DE2706859A1

DE2706859A1 - Thiazinderivate

Info

Publication number: DE2706859A1
Application number: DE19772706859
Authority: DE
Inventors: Dieter Prof Dr Binder; Otto Prof Dr Hromatka; Rudolf Dr Pfister; Paul Dr Zeller
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1976-02-23
Filing date: 1977-02-17
Publication date: 1977-08-25
Also published as: ES456400A1; PT66207A; GR63177B; IL51467A0; JPS6019317B2; US4090020A; NZ183374A; AU2234977A; MC1135A1; NL7701419A; HU173075B; FR2341584A1; GB1561521A; PT66207B; JPS52102297A; AR214626A1; LU76801A1

Description

15y Verbindungen der allgemeinen Formel 15

worin R, niederes Alkyl bedeutet, R₂ den Rest eines gegebenenfalls durch eine oder zwei niedere Alkylgruppen substituierten aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 Heteroatomen oder einen gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, niederes Alkyl, Nitro, Trifluormethyl oder niederes Alkoxy substituierten Phenylrest bedeutet und R, und R₄ je Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, sowie Salze davon.

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■ψ

16. Verbindungen der Formel I in Anspruch 15.

17. Verbindungen nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass R₂ 2-Thiazolyl, 4-Methyl-2-thiazolyl, 4,5-Dimethyl-2-thiazolyl, S-Methyl-l^^-thiadiazolyl, 2-Pyrazinyl, 2-Pyrimidinyl, 1,2,4-Triazin-2-yl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 3-Methyl-2-pyridyl, 4-Methyl-2-pyridyl, 5-Methyl-2-pyridyl, 6-Methyl-2-pyridyl, 4,6-Dimethyl-2-pyridyl, 5-Isoxazolyl, S-Methyl-3-isoxazolyl, 3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl, 2,6-Dimethyl-4-pyrimidinyl oder l,2,3,4-Tetrazol-5-yl bedeutet.

18. Verbindungen nach einem der Ansprüche 16 und 17, dadurch gekennzeichnet, dass R₃ und R₄ Wasserstoff bedeuten.

19. Verbindungen nach einem der Ansprüche 16 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass R, Methyl bedeutet.

20. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1.6 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass R₂ 2-Thiazolyl, 5-Methyl-3-isoxazolyl oder 2-Pyridyl bedeutet.

21.. Verbindungen nach einem der Ansprüche ¹^, 18 _und 19_f dadurch gekennzeichnet, dass R₂ 4-Fluorphenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 4-Bromphenyl, 4-Nitrophenyl, 3-Chlorphenyl, 2-Tolyl, 2,5-Dichlorphenyl, 4-Nitro-2-tolyl, 4-Jodphenyl oder 4-n-Butyl-phenyl bedeutet.

22 . 3,4-011^^-2-11^1^1-3-0X0-4- (2-pyridyl-carbamoyl)-2H-thieno[2,3-e]1,2-thiazin-l,1-dioxid. 30

23. 3,4-Dihydro-2-methy1-3-OXO-4-(2-thiazolyl-carbamoyl) 2H-thieno[2,3-e]1,2-thiazin-l,1-dioxid.

24. 3-Hydroxy-2-methyl-N-pyrazinyl-2H-thienol2,3-e]-l,2-thiazin-4-carboxamid-l,1-dioxid.

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25. 4 ·-Brom-O-hydroxy^-methyl-^H-thieno[2,3-e]-1,2-thiazin-4-carboxanilid-l,l-dioxid.

26. 4'-Chlor-3-hydroxy-2-methyl-2H-thieno[2,3-e]-l,2-thiazin-4-carboxanilid-l,l-dioxid.

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Patentanwälte

Dr. Franz'rter on nc ο to

OipL-lr,g.P-;:.cri^:. r.eyer 2706859

h'.:,,.h^n 30

U'rfle-Grahn-SU. 22. ΐ el- (ΟΟΞ) 472947 ,JJ

1 7. Feb. 1977

HAH 4070/48

F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz

Thiazinderivate

Die vorliegende Erfindung betrifft Thiazinderivate und zwar Thienothiazinderivate der allgemeinen Formel

worin R, niederes Alkyl bedeutet, R- den Rest eines gegebenenfalls durch eine oder zwei niedere Alkylgruppen substituierten aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 Heteroatomen oder einen gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, niederes Alkyl, Nitro, Trifluormethyl oder niederes Alkoxy substituierten Phenylrest bedeutet und R₃

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und R₄ je Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, sowie Salze davon.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch in der tautomeren Form der Formel

CO-NH-R₂

vorliegen.

Der in dieser Beschreibung verwendete Ausdruck "niederes Alkyl" bezeichnet geradkettige oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen, wie z.B.

Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, t-Butyl und dgl. Der Ausdruck "niederes Alkoxy" bezieht sich auf Hydrocarbonoxygruppen mit bis zu 4 C-Atomen. Die Bezeichnung "Halogen" bezieht sich auf die 4 Halogene Chlor, Brom, Fluor, Jod. Der Begriff "Rest eines gegebenenfalls durch eine oder zwei niedere Alkylgruppen substituierten aromatischen Heterocyclus mit 1-4 Heteroatomen" umfasst gegebenenfalls durch eine oder zwei niedere Alkylgruppen substituierte Reste von 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclen mit 1-4 Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefelatomen, wie 2-Thiazolyl, 4-Methyl-2-thiazolyl, 4,5-Dimethyl-2-thiazolyl, 5-Methyl-l,3,4-thiadiazolyl, 2-Pyrazinyl, 2-Pyrimidinyl, l,2,4-Triazin-3-yl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 3-Methyl-2-pyridyl, 4-Methyl-2-pyridyl, 5-Methyl-2-pyridyl, 6-Methy1-2-pyridyl, 4,6-Dimethyl-2-pyridyl, 5-Isoxazolyl, 5-Methyl-3-isoxazolyl, 3,4-Dimethyl-5- isoxazolyl, 2,6-Dimethyl-4-pyrimidinyl, l,2,3,4-Tetrazol-5-yl und dgl.

