. Sumpter et al., J. Amer. Chem. Soc, j[7, | 499 (1945). Kristallisation des Rohprodukts aus 50 % Essigsäure und aus Methanol ergibt 3,85 g 5-Nitro-oxindol, Fp. 240-242° (Sumpter et al. berichten einen Fp. 240-241°).
(b) Man erhitzt 600 g Pyrrolidin und 110,0 g 5-Nitro-oxindol I 1,5 Stunden und läßt die dunkle Lösung bei etwa 25° über i Nacht stehen. Die sich abscheidenden gelben Kristalle ! werden gesammelt, mit Äther gewaschen und getrocknet, wobei man 143 g Feststoff erhält. Eine Portion von 20 g ; wird aus Methanol umkristallisiert, wobei man 1[(2-Amino-5-nitrophenyl)acetyl]-pyrrolidin erhält, Fp. 210-211°.
10 Minuten lang unter einer kurzen Destillationskolonne. Während dieser Zeit steigt die Destillationstemperatur von 100 ° auf 176° und man sammelt etwa 15 ml Destillat. Dann kühlt man die Reaktionsmischung, gießt in 700 ml wasserfreien Äther und kühlt ab. Umkristallisation der sich abtrennenden Feststoffe aus Methanol ergibt 9,70 g 1-[[5-Nitro-2-[(phenylmethylen)-amino]-phenyl]-acetyl]-pyrrolidin, Fp. 170-171°.
(d) Man rührt eine Lösung von 16,0 g 1-[[5-Nitro-2-[(phenylmethylen )-amino]-phenyl]-acetyl]-pyrrolidin in 400 ml heißem Methanol unter Stickstoffatmosphäre und gibt portionsweise während etwa 20 Minuten 16,0 g Natriumborhydrid so zu, daß die Rückflußtemperatur erhalten bleibt. Dann erhitzt man die Reaktionsmischung weitere 20 Minuten am Rückfluß und verdünnt dann mit einem gleichen
709883/0895
H 27 N ,30
6, 36 12 ,29
6, 12
Volumen Wasser. Es bildet sich ein gelber Niederschlag, der Feststoff wird gesammelt, getrocknet, aus Methanol umkristallisiert und getrocknet, wobei man 13,2 g 1-[[5-Nitro-2-[(phenylmethyl)-amino]-phenyl]-acetyl]-pyrrolidin, Fp. 128 bis 129° in Form des Hydrats erhält, das 1/8 Molekül Wasser pro Molekül Aminoamid enthält.
Analyse C19H31N3O3-O,125 H3
C
! berechnet: 66,79
gefunden: 66,72
(e) Man erhitzt 2,5 1 Essigsäure, 500 ml η Chlorwasserstoffsäure und 90,0 g 1-f[5-Nitro-2-[(phenylmethyl)-amino]-phenyl]-acetyl]-pyrrolidin 3 Stunden am Rückfluß und konzentriert die Reaktionsmasse im Vakuum auf ein Volumen von etwa 0,5 1 und kühlt ab. Der gelbe Feststoff wird gesammelt und getrocknet, wobei man 67,3 g Feststoff erhält, Fp. 137-138°. Eine Portion von 5,0 g wird aus Methanol umkristallisiert und getrocknet, wobei man 3,50 g 1-Benzyl-5-nitro-oxindol erhält, Fp. 143-144°;
NMR (dDMSO): δ 3,83 (zwei Protonen Singulett, 3H, 3H), 4,97 (zwei Protonen Singulett, -N-CH2-), 7,10 (Dublett, J=9Hz, 7H-), 7,33 (fünf. Protonen Singulett, Phenylprotonen, 8,17 (zwei Protonen Singulett, 4 und 6 Protonen) p.p.m.
(f) 100 ml Phosphoroxychlorid, 5 ml Pyridin und 10,0g 1-Benzyl-5-nitro-oxindol erhitzt man 3 Stunden am Rückfluß und konzentriert die Reaktionsmasse (heiß) im Vakuum zu einem Gummi , der in 500 ml Chloroform
709883/0895
gelöst und 4 Stunden mit 0,5 1 gesättigter, wässriger : Natriumbicarbonatlösung gerührt wird. Man stellt den J pH mit Kaliumcarbonat auf etwa 9 ein und rührt dann eine ' weitere Stunde. Die organische Phase wird abgetrennt, : mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und durch eine 500 g Kolonne mit neutralem ; Aluminiumoxyd der Aktivitätsstufe III geschickt. Nach >
Entfernen des Lösungsmittels aus den Chloroformeluaten
erhält man einen Feststoff, der getrocknet 9,1 g ; 1-Benzyl-2-chlor-5-nitroindol ergibt, Fp. 106-107°; i
NMR (CDCl3): δ 5,40 (zwei Protonen Singulett, -N-CH3-),
6,68 (Singulett, 3H), 6,98-7,36 (sechs ! Protonen Multiplett, Phenylproton und 7H), 8,00 (Dublett von Dublett, J=9Hz, J=2Hz, 6H)', 8,42 (Dublett, J=2Hz, 4H) p.p.m.
(g) Eine bei Rückflußtemperatur gerührte Lösung von 25,7 g 1-Benzyl-2-chlor-5-nitro-oxindol in 600 ml Methanol und 180 ml Toluol behandelt man mit einer Lösung von 45 g , im Handel erhältlichem NaSH (xH2O) in 320 ml Methanol während 10 Minuten und erhitzt weiter am Rückfluß. In i
aufeinanderfolgenden Zeitabständen von 1/2 und 1 Stunde i wiederholt man genau die Zugabe von NaSH (xH_O) in Methanol und erhitzt die Reaktionsmischung weitere 2,5 ■ Stunden. Nach dem Abfiltrieren entfernt man das Lösungsmittel aus der Lösung, wäscht den Rückstand gründlich mit ! Wasser und trocknet. Den sich ergebenden Feststoff (19,7 g) löst man in 200 ml Aceton und säuert die Lösung mit überschüssigem Chlorwasserstoff an und verdünnt mit 1 1 wasserfreiem Äther. Es bildet sich ein Gummi, der durch Dekantieren abgetrennt, gründlich mit Aceton verrieben [ und getrocknet wird, wobei man 16,1 g 5-Amino-i-benzyl-2-chlor-indol-hydrochlorid erhält, Fp. 228° (Zers.).
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190 ClN2-HCl C η H 81 Cl 27 19 3 1039
Analyse C15H1, 61 4, 71 24, 78
61 4, 23, N
berechnet: ,44 9 ,56 %
gefunden: ,16 9 ,42 %
(h) Eine Mischung von 14,65 g 5-Amino-1-benzyl-2-chlorindolhydrochlorid, 11,14 g Natriumdicyanamid (zuvor aus Methanol j
umkristallisiert) und 300 ml 1-Octanol erhitzt man 3 Std. j
am Rückfluß und läßt dann bei Raumtemperatur über Nacht '
stehen. Ein . Feststoff (A) wird durch Filtrieren abge- ;
trennt, mit 200 ml heißem Methanol und 400 ml Wasser ge- : mischt und zu der Mischung gegeben. Filtrieren der Masse
ergibt einen Feststoff, der nach Waschen mit Äther bei :
280-283° schmilzt. '
Das octanolische Filtrat, aus dem der Feststoff A entfernt wird, wird mit 700 ml wasserfreiem Äther verdünnt und mit überschüssigem isopropanolischem Chlorwasserstoff angesäuert. Das sich bildende Salz wird aus Methanol umkristallisiert und dann mit 50 ml Methanol-100 ml η Natriumhydroxyd gerührt. Man sammelt das rohe Diamin, das nach Waschen mit Wasser und Trocknen bei 280-283° schmilzt. Man vereinigt die Feststoffe, die bei 280-283° schmelzen, kristallisiert sie aus Dimethylformamid um, wäscht mit Methanol und trocknet gründlich, wobei man 4,26 g der Titelverbindung erhält, Fp. 285-286°.
Analyse C1^H1
berechnet: gefunden:
C 06 H 36 Cl 95 N ,62
63, 89 4, 34 10, 84 21 ,58
62, 4, 10, 21
709883/0895
2731Q39
M/18 190 -J^r- Ä/OIUO3
Beispiel 105
i 8-Phenyl-7H-pyrrolot3,2-f]chinazolin-1,3-diarain
(a) Die Nitrierung von 9,66 g 2-Phenylindol [das zuvor gereinigt wurde durch Umkristallisation aus Toluol und Lösen in wasserfreiem Äther, Behandeln mit Aktivkohle, Abfiltrieren und Entfernen des Lösungsmittels, Fp. 184-186° (erweicht bei 180°)] in 2CO ml konz. Schwefelsäure mit einer Lösung von 4,67 g Natriumnitrat in 100 ml konz. Schwefelsäure wird durchgeführt wie von W.E. Noland et al., J.Org.Chem. 3J[, 65 (1966) beschrieben. Das Rohprodukt wird aus Methanol uir.kristallisiert, wobei man 8,28 g 5-Nitro-2-phenylindol erhält, Fp. 192-194°, (Noland et al. berichten einen Fp. 201-203°).
(b) Eine Mischung von 7,86 g 5-Nitro-2-phenylindol, 100 ml absolutem Äthanol und 10 g (Naßgewicht) Grace No.' 28 Raney Nickel, (zuvor mit Wasser und mit absolutem Äthanol gewaschen) hydriert man in einer Parr-Vorrichtung bei einem Druck von etwa 3 Atmosphären und etwa 27°. Die Wasserstoffaufnahme hört nach etwa 3 Stunden auf und man filtriert die Reaktionsmischung nach Verdünnen mit etwa 300 ml Methylenchlorid durch eine Celite-Schicht. Die unlöslichen Bestandteile werden mit Kethylenchlorid und mit siedendem Äthanol gewaschen. Entfernen des Lösungsmittels aus den vereinigten organischen Lösungen ergibt 6,51 g 5-Amino-2-phenylindol, Fp. 227-229° (erweicht bei 217°). Noland et al., J.Org.Chem. 21/ 65 (1966) stellten dieses Amin auf ähnliche Weise her und berichten einen Fp. 234-235°.
709883/0895
C ,71 H 35 Cl ,49 N ,45
68 ,48 5, 32 14 ,50 11 ,49
68 5, 14 11
Man gibt einen Überschuß an isopropanolischem Chlor-
wasserstoff zu einer Lösung von 6,42 g 5-Amino-2-phenylindql in 125 ml Methanol, verdünnt dann mit 700 ml wasser- j
freiem Äther und kühlt ab. Das Salz, das sich gebildet j hat, wird gesammelt, aus Methanol (angesäuert mit einigen !
