DE2708439B1 - Verfahren zur Herstellung von sterilem Natriumsalz der 7-([2-(2-Amino-thiazol-4-yl)-2-syn-methoximino]-acetamido)-cephalosporansaeure - Google Patents

Description

• Bei der Herstellung dieser Lösungen kann das Natriumsalz in Substanz zugegeben werden oder es kann die entsprechende Carbonsäure gelöst in Alkohol vorgelegt werden und beispielsweise mit Natriumalkoholat wie Natriummethylat oder Natriumäthylat oder Natriumhydrid in das entsprechende Natriumsalz überführt werden.
• Bei Zugabe des Natriumsalzes bzw. der Lösung zu der
• Cephemsäuresuspension empfiehlt es sich, die Temperatur nicht über -S"Cansteigen zu lassen.
• Das Natriumsalz der allgemeinen Formel NaR muß zur Erzielung guter Ausbeuten in mindestens äquimolarer Menge zugefügt werden. Es empfiehlt sich jedoch, einen größeren Überschuß von 1 bis 5 Mol pro Mol Cephemsäure einzusetzen.
• Nach Zugabe des Natriumsalzes bildet sich eine Lösung die filtriert werden kann, wobei es in manchen Fällen vorteilhaft sein kann, zuerst mit Aktivkohle zu klären und dann die Sterilfiltration durchzuführen.
• Nach der Filtration wird die Lösung erwärmt, wobei die Kristallisation nach kurzer Zeit einsetzt.
• Die erhaltenen Kristalle der Verbindung der Formel I werden nach üblichen Laborverfahren unter sterilen Bedingungen, beispielsweise durch Filtration oder Zentrifugieren isoliert, zweckmäßigerweise im Vakuum oder Hochvakuum getrocknet und können anschließend unter sterilen Bedingungen abgefüllt werden. Vorwiegend in Abhängigkeit von den Trocknungsbedingungen fällt dabei die Verbindung der Formel I als Hydrat oder wasserfrei an.
• Das erfindungsgemäße Verfahren kann auch so durchgeführt werden, daß man das Natriumsalz NaR in Methanol gelöst vorlegt, die Cephemsäure direkt oder in Methanol suspendiert, bei den erwähnten Temperaturen zugibt und in der angegebenen Weise aufarbeitet.
• Beispiel 1 Natriumsalz der 7-([2-(2-Amino-thiazol-4-yl)-2-syn-methoximino]-acetamodi)-cephalosporansäure A: Natriumsalz der Äthylhexancarbonsäure 36 g 2-Äthyl-hexancarbonsäure werden in 150 ml Methanol abs. eingetragen und unter Kühlung mit 12,2 g Natriummethylat versetzt. Nach Auflösung des Methylats wird die Lösung auf - 15° gekühlt.
• B: Herstellung des Natriumsalzes der Cephalosporansäure Zu einer auf - 150 gekühlten Suspension von 50g 72-(2-Aminothiazol-4-yl>2-syn-methoximinoacetamido)-cephalosporansäure in 250 ml abs. Methanol wird die gekühlte Lösung A gegeben. Es wird 10 Min. bei -15° nachgerührt, dann werden 10 g Kohlepulver zugefügt, weitere 5 Min. gerührt und filtriert Während der Filtration wird darauf geachtet, daß die Temperatur -10° nicht übersteigt.
• Nach Ende der Filtration wird mit je 20 ml Methanol nachgewaschen. Die erhaltene Lösung wird unter Rühren auf 10 bis 15° erwärmt, wobei die Kristallisation des Natriumsalzes nach kuner Zeit einsetzt Nach 3 Stunden werden die Kristalle abfiltriert, mit 30ml einer Mischung aus MethanoVÄthanol 1:1, sodann mit Äthanol und schließlich mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält farblose Kristalle, die sich beim Erwärmen verfärben aber nicht schmelzen.
• AnalysefürCl6Hl6NsNao7s2 H20: Ber.: C 38,78, H 3,66, N 14,14, Na 4,64, S 12,94; gef.: C 38fi, H 3,5, N 14,2, Na 4,7, S13,1.
• H20: Ber.: 3,62; gef.: 4,2(K.Fischer).
• DC: (Fließmittel Butanol, H2O, Äthanol, Essigsäure 10:4:3:4) Rf.: 0,49.
• Beispiel 2 Die in Beispiel 1 durchgeführte Arbeitsweise wird wiederholt mit dem Unterschied, daß die Natriumsalzbildung bei -5" durchgeführt wird. Die Filtration läßt sich ohne Komplikationen bei -5" durchführen. Beim anschließenden Erwärmen auf 25° kristallisiert das Natriumsalz in farblosen Kristallen aus.
• Beispiel 3 Die in Beispiel 1 durchgeführte Arbeitsweise wird wiederholt mit dem Unterschied, daß an Stelle des Natriumsalzes der 2-Äthylhexansäure, 18,5 g Natriumacetat aufgeschlämmt in 150ml Methanol eingesetzt werden. Die Natriumsalzbildung und die Filtration wird bei -5" durchgeführt, die anschließende Auskristallisation bei 20°. Es entsteht das gewünschte Natriumsalz in Form farbloser Kristalle.
• Beispiel 4 Die im Beispiel 1 durchgeführten Arbeitsweise wird wiederholt mit dem Unterschied, daß an Stelle des Natriumsalzes der 2-Äthylhexansäure 22,5 g Natriumsalz der Diäthylessigsäure gelöst in 250 ml Methanol vorgelegt werden. Die Lösung wird auf - 10° gekühlt und unter Rühren bei dieser Temperatur 50 g 7-ff2-(2-Amino-thiazol-4-ylp2-syn-methoximino]-acetamido)-cephalosporansäure eingetragen.
• Die erhaltene Lösung wird mit Kohlepulver versetzt, steril filtriert und anschließend auf Raumtemperatur erwärmt, wobei das gewünschte Natriumsalz in farblosen Kristallen auskristallisiert.
• Die Kristalle werden in der in Beispiel 1 angegebenen Weise isoliert, anschließend im Hochvakuum 2 Stunden bei 50° getrocknet und sofort analysiert.
• C16H16N5Na07S2: Ber.: C 40,25, H 3,38, N 14,67, Na 4,81, S 13,43; gef.: C 39,8/40,2, H 3,6, N 14,5, Na 4,8, 5 13,6.
• Beispiel 5 Eine Lösung von 1,1 g Natriummethylat in 25 ml Methanol wurde bei 0° unter Rühren zu einer Suspension von 10 g 7q2-(2-Amino- thiazol4-yl)-Z synmethoximino)acetamido)-cephalosporansäur gegeben, wobei eine Lösung entstand, die mit 2 g Kohlepulver versetzt und filtriert wurde.
• In dem Filtrat bilden sich beim Erwärmen auf Raumtemperatur leicht gelblich gefärbte Kristalle des gewünschten Natriumsalzes, das nach dem DC mit dem in Beispiel 1 hergestellten Produkt identisch ist.