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In einer bevorzugten Klasse von Verbindungen der Formel I bedeuten R₃ und R₄ Wasserstoff. R, ist vorzugsweise die Methylgruppe. R₂ stellt vorzugsweise 2-Thiazolyl, 5-Methyl-3-isoxazolyl oder 2-Pyridyl dar; weitere bevorzugte Bedeutungen für den Substituenten R- sind 4-Fluorphenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 4-Bromphenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Nitrophenyl, 3-Chlorphenyl, 2-Tolyl, 2,5-Dichlorphenyl, 4-Nitro-2-tolyl, 4-Jodphenyl und 4-n-Butylphenyl.
Repräsentative Vertreter der Thienothiazinderivate der allgemeinen Formel I sind das 3,4-Dihydro-2-methyl-3-oxo-4-(2-pyridyl-carbamoyl)-2H-thieno 12,3-e]1,2-thiazin-l,1-dioxid und das 3,4-Dihydro-2-methy1-3-OXO-4-(2-thiazolyl-carbamoyl)-2H-thieno[2,3-e]1,2-thiazin-l,1-dioxid.

Die Thienothiazinderivate der Formel I können erfindungsgemäss dadurch hergestellt werden, dass man

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel ^R*N^ ^SO^ /*x

worin R niederes Alkyl bedeutet und R,, R- und R- obige Bedeutung besitzen, mit einem Amin der allgemeinen Formel
30

H₂N R₂ III

worin R- obige Bedeutung besitzt, umsetzt, oder
35

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b) ein reaktionsfähiges Säurederivat der allgemeinen Formel

Il Il

COOR IV

CH₂-CO-NH-R₂

worin R, R,, R-, R3 und R, obige

Bedeutung besitzen,
cyclisiert, oder dass man

c) eine Verbindung der allgemeinen Formel 15

R₃ - ^ ^o

worin R,, R, und R₄ obige Bedeutung besitzen, in Gegenwart einer starken Base mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel

O = C = N-R₂ VI

worin R- obige Bedeutung besitzt, umsetzt, und

d) erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I in ein Salz überführt.

Die Umsetzung nach Verfahrensvariante a) kann in Anoder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels erfolgen. Als Lösungsmittel eignen sich Alkohole, wie Aethanol etc., Kohlen-

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-Jf-

Wasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, etc., halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Chlorbenzol, Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, etc., oder Dimethylformamid oder Dioxan. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise durch Erwärmen, wobei Schmelz- bzw. Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches besonders bevorzugt ist.

Nach dem Verfahrensaspekt b) gemäss vorliegender Erfindung wird ein reaktionsfähiges Säurederivat der Formel IV cyclisiert. Diese Cyclisation erfolgt in Gegenwart einer Base und vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels bei einer Temperatur zwischen O C und Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise zwischen Raumtemperatur und 6O°C. Als Basen kommen insbesondere Hydride, Amide oder Alkoholate von Alkalimetallen in Betracht. Als Lösungsmittel eignen sich aprotische und protische, wie Alkohole (z.B. Methanol, Aethanol), Aether (z.B. Dioxan), Säureamide (z.B. Dimethylformamid) , Dimethylsulfoxid usw. Zweckmässigerweise wird die Cyclisation so durchgeführt, dass man die Ausgangsverbindung im Lösungsmittel löst, mit der Base versetzt und das Reaktionsgemisch während 1 bis 4 Stunden entweder bei Raumtemperatur stehen lässt oder auf eine Temperatur bis zu 60 C erwärmt. Als reaktionsfähige Säurederivate der Formel IV eignen sich insbesondere die Methylester.

Nach dem Verfahrensaspekt c) wird eine Verbindung der allgemeinen Formel V in Gegenwart einer starken Base mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel VI umgesetzt. Als starke Basen eignen sich in erster Linie tertiäre Amine, insbesondere Trialkylamine, wie Triäthylamin. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise unter einem Inertgas, z.B. Stickstoff, bei einer Temperatur zwischen OC - 50 C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, und in Gegenwart eines aprotischen Lösungsmittels, wie Toluol, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid (HMTP). Die als Ausgangsstoffe benötigten Isocyanate der Formel VI sind entweder bekannt oder können in Analogie zur Herstellung der bekannten Vertreter synthetisiert

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werden.

Die Ausgangsstoffe der Formeln II, IV und V können gemäss dem nachfolgenden Reaktionsschema hergestellt werden, in welchem Hai Halogen bedeutet und R, R,, R-, R₃ und R₄ obige Bedeutung besitzen.