Tropfen isopropanolischem Chlorwasserstoff)-Äther umkristallisiert und getrocknet, wobei man 4,98 g Amin- : hydrochlorid erhält, ümkristallisation eines Anteils von j 1,1 g auf die gleiche Weise ergibt 0,82 g 5-Amino-2-phenyl-j indol-hydrochlorid, Fp. 314-318° (Zers. erweicht bei 280°)J
Analyse C14H1-N0^HCl
berechnet: gefunden:
Natriumdicyanamid (22,26 g, zuvor aus Methanol umkristallisiert), 24,47 g 5-Amino-2-phenylindol-hydrochlorid und 700 ml 1 Octanol erhitzt man unter Rühren am Rückfluß, destilliert 100 ml Lösungsmittel ab, um wasserfreie Bedingungen zu gewährleisten und erhitzt weitere 3 Stunden am Rückfluß. Man filtriert die heiße Reaktionsmischung und wäscht die unlöslichen Bestandteile mit siedendem 1-Octanol. Nach Abkühlen behandelt man die vereinigten octanolischen Fraktionen mit 25 ml konz. Chlorwasserstoffsäure und verdünnt mit 3 1 Aceton. Nachdem man etwa 20 Minuten stehen gelassen hat, wird das Hydrochloridsalz, das sich abscheidet, gesammelt, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Eine Lösung des Salzes in etwa 800 ml siedendem Wasser wird filtriert, gekühlt und mit wässriger Natriumhydroxydlösung basisch gemacht. Die sich bildende braune Base wird gründlich mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Methanol umkristallisiert, wobei man 14,98 g Diamin erhält, Fp. 318-319°
709881/0898
C ,80 H 76 N ,44
69 ,85 4, 61 25 ,51
69 4, 25
(Zers., erweicht bei 270°). ümkristallisation eines 4,5 g i
Anteiles dieses Materials aus Methanol und Aceton und I anschließendes Trocknen ergibt 3,09 g der Titelverbindung,
Fp. 322-323° (Zers. erweicht bei 320°). ■
Analyse C1-H1-N,. !
berechnet: gefunden:
Beispiel 106 7-Methyl-8-phenyl-7H-pyrrolo[3,2-f]chinazolin-1,3-diamin
Ähnlich wie in Beispiel 2 (Verfahren A) beschrieben, behandelt man 6,88 g 8-Phenyl-7H-pyrrolo[3,2-f]chinazolin-1,3-diamin in 300 ml trockenem Dimethylformamid mit 1,44 g einer Dispersion von etwa 50 % Natriumhydrid in Mineralöl und setzt das Salz 3 Stunden mit 4,26 g Methyljodid um. Das Rohprodukt wird aus Methanol (zweimal) und aus Acetonitril umkristallisiert, wobei man 3,54 g der Titelverbindung erhält, Fp. 295,0-296.5° (Zers., erweicht bei 288°).
Beispiel 107
8,9,10,11-Tetrahydro-7H-pyrimido-[4,5-c]-carbazol-1,3-diamin
(a) Zu einer teilweisen Lösung von 91,88 g (4-Nitro-phenyl)-hydrazin in 1 1 siedendem absolutem Äthanol gibt man wiederum 58,88g Cyclohexanon und 0,34 ml Eisessig. Man erhitzt die dunkelbraun-rote Lösung 1 Stunde und kühlt •dann gründlich ab. Der sich abscheidende Feststoff wird
709883/0895
gesammelt, mit kaltem Methanol gewaschen und getrocknet,
wobei sich 102 g des kristallinen 4-Nitrophenylhydrazons
von Cyclohexanon ergeben, Fp. 143-146 . Entfernen des
Lösungsmittels aus den vereinigten äthanolischen-methanolischen Lösungen ergibt einen leicht gununiartigen Feststoff, der aus Methylenchlorid umkristallisiert, mit Hexan gewaschen und getrocknet wird, wobei sich weitere 20,8 g
Hydrazon ergeben, Fp. 138-141° (erweicht bei 133°).
W. Borsche, A. Witte und W. Bothe [Ann., 359, 49 (1908); j CA., 2, 17163 (1908)
für diese Verbindung.
CA., 2, 17163 (1908)] berichten einen Fp. 146-147° I
(b) 122,6 g des oben genannten Hydrazons erhitzt man vorsichtig; in 1,5 1 konz. Chlorwasserstoffsäure. Wenn die Rückflußtemperatur erreicht ist, tritt heftiges Blubbern ein, wobei sich ein brauner Feststoff in wenigen Minuten abscheidet. ; Man erhitzt die Mischung 1 Stunde am Rückfluß, kühlt ab,
sammelt den Feststoff, wäscht mit Wasser und trocknet.
Umkristallisation des Rohprodukts aus Methanol und Trocknen ergibt 92,1 g 6-Nitro-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol, Fp. 171,5-173,0° (erweicht bei 169°). D.S. Deorha und S.S. Joshi
[J.Org.Chem., 2!£, 3527 (1961)] berichten einen Fp. von
177°.
(c) Hydrierung von 43,25 g 6-Nitro-1,2,3,4-tetra-hydrocarbazol ί in 750 ml absolutem Äthanol mit 50 g (Naßgewicht) Grace
No. 28 Raney Nickel, wie in Beispiel 98, Teil b, beschrieben, ergibt 36,1 g hell rosafarbenen Feststoff.
Dieses Amin und weitere 26,7 g, die in einem ähnlichen ! Experiment hergestellt wurden, werden vereinigt und aus '· Toluol umkristallisiert, wobei man 55,95 g 6-Amino- ; 1,2,3,4-tetrahydrocarbazol erhält, Fp. 146-150°. R.J. : Brinton et al, J.Chem. Soc. 1956, 4783) stellten dieses
tricyclische Amin durch Raney-Nickel-Hydrazin-Reduktion
von 6-Nitro-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol her und berichten ■
einenFp· 151-152°709883/0895 . j
I Das oben genannte Amin (55,80 g) in 300 ml Methanol
j säuert man mit überschüssigem isoproanolischem Chlor-
' wasserstoff an, verdünnt die Lösung mit 2,6 1 wasser-
freiem Xther und kühlt ab. Das Salz wird gesammelt, mit
Äther gewaschen und getrocknet, wobei man 61,82 g
\ 6-Amino-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-hydrochlorid erhält,
! Fp. 285-288° (Zers.).
(d) Natriumdicyanamid (71,23 g, zuvor aus Methanol umkristallisiert), 71,27 g 6-Amino-1,2,3,4-tetra-hydrocarbazol-hydrochlorid und 2 1 1-Octanol erhitzt man am Rückfluß, destilliert etwa 230 ml Lösungsmittel ab, um wasserfreie Bedingungen zu gewährleisten, und erhitzt weitere 21 Stundem am Rückfluß. Man filtriert die heiße Reaktionsmischung und wäscht die unlöslichen Bestandteile mit heißem 1-Octanol. Man kühlt die vereinigten octanolischen Fraktionen, säuert dann mit einem Überschuß isopropanolischem Chlorwasserstoff an, verdünnt mit etwa 2,6 1 wasserfreiem Xther und kühlt ab. Der senffarbene Niederschlag wird gesammelt, getrocknet, zweimal mit 400 ml Anteilen kaltem Methanol (angesäuert mit wenigen Tropfen isopropanolischem Chlorwasserstoff) verrieben, mit Äther gewaschen und getrocknet. Eine Suspension des lederfarbenen Hydrochlorids in 1,5 1 Wasser behandelt man mit einem Überschuß wässriger Natriumhydroxydlösung und rührt die Mischung kräftig etwa 1 Stunde. Die Base wird gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Methanol umkristallisiert, wobei man 24,66 g lederfarbenes Diamin erhält, Fp. 300-303°, (erweicht bei 297°). Ein Anteil von 7 g der Base wird aus Methanol umkristallisiert und getrocknet, wobei man 6,17 g der Titelverbindung erhält, Fp. 303-306° (erweicht bei 285°).
709883/0895
m/18 190
9/
NMR (dDMSO): δ 1,67-1,97 (vier Protonen Multiplett, j -CH2CH2CH2CH2-), 2,63-3,17 (vier Protonen I Multiplett, -CH2CH2CH2CH2-), 6,92 (Dublett, j J=9Hz, 5 oder 6H), 7,50 (Dublett, J=9Hz, 5 j oder 6H), 11,07 (breites Singulett, austausch-i bar, 7-H) p.p.m. j
Analyse
C ,38 H 97 N 65
berechnet: 66 ,33 5, 94 27, 46
gefunden: 66 5, 27,
Beispiel
108
8,9,10,11-Tetrahydro-7-(phenylmethy1)-7H-pyrimido-[4,5-c]-carbazol-1,3-dimain
200 ml Trockenes Dimethylformamid, 6,33 g 8,9,10,11-Tetrahydro-7H-pyrimido[4,5-c]carbazol-1,3-diamin und 1,32 g einer Dispersion von etwa 50 % Natriumhydrid in Mineralöl rührt man
etwa 1 Stunde. Dann gibt man während etwa 5 Minuten eine
Lösung von 3,48 g Benzylchlorid in 5 ml trockenem Dimethylformamid zu und rührt weitere 19 Stunden. Man behandelt die ;
Reaktionsmischung mit 15 ml Eisessig, entfernt das Lösungs-
den Rückstand
mittel und rührt/mit einem Überschuß wässriger Kaliumcarbonat-
lösung, wäscht mit Wasser und trocknet. Zweimaliges Umkristallisieren des Feststoffs aus Methanol ergibt in zwei Fraktionen , 5,40 g Feststoff. Um das Isolieren des Diamins in Form der
freien Base zu gewährleisten, rührt man 4,8 g dieses Materials
in 60 ml Methanol mit 1,37 g Natriummethylat während 2 Stunden. Verdünnen der Suspension mit 300 ml Wasser, Waschen des Niederschlags mit Wasser und Trocknen ergibt ein creme-farbenes
Diamin, Fp. 220-223° (erweicht bei 218°).
709883/0895 )
?3
j ümkristallisation der Base aus Methanol ergibt 2,69 g der Titelverbindung, Fp. 223,5-226,0° als Hydrat, das 1/5 Molekül Wasser pro Molekül Diamin enthält.
