DE2758549A1

DE2758549A1 - Pharmazeutische zubereitung

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Publication number: DE2758549A1
Application number: DE19772758549
Authority: DE
Inventors: Werner Herrmann; Turan M Prof Dr Itil; Gerhard Prof Dr Laudahn
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Herrmann Werner Martin Prof Dr 1000 Berlin D
Priority date: 1977-12-23
Filing date: 1977-12-23
Publication date: 1979-07-05
Also published as: US4330538A

Description

SCHERING AG werblicher Rechtsschutz Pharmazeutische Zubereitung

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Vorstand: Dr. Herbert Asmis · Dr. Christian Brunn ■ Hans-Jürgen Hamann Postanschrift: SCHERING AQ ■ D-I Berlin 65 ■ Postlach 65 0311

Dr. Heinz Hanns· - Karl Cito Mittelttenscheid · Or. Horst WiUeI Postscheck-Konto: Berlin-West 117S-101. BankleiHahl 10010010

Vorsitzender des Auisichtsrats: Dr. Eduard v. Schwanzkoppen Berliner Commerzbank AG. Berlin. Konto-Nr. 108 7ü06 00. Bankleitzanf 100 400 00

- Bertin und Berakamen Berliner Disconto-Bank AQ. Berlin. Konto-Nr. 241/5006. Bankieitzahl 100 7W00

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Die Erfindung betrifft ein Arzneimittel auf Basis von östradiolvalerianat mit neuropsychotroper Wirkung. Dieses neue Arzneimittel zeichnet sich insbesondere durch antidepressive Eigenschaften aus.

östradiol-17-n-valerianat ist seit langem in der medizinischen Praxis als östrogen bekannt.

Weiterhin ist bekannt, daß einige Steroide eine dämpfende Wirkung auf das Zentralnervensystem ausüben und hypnotische bzw. anästhetische Wirkungen besitzen. Diese Steroide haben jedoch keine Bedeutung als Arzneimittel in den erfindungsgemäßen Indikationen, da sie z.B. zu einer starken Depression des Zentralnervensystems führen.

Des weiteren ist bekannt, daß bei der Herabsetzung der Menge an körpereigenen Sexualhormonen mit Steroidstruktur, z.B. beim Klimakterium, auch die mit dem Defizit verbundenen psychischen Störungen durch Substitution mit endokrinaktiven Steroiden behoben werden können.

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Vorstand: Dr. Herbert Asmis Or. Christian Bruhn Hans-Jürgen Hamann Postanschrift: SCHERING AG - D-1 Bertin 65 ■ Postfach 69 0311 Or.Heinz Hannse · Karl Otto M.ttelstensd.eid ■ Dr. Horst Wilzel Postscheck-Konto: Berlin-West 1175-101. Oankleltzahl 100 10010 Vorsitzender des Aufsichtsrais: Or. Eduard v. Schwartzkoppon Berliner Commerzbank AG, Berlin. Konto-Nr. 108 7006 00. Uankleitzahl 100 400 Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen Berliner Oisconto-Bank AG. Berlin. Konto-Nr. 241/5008. Banklejlzahl) 00 700 Handelsregister: AQ Charlottenburo »3 HRB 283 u. AG Kamen HRB 0061 g·"¹"·' Handels-Gesellschall - Frankfurter Bank -. Berlin,

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Diese Wirkung hat aber für die erfindungsgemäße Anwendung keine Bedeutung, da es sich hierbei um eine auf Steroidmangel begrenzte Ersatztherapie handelt, östradiolvalerianat wird erfindungsgemäß für alle Arten von Depression bei frauen gegeben werden, wie z.B. psychotischen (manisch-depressive Psychose, endogene Depression), neurotischen und reaktiven Depressionen, die nicht mit einer endokrinologischen Störung verbunden sind. In diesen Indikationen ist erfindungsgemäß eine wesentlich höhere Dosierung erforderlich als bei der Ersatztherapie.

Für konjugierte östrogene wurde weiterhin beschrieben, daß sie bei oraler Applikation an weiblichen, depressiven Patienten eine antidepressive Wirkung haben (E.L.Klaiber et al., in: Psychotropic Effects of Hormones, Eds. T.M.Itil et al., Spectrum Publications, 1977» PP 135). Auch diese Wirkung hat jedoch für die erfindungsgemäße Anwendung keine Bedeutung, da östradiol-17-n-valerianat nicht zu den konjugierten östrogeneη gehört, die Metabolite und Ausecheidungsprodukte im östrogenstoffwechsel sind.