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Reaktionsschema

^R'«- ,Hal

VII

COOH

VIII

IX

\ ^SO₃H "_<N ,SO,H ^K«>w ^

JCX — Tl — TJC

O'^N'COOH _e^^S ^COOR e-^S ^

R₃ ^{S C00R} «, -

XI ³ XII

SO₂HaI

COHaI

SO--NH-R

COOR

XIII

"YT

SO₂-NH-R₁

«^S

CH₂-COOH

xvi

-SO^ ^"i

¹ W ^ ^SO₀-NH-R₁ _Rf^S^^CH₂-C00R

XIV

S ^XH₂- COOR

XV

COOR CH₂-CO-NH-R₂

IV

II

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Von den Verbindungen der Formel VII ist die 3-Chlor-thiophen-2-carbonsäure bekannt, wobei diese aber auf relativ komplizierte Weise hergestellt wurde. Eine einfachere Methode zur Herstellung von 3-Chlor-thiophen-2~carbonsäure besteht darin, dass man den bekannten 3-Hydroxythiophen-2-carbonsäure-methylester in einem inerten, über 80 C siedenden Lösungsmittel, wie Chloroform oder Dioxan, mit einem Chlorierungsmittel, wie Phosphorpentachlorid, intermediär in das 3-Chlor-thiophen-2-carbonsäurechlorid überführt und dieses zur entsprechenden Säure hydrolysiert. In analoger Weise können auch substituierte 3-Chlor-thiophen-2-carbonsäuren (Verbindungen der Formel VII, worin Hai Chlor bedeutet und R₃ und/oder R₄ von Wasserstoff verschieden ist) hergestellt werden. Obwohl zur nachstehend beschriebenen Herstellung einer Verbindung der Formel VIII grundsatzlieh auch eine Bromverbindung als Ausgangsmaterial eingesetzt werden kann, empfiehlt sich die Verwendung der entsprechenden Chlorverbindung.

Die Ueberführung einer Halothiophencarbonsäure entsprechend der Formel VII in ein Kaliumsalz einer Sulfo-thiophencarbonsäure der Formel VIII erfolgt nach an sich bekannten Methoden durch Umsetzen der Verbindung der Formel VII mit Natriumhydrogensulfit in Gegenwart eines Kupfer(I)salz-Katalysators, insbesondere Kupfer(I)Chlorid, und Umsetzen des erhaltenen Reaktionsproduktes mit Kaliumchlorid. Beim Umsatz mit Natriumhydrogensulfit sollte zur Erzielung optimaler Ausbeuten eine Temperatur von 143 C eingehalten werden.

Die Ueberführung der Verbindung der Formel VIII in die entsprechende freie Säure der Formel IX erfolgt in an sich bekannter Weise, z.B. mit einem starken Ionenaustauscher.

Die Veresterung der Säure der Formel IX zum Ester der Formel X erfolgt autokatalytisch (Anwesenheit der Sulfogruppe) in einem Alkohol/Chloroform-Gemisch. Zur Bildung des Methylesters wird die Säure in Methanol/Chloroform gelöst und das

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Reaktionsgemisch zum Siedepunkt des ternären Azeotrops (Methanol/Chloroform/Reaktionswasser) erhitzt.

Die Ueberführung einer Verbindung der Formel X in das Säurehalogenid der Formel XI erfolgt in an sich bekannter Weise mit einem Halogenierungsmittel, vorzugsweise mit einem Chlorierungsmittel, wie Thionylchlorid oder Phosphorpentachlorid. Die Chlorierung mit Thionylchlorid kann ohne Lösungsmittel durch Rückflusserhitzen erfolgen. Bei Verwendung von Phosphorpentachlorid kann in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dioxan, und bei einer Temperatur zwischen 50 C und Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches gearbeitet werden.

Die Verbindung der Formel XI kann aber ausgehend von dem weiter oben erwähnten Kaliumsalz einer Sulfo-thiophencarbonsäure entsprechend der Formel VIII auch über eine Verbindung der Formel XII hergestellt werden. Hierzu wird das erwähnte Kaliumsalz z.B. mit 2 Mol Phosphorpentachlorid und in Gegenwart von Phosphoroxychlorid als Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 30 C und dem Siedepunkt von Phosphoroxychlorid umgesetzt. Anstelle von Phosphoroxychlorid kann aber auch ein inertes organisches Lösungsmittel, wie Dioxan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Benzol, Toluol und dgl. verwendet werden.

Die Veresterung der Verbindung der Formel XII zum entsprechenden Ester der Formel XI erfolgt mit dem entsprechenden Alkohol, insbesondere Methanol, bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und Rückflusstemperatur. Als Lösungsmittel kann der Alkohol oder ein inertes Lösungsmittel, wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dioxan oder Benzol, dienen.

Die Verbindung der Formel XI wird dann zu einer Verbindung der Formel XIII aminoalkyliert.

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Die Aminoalkylierung einer Verbindung der Formel XI erfolgt in an sich bekannter Weise durch Umsetzen mit einem Alkylamin der allgemeinen Formel

R₁-NH₂ XVII

worin R, obige Bedeutung besitzt, in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Chloroform, Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Benzol oder Dioxan und bei Raumtemperatur.

Die Verbindung der Formel XIII wird dann zur entsprechenden freien Carbonsäure verseift, beispielsweise durch Erhitzen mit Alkali, wie Kaliumhydroxyd, vorzugsweise in wässrig/ alkoholischem Medium. Die erhaltene freie Carbonsäure wird hierauf in das entsprechende Säurechlorid übergeführt, dieses wird mit Diazomethan in das entsprechende Diazomethylketon umgewandelt, und letzteres liefert bei der Behandlung mit Silbernitrat und einem niederen Alkanol die entsprechende Verbindung der Formel XIV (wobei das Produkt in zwei konformationsisomeren Formen auftreten kann, wovon die eine der Formel XIV entspricht und die andere infolge einer chelatartigen Wasserstoffbrücke eine zyklische Struktur aufweist und wobei als Nebenprodukte zuweilen auch entsprechende Verbindungen der Formel XVI und/oder V entstehen können). Durch Umsetzung der Verbindung XIV bzw. ihres Konformationsisomeren mit einem Chlorameisensäureester der allgemeinen Formel

Cl-CO-OR XVIII

worin R obige Bedeutung besitzt,

in Gegenwart einer starken Base, wie Natriummethylat, erhält man eine Verbindung der Formel XV, welche durch Cyclisation in Analogie zu der weiter oben beschriebenen Cyclisation einer Verbindung der Formel IV (z.B. durch Erwärmen mit Natriumhydrid in Dioxan) in die entsprechende Verbindung der Formel II übergeführt werden kann.