C ,68 H 22 N 18
72 ,77 6, 24 20, 18
72 6, 20,
Analyse C21H21N5-0,20
berechnet:
gefunden:
Beispiel 109
8,9,10,11 -Tetrahydro^-methyl^H-pyrimido [ 4,5-c] carbazol-
1,3-diamin
150 ml Trockenes Dimethylformamid, 4,62 g 8,9,10,11-Tetrahydro-7H-pyrimido[4,5-c]carbazol-1,3-diamin und 0,96 g einer Dispersion von etwa 50 % Natriumhydrid in Mineralöl rührt man 1 Stunde unter Stickstoffatmosphäre. Dann gibt man während 10 Minuten eine Lösung von 2,84 g Methyljodid in 10 ml trockenem Dimethylformamid zu und rührt etwa 2 Stunden weiter. Man gibt 20 ml Eisessig zu und entfernt das Lösungsmittel. Den Rückstand rührt man 2 Stunden mit 12g Natriummethylat-150 ml Methanol und verdünnt die Mischung mit 750 ml Wasser. Die Feststoffe werden gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, zweimal aus Methanol umkristallisiert und gründlich getrocknet, wobei man 1,96 g der Titelverbindung erhält, Fp. 288-292° (erweicht bei 285°).
709883/0895
Beispiel 110
Die Fähigkeit der Verbindungen der Formel I, das Bakterienwachstum in vitro zu inhibieren, wird durch das folgende
Testverfahren nachgewiesen:
Man stellt eine Stammlösung oder Suspension der Testverbindung in einer Konzentration von 2500 ug/ml her, indem
man ein geeignetes Lösungsmittel, wie wässriges Natriumhydroxyd, wässrige Milchsäure, Methylcellosolve, Dimethylsulfoxyd, Dimethylacetamid, Äthylenglycol, Dimethylformamid, i Formamid, Propylenglycol, Aceton oder Methanol verwendet. < Man stellt zweifache Verdünnungen her, indem man geeignete j Mengen sterilen Wassers zu der Lösung oder Suspension der ι Testsubstanz gibt. 1 ml Mengen jeder Verdünnung werden in · Seed Agar oder Wellcotest Sensitivity Test Agar, verstärkt mit \ 5 % hämolysiertem Pferdeblut (9 ml Vol.) in sterile Petri- i schalen gegeben, so daß man Platten erhält, die unterschiedliche Konzentrationen der Testverbindung aufweisen. Die gehärteten Oberflächen jeder Platte werden mit den Testorganis- : men inkubiert und 18 Stunden bei 35 0C gehalten. Die in vitro
antibakterielle Wirkung der getesteten Verbindungen wird mit ; "minimal inhibitory concentration" (MIC), minimale Hemmwirkung,; bezeichnet, was der geringsten Menge an Material (ug/ml) j entspricht die die Testorganismen völlig inhibiert.
Die in vitro antibakteriellen Aktivitäten der erfindungsgemäßen Verbindungen sind in den Tabellen IV - VII aufgeführt,
welche die MlC-Werte verschiedener Verbindungen angeben,
die nach dem oben beschriebenen Verfahren getestet wurden:
709883/0896
Tabelle IV
In vitro antibakterielle Aktivität von 7-substituiertem Methyl-7H-Pyrrolo[3,2-f]Quinazolin,-1,3-Diamincn
' O Verb. gem. R phenyl I H2N ^ JL N-CH0R MIC E. (Y/ml.) K.
pneumo-		 P. Medium
CD
OO
00 		Beispiel 2-Fluorophcnyl N^
x^N 		coil S.
para-		 niae vulgaris
(U 3-Fluorophcnyl . S. ί)(>37 typhi 10031 68 9ü
*·*. 4- Fluorophenylc am'eiis ■ 11737 B
O
3D 		O
00 		2-chlorophenyl Sin.it h S. N.
cat.'ir- 		B
IGINA! to 2 3-chlorophenyl aurcus rlm.lis 1.95 1.95 7.81 B
(71 3 53-IHO 81.!)3 0.488 1.95 0.122 0.976
Z 4 1.95 0.244 0.976 0.061 0.488
(P
Ό
m		 5 0.488 0.122 0.488 0.031 0.488 ff>
Q 6 0.244 1.95 0.061 0.976 0.488 0.976 7.81 CO
σ 7 0.244 0.244 0.0152 7.81 1.95 0.976 31.3
0.976 0.031 <0.0009 31.3
1.95 0.122 0.0038
0.976 • 0.061
0.976 0.244
Tabelle IV (Forts.)
Verb. gem. Beispiel R
<O
OO
OO
GO
*N»
op
CO
8 9
10 11 12 13
14 15 16 17 18
4-chlorophcnyl
2,6-Dichlorophcnyl
3,4-oichloropliciiyl
2-TJri f liioroinc thylphcnyl
3-Tri fluoromcthylphcnyl
4-Trifluoromcthylphcnyl
2-cyanophcnyl
3-Cyanophciiyl
4-Cyanophcnyl
4-Carbäthoxyphenyl
3-Nitrophcnyl
MTC (Y/ml.)
N. S.
S. S. catar- Έ. paraaureus aureus rhalis coli typhi
Smith 53-180 8193 9G37 11737
0.976 0.244 0.0038 0.976 0.976
250 0.188 >250 >250
0.976 0.488 0.061 3.90 31.3
K.
pneumo-
niao
10031
0.488 0.244 <0.0009 1.95
3.90
1.95 0.976 0.031 3.90 15.6
0.244 0.244 0.061 0.244 0.488
0.061 0.031 0.0038 0.122 0.488
0.244 0.122 0.0076 0.244 0.488
1.95 1.95 . 0.488 7.81 >250
0.122 0.061 0.0152 0.488 0.976
-66 -
0.976
P.
vulgaris 6896 Ncditima
0.122 0.976
15.6 >250
0.488 31.3
0.122 62.5
0.488 0.244 0.122 0.976 7.81 0.488 62.5
31.3
0.122 1.95
0.031 0.976
0.061 1.95
1.95 >250
0.122 3.90
Tabelle IV (Forts.)
2-M2thy.lphonyl S.
aureus
Smith		 S.
aureus
53-180		 N.
catar-
rhalis
81<>3		 MIC (Y/ml.) K.
pneumo-
niac
10031		 P.
vulgaris
6896		 .81 Medium0
3-Methylphenyl 0.488 0.488 0.0152 *
E.
coil
9637		 S.
para-
typhi
11737		 0.122 7, .95 B
Verb. gem.
Beispiel «		 •
4-MCthylphonyl
2,4-Dimcthyl-
phcnyl		 0.976 0.488 0.031 0.976 3.90 1.95 1, .95
,81		 B
19 2,5-Dimethyl-
phcnyl		 0.976
0.244		 0.488
0.244		 0.0152
0.0152		 0.488 1.95 0.122
0.244		 1,
7.		 B
B
20 2,6-Dimcthyl-
phcnyl		 3.90 0.976 0.244 0.976
0.976		 1.95
3.40		 1.95 250 B
21
ο 22
CO
00		 3,4-Dinicthyl-
phcnyl		 250 250 0.122 : 31.3 125 15.6 >250 5 B
ο 23
O		 3,5-i)imothyl-
phonyl		 1.95 0.976 0.122 250 >250 0.488 62. 6 B
oo 24
CO
cn		 2,4,6-Trimothyl-
phcnyl		 0.976 0.488 0.031 1.95 31.3 0.244 15. B
25 2,3,5,6-Tctra-
methylphcnyl		 250 250 7.81 15.6 31.3 >250 Bk>
26 15.6 15.6 0.244 >250 >250 3.90 >250 31039
CQ
27 0.244 >250 >250
28
R S. Tab eile IV (Forts.) E. (Y/ml.) K. P. Medium -J
4-lsopropylphcnyl aureus MIC coli S. pneuino- vulgaris B B ^
4-jt-Butylphcnyl Smith N. 9037 para- niae 6896 B CD
Verb, gem 4-(Methylthio)phenyl 1.95 S. catar- 7.81 typhi 10031 62.5 B OJ
2-MctnOxyphenyl 7.81 aureus rhalis 250 11737 0.488 >250 B U)
Beispiel 3-Mothoxyphenyl 0.976 53-180 81.93 0.488 62.5 3.90 31.3 B
29 0.976 0.976 0.244 1.95 >250 0.122 3.90
30 4-Methoxyphcnyl 3.90 3.90 0.976 0.488 3.90 0.244 7.81 B
31 0.488 0.0.152 7.81 0.488
«a 32 2,3-nLmethoxy- 0.976 0.976 0.061 0.488 7.81 0.976 B
S 33 phcnyl 0.976 0.976 0.061
OO 2,5-Dimcthoxy- 0.488 0. 188 • 0.976 7.81 B
oo 34 phcnyl 0.244 0.0152 0.488
co 3,4- Dimcthoxy-
phenyl		 0.244 0.976 15.6 3.90 B
*"** 35. 3,4-( Methylene- 0.244 0.122 0.031 B
ο
co		 , dioxy)phenyl 0.244 0.488 3.90 1.95
co
ut 36		 3,4,5- Trimethoxy- 7.81 0.122 0.031 7.81 0.061 31.3
phenyl 1.95 1.95
37 0.122 0.122 0.0152 0.976 15.6 7.81
38 1.95 0.244 0.122
3.90
39 0.061 0.0152
Tabelle
Verb. gem. Beispiel
40 41 42 43 44 45 46
47 48 49
50 51
4-£thoxyphenyl 3-Tliionyl 4-T hi a zo IyI 2-Pyri(linyl 3-f yi'i (liny I 4-P>yricUny.l
B cn/.o L*b_] tld.cn-3-yl
1-N.a]jhthal itiyl 2-Naphthalinyl
2-Methyl-1-liaphthaliiiyl
2-Chinolinyl 8-Chinolinyl
S.
aurcus Smith
1.95 0.976 0.488 0.97G 7.81 0.122 31.3
aurcus 53-180
0.488 0.976 0.244 0.488 0.97G 0.122 31.3
3.90 0.976
125
125
0.976 0.488
0.244 0.122
N.
catarrha.lis
8193
IV (Forts.)
MIC (V/ml.)
E. coli
9037
0.122 1.95
0.0152 0.244
0.0038 0.244
<0.00()9 O.4H8
<0.0009 0.488
0.0038 0.214
1.95 125
0.0019 15.6 0.244 250 0.122 >250
0.0038 7.81 0.0152 0.244
7.81
0.976
0.976
0.244
0.488
0.488
>250
62.5
>250
>250
7.81
1.95
K.
pneunio-
niac
10031
3.90
0.061
0.122
0.061
0.122
0.1
15.6
22
0.122
0.122
P.
vulgar!s 6896
7.81 1.95 0.976 0.244 7.81 0.488 >250
0.976 31.3
7.81 >250
15.6 >250
7.81 7.81
Medium
B B B A A A B
A B
IS» A^I
B->
Tabelle IV (Forts.)