Als wirkende Bestandteile in Psychopharmaka mit antidepressiver Wirkung sind weiterhin bekannt die sogenannten tricyclischen Antidepreesiva wie Amitriptylin, Imipramin und Desipramin, und

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Vorstand: Df. Herbert Atmit ■ Of. Christian Brunn - Hans-Jürgwi Hamann Postanschrift: SCHERINQ AQ · D-1 Berlin (S - Postlach es «311 Dr. Heinz Hanns· · Karl Otto Mittelstenscheid · Dr. Horst WiUeI Postscheck-Konto: Berlin-West 1175-101. BankleiUaM 10010910

Vorsitzender des AulsloMsrats: Dr. Eduard v. Scnwartzkoppan Berliner Commerzbank AG, Berlin. Konlo-Nr. IM 7006 00. Bankleitzahl 100 400 Sitz der Gesellschaft: Bert» und Befgk.men B·*·"" U^mt^^XB^I^^in^BMIfNWmm Handelsregister: AO CharlottanburgHHRBKu. AQ Kamen HRB0OM KÄSSr^M« ÄftSeufah? WO«?» SCHERING AG Gewerblicher Rechtsschutz

Monoamino-oxydase-Hemmer, wie Nialamid und Pargylin, sowie Stimulantia vom Arophetamin-Typ. Diesen Wirkstoffen ist gemeinsam, daß sie eine hohe Toxizität besitzen. Weiterhin haben sie den Nachteil, daß die antidepressive Wirkung erst nach Wochen eintritt. Diese Nachteile stellen insbesondere bei suicidgefährdeten Personen ein hohes Hisiko dar. Des weiteren haben diese Wirkstoffe eine Reihe von Nebenwirkungen. Besonders unerwünschte Nebenwirkungen der tricyclischen Antidepressiva sind neurologische und vegetative Symptome, wie z.B. Sehstörungen, Herzrythmusstörungen, Mundtrockenheit, Bewußtseinsveränderungen wowie in manchen Fällen auch gefährliche Veränderungen des Blutbildes. Unerwünschte Nebenwirkungen der Monoaminooxydase-Hemmer sind vor allem Leberschäden und gefährliche Hypertoniekrisen bei Genuß von tyraminhaltigen Lebensmitteln. Bei Amphetaminen hat die starke zentralstimulierende und abhängigkeitsbildenäe Wirkung dieser Substanzen dazu geführt, daß sie praktisch heute nicht mehr als Antidepressiva verwendet werden.

Es wurde nun gefunden, daß östradiolvalerianat eine ausgesprochen antidepressive Wirkung zeigt.

östradiolvalerianat wurde im placebo-kontrollierten Doppelblindversuch durch quantitative Pharmaco-Elektroencephalographie (CEEG)

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Vontand: Or. Herbert Asmis Or Christian Brunn ■ Hans-Jürgen Hamann Postanschrift - SCHERING AQ - 0-1 Berlin 65 - Postfach 65 0311 Dr.Heinz Hennse ■ Karl Otto Mittelslenscheid · Or. Horst WiUeI Postschick-Konto. Berlin-West 1175-101. BankleiUahl 10010010

Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppon Berliner Commerzbank AG. Berlin. Konto-Nr. 108 7006 00. Bankleitzahl 100 4CO

Sitz der Gesellschaft · Berlin und Bernkamen Berliner Disconto-Oank AG, Berlin. Konto-Nr. 241/5008. Bankiejtzahl 100 700

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an Menschen untersucht. Weiterhin wurden die Wirkungen und Nebenwirkungen durch verschiedene Sating Scales, z.B. für neurologische und psychosomatische Symptomatik, durch Self-Rating Scales für Sedierung, Angst und Depression, sowie durch ärztliche Interviews erfaßt.

Bei der praktischen Anwendung von ustradiolvalerianat tritt die gewünschte Wirkung bereits kurz nach der Applikation, etwa nach 2-3 Stunden, ein. Dies ist überraschend, da von endokrinwirksamen Steroiden bisher allgemein bekannt war, daß die Wirkung erst nach längerer Behandlungsdauer eintritt.

Der Vorteil von Arzneimitteln auf der Basis von östradiolvalerianat liegt insbesondere darin, daß selbst bei oralen Einzeldosen in der Größenordnung von 200 mg keine neurologischen, vegetativen oder sonstigen Nebenwirkungen hervorgerufen werden. Eine überdosierung würde also nicht letzten Endes zum Tode führen.

Des weiteren ist es auch von Vorteil, daß auch bei langandauernder Anwendung von Östradiolvalerianat keine Abhängigkeit, wie sie bei bekannten Antidepressiva möglich ist, entsteht.