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Zur Herstellung von Verbindungen der Formel IV setzt man eine Verbindung der Formel XIV bzw. ihr Konformationsisomeres (oder auch eine Verbindung der Formel XV) mit einem Amiη der Formel III um, wobei man analog vorgeht wie bei der weiter oben beschriebenen Umsetzung der Verbindungen der Formeln II und III und wobei man dann, wenn man als Reaktionspartner für das Amin der Formel III eine Verbindung der Formel XIV gewählt hat, das erhaltene Produkt anschliessend noch in Gegenwart einer starken Base mit einem Chlorameisensäureester der Formel XVIII umzusetzen hat.

Zu Verbindungen der Formel V kann man dadurch gelangen, dass man eine Verbindung der Formel XIV (bzw. deren Konformationsisomeres) verseift (z.B. unter alkalischen Bedingungen) und die erhaltene Verbindung der Formel XVI anschliessend cyclisiert, beispielsweise durch Behandlung mit Thionylchlorid.

Die Verbindungen der Formeln II, IV, V und XIV bis XVI sind neu und gehören zum Gegenstand der vorliegenden Erfindung, ebenso die Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.

Die Verbindungen der Formel I sind sauer und können mit entsprechenden Basen pharmazeutisch annehmbare Salze bilden. Als Basen eignen sich z.B. Alkalimetalle, wie Lithium, Natrium, Kalium; Erdalkalien, wie Magnesium und Calcium sowie Amine, wie Triäthanolamin, Diäthylaminoäthanol, Triäthylamin, Trimethylamin oder Diäthylamin und dgl. Verbindungen der Formel I mit einem basischen Heterocyclus R- können mit starken Säuren auch pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze bilden, wozu insbesondere Mineralsäuren, wie Salzsäure in Frage konnten.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren Salze haben eine antiinflammatorische, analgetische und antirheumatische Wirkung. Diese wertvollen pharmakologischen Eigenschäften können unter Verwendung von Standardmethoden bestimmt werden, beispielsweise im bekannten Kaolin-Pfotenoedemtest (an der Ratte). In diesem Test wird in der rechten Hinterpfote der

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Ratte durch intradermale Injektion von 0,1 ml einer 10%igen Kaolinsuspension (bolus alba) eine akute lokale Entzündung erzeugt. Die zu untersuchende Substanz wird auf oralem Wege verabreicht, und die folgenden Parameter werden gemessen:

1. Durchmesser der Pfote in mm (als Ausdruck der Heftigkeit der Entzündung);

2. Druck (in g) auf die Pfote (zur Ermittlung der Schmerzschwelle).

1/2 Stunde vor und 3 1/2 Stunden nach der Kaolininjektion wird die zu untersuchende Substanz verabreicht, und 4 Stunden nach der Kaolin-Injektion werden die oben erwähnten Parameter gemessen. Der oedemhemmende Effekt wird in Prozenten angegeben, basierend auf der Differenz der Oedemintensität zwischen unbehandelten und mit der zu untersuchenden Substanz behandelten Tieren, die antinoziceptive Aktivität durch die prozentuale Erhöhung der Schmerzschwelle.

In diesem Test zeigen Verbindungen der Formel I eine Oedemhemmung und eine Erhöhung der SchmerζschwelIe. Ausserdem hemmen sie - wie dies in einem entsprechenden Standard-Test gezeigt werden kann - die Blutplättchenaggregation und haben demnach auch antithrombotisch^ Eigenschaften.

Die Verbindungen der Formel I besitzen qualitativ eine ähnliche Wirkung wie Phenylbutazon, welches für seine therapeutische Verwendung und Eigenschaften bekannt ist. 30

Die Verbindungen der Formel I können als Heilmittel, z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten, pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Polyalkylenglykole, Vaseline usw. enthalten.

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1 Die pharmazeutischen Präparate können In fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Supposltorlen, Kapseln, In halbfester Form, z.B. als Salben, oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind

5 sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

10 Die nachfolgenden Beispiele, in welchen alle Temperaturen in Celsiusgraden angegeben sind, erläutern die Erfindung.

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Beispiel 1

52,1 g Phosphorpentachlorid werden in 600 ml abs. Tetrachlorkohlenstoff gelöst und zum Sieden erhitzt, worauf während 3 Stunden eine Lösung von 15,8 g 3-Hydroxy-2-methoxycarbonylthiophen in 200 ml Tetrachlorkohlenstoff zugetropft wird. Es wird 13 Stunden am Rückfluss gekocht, dann wird der Tetrachlorkohlenstoff abdestilliert und das Reaktionsgemisch im Vakuum bis fast zur Trockene eingedampft. Unter Kühlen werden 450 ml Wasser zugetropft, worauf man zum Sieden erhitzt und dann abkühlen lässt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt und in einer Lösung von 25 g Natriumhydrogencarbonat mit 10 g Aktivkohle aufgekocht, worauf die Aktivkohle abgesaugt und die erkaltete Lösung mit Salzsäure angesäuert wird, wobei man 3-Chlorthiophen-2-carbonsäure vom Smp. 185-186 erhält.