Verb. gem. Beispiel
3,5-Dimethyl-4-isoxazolyl
n-Hcxyl Cyclohexyl
2-Methyl-lpropcnyl
2-Phenylcthyl 2-Phenylvinyl
3,5-Diniothoxyphcnyl
2-Thionyl
l-Bromo-2-naphthalinyl
4-Acetylphenyl 3-Aninophenyl
S.
aureus Sriii th
1.95
31.3 7.81 1.95
_MIC (v/ml.)
S. catar- E. para-
aureus rlialis coli tvnhi
53-180 8193 9G37 IJ737
0.976 0.0152 0.976
15.6 0.488 31.3
3.90 0.0152 1.95
0.976 0.0038 3.90
1.95
250 250 250
1.95 0.976 0.122 3.90 15.6
0.488 0.244 0.061 0.976 I.95
0.244 0.061 0.0019 0.061 0.244
31.3 15.6 0.488 >250 >250
0.244 0.122 0.0076 0.488 0.976
0.488 0.244 0.061 0.244 0.976
K.
pneumoniae
10031
0.244
P.
vulgaris 689G
3.90
62 .5 3. 90 250 90
7 .81 0. 488 3. 81
7 .81 0. 488 7.
250
0.488 7.81
0.122 15.6
0.061 0.244
15.6 >250
0.061
0.122
1.95
1.95
Mediunia B
B A
A B B
B B
IN» «J
CO
co
Verb. gem. Beispiel
4-(:Mcthylsulfonyl)phenyl
4-(Trifluoromcthoxy)phcnyl
Wasserstoff^ 2- Methylpropyl
T otrahydro-2-furanyli
4-Carboxyphenyl, Natriumsalz
Tab eile IV (Forts.) 976 Cv/ml.) K.
pnoumo-
niac
10031		 • Medium0
MIC 90 S.
para-
typhi
11737		 0, P.
vulgaris
6896		 B
S.
aureus
Smith		 S.
aurcus
53-180		 N.
catar-
rhalis
8193		 E.
coli
9637		 976 0.976 0. 7.81 B
0.122 0.122 0.0152 0. 976 62.5 1. 62.5 A
0.976 0.244 0.031 3. 95 3.90 0. 1.95 A I
62.5 7.81 0.031 0. 3.90 0. 3.90 A 53
•
1.95 0.976 0.0038 0. 7.81 .122 3.90
3.90 0.976 0.0038 1. .122
,95
,244
,488
250
250
62.5 >250
>250 >250
250
Wachstumsmedium: A=Secd AGar mit 5 % hümolysierteni Pferdeblut
B-Wollcotest Sensitivity Test Agar mit 5 % hämolysiertem Pferdeblut.
Diese Verbindung wird in Form dos freien Diamins getestet.
Diese Verbindung, die wie in Beispiel 5 beschrieben hergestellt wurde, wird isoliert und getestet in Form des Hydrats, das 1/4 Molekül Wasser pro Molekül Diamin enthält, Fp. 198-199
Tabelle IV (Forts.)
Diese Verbindung, die wie in Beispiel 15 beschrieben hergestellt wurde, wird isoliert und getestet in Form des Hydrats, das 1/4 Molekül Wasser pro Molekül Diamin enthält, Fp. 240°.
e Diese Verbindung, die wie in Beispiel 18 beschrieben hergestellt wurde, wird isoliert und getestet als Hydrat, das 1/8 Molekül Wasser pro Molekül Diamin enthält, Fp. 246 .
Diese Verbindung wird in Form des Dihydrochlorid-monohydrat-salzes getestet. * Diese Verbindung wird als Monoacetatsalz getestet.
Diese Verbindung wird als Monohydrochlorid-hemihydrat-salz getestet.
Diese Verbindung wird als Monohydrochloridsalz getestet, das 1/3 Molekül Wasser pro Molekül Diaminsalz enthält.
'■>72 ^ -J
Tabelle V
In vitro antibakterielle Aktivität von 7-substituierten 7H-Pyrrolo[3,2-£]Quinazolin -1,3-Diaminen
CO OO CD CaJ
N-R
Wasserstoff S.
nurous
Sini th 		S.
nurouß
Π3-1Η0		 N.
cntar-
rli.-i.lis
Hl 93 		MlC (Y/inl.) K.
pneumo
nia ο
1003.1. 		P.
vulßuris
GKi)G		 Medium*
4-Cyanophenyl 31.3 31.3 0.214 E.
coli		 S.
pnra-
typlrl
1J 77,7		 7.81 15.6 A
Verb. gem.
Beispiel		 2-Acetylphonyl 0.976 0.488 0.031 3.90 31.3 0.122 125 B
•1 4-Acetylphenyl 0.061 0.031 0.0076 0.976 31.3 0.0152 0.976 B
69 4-Propionyl-
phonyl		 1.95 0.488 0.031 0.244 0.488 0.122 15.6 B
70 2-Cyanophenyl 31.3 7.81 0.031 0.976 7.81 31.3 >250 B
71 4-(Mcthylsulfonyl)-
phcnyl		 0.031 0.0152 0.0038 15.6 >250 0.0152 0.488 BCJ
72 0.976 0.976 0.0152 0.122 0.122 0.244 15.6 BO
CO
73 0.976 7.81
74
Tabelle V (Forts.)
Verb . gem. 4-carbethoxy-
phcnyl
Beispiel jj 2-Nitrοphenyl
75 4-Nitrophcnyl
7G 2,4-Dinitro-
phenyl
^.77 2-Cyano-4-
niti'ophcnyl
3-Metliyl-4-
nitrophcnyl
to 78
OO
OO 		2-Thiazolyl
^ 79
O
OO
co 80
cn		 5-Nitro-2-
pyridinyl
81 2-pyridinyl
82 2-P'yrimidinyl
83 2-pyrazinyl
84
85
S. S.
aurcus aurcus
Sini th 53-lflO
125
G2.5
MTC (V/ml.)
N. . S.
catar- E. pararhalis coli typhi 8.193 9637 11737
7.81
0.122 >250
0.244 0.244 0.031 0.97C 1.95
3.90 3.90 0.031 7.81 G2.5
0.007G 0.007G 0.0019 3.90 >250
0.488 0.488 0.244 15.G >250
7.81 0.0152 >250 >2f)0
K.
pneumoniae 10031
P.
vulgaris 689G
250
>250
0.488 0.244 0.0152 0.976 1.95
0.976 3.90 0.031 >250 >250
0.976 0.488 0.0076 0.488 0.976 0.244
15.6 3.90 0.061 7.81 >250
3.90 1.95 0.122 0.976 3.90
Medium0
0 .244 3 .90 B 273' f
0 .976 250 B 1039
0 .031 >250 B t
1 .95 >250 B
0. ,976 >250 B
0. ,244 3. 90 B
51. 3 >250 B
0.
0.		 244
976		 0.
>250		 976 OQ OQ
0. 976 3. 90 B
2-JChj.nolinyl S.
aurcus
Smith		 T a b e lie V (Forts.) (Y/ml.) K.
pncuino-
niae
10031		 P.
vulgaris
6896		 Modiuma
4-chinolinyl >250 MIC S.
para-
typhi
11737		 >250 >250 B
4-M^thy1-2-
chinolinyl		 0.031 S.
aurcus
53-180		 N.
catar-
rhalis
8193		 E.
coli
9637		 >250 0.031 1.95 B
7-chloi*o-4-
chinolinyl
7-Tri Γ 7 uoroinethy 1-
4-chinolinyl		 62.5 >250 0.122 >250 0.97G 31.3 >250 B
0
Verb. gem.
Beispiel R 		2-Mcthyl-4-chino-
linyl		 0.488
0.122		 0.0152 0.031 0.488 >250 0.488
0.244		 250
250		 B
B
86 S-Mcthyl^-chino-
xalinyl		 0.061 31.3 0.061 62.5 >250
31.3		 0.061 3.90 B
87 2-Tri fluoro-
methylphenyl		 1.95 0.122
0.031		 0.244
0.031		 15.6
0.244		 1.95 0.976 >250 B
88
■«•a		 2- Tr ifluoromothy1-
4-nitrophcnyl		 0.061 0.061 0.031 1.95 >250 0.061 1.95 B
S H9
OO
00
<*» 90
ο		 2- Fhcnyl-4- chino-
linyl		 0.122 0.488 0.122 7.81 0.976 0.488 125 B ^o
CO
Ξ 91
cn		 31.3 0.031 0.0076 0.244 62.5 250 >250 B O
U)
CO
92 0.122 0.061 31.3 >250
93 7.81 15.6 250
94
95
Tabelle V (Forts.)
Verb. gem. Beispiel
96 4-AminophenyT
97 2-Benzothiazolyl
S.
aureus
53-J.H0		 N.
catar-
rhalis
8193		 MIC (Y/ml.) K.
pncuino-
niac
10031		 VU P.
6896		 Medium
S.
aureus
Smith		 0.244
125		 *
E.
coli
9G37		 S.
para-
typlii
11737		 0.031
62.5		 0
>250		 .976 B
B
0.488
250		 0.0152 0.244
0.488 >250		 0.488
>250
Wachstumsmediuin: A = Seed Agar mit 5 % hämolysicrtem rfcrdcblut.
B-= Wellcotest Sensitivity Test Agar mit 5 ?» hämolysiertem Pferdeblut.
Diese Verbindung wurde in Form des Hydrochloridüalzcn getestet.
IS» CJ
Tabelle
VI
In vitro antibakterielle Aktivitäten von 7,8-substituierten 7Η-Ρυγτο1ο[3,2-£iQuinazolin -1,3-Diaminen
Verb. gem.
Beispiel «		 Wasserstoff Hithyl H2N 5 0 .3 R1 E.
co I		 MTC (Y/ml .) .6 K.
pneumo
nia ο
10031		 P.
vulgaris
GHi)G		 .6 Medium
98 Methyl Methyl S.
nurous ι
Smith !		 S.
UIf(MlS
13-1 HO		 0 .3 k
N-K
ψ 		3. i
7		 S.
para-
tvphi
11737		 .95 3.90 15 .97G B
709883 99 B cnzyl Methyl 31.3 31 O .97G N.
catar-
fhalis
H1 i)3		 0. 90 15 .90 0.244 0 .6 B
380/1 100 3-cyano-
benzyl		 Methyl 31.3 31 7 .0Gl 1.05 0. 244 1 ,90 0.244 15. ,90 B
cn 101 4-cyano-
benzyl		 Methyl 1.95 .97G 0.0Gl 0. 488 3< 81 0.061 3. 3 B
102 2,5-ÜL-
methyl-
benzyl		 Methyl 0.122 .81 0.122 1. 488 3, 0.244 31. •
103 0.976 0.0038 250 95 7. 15.6 >250
31.3 0.061 >250
1.95
-77· -
Tabelle VI (Forts.)