Claims (1)

1. Patentanspruch: Verfahren zur Herstellung des Natriumsalzes der7-a2-(2-Amino-thiazol-4-ylp2-syn-methoximino]-acetamidof cephalosporansäure der Formel 1 und dessen Hydraten durch Umsetzung der entsprechenden freien Säure oder eines ihrer Solvate in einem Lösungsmittel mit einer Verbindung der allgemeinen Formel NaR, worin R ein Anion einer aliphatischen Carbonsäure mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen oder eines aliphatischen Alkohols mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Methanol bei Temperaturen unterhalb 0°C durchführt, die Lösung steril filtriert und sodann aus dieser Lösung die Verbindung der Formel I bei Temperaturen oberhalb 0°C auskristallisieren läßt.

   Gegenstand der Erfindung ist das durch den Anspruch gekennzeichnete Verfahren.

   Das in der DE-OS 27 02 501 vorgeschlagene Cephalosporinderivat der Formel II besitzt eine ausgezeichnete antibakterielle Aktivität.

   Für eine parenterale Zubereitung ist das Natriumsalz besonders geeignet.

   Die Natriumsalzherstellung, die ebenfalls in der DE-OS 27 02 501 vorgeschlagen wird, verläuft beispielsweise in Methanol unter Zusatz eines Natriumspenders wie Natriumacetat oder anderer Natriumsalze organischer Carbonsäuren Bei der Herstellung des Natriumsalzes, die im allgemeinen bei Raumtemperatur oder etwas darunter liegender Temperatur durchgeführt wird, erfolgt die Kristallisation spontan, meist unter Rühren, wobei die Kristallisation oft so schnell einsetzt, daß bei größeren Ansätzen eine Auskristallisation bereits während der Filtration zu beobachten ist.

   Diese spontane Auskristallisation ist ein besonderes Problem bei der Herstellung von sterilem Natriumsalz und führt zum Abbruch der Filtration Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die Kristallisationstendenz des Natriumsalzes in nicht vorhersehbarer Weise gerade bei tiefen Temperaturen so verlangsamt wird, daß eine sichere Filtration unter sterilen Bedingungen durchgeführt werden kann.

   Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren werden die Cephemsäure der Formel 11 oder ihre Solvate, beispielsweise mit Wasser, Äthanol oder Ameisensäure, in Methanol suspendiert, die Suspension auf Temperatu- ren von 0 bis -80°C, vorzugsweise -5 bis -30°, insbesondere auf - 100 bis -20°C gekühlt und die so erhaltene Suspension mit einem Na-Salz der allgemeinen Formel NaR umgesetzt, wobei R für ein Anion, einer aliphatischen Carbonsäure, mit 1 bis 15 C-Atomen, oder eines aliphatischen Alkohols mit 1 bis 10 C-Atomen, steht.

   Als Natriumspender im Sinne der Erfindung kommen vor allem Natriumacetat, Natriumpropionat, Natriumbutyrat, Natriumhexanoat, Natrium-diäthylacetat, Natrium-2-äthylhexanoat, aber auch Natriummethylat und Natrium-tert.-butylat in Betracht.

   Die Natriumspender werden in Lösung oder in Susbtanz zugegeben.

   Als Lösungsmittel für den Natriumspender eignen sich bevorzugt Alkohole wie Äthanol und Methanol, wobei Methanol besonders bevorzugt ist.