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Vontand: Dr. Herbert Asmts ■ Dr. Christian Bruhn ■ Hans-JOrgen Hamann Postanschrift: SCHEfUNQ AQ · D-I Berlin 65 ■ Postfadi 65 0311 Dr. Heinz Hanns« · Karl Otto MittatotonscrttM · Or. Horst Witt·! Postscheck-Konto: Berlin-Weit 1175-101. BankMtzaN 10010010 Vorsitzender dm Aulsichtsrats: Dr. Eduard «. Schwarttkoppen Berliner Commerzbank AO. Berlin. Konto-Nr. 108 700600. Bankleitzahl 1OC 400

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Die Erfindung betrifft weiterhin eine Methode zur Behandlung von Depressionen und Störungen von Stimmung, Verhalten und Leistungsfähigkeit mit den erfindungsgemäßen Arzneimitteln. Hierzu gehören insbesondere endogene, neurotische und reaktive Depressionen, Altersdepressionen, Klimakteriums- und Involutionsdepressionen.

Darüber hinaus sind die erfindungsgemäßen Arzneimittel auch zur Behandlung von Konzentrations- und Gedächtnisschwäche, auch bei Personen ohne Östrogenmangel, sowie von psychophysiologischen Erkrankungen, wie Nachlassen der allgemeinen Leistungsfähigkeit, Müdigkeit, Interessenverlust, und bei Schlafstörungen, wie Schlafverlust in der Nacht bei Müdigkeit am Tage, bei Störungen der Sexualität, wie Libido- und Potenzverlust bei jüngeren Patienten ohne Steroidhormonmangel, geeignet.

In der medizinischen Praxis können die erfindungsgemäßen Arzneimittel auf Basis von östradiolvalerianat intramuskulär oder per os appliziert werden. Die tägliche Dosis beträgt 1 - 100 mg/Tag, vorzugsweise 2-8 mg/Tag. Die Dosis kann einmalig oder in mehreren Gaben verabfolgt werden.

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'erstand: Or. Herben Asmis - Dr. Christian Brunn - Mans-Jürgen Hamann Postanschrift: SCHERING AQ - 0-1 Berlin 65 · Postfach 65 0311

lr.H»lm Hannse ■ Karl Otto Miltelstensciieid ■ Dr. Horst WrUeI Postscheck-Konto: Berlin-West 1175-101. Bankleltzahl 100 10010

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Die Formulierung der erfindungsgemäßen Arzneimittel auf Basis von östradiolvalerianat erfolgt in an sich bekannter Weise, indem das östradiolvalerianat mit den in der galenischen Pharmazie gebräuchlichen Trägersubstansen, Verdünnungsmitteln, Geschmackskorrigentien usw. verarbeitet und in die gewünschte Applikationsform überführt wird, wie z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Lösungen usw. Für Injektionen kommen insbesondere ölige Lösungen, wie z.B. Lösungen in Sesam-, Rizinus- und Baumwollsamenöl in Frage. Gewünschtenfalls können zur Steigerung der Löslichkeit noch Verdünnungsmittel oder Lösungsvermittler, wie z.B. Benzylbenzoat oder Benzylalkohol zugesetzt werden. Für die orale Applikation sind insbesondere Tabletten, Kapseln, Dragees, Pillen, Suspensionen und Lösungen geeignet.

Nachfolgend wird die Formulierung einiger Arzneimittelspezialitäten anhand verschiedener Ausführungsbeispiele näher erläutert.

Beispiel 1

2,0 mg östradiolvalerianat werden mit 13315 mg Milchzucker, 59ι5 mg Maisstärke, 2,0 mg Aerosil, 2,5 mg Polyvinylpyrrolidon 25 und 0,5 mg Magnesiumetearat homogen gemischt und ohne vorherige

Granulierung zu runden, biplanen Tabletten mit einer Bruchkerbe

und einem Endgewicht von 200 mg gepreßt.

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Vorstand: Or. Karben Asmls ■ Or. Christian Bruhn ■ Hant-Jürgen Hamann PoMantchrlfl: SCHERINQ AQ · 0-1 Berlin 65 ■ Postfach 650311 Or. Heinz Hanns· · Karl Otto Mittelstenscheid · Or. Hont WiUeI Postscheck-Konto: Berlin-West 1175-101. Bankleitzahl 10010010 Vorsitzender de* Aufsichtsrats: Or. Eduard v. Sdiwartzkoppan Berliner Commerzbank AQ. Berlin, Konto-Nr. 108 7006 00. Bankleitzahl 100 400

- Berlin« Diieonto-Bank AG. Berlin. Konto-Nr. 241/5GO8. Bankleitzahl 100 700

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Beispiel 2

Zur Herstellung einer Injektionslösung werden I₁O mg östradiolvalerianat in einem Gemisch von 3 Vol.-Teilen Benzylbenzoat (USP. XVII) und 2 Vol.-Teilen Rizinusöl (DAB. 7, USP XVII) gelöst, die Lösung steril filtriert und unter aseptischen Bedingungen zu 1 ml aufgefüllt und in Ampullen abgefüllt.