MIC (γ/ml.)
Verb. gem. Beispiel η
S.
aurcus Smith
S.
aiireus 53-180
N.
catar-
rhalis
8193
E.
coli 9637
K.
pneuino
niae
10031
P.
vulgaris
689G
Benzyl Chloro 3.90 0.976 O.OGl 3.90 7.81
Wasserstoff phenyl 7.81 15.6 62.5 G2.5
Methyl Phenyl G2.5 125 31.3 >250 >250
0.244 31.3
31.3 >250
3.90 >250
to Wachstumsmedium: B = Wellcotest Sensitivity Agar mit 5 % hämo.lysiertem Pferdeblut.
Medium
B 0 B
N)
-J CO
CD
CO
co
Tabelle VII
cd Verb. gem. 10 Beispiel
5
<o
109
In vitro antibakterielle Aktivitäten von 7-Substituierten-8,9,10,11· Tetrahydro-7II-Pyritnido [4,5-c] Carbazol -1,3-Diamine η
Wasserstoff
Benzyl Methyl
N-R
S.
aurcus Smith
62.5 >250 G2.5
S.
nurcus
53-180
125
250
62.5
N.
entnr-
rhalis
8193
MIC (Y/ml.)
E.
coil 9037
S.
paratyphi
11737
L25 125
0.122 >250 3.90 >250
K.
pncunio-
nine
10031
125
>250
62.5
P.
6 H 90
>250
>250
>250
\ Medium** %
B B B
Wachstumsmedium: B = Wellcotest Sensitivity Agar mit 5 % hämolysiertem Pferdeblut.
_ 79 _
CO O
CjO
Beispiel 111 i
Die synergistische Wirkung, die eintritt, wenn die erfindungs- \
gemäßen Verbindungen gegen bakterielle Infektionen bei !
Mäusen zusammen mit Sulfomethazol verabreicht werden, wird i anhand des folgenden Versuchs gezeigt:
Die Testmaterialien werden gewogen, in 0,5 %iger wässriger Carboxymethylcellulose suspendiert, homogenisiert (Gewebezerkleinerer aus Glas) und je nach Versuchsplan verdünnt. ;
i Die Mäuse (männlich, 18+; 1 g, CD-1 Stamm)werden vorgewogen, ; in Gruppen zusammengefaßt, und intraperitoneal mit 0,5 ml
standardisierter (LDqc+^5%) Bakteriensuspension in 5 % Magen- : schleim infiziert und mit Einzeldosen der Testsubstanzen ; entweder zum Zeitpunkt der Infektion oder 6 Stunden nach der
Infektion behandelt. Die behandelten Gruppen bestehen aus
10 Mäusen pro Dosisbereich. Todesfälle werden täglich 14 Tage
lang aufgezeichnet und die PD50 (Mäuse werden zum Zeitpunkt
der Infektion behandelt) und CD50 (Mäuse werden 6 Stunden
nach der Infektion behandelt) Werte, werden nach dem Verfahren
von Reed and Muench [Amer. J. Hyg., 2T_, 493 (1938)] berechnet. '
709883/0895
Tabelle VIII
^Verb. gem.
00 Beispiel oo
16
16
In vivo antibakterielle Synergismus-Werte (Mäuse) für
7,8-substituierte-7H-Pyrrolo[3,2-f]chinazolin-1,3-diamine
Benzyl
4-cynnobenzyl
4-Fluoro- II
benzyl
4-Cyano-f H
benzyl
H0N
N-R
a b
oderCD50 werte , mg. per kg., p.o.
Organismus
Std. c
Protons
inlrnTuTis		 190 0
Protcufl
mirabilis		 190 0
Proteus 0
mirabilis 3
Proteus 0
vulgaris 347
Cpcl. SM*1
22.5
9.8 22.7
>200
8.2 7.4 9.9
43.2
SM/Cpd. ,
1.56/7.78 1.56/1.56
6.25/2.11 3.13/2.28 1.56/6.56 0.78/7.11 N»
6.25/6.25 0^
3.13/9.67 Zi
1.56/XL2.5
0.78/>12.5 Ζλ
Tabelle VIII (Forts.)
Verb. gem.
Beispiel
IG
IG
00 CaJ
S 16
16
100
4- Cyano- II
benzyl*
4-Cyano-. H
benzyl1
4-Cyano- II
benzyl*
4-Cyano- II
benzyl1
4-cyano- II
benzyl*
Organismus
.Std. c.
Proteus
vüTp;nris 347		 6
Eschorichia 0
coIi W-J.02
Escheri clii.a		 G
Benzyl
coli W-1U2
Pro tot is 0
mirabTfis l!)0
Proteus
mirabiiis 190
Proteus 0
mirabiiis 190
Cpd.
SMd
>400
18.6
36.6
60
95
356
7.61
14
5.1
SM/Cpd.
25/5.07 12.5/4.66 6.25/8.83 3.11/7.28
25.0/15.9 12.5/15.6 6.25/53.1 3.13/67.8
100/37
50/37
25/89
12.5/50
3.11/2.44 1.56/3.39 0.78/8.78 0.39/XL2.50
3.11/2.33 1.56/4.0 0.78/>6.25 0.39/>6.25
1.56/3.11
Tabelle VIII (Forts.)
Verb. gem. Beispiel
15 69
81
3-Cyano- H
benzyl*»
4-Cyano- H
phenyl»
2-ihiazolyl" II
Organismus Std.·
Proteus 0
mirabilis 190
Proteus 0
mirabilis 190
Proteus 0
mirnbilis 190
Cpd. . SM*
8.8
7.6
6.25
12.5
SM/Cpd.
1.56/2.67
3.11/2.55 -J
1.56/9.39 <*)
0.7H/>].2.5 -♦
0.39/>12.5 2
3.11/6.25 CO 1.56/M2.5
Dieser Wert entspricht der Dosis, die benötigt wird, um die Hälfte der Mäuse vor dem Tod zu
schützen, wenn die Mäuse unmittelbar nach der Infektion behandelt werden.
Dieser Wert entspricht der Dosis, die benötiyt wird, um die Hälfte der Mäuse vor dem Tod zu
schützen, wenn die Mäuse 6 Stunden nach der Infektion behandelt werden.
Dieser Wert entspricht der Anzahl der Stunden, die zwischen der Infektion und der Behandlung der Mäuse vergehen.
SM = Sulfomethazol
Diese Verbindung wird in Form des freien Diamins getestet.
Diese Verbindung, die wie in Beispiel 16 beschrieben hergestellt wird, wird getestet und isolie^ in Form des Hydrats, das 1/5 Molekül Wasser pro Molekül Diamin enthält, Fp. 247-253° (erweicht be/ 150°).
Diese Verbindung, die wie in Beispiel 15 beschrieben, hergestellt wird, wird isoliert und getesf in Form des Hydrats, das 1/4 Molekül Wasser pro Molekül Diamin enthält, Fp. 240 .
Bei diesem Versuch werden Gruppen von je 5 Mäusen in jedem Dosisbereich verwendet.
Beispiel 112
Die Antimalaria-Wirkungen der Verbindungen der Formel I werden mit dem nachstehend beschriebenen Testverfahren veranschaulicht und nachgewiesen:
Bei Verwendung junger ICR/HA Swiss Mäuseund einem Standard-Inokulum von Plasmodium berghei KBG 173, kann man eine ein-
j heitliche Krankheit hervorrufen, die bei 100 % unbehandelter
j Tiere innerhalb 6 bis 8 Tagen tödlich verläuft, wobei die ! mittlere Uberlebenszeit 6,2 Tage beträgt. Die Versuchstiere ; wiegen 18 bis 22 g, jedoch sind in jeder beliebigen Versuchsoder Kontrollgruppe die Gewichtsabweichungen auf 2-3 g beschränkt. Alle Tiere, die bei den Versuchen verwendet werden, sind etwa gleich alt. Die Testtiere sind in Plastikkäfigen mit Metalldeckeln untergebracht, erhalten eine Standard-Laboratoriums-Diät und Wasser nach Belieben.
Den Versuchstieren werden intraperitoneal 0,5 ml einer 1:100 Verdünnung von heparinisiertem Herzblut mit einem Minimum von 90 % Parasitenzellen (4 χ 10 Zellen), injiziert, das von Spendermäusen erhalten wurde, die eine Woche vorher mit Plasmodium berghei infiziert worden waren. Der Spenderstamm wird aufrechterhalten, indem man wöchentlich getrennte Gruppen von Mäusen mit 0,5 ml einer 1:500 Verdünnung von heparinisiertem Herzblut impft.
Die Testverbindungen werden gelöst oder in Suspension in Erdnußöl verabreicht. Eine einzelne Dosis wird subkutan 72 Stunden nach der Infektion mit Plasmodium berghei ver^ abreicht. Zu diesem Zeitpunkt hat sich eine 10-15 %ige Parasitämie entwickelt; die Krankheit ist zwar manifest, hat aber noch nicht genügend Debilität entwickelt, um das Ansprechen des Wirtstieres auf toxische Wirkungen der untersuchten Droge zu verändern. Da die Behandlung 3 Tage lang
709883/0895
M/18 190
aufgeschoben wird, damit sich die Infektion gut ausbreitet '
und der Tod bei unbehandelten Kontrolltieren innerhalb von !
6 bis 8 Tagen eintritt, dürfte dieses System für die zu ;
ι testende Verbindung maximal sein. ·
Um Faktoren zu entdecken, wie Veränderungen in der Ansteckungs-i fähigkeit von Plasmodium berghei oder der Empfänglichkeit ; des Wirtstiers, oder auch um technische Fehler auszuschließen, :
wird eine Gruppe infizierter Tiere, die mit Pyrimethamin :
Dosen behandelt wurden, die die Uberlebenszeit bedeutend ' : erhöhen, bei jedem Versuch als positive Kontrolle verwendet.
Bei jedem Versuch werden die Testverbindungen in abgestuften Dosen verabreicht. Bei hochaktiven Verbindungen folgt einer Dosiserhöhung üblicherweise eine Verlängerung der Uberlebenszeit der behandelten Mäuse. Wenn jedoch eine aktive Verbindung für das Lebewesen toxisch ist, kann diese Toxizität ein begrenzender Faktor sein; ständige Erhöhungen der Dosis vergrößern auch die toxischen Wirkungen und können zu einer Verringerung der Uberlebenszeit führen. Todesfälle vor dem 6. Tag, wenn die unbehandelten Tiere zu sterben beginnen, werden als nicht-parasitär betrachtet und dienen als Basis für die Toxizitätsbewertungen. Behandelte Tiere werden 60 Tage lang beobachtet. Tiere, die diese Zeitspanne überleben, werden als geheilt betrachtet. Bei der Berechnung der mittleren Uberlebenszeit werden Todesfälle aufgrund der Toxizität und Tiere, die 60 Tage überleben nicht berücksichtigt.