In einem Glasautoklaven werden 8,6 g 3-Chlorthiophen-2-carbonsäure in 23 ml 2,1 g Natriumhydroxid enthaltendem Wasser gelöst, worauf eine Lösung von 5,6 g Natriumhydrogensulfit in 16 ml Wasser zugegeben und die Lösung mit 30%iger Natronlauge gerade alkalisch gemacht wird. Dann wird mit 0,43 g Kupfer(I)-chlorid versetzt und 16 Stunden auf 143° erhitzt. Nach dem Erkalten wird das rote Kupferoxid abgesaugt. Hierauf wird mit 7 ml konz. Salzsäure angesäuert, wobei nicht umgesetztes Ausgangsmaterial ausfällt, das durch Ausschütteln mit Methylenchlorid entfernt wird. Die saure Lösung wird unter Erwärmen mit 12 g Kaliumchlorid versetzt, wobei sich nach Kühlen auf 0 das Mono-Kaliumsalz der 3-Sulfo-thiophen-2-carbonsäure in farblosen Kristallen abscheidet.

8,2 g des obigen Mono-Kaliumsalzes der 3-Sulfo-thiophen-2-carbonsäure werden in 50 ml Wasser gelöst. Diese Lösung wird durch eine Ionenaustauschersäule, die mit Protonen beladen ist, fHessen gelassen, wobei so lange mit Wasser nachgespült wird, bis der pH-Wert der ausfliessenden Lösung 5 beträgt. Die Lösung wird im Vakuum zur Trockene eingedampft, und der kristalline

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Rückstand, bestehend aus 3-Sulfo-thiophen-2-carbonsäure, wird aus wenig Wasser umkristallisiert.

7,6 g S-Sulfo-thiophen-Z-carbonsäure werden in 140 ml abs.

Methanol und 65 ml abs. Chloroform gelöst und am Rückfluss gekocht, wobei das Reaktionswasser als ternäres Azeotrop (Chloroform, Methanol, Wasser) über eine Füllkörperkolonne (1 m) abdestilliert wird. Dann wird im Vakuum abgedampft. Zur Entfernung von Spuren Methanol wird der Rückstand mit 100 ml Chloroform versetzt, worauf bei Normaldruck eingedampft wird. Das verbleibende braune OeI, bestehend.aus 3-Sulfo-thiophen-2-carbonsäuremethylester, kristallisiert nach dem Erkalten sofort aus. Die Kristalle sind jedoch hygroskopisch und zerfliessen an der Luft.

7,4 g roher 3-Sulfo-thiophen-2-carbonsäuremethylester werden in 50 ml Thionylchlorid gelöst und 16 Stunden Rückfluss gekocht. Dann wird im Vakuum zur Trockene eingedampft, worauf das verbleibende hellgelbe OeI, bestehend aus 3-Chlorsulfonylthiophen-2-carbonsäuremethylester, mit Petroläther zur Kristallisation gebracht wird.

Die Ueberführung des Mono-Kaliurasalzes der 3-Sulfothiophen-2-carbonsäure in den 3-Chlorsulfonylthiophen-2-carbonsäuremethylester kann auch wie folgt durchgeführt werden:

50 g (O,203 Mol) Mono-Kaliumsalz der 3-Sulfo-thiophen-2-carbonsäure werden in 250 ml Phosphoroxychlorid suspendiert, und unter Rühren werden 85 g (0,406 Mol) Phosphorpentachlorid zugegeben (heftige HCl-Entwicklung setzt ein). Dann wird noch 90 Minuten auf dem Wasserbad unter Rühren erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt, von anorganischen Salzen abgesaugt und das Phosphoroxychlorid im Vakuum so gut wie möglich abdestilliert. Der ölige Rückstand wird zur Entfernung von noch vorhandenen anorganischen Salzen in 4OO ml trockenem Chloroform gelöst, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand, bestehend aus 3-Chlorsulfonylthiophenyl-2-carbonsäurechlorid, kristalli-

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siert beim Abkühlen aus und wird ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt.

48 g (0,196 Mol) des so erhaltenen 3-Chlorsulfonylthiophen-2-carbonsäurechlorids werden in 5OO ml abs. Chloroform gelöst, 9,6 g (0,3 Mol) abs. Methanol zugegeben und 3 Stunden am Rückfluss erhitzt (bis zum Ende der HCl-Entwicklung). Dann wird im Vakuum zur Trockene eingedampft, wobei der aus reinem 3-Chlorsulfonyl-thiophen-2-carbonsäuremethylester bestehende Rückstand auskristallisiert. Das Rohprodukt kann in die nächste Stufe eingesetzt werden.

43,5 g (0,18 Mol) des so erhaltenen 3-Chlorsulfonylthiophen-2-carbonsäuremethylesters werden in 450 ml abs. Chloro-

form gelöst und bei 10° so lange getrocknetes Methylamin eingeleitet, bis ein angefeuchtetes pH-Papier mit der Lösung alkalische Reaktion zeigt. Dann wird noch 2 Stunden bei Raumtemperatur nachreagieren gelassen, wobei die Lösung immer alkalisch bleiben soll. Hierauf wird mit 500 ml Wasser und 500 ml 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung ausgeschüttelt (die wässrigen Phasen werden jeweils einmal mit Chloroform rückgeschüttelt), die vereinigten organischen Phasen mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der kristalline Rückstand wird zur Reinigung mit Aether digeriert. Man erhält

S-Methylsulfamoyl-thiophen^-carbonsäuremethylester vom Schmelzpunkt 115-122°.