Beispiel 3

Je 1 mg Östradiolvalerianat (mikronisiert, Teilchengröße 2-8 μηιΐ werden mit 150 mg Milchzucker (DAB. 7, USP. XVII) homogen gemischt und in Hartgelatine-Steckkapseln ( 5 x 15 mm ) abgefüllt.

Beispiel k

Analog Beispiel 1 werden 1 mg Östradiolvalerianat mit 119»5 mg Milchzucker, 59»5 mg Maisstärke, 2,0 mg Aerosil, 2,5 mg Polyvinylpyrrolidon 25 und 0,5 mg Magnesiumstearat zu Tabletten mit einem Endgewicht von I85 mg gepreßt.

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Vorstand: Dr. Herbert Asmis Dr. Christian Brunn Hans-Jürgen Hamann Or.Heinz Hannse ■ Karl Olto Mittelstensctieid ■ Dr. Horst Witzel Vorsitzender des Autsichlsrats: Dr. Eduard v. ichwamkODpen Sitz der Gesollsc.:.=.. «min und Bergkam'η Handelsregister: AQ Charlottenbo'o S3 HRB 2f3 u. AG Kamen HRB 0061 Postanschrift: SCHERING AQ · D-1 Berlin 65 ■ Postfach 65 0311 Postscheck-Konto: Berlin-West 1175-1C1. Bankleitzahl 100 10010 Berliner Commerzojnk AG, Berlin, Konto-Nr. 108 7006 00. Bankleitzahl 100 40000 Berliner Disconto-Bank AG, Bertin, Konto-Nr. 241/5009. BankleitzaM 100 70000 ^Berlina' Handels-Gesellschafl - Frankfurter Bank -, Berlin. Konto-Nr. 14-362. Bankleitzahl 10020200

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Die nachfolgenden Beispiele zeigen die erfindungsgemäße Wirksamkeit von östradiolvalerianat am Menschen.

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Vorstand: Or. Herbert Asmls Dr. Christian Brunn- Hans-Jörgen Hamann PoMMMChrffi: SCHEmNS AO- D-I Berlin «■ Postfaches 0311 Dr. Heinz Hannao- Karl OHo MlttelstenscheM · Dr. Horst WItMi Postscheck-Konto- BertwWil ICT-IQl BanklettzaM 10010910

Vwlonder des Autstchttraw: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Bertiner ConuMobank AO. Berlin. Konto-Nr. MOTOK00. BanklettzaM 100 400OS SRx der OeioBicnaH: Berlin und Bergkamen Hartdelsregtslar: AO Charlottenburg η HRB 203 υ. AQ Kamen HlttOBsi SCHERING AG

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Beispiel 5

Die Patientin ist eine 27 Jahre alte Frau und leidet seit 2 l/2 Jahren an Depressionen. Ihre Depressionen fingen allmählich an mit einem Gefühl der Traurigkeit,mit einem häufigen Bedürfnis zu schreien, mit einem Gefühl der Hoffnungslosigkeit, mit Angst, Appetitlosigkeit und Schlafstörungen. Der Grad und die Häufigkeit der Depressionsanfälle wechselte mit den Umweltfaktoren. Nach sechs Monaten hatte sie häufig starke Depressionen und Selbstmordgedanken. Sie erhielt von verschiedenen Ärzten eine Reihe von antidepressiven Medikamenten verordnet, wobei sie sich aber nicht an die Namen der Medikamente erinnern kann. Diese Medikamente halfen ihr zeitweise. Sie fühlte sich aber immer sehr müde. Da sich die Depressionen kürzlich verschlimmerten und sie durch die Antidepreseiva so müde war, wurde sie mit östradiolvalerianat behandelt.

Symptome vor der Behandlung: Patientin hat mittlere bis starke Depressionen. Sie spricht von einem Gefühl der Hoffnungslosigkeit und Traurigkeit. Ihr Gesichtsauedruck bestätigt ihre Worte. Sie zeigt leichte Unruhe und Angst, Appetitlosigkeit und ein gestörtes Schlafprofil.