Verbindungen werden als aktiv bezeichnet, wenn sie bei wenigstens einem Tier eine Heilung oder eine bedeutende Verlängerung der Uberlebenszeit der behandelten Tiere im Vergleich zu der mittleren Uberlebenszeit der unbehandelten Kontrolltiere bewirken, vorausgesetzt daß bei der aktiven Dosis keine drogenbezogenen (Toxizität) Todesfälle eintreten.
709883/0895
ήΟΙ
Die Ergebnisse bezüglich der Antimalaria-Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen sind in den Tabellen IX, X und XI aufgeführt.
.7u.a8.8 3/oa«—--
Tabelle
IX
Aktivität von 7-(substituierten)-Methyl-7H-pyrrolo[3,2-f]chinazolin-1,3-diaminen gegen Plasmodium berghei KBG 173 Malaria bei Mäusen (alle Dosen sind mg/kg, subkutan)
Verb. gem.
Beispiel 		- ·- ■ R . H0N I N-CH0R niedrigste
heilende Dosis
(geheilt/behandelt)		 (2/5)d
' (3/5)
(1/5) 		AMSTb Kl
to
2
3
4 		Phenyl0
2-Fluorophcnyl
3-Fluorophcny1 		H0N 20
10
10 		(2/5) 10.9
9.8
8.3 		1039
-»4
O
(O 		5 4-Fluorophcnyle höchste,
nicht-letale
Dosis a 		niedrigste Dosis,
die alle Mäuse
heilt		 5 (5/5) 7.1 Dosis
883/0895 6 2-C hlorophenyl 160
.80
40 		80
80
40		 20 (2/5) 8.3 20 d
5
10
7 3-C hlorophenyl 80 20 2.5 (2/5) 7.7 2.5
8 4-Chlorophenyl 160 20 10 (2/5) 8.1 5
10 3,4-Dichlorophenyl 160 10 2.5 10.2 1.25
40 20 5
40 10 2 ^
-χ.
Tabelle IX (Forts.)
Verbindung
gemäß
Beispiel
12
14
15
16
ro 98 19
CD
co 20
O 21
CD
27
29 32 34
3-Trifluorornethylphenyl
2-Cyanophcnyl
3-cyanophcnyl
4-C yano phenyl*»
3-N.itrophcnylh
2-Mothylphcnyl
3-Mcthylphcnyl
4-Msthylphcnyl
2,5-Dimcthy!phenyl
2,4,6-Trimethylphcnyl
4-isopropylphcnyl 2-Methoxyphenyl 4-Methoxypheny1
höchste, nicht-letale
IGO 40
320 IGO G401 80
20 160 160
niedrigste Dosis,
die alle Mäuse
- heilt
niedrigste
heilende Dosis
(geheilt/behandelt)
(1/5)
AMST
7.5
Dos
40 • 10 10 (1/5) 8.9 10
10 ~ 1. 25 (2/5) 9.6 1.25
20 5 (1/5) 8.4 10
20 2. 5 (3/5) 7.4 2.5
40 40 (3/5) 8.4 40
40 5 (-1/5) G. 9 5
20 10 (2/5) 7.5 5
40 10 (3/5) 7.9 5
20 5 (3/5) 7.3 2.5
10 (1/5) 10.2 10
10 (3/5) 10.5 10 ISj
5 (2/5) 11.2 5 <*>
O
O
co
Tabelle IX (Forts.)
Verbindung gemäß Beispiel
37 39
43 44
50 51 53 54 55
3,4-Dimcthoxyphcnyl
3,4,5-Trimcthoxyphcnyl
2-Pyridlnyl 3-Pyridinyl
O
co		 45 4-pyriUinyl
OO
OO 		47 1-Naphthalinyl
co
48 2-Napiithaliny.l
O
OO 49 2-Methyl.-l-naph-
\D
ewm 		tha.lt nyl
2-Chinolinyl 8-chinolinyl η.- Hexyl Cyclohexyl
2-Mothyl-lpropenyl
höchste nicht-letale Dosis a
80 160
80 160
160
160 40 64O1
niedrigste Dosis, niedrigste
die alle Mäuse heilende Dosis
heilt (geheilt/behandelt)AXfC_b _,_ Δη bt
20 160
80 160
20 40 20
20 640
(1/5)
40
(2/5)
20 (2/5)
80 (3/5)
80 (3/5)
5 (2/5)
20 (V5)
20 (5/5)
1.25 (2/5)
5 (1/5)
320 (2/5)
640 (3/5)
6.9 7.1
11.6 8.3 9.7 9.2 7.3
6.9 1.25
6.4 5
9.5 160
8.5 4<£
9.3 Ca)
320-*
CD
CO
CO
-K-
Tabelle IX (Forts.)
Verbindung
gem. Beispiel		 R höchste,
nicht-letale
Dosis a		 niedrigste Dosis,
die alle Mäuse
heilt.
56 2-Phcnyläthyl 04O1 320
61 4-Acetylphenyl 40 20
63 4-(Methylsulfonyl)-
phenyl		 —
66 2-Mctliylpropyl^ —
CD
co Il
00
u>		 2,6-Dichlorophcnyl
2-Tri f .1 uoroinethyl-
phcnyl		 lGOk
40		 40k
10
3,4-Pimcthy!phenyl 80k 10k
OO
cd 31
cn		 4-(Mothylthio)-
phonyl		 4Ok 20k
33 3-Methoxyphcnyl 40 40
38 3,4-(methylenedi-
oxy)phenyl		 —
41 3-ihienyl 320k 160k
62 3-Aminophenyl 80 20
64 4-Trifluoromethoxy-
phenyl		 10 10
niedrigste
heilende Dosis (geheilt/behandelt)
IGO (3/5)
2.5 (4/5)
(1/5)
5k (1/5) 1.25 (1/5)
5k (2/5) 2.5k (4/5)
(1/5)
(2/5)
20k (3/5)
(3/5)
2.5 (2/5)
AMST"
10.7
12.0
6.5
8.1
7.3
6.5k G.2k
7.6 12.2
7.8 9.6
T a b e 1 1 e IX (Forts.)
Verbindung höchstes niedrigste Dosis, niedrigste
gemäß St-letale die alle Mäuse heilende Dosis
Bespiel R ^t-I heilt (geheilt/behandelt) AMST° Dosis
17 4-carbäthoxyphenyl 80 20 10 (1/5) 6.0
22 2,4-Dimcthylphcnyl 80k 5k 5k (5/5) 7.6k 2.5k
a Höchste Dosis ohne Todesfälle aus irgendeinem Grund.
«4 Diese Abkürzung bezeichnet die Erhöhung der durchschnittlichen Uberlobenszeit von behandelten
ο Tieren im Vergleich zu unbehandelten Kontrolltieron bei der in der angrenzenden Spalte
CD angegebenen Dosis.
oo ,
oo Diese Verbindung wird in Form des in Beispiel 2 beschriebenen Mononcetatsalzcs getestet. '.
«^ Dies ist die niedrigste getestete; Dosis S? e Vgl. Tabelle IV, Anmerkung c.
<° f Vgl. Tabelle IV, Anmerkung d. on σ
^ Vgl. Tabelle VIII, Anmerkung f.
Vgl. Tabelle IV, Anmerkung e. Dies ist die höchste getestete Dosis. ^ Vgl. Tabelle IV, Anmerkung h.
Mäuse, die am 14. Tag noch leben, werden als "geheilt" betrachtet, 60-Tage Werte sind ^ nicht verfügbar. ^j
Tabelle
co co αο co
as co cn
Verbindung
gemäß Beispiel
Aktivität von 7,8-substituierten-7H-Pyrrolo[3,2-f]chinazolin-1,3-diaminen gegen Plasmodium berghei KBG 173 Malaria bei Mäusen (alle Dosen in mg/kg, subkutan)
98 103
Wasserstoff
2,5-Dimcthylbenzyl
M othyl M ethyl
höchste, nicht-letale Dosis a
80*
niedrigste Dosis, die alle Mäuse heilt
niedrigste
heilende; Dosis
(gelioilt/bchnndelt) AMSTb Dosis
IGO (3/5) 13.9 160
1.2iSc(l/5) G.8C 1.25*
Höchste Dosis ohne Todesfälle aus irgendeinem Grund.
Diese Abkürzung bezeichnet die Erhöhung der mittleren Uberlebenszeit der behandelten Tiere verglichen mit unbehandelten Kontrolltieren bei den in der angrenzenden Kolonne angegebenen Dosen.
Mäuse, die am 14. Tag noch leben, werden als "geheilt" betrachtet, 60-Tage-Werte sind nicht IV verfügbar.
- 92 -
CO
CO CO
Tabelle
XI
Aktivität von 7-substituierten-7H-Pyrrolo[3,2-f]chinazolin-1,3-diaminen bei
Plasmodium berghei KBG 173 Malaria bei Mäusen (alle Dosen in mg/kg, subkutan)
H0N
N-R
^Verbindung
o gemäß		 Beispiel R höchste,
nicht-letale		 niedrigste Dosis,
die alle Mäuse		 niedrigste heilende
Dosis		 (3/5) AMST0 Dosis
CO 69 4-Cynriophcnyl Dosis a heilt (gel lcilt/bchandelt) (V5) 11 2.5
1883/ 70 2-Acetylphenyl 20 20 5 (1/5) 9.2 40
O
00 		71 4-ACOtylphenyl — 40 (4/5) 8.8 20
CD
en 		76 2-Nitrophcnyl — 40 (5/5)
77 4-Nitrophenyl — 40 (5/5) 28.3 40
80 3- Msthyl-4-nitro 640 640 160 (4/5) 13.9 160
81 2-itiiazoIyI 640 640 640 (1/5) 8.3 160
82 5-Nitro-2-pyri-
dinyl 		— 640 ——
— 160C
m/18 190
Tabelle XI (Forts.)
Höchste Dosis ohne Todesfälle aus irgendeinem Grund.
Diese Abkürzung bezeichnet die Zunahme der mittleren Uberlebenszeit der behandelten Tiere verglichen zu unbehandelten Kontrolltieren bei der in der angrenzenden Spalte ange-ί gebenen Dosis.
Mäuse, die am Tag 14 noch leben, werden als "geheilt" bezeichnet, keine 60-Tage-Werte verfügbar.