23,5 g (0,1 Mol) S-Methylsulfamoyl-thiophen^-carbonsäuremethylester werden unter Erwärmen in 50 ml Aethanol gelöst, mit 50 ml 3n Kaliumhydroxyd-Lösung versetzt und 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wird mit Salzsäure angesäuert und mit je 50 ml Aether mehrmals extrahiert. Nach dem Trocknen mit Natriumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man farblose Kristalle, die für die weitere Umsetzung rein genug sind. Die erhaltenen 3-Methylsulfamoyl-thiophen-2-carbonsäure kann aus Wasser umkristalli-

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Λ"

siert werden. Smp. 182-184°.

11,06 g (0,05 Mol) S-Methylsulfamoyl-thiophen^-carbonsäure und 15,8 g (0,075 Mol) Phosphorpentachlorid werden in 150 ml abs. Chloroform aufgeschlämmt und 30 Minuten bei 40 gerührt. Dann wird schonend im Vakuum auf das halbe Volumen eingedampft. Man verdünnt mit 400 ml abs. Aether und tropft die erhaltene Lösung im Verlauf von 1 Stunde zu einer auf -20 gekühlten, aus 50 g Nitrosomethylharnstoff hergestellten ätherischen Diazomethanlösung. Nach Entfernen des Kühlbades wird noch 1 1/2 Stunden ausreagieren gelassen und dann auf -40 abgekühlt, worauf das ausgefallene Diazomethyl-(3-methylsulfamoyl-thiophen-2-yl)-keton abgesaugt wird; Smp. 110-

111° (aus Aethanol).

3 g (0,0122 Mol) Diazomethyl-(3-methylsulfamoyl-thiophen-2-yl)-keton werden in 30 ml abs. Methanol gelöst und nach Zugabe von 50 mg Silbernitrat 45 Minuten am Rückfluss erhitzt. Dann wird im Vakuum eingedampft, worauf man den Rückstand mit Aether mehrmals auskocht, die vereinigten Aetherphasen mit Aktivkohle rührt und filtriert. Das Filtrat enthält zur Hauptsache 3-Methylsulfamoyl-2-thiophenessigsäuremethylester neben wenig 3-Methylsulfamoyl-2-thiophenessigsäure und 3,4-Dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-thieno[2,3-e]l,2-thiazin-l,l-dioxid. Zur Entfernung der 3-Methylsulfamoyl-2-thiophenessigsäure wird die Aetherlösung mehrmals mit Natriumhydrogencarbonatlösung ausgeschüttelt, getrocknet und eingedampft. Zur Ringöffnung von 3,4-Dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-thieno[2,3-e]l,2-thiazin-l,l-dioxid wird der soeben erwähnte Eindampfrückstand mit 12 ml In methanolischer Natriummethylatlösung aufgenommen, worauf die Lösung 20 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen, dann mit konz. Salzsäure eben angesäuert und im Vakuum zur Trockene eingedampft wird. Der Eindampfrückstand wird mit Methylenchlorid und Wasser aufgenommen; die organische Phase wird getrocknet und eingedampft.

Der ölige Rückstand besteht zu etwa gleichen Teilen aus zwei konformationsisomeren Formen des 3-Methylsulfamoyl-2-thiophenessigsäuremethylesters und kann ohne weitere Reinigung in die

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nächste Stufe eingesetzt werden.

Die beiden Formen kann man säulenchromatographisch trennen (Kieselgel, Korngrösse 0,063-0,2 mm; Eluens: Benzol/Eisessig = 4:1):

Schneller eluierbare Form:
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 7,2-7,4 (q_Aß, 2H, H-4_Thiophen und

' ^δ - ⁴'⁸"⁵'^{3 (m}' ^1H' ^N~^H'

D₂O austauschbar), δ = 4,15 (s, 2H, -CH₃-COOCH₃), δ = 3,7 (s, 3H, O-CH-j), δ = 2,65

(d, 3H, NH-CH₃, J = 6 Hz). Langsamer eluierbare Form:
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 7,65 (s, 2H, Η-4_{Τη±ορηβη} und ^H-⁵Thiophen^} ' ^{δ = 5}'⁸⁰-⁶'²⁰ <^m' ^1H' "Ν""' D₂O austauschbar), δ = 4,40 (s, 2H,

-CH₂-COOCH₃), δ = 3,40 (S, 3H, 0-CH₃), δ = 2,6 ppm (d, 3H, NH-CH₃, J = 6 Hz).

Beide Formen zersetzen sich beim Destillieren im Hochvakuum.

1,15 g (0,00461 Mol) roher 3-Methylsulfamoyl-2-thiophenessigsäuremethylester werden in 4,7 ml In methanolischer Natriummethylatlösung gelöst, worauf man die Lösung im Vakuum zur Trockene eindampft, den Rückstand mit 10 ml abs. Dimethylformamid aufnimmt, auf 0° abkühlt und 0,5O g (O,OO525 Mol) Chlorameisensäuremethylester zutropft. Nach 1/2 Stunde Rühren bei Raumtemperatur wird im Vakuum eingedampft, worauf der Rückstand mit Methylenchlorid und Wasser aufgenommen und die organische Phase abgetrennt, getrocknet und eingedampft wird.

Der aus reinem 3-(N-Methoxycarbonyl-N-methyl-sulfamoyl)-2-thiophen-essigsäuremethylester bestehende ölige Rückstand kann ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt werden.