70 9883/0895
M/18 190
Beispiel 113
Einzeldosen 7-(Phenylmethyl)-7H-pyrrolo[3,2-f]chinazolin-1,3-diamin (aktiver Bestandteil) wurden intraperitoneal in 0,5 %iger Carboxymethylcellulose bei einem konstanten Dosisvolumen von 10 ml/kg an Gruppen von 10 Mäusen pro Dosierungshöhe verabreicht.
(Charles River COBS CD Stamm Albino-Mäuse, männlich, Gewicht 21,0-25,29 ). Während der Dauer des Experiments ! (14 Tage) wurden alle Mäuse täglich beobachtet. Die daraus ; resultierende LD Dosis betrug 54,5 mg/kg (95 % Konfidenz-
grenze von 48,6-93,4), alle Todesfälle traten 4 bis 5 Tage ! nach der Drogenverabreichung ein.
ι Die Verbindung verursachte verringerte spontane Bewegungsaktivität, Bradypnoe, Ptosis und Strecken mit eingezogenen
'■ Seiten bei allen Mäusen innerhalb 1 Stunde nach i.p. Ver-
! abreichung. Darüberhinaus wurden am 2. Tag rauhes Fell und eine verringerte Neigung, die Fäkalien zu beseitigen, beobachtet. Diese Wirkungen dauerten bei den mit niedrigen
'■ Dosen behandelten Tieren bis zu 6 Tage und bei den mit der höchsten Dosis behandelten Tieren 14 Tage. Am 14. Tag wurden alle Mäuse, die noch lebten getötet und seziert. Makroskopisch schienen die Gewebe normal.
709883/0895

Claims (1)

  1. R Wasserstoff; Methyl; Äthyl; n-Propyl; i-Propyl; η-Butyl; i-Butyl; n-Pentyl; n-Hexyl, 2-Methyl-1-propenyl; Cyclobutyl; Cyclopentyl; Cyclohexyl; 2-Phenyläthyl; 2-Phenylvinyl; Phenyl; Phenyl, in 2,-, 3-, oder 4-Stellung monosubstituiert durch Chlor,Brom, Jod, Fluor, Trifluormethyl, Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-propyl, η-Butyl, i-Butyl, t-Butyl, Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Trifluormethoxy, Cyano, Methylsulfonyl, Acetyl, Propionyl, Methylthio, Äthylthio, Carbäthoxy, Carboxyl, Natriumcarboxy oder Kaliumcarboxy; Phenyl, monosubstituiert in 3-Stellung durch Amino oder Nitro; Phenyl, disubstituiert in 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Stellungen durch Methyl, Äthyl, n-Propyl, Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Chlor, Brom, Jod,
    709883/0895
    ORlGMAL INSPECTED
    oder Fluor; Phenyl, trisubstituiert in 2,4,6- ' oder 3,4,5-Stellung durch Methyl, Äthyl, Methoxy, ! oder Äthoxy; 2,3,5,6-Tetramethylphenyl; 3,4-(Me- :
    thylen-dioxy)-phenyl; 1-Naphthalinyl; 2-Naphtha-
    linyl; 2-Methyl-1-naphathalinyl; 1-Brom-2- ,
    naphthalinyl; 2-Pyridinyl; 3-Pyridinyl; 4-Pyri- j
    dinyl; 2-chinolinyl; 8-Chinolinyl; 2-Thienyl; i
    3-Thienyl; 4-Thiazolyl; 3,5-Dimethyl-4-isoxazolyl; , Tetrahydro-2-furanyl oder Benzo[b]thien-3-yl
    bedeutet, und ,·
    R Wasserstoff; Phenyl, monosubstituiert in 2- oder 4-Stellung durch Amino, Nitro, Cyano, Acetyl, Propionyl, Methylsulfonyl, Trifluormethyl oder Carbäthoxy; 2,4-Dinitrophenyl; 2,4-Diaminophenyl; 2-Cyano-4-nitrophenyl; 2-Cyano-4-aminophenyl; 3-Methyl-4-nitrophenyl; 3-Methyl-4-aminophenyl; 2-Trifluorir.ethyl-4-nitrophenyl; 2-Trifluormethyl-4-aminophenyl; 2-Thiazolyl; 2-Pyridinyl; 5-Nitro-2-pyridinyl; 2-Pyrimidinyl; 2-Pyrazinyl; 2-Chinolinyl; 4-Chinolinyl; 4-Methyl-2-chinolinyl; 7-Chlor-4-chinolinyl; 7-Trifluormethyl-4-chinolinyl; 2-Methyl-4-chinolinyl; 3-Methyl-2-chinoxalinyl; 2-Phenyl-4-chinolinyl oder 2-Benzothiazolyl bedeutet, und '
    (b) X Methyl, Phenyl oder Chlor bedeutet und
    Υ für Wasserstoff, Methyl, Benzyl, 3-Cyanobenzyl, 4-Cyanobenzl oder 2,5-Dimethylbenzyl steht, wobei Voraussetzung ist, daß wenn X Phenyl bedeutet, Υ nur Wasserstoff oder Methyl bedeuten kann, und wenn X Chlor bedeutet, Y nur Benzyl bedeuten kann.
    709883/0895 Copy
    Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
    : daß ι
    ! X für Wasserstoff steht; !
    , ι
    Y für -CH--R steht, und !
    R Wasserstoff; Methyl; Äthyl; n-Propyl, i-Propyl; η-Butyl; j i-Butyl; n-Pentyl; n-Hexyl; 2-Methyl-";-propenyl; Cyclo- j butyl; Cyclopentyl; Cyclohexyl; 2-Phenyläthyl; 2-Phenylvinyl; Phenyl; Phenyl, monosubstituiert in 2-, 3- oder 4-Stellung durch Chlor, Brom, Jod, Fluor, Trifluormethyl, Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-Propyl, η-Butyl, i-Butyl, t-Butyl, Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Trifluormethoxy, Cyano, Methylsulfonyl, Acetyl, Propionyl, Methylthio, Äthylthio, Carbäthoxy, Carboxyl, Natriumcarboxy oder Kaliumcarboxy; Phenyl, monosubstituiert in 3-Stellung durch Amino oder Nitro; Phenyl, disubstituiert in 2,3- 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Stellung durch Methyl, Äthyl, n-Propyl, Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Chlor, Brom, Jod oder Fluor; Phenyl, trisubstituiert in 2,4,6- oder 3,4,5-Stellungen durch Methyl, Äthyl, Methoxy oder Äthoxy; 2,3,5,6-Tetramethylphenyl; 3,4-(Methylendioxy)-phenyl; 1-Naphthalinyl; 2-Naphthalinyl; 2-Methyl-1-naphthalinyl; 1-Brom-2-naphthalinyl, 2-Pyridinyl; . 3-Pyridinyl; 4-Pyridinyl; 2-Chinolinyl; 8-Chinolinyl; 2-Thienyl; 3-Thienyl; 4-Thiazolyl; 3,5-Dimethyl-4-isoxazolyl; Tetrahydro-2-furanyl oder Benzo[b]thien- ; 3-yl bedeutet.
    3. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,
    daß R ;
    Phenyl,
    2-Fluorphenyl, 3-Fluorpheny1, 4-Fluorphehy1,
    2-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl,
    709883/0895 COPY
    2,6-Dichlorpheny1, 3,4-Dichlorphenyl, 2-Trifluormethylphenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 2-Cyanophenyl, 3-Cyanophenyl, 4-Cyanophenyl, 4-Carbäthoxyphenyl,
    j 3-Nitrophenyl#
    2-Methylphenyl,
    ; 3-Methylphenyl/
    ι 4-Methylphenyl,
    2,4-Dimethylphenyl, 2,5-Dimethylphenyl, 3,5-Dimethylphenyl,
    ' 2,6-Dimethylphenyl,
    3,4-Dimethylpheny1, 2,4,6-Trimethylphenyl, 2,3,5,6-Tetramethylphenyl, 4-Isopropylphenyl, 4-t-Butylphenyl, 4-(Methylthio)phenyl, 2-Methoxyphenyl, 3-Methoxypheny1, 4-Methoxyphenyl, 2,3-Dimethoxyphenyl, 2,5-Dimethoxyphenyl, 3,4-Dimethoxypheny1, 3,4-(Methylendioxy)-phenyl, 3,4,5-Trimethoxyphenyl, 4-Äthoxyphenyl, 3-Thienyl,
    4-Thiazolyl,
    709883/0895
    2-Pyridinyl, 3-Pyridinyl, 4-Pyridinyl, Benzo[b]thien-3-yl, 1-Naphthalinyl, 2-Naphthalinyl, 2-Methy1-1-naphthaliny1, 2-Chinolinyl, 8-Chinolinyl, 3,5-Dimethyl-4-isoxazoly1, n-Hexyl,
    Cyclohexyl, 2-Methy1-1-propeny1, 2-Phenyläthyl, 2-Phenylviny1, 3,5-Dimethoxypheny1, 2-Thienyl, i-Brom-2-naphthalinyl, 4-Acetylpheny1, 3-Aminophenyl, 4-Methylsulfonylpheny1/ 4-Trifluormethoxyphenyl, Wasserstoff, Isobutyl, Tetrahydro-2-furanyl, oder
    4-(Natriumcarboxy)-phenyl bedeutet.
    Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
    X Wasserstoff bedeutet,
    Y für R1 steht und
    R Wasserstoff; Phenyl, monosubstituiert in 2- oder 4-Stellung durch Amino, Nitro, Cyano, Acetyl, Propionyl,
    709883/0895
    Methylsulfonyl, Trifluormethyl oder Carbäthoxy; 2,4-Dinitrophenyl; 2,4-Diaminophenyl; 2-Cyano-4-nitro- , phenyl; 2-Cyano-4-aminophenyl; 3-Methyl-4-nitrophenyl; 3-Methyl-4-aminophenyl; 2-Trifluormethyl-4-nitrophenyl; 2-Trifluormethyl-4-aininophenyl; 2-Thiazolyl; 2-Pyridinyl; 5-Nitro-2-pyridinyl; 2-Pyrimidinyl; 2-Pyrazinyl; 2-Chinolinyl; 4-Chinolinyl; 4-Methyl-2-chinolinyl; 7-Chlor-4-chinolinyl; 7-Trifluormethyl-4-chinolinyl; 2-Methyl-4-chinolinyl; 3-Methyl-2-chinoxalinyl; 2-Phenyl-4-chinolinyl oder 2-Benzothiazolyl bedeutet.
    5. Verbindungen gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß
    R 4-Cyanophenyl, 2-Acetylphenyl, 4-Acetylphenyl, 4-Propionylphenyl, 2-Cyanopheny1, 4-(Methylsulfonyl)-phenyl, 4-Carbathoxyphenyl, 2-Nitrophenyl, 4-Nitrophenyl, 2,4-Dinitrophenyl, 2-Cyano-4-nitrophenyl, 3-Methyl-4-nitrophenyl, 2-Thiazolyl, 5-Nitro-2-pyridinyl, 2-Pyridinyl, 2-Pyrimidinyl, 2-Pyrazinyl, 2-Chinolinyl, 4-Chinolinyl, 4-Methyl-2-chinolinyl,
    709883/0895
    7-Chlor-4-chinolinyl, 7-Trifluormethyl-4-chinolinyl, 2-Methyl-4-chinolinyl, 3-Methyl-2-chinoxalinyl/ 2-Trifluormethylphenyl, 2-Trifluormethyl-4-nitrophenyl, 2-Pheny1-4-chinoliny1, 4-Aminopheny1, 2-Benzothiazolyl oder
    Wasserstoff bedeutet.
    6. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
    X Methyl, Phenyl oder Chlor bedeutet und
    Y für Wasserstoff, Methyl, Benzyl, 3-Cyanobenzyl, 4-Cyanobenzyl oder 2,5-Dimethylbenzyl steht, wobei Voraussetzung ist, daß wenn X Phenyl bedeutet, Y nur Wasserstoff oder Methyl bedeuten kann, und wenn X Chlor bedeutet, Y nur für Benzyl stehen kann.
    7. Verbindungen nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß Y Methyl und X Methyl bedeuten.
    8. Verbindungen nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß Y Wasserstoff und X Methyl bedeuten.
    709883/0895
    9. Verbindungen nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß Y Benzyl und X Methyl bedeuten.
    10. Verbindungen nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß Y 3-Cyanobenzyl und X Methyl bedeuten.
    11. Verbindungen nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß Y 4-Cyanobenzyl und X Methyl bedeuten.
    12. Verbindungen nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß Y 2,5-Dimethylbenzyl und X Methyl bedeuten.
    13. Verbindungen nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß X Chlor und Y Benzyl bedeuten.
    14. Verbindungen nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß Y Phenyl und Y Wasserstoff bedeutet.
    15. Verbindungen nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß X Phenyl und Y Methyl bedeuten.
    16. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel
    worin
    (a) X Wasserstoff bedeutet und
    für -ι worin
    Y für -CH2R oder -R1 steht.
    R Wasserstoff; Methyl, Äthyl; n-Propy".; irPropyl; η-Butyl; i-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl; 2-Methyl-1-propenyl; Cyclobutyl; Cyclopentyl; Cyclohexyl; 2-Phenyläthyl; Γ-Phenylvinyl; Phenyl; Phenyl, monosubstituiert in 2-, 3- oder 4-Stellung durch Chlor, Brom, Jod, Fluor, Trifluormethyl, Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl; i-Butyl, t-Butyl, Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Trifluormethoxy, Cyano, Methylsulfonyl, Acetyl, Propionyl, Methylthio, Äthylthio, Carbäthoxy, Carboxyl, Natriumcarboxy oder Kaliuncarboxy; Phenyl, monosubstituiert in 3-Steilung durch Nitro; Phenyl, disubstituiert in 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Stellungen durch Methyl, Äthyl, n-Propyl, Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Chlor, Brom, Jod, oder Fluor; Phenyl, trisubstituiert in
    709883/0895
    ΊΟ Ι
    2,4,6- oder 3,4,5-Stellungen durch Methyl, Xthyl,
    Methoxy oder Äthoxy; 2,3,5,6-Tetramethylphenyl; '
    3,4-(Methylendioxy)phenyl; 1-Naphthalinyl; | 2-Naphthalinyl; 2-Methyl-1-naphthalinyl; i
    1-Brora-2-naphthalinyl, 2-Pridinyl; 3-Pyridinyl; ; 4-Pyridinyl; 2-Chinolinyl; 8-Chinolinyl; 2-Thienyl;i 3-Thienyl; 4-Thiazolyl; 3,5-Dimethyl-4-isoxazolyl; ; Tetrahydro-2-furanyl; oder Benzo[b]thien-3-yl; | bedeutet,
    und ;
    R Phenyl, monosubstituiert in 2- oder 4-stellung
    durch Nitro, Cyano, Acetyl, Propionyl, Methylsulfonyl, Trifluormethyl oder Carbäthoxy;
    2,4-Dinitrophenyl; 2-Cyano-4-nitrophenyl; 3-Methyl-4-nitrophenyl; 2-Trifluoriaethyl-4-nitrophenyl;
    2-Thiazolyl; 2-Pyridinyl; 5-Nitro-2-pyridinyl;
    2-Pyrimidinyl; 2-Pyrazinyl; 2-Chinolinyl;
    4-Chinolinyl; 4-Methyl-2-chinolinyl; 7-Chlor-4-chinolinyl; 7-Trifluormethyl-4-chinolinyl;
    2-Methyl-4-chinolinyl; 3-Methyl-2-chinoxalinyl,
    2-Phenyl-4-chinolinyl oder 2-Benzothiazolyl
    bedeutet, und
    (b) X Methyl oder Phenyl bedeutet und
    Y für Methyl, Benzyl, 3-Cyanobenzyl, 4-Cyanobenzyl
    oder 2,5-Dimethylbenzyl steht, wobei Voraussetzung
    ist, daß wenn X Phenyl bedeutet, Y nur Methyl
    bedeuten kann.
    709883/0895
    ! dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel :
    N-H
    worin:
    X Wasserstoff, Methyl oder Phenyl bedeutet, mit einer Alkalimetallbase umsetzt, wobei sich ein Alkalimetallsalz bildet, und dieses Alkalimetallsalz wiederum mit einer Verbindung der Formeln
    RCH2-Z oder R1Z
    umsetzt,
    worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen
    besitzen und Z eine aus dem Molekül austretende Gruppe
    bedeutet.
    17. Verfahren gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß X Wasserstoff und Y -CH-R bedeuten.
    18. Verfahren gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß X Wasserstoff b
    Bedeutungen besitzt
    daß X Wasserstoff bedeutet und Y die für R angegebenen
    709883/0895
    19. Verfahren gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß X Methyl oder Phenyl bedeutet.
    20. Verfahren gemäß Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkalimetallbase Natriumhydrid ist und Z in der Gruppe -CH3Z für Chlor, Brom oder Jod steht.
    21. Verfahren gemäß Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkalimetallbase Natriumhydrid ist und Z in der Gruppe R -Z für Chlor, Brom, Jod oder Fluor steht.
    22. Verfahren gemäß Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkalimetallbase Natriumhydrid ist und Z in der Gruppe -CH-Z für Chlor, Brom oder Jod steht.
    23. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
    worin:
    8.83/_Q.8UR
    X Wasserstoff, Methyl, Phenyl oder Chlor bedeutet ]
    .und ι
    Y1 Wasserstoff oder -CH2R bedeutet, ·
    worin ;
    R Methyl; Äthyl; n-Propyl; i-Propyl; η-Butyl; i-Butyl; n-Pentyl; n-Hexyl; 2-Methyl-1-propenyl; Cyclobutyl; Cyclopentyl; Cyclohexyl; 2-Phenyläthyl; 2-Phenylvinyl; Phenyl; Phenyl, monosubstituiert in 2-, 3- oder 4-Stellung durch Chlor, Brom, Jod, Fluor, Trifluormethyl, Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-Propyl, η-Butyl, i-Butyl, t-Butyl, Methoxy, Xthoxy, n-Propoxy, Trifluormethoxy, Cyano, Methylsulfonyl, Acetyl, Propionyl, Methylthio, Äthylthio, Carbäthoxy, Carboxyl, Natriumcarboxy oder Kaliumcarboxy; Phenyl, monosubstituiert in 3-Stellung durch Nitro; Phenyl, disubstituiert in 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Stellungen durch Methyl, Äthyl, n-Propyl, Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Chlor, Brom, Jod oder Fluor; Phenyl, trisubstituiert in 2,4,6- oder 3,4,5-Stellungen durch Methyl, fithyl, Methoxy oder Äthoxy, 2,3,5,6-Tetraniethylphenyl; 3,4-(Methylendioxy)-phenyl; 1-Naphthalinyl; 2-Naphthalinyl; 2-Methyl-1-naphthalinyl; 1-Brom-2-naphthalinyl; 2-Pyridinyl; 3-Pyridinyl; 4-Pyridinyl; 2-Chinolinyl; 8-Chinolinyl; 2-Thienyl; 3-Thienyl; 4-Thiazolyl; 3,5-Dimethyl-4-isoxazolyl; Tetrahydro-2-furanyl oder benzo[b]thien-3-yl bedeutet,
    dadurch gekennzeichnet, daß man ein Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel
    Y1 709883/0805
    worin
    X und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Alkalimetalldicyanamid bei einer Temperatur von etwa 185° bi,
    Alkohol umsetzt,
    von etwa 185° bis etwa 210 0C in einem aliphatischen
    wobei Voraussetzung ist, daß wenn X für Chlor steht, Y nur -CH-R bedeuten kann.
    24. Verfahren gemäß Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß X für Wasserstoff steht.
    25. Verfahren gemäß Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß Y1 für Wasserstoff steht.
    26. Verfahren gemäß Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß Y1 für -CH2R steht.
    27. Verfahren gemäß Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß X Methyl oder Phenyl bedeutet.
    28. Verfahren gemäß Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß Y für Wasserstoff steht.
    29. Verfahren gemäß Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß X für Chlor steht und Y die Beudeutungen -CH-R
    besitzt.
    30. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 23 bis 29, dadurch gegennzeichnet, daß der aliphatische Alkohol 1-Octylalkohol ist.
    709883/0895
    M/18 190
    /is-
    31. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
    NH
    N-Y2
    worin:
    Y für 3-Aminobenzyl, 2-Aminophenyl, 4-Aminophenyl, 2-Cyano-4-aminophenyl, 3-Methyl-4-aminophenyl oder 2-Trifluormethyl-4-aminophenyl steht,
    dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel:
    NH
    N-Yv
    worin:
    Y3 für 3-Nitrobenzyl, 2-Nitrophenyl, 4-Nitrophenyl, 2-Cyano-4-nitrophenyl, 3-Methyl-4-nitrophenyl oder 2-Trifluormethyl-4-nitrophenyl steht,
    reduziert.
    709883/0895
    32. Verfahren gemäß Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, daß das Reduktionsmittel Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators ist.
    33. Pharmazeutisches Mittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger.
    709883/0895
DE19772731039 1976-07-09 1977-07-08 7-(substituierte)-7h-pyrrolo eckige klammer auf 3,2-f eckige klammer zu -chinazolin-1,3-diamine Withdrawn DE2731039A1 (de)

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