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¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃): δ - 7,2-7,4 (q_Aß, 2H,

^H"⁴Thiophen ^{und H}'⁵Thiophen⁾ δ = 4,2 (s, 2H, CH₂-COOCH₃),

δ = 3,65 (S, 3H, -N-CO-OCH₃), δ = 3,62 (s, 3H, CH₂-COOCH₃), δ = 3,3 ppm (s, 3H, -N-CH₃).

1,42 g (0,00461 Mol) roher 3-(N-Methoxycarbonyl-N-methylsulfamoyl)-2-thiophen-esslgsäuremethylester werden in 10 ml abs. Dioxan gelöst und mit 0,21 g (0,00485 MoI) 55%iger Natriumhydrid-Suspension (in Mineralöl) versetzt, worauf man 50 mg Methanol zugibt und 1 Stunde bei 50-60° rührt. Dann wird abgekühlt, mit Eisessig angesäuert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit Methylenchlorid und gesättigter Natrium hydrogencarbonat-Lösung aufgenommen; die organische Phase wird noch mehrmals mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung ausgeschüttelt, worauf die wässrigen Phasen vereinigt und mit konz. Salzsäure angesäuert werden. Der ausfallende Niederschlag wird mit Methylenchlorid ausgeschüttelt, worauf die organische Phase getrocknet und eingedampft wird. Der sofort kristallisierende Rückstand besteht aus reinem 3,4-Dihydro-4-methoxycarbonyl-2-methyl-3-oxo-2H-thieno[2,3-e]l,2-thiazin-l,l-dioxidj Smp. 124-126° (aus Aether).

0,3 g (1,1 mMol) S^-Dihydro^-methoxycarbonyl^-methyl-3-oxo-2H-thieno[2,3-e]l,2-thiazin-l,l-dioxid und 0,13 g (1,38 mMol) 2-Aminopyridin werden in 30 ml abs. Xylol gelöst und 1 Stunde am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen werden die Kristalle abfiltriert und aus Eisessig umkristallisiert; man erhält 3,4-Dihydro-2-methyl-3-oxo-4-(2-pyridyl-carbamoyl)-2H-thieno[2,3-e]l,2-thiazin-l,l-dioxld vom Smp. 255-256° (Zers.).

Beispiel 2 35

0,15 g (0,55 mMol) 3,4-Dihydro-4-methoxycarbonyl-2-methyl-3-oxo-2H-thieno[2,3-e]1,2-thiazin-l,1-dioxid und

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0,071 g (0,71 mMol) 2-Aminothiazol werden in 3O ml abs. Xylol gelöst und 1/2 Stunde am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen werden die Kristalle abfiltriert und aus Eisessig umkristallisiert; man erhält 3,4-Dihydro-2-methyl-3-oxo-4-(2-thiazolyl-

carbamoyl)-2H-thieno[2,3-e]l,2-thiazin-l,l-dioxid vom Smp. 236-238° (Zers.).

Beispiel 3

Bei analogem Vorgehen wie in Beispiel 2 erhält man ausgehend von S^-Dihydro^-methoxycarbonyl^-methyl-S-oxo^H-thieno[2,3-e]-l,2-thiazin-l,l-dioxid und Aminopyrazin 2-Hydroxy-2-methyl-N-pyrazinyl-2H-thieno[2,3-e]-1,2-thiazin-4-carboxamid-

1,1-dioxid vom Schmelzpunkt 222-223°C (Zers.)

Beispiel 4

3,1 g (0,0143 Mol) 3,4-Dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-thieno-[2,3-e]-l,2-thiazin-l,l-dioxid werden unter Stickstoffatmos- phäre in 31 ml abs. Dimethylsulfoxid gelöst und zur Lösung wird 1,44 g (0,0143 Mol) frisch destilliertes Triäthylamin und 2,83 g (0,0143 Mol) 4-Bromphenylisocyanat zugegeben, worauf 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wird. Danach wird auf 225 ml 3n HCl gegossen, der ausfallende Niederschlag auf einer Sinternutsche abgesaugt, mit dreimal 20 ml destilliertem Hasser gewaschen und so trocken als möglich gesaugt. Der Niederschlag wird in 250 ml Methylenchlorid gelöst, mit Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle gerührt und filtriert. Die organische Phase wird mit viermal 250 ml gesättigter Natriumbicarbonat lösung ausgeschüttelt und die wässrige Phase jeweils mit wenig Methylenchlorid rückgeschüttelt. Die vereinigten wässrigen Phasen werden mit konz. HCl stark angesäuert und das ausfallende Produkt mit dreimal 250 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle gerührt, filtriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Der kristalline Rückstand wird in 50 ml Chloroform unter Kochen gelöst, mit Aktivkohle versetzt, heiss filtriert

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und das Produkt durch Anreiben zum Auskristallisieren gebracht. Die Kristalle werden abgesaugt und mit wenig kaltem Chloroform digeriert. Man erhält 4'-Brom-3-hydroxy-2-methyl-2H-thieno-[2,3-e]-l,2-thiazin-4-carboxanilid-l,l-dioxid vom Schmelzpunkt

178-179°C (Zers.).

Beispiel 5

Bei analogem Vorgehen wie in Beispiel 4 jedoch unter Verwendung von 4-Chlorpheny1isocyanat erhält man 4'-Chlor-3-hydroxy-2-methyl-2H-thieno[2,3-e]-1,2-thiazin-4-carboxanilid-1,1-dioxid vom Schmelzpunkt 172-173°C.

Beispiel A
15

Es werden in üblicher Weise Suppositorien folgender Zusammensetzung hergestellt:

3,4-Dihydro-2-methyl-3-oxo-4-(2-pyridy1-carbamoy1)-2H-

thieno[2,3-e]l,2-thiazin-l,l-dioxid 0,025 g Hydriertes Kokosnussöl 1,230 g

Carnaubawachs 0,045 g

Beispiel B

Es werden in üblicher Weise Tabletten folgender Zusammensetzung hergestellt:

Pro Tablette 3,4-Dihydro-2-methyl-3-oxo-4-

(2-pyridyl-carbamoyl)-2H-

thieno[2,3-e]l,2-thiazin-l,l-dioxid 25,00 mg

Lactose 64,50 mg

Maisstärke ΙΟ,ΟΟ mg Magnesiumstearat O,50 mg

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Beispiel C

Es werden in üblicher Weise Kapseln folgender Zusammensetzung hergestellt:

	Pro Kapsel
3,4-Dihydro-2-methyl-3-oxo-4-
(2-pyridyl-carbamoyl)-2H-
thieno[2,3-e]1,2-thiazin-1,1-dioxid	5O mg
Lactose	125 mg
Maisstärke	3O mg
Talk	5 mg

Gesamtgewicht 21O mg

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Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von Thienothiazinderivaten der allgemeinen Formel

10

CO-NH-R₂

worin R, niederes Alkyl bedeutet, R-den Rest eines gegebenenfalls durch eine oder zwei niedere Alkylgruppen substituierten aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 Heteroatomen oder einen gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, niederes Alkyl, Nitro, Trifluormethyl oder niederes Alkoxy substituierten Phenylrest bedeutet und R₃ und R₄ je Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten,
sowie von Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

30

worin R niederes Alkyl bedeutet und R., R- und R₄ obige Bedeutung besitzen, mit einem Amin der allgemeinen Formel

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H₂N R₂ III

worin R₂ obige Bedeutung besitzt, umsetzt, oder

b) ein reaktionsfähiges Säurederivat der allgemeinen Formel

Xl

^SO₂-N

\oor IV

CH₂-CO-NH-R₂

worin R, R,, R2, R₃ und R₄ obige Bedeutung besitzen, cyclisiert, oder dass man

c) eine Verbindung der allgemeinen Formel

worin R,, R₃ und R₄ obige Bedeutung besitzen, in Gegenwart einer starken Base mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel

O = C = N-R₂ VI

worin R₂ obige Bedeutung besitzt, umsetzt, und

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2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man nach Variante a), b) oder c) arbeitet.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R₂ 2-Thiazolyl, 4-Methyl-2-thiazolyl, 4,5-Dimethyl-2-thiazolyl, 5-Methyl-l,3,4-thiadiazolyl, 2-Pyrazinyl, 2-Pyrimidinyl, l,2,4-Triazin-3-yl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 3-Methyl-2-pyridyl, 4-Methyl-2-pyridyl, 5-Methyl-2-pyridyl, 6-Methyl-2-pyridyl_r 4,6-Dimethyl-2-pyridyl, 5-Isoxazolyl, 5-Methyl~3-isoxazolyl, 3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl, 2,6-Dimethyl-4-pyrimidinyl oder l,2,3,4-Tetrazol-5-yl bedeutet.

4. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass R-, und R. Wasserstoff bedeuten.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass R-. Methyl bedeutet.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass R₂ 2-Thiazolyl, 5-Methyl-3-isoxazolyl oder 2-Pyridyl bedeutet.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 4 und 5, dadurch gekennzeichnet, dass R₂ 4-Fluorphenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 4-Bromphenyl, 4-Nitrophenyl, 3-Chlorphenyl, 2-Tolyl, 2,5-Dichlorphenyl, 4-Nitro-2-tolyl, 4-Jodphenyl oder 4-n-Butyl-phenyl bedeutet.

8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man 3,4-Dihydro-2-methyl-3-oxo-4-(2-pyridyl-carbamoyl)-2H-thieno[2,3-e]1,2-thiazin-l,1-dioxid herstellt.

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1

9. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man 3,4-Dihydro-2-methyl-3-oxo-4-(2-thiazolyl-carbamoyl) 2H-thieno[2,3-e]1,2-thiazin-l,1-dioxid herstellt.

5

10. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Hydroxy-2-methyl-N-pyrazinyl-2H-thieno[2,3-e]-1,2-thiazin-4-carboxamid-l,1-dioxid herstellt.

11. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, 10 dass man 4'-Brom-3-hydroxy-2-methyl-2H-thieno[2,3-e]-1,2-thiazin-4-carboxanilid-l,1-dioxid herstellt.

12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 4'-Chlor-3-hydroxy-2-methyl-2H-thieno[2,3-e]-1,2-

15 thiazin-4-carboxanilid-l,1-dioxid herstellt.

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-yr-

13. Verfahren zur Herstellung von Präparaten mit antiinflammatorischen, analgetischen, antirheumatischen und antithrombotisehen Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Thienothiazinderivat der in Anspruch 1 definierten allgemeinen Formel I oder ein Salz davon als wirksamen Bestandteil mit zur therapeutischen Verabreichung geeigneten, nichttoxischen, inerten, an sich in solchen Präparaten üblichen festen und flüssigen Trägern und/ oder Excipientien vermischt.

14. Pharmazeutisches Präparat mit antiinflammatorischen, analgetischen, antirheumatischen und antithrombotischen Eigenschaften, enthaltend ein Thienothiazinderivat der in Anspruch 1 definierten allgemeinen Formel I oder ein Salz davon und einen Träger.

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