Behandlungsbeginn: Am 8. Tag nach Beginn der Monatsblutung erhielt die Patientin 2 χ 2 mg Tabletten östradiolvalerianat. Am zweiten Behandlungstag wurde die Dosis auf 3 χ 2 ng Östradiolvalerianat gesteigert. Die Behandlung wurde mit dieser Dosis über eine Woche

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Vorstand: Or. Herbert Asmls Dr. Christian Bruhn ■ Hans-Jürgen Hamann Postanschritt: SCHERING AG · D-1 Berlin 65 Postfach 65 0311 Ji. Heinz Hanns· · Karl Otto Mittelstenscheid · Dr. Horst Witzel Postscheck-Konto: Berlin-Weit 1179-101. Bankleitzahl 10010010

fortiuander des Aulsichtsrats: Or Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Commerzbank AG. Berlin, Konto-Nr. 108 700600. Bankleilzahl 100 400 DG

Mti dar Gesellschaft: Berlin und Bergkamen Berliner Disconto-Bank AG. Berlin. Konto-Nr. 241/5008. Bankleitzahl 100 700

taodelsregiiler: AG Charlottenburg 93 HRB 283 U. AG Kamen HRB 0061 Berliner Handels-Gesellschalt - Frankfurter Bank -, Berlin.

Konto-Nr. 14-362. Bankleitzahl 100 20200

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fortgesetzt.

Nach einwöchiger Behandlung; Nach einer Gabe von insgesamt Jk mg ostradiolvalerianat gibt die Patientin an, daß sich ihre Depressionen geringfügig, aber deutlich spürbar in der letzten Behandlungswoche gebessert hätten. Ihr Appetit hat sich etwas gebessert. Selbstmordgedanken waren nicht mehr so häufig wie zuvor. Sie ist aber immer noch gereizt und leidet unter Schlafstörungen.

Die Behandlung wurde fortgesetzt mit der gleichen Tagesdosis von 3 x 2 mg Ostradiolvalerianat.

Nach zweiwöchiger Behandlung; Nach einer Gabe von insgesamt 76 mg ostradiolvalerianat sieht die Patientin entspannt, ausgeglichen und glücklich aus. Sie sagt aus, daß ihr dieses Medikament (ostradiolvalerianat) wirklich hilft. Obwohl sie noch unter Schlafstörungen leidet und sie zeitweise nervös und gereizt ist, hat sie nicht mehr diese "schrecklichen Depressionen". Sie hat kaum noch Selbstmordgedanken und ist voller Hoffnung für die Zukunft.

Nach dreiwöchiger Behandlung; Nach einer Gabe von I30 mg ostradiolvalerianat berichtet die Patientin, daß ihre Depressionen nahezu vollständig aufgehört haben. Sie kann jetzt viele Arten von Arbeiten verrichten, die sie vorher nicht einmal anfangen konnte. Sie kann viel besser als vorher schlafen. Ihr Appetit ist gut. Sie hat mindestens

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Vorstand: Dr. Herbert Asmis · Dr. Christian Brunn · Hans-Jürgen Hamann Postanschrift: SCHERING AO . D-1 Berlin 65 ■ Postfach 65 0311 Dr. Helm Hannse ■ Karl OHo Minelstenscheid · Dr. Horst Mittel Postaeheek-Konle: Berlm-Wesi 117S-10I. Bsnkleitzahl 100lOOIO Vorsitzender des AulsioMsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Commeribank AO. Berlin. Konto-Nr. 108 7006 00. Bankleitzahl 100 400 SiU der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen Berliner Drtconto-Bank AG, Berlin. Konto-Nr.241/5008. Bankleitzahl 10070000 Handelsregister: AQ Charlottenburg»3HflB263 u. AQ Kamen HRB0061 5SS^^Hi2^*"S^^li^_<'ifii,ⁿil^{urler Bank} ~^{f 8}^'" '

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zwei Pfund zugenommen. Sie macht Pläne für die Zukunft (sie möchte Vorlesungen an der Universität hören). Sie ist erstaunt, daß sie viele Dinge nicht mehr stören. Von Zeit zu Zeit überkommt sie ein Gefühl des Glücks, obwohl kein besonderer Anlaß vorlag.

: Die Patientin zeigt während der östradiolvalerianat-

Behandlung deutliche Besserung. Die depressiven Gedanken und die Stimmungslage, die Antriebsschwäche und sogar die Schlafstörungen haben sich gebessert. Kein Auftreten von Nebenwirkungen oder von sonstigen Befunden wurden beobachtet.

Beispiel 6

Die Patientin ist eine ^9jährige, verheiratete Frau, die eeit 6 Jahren unter Depressionen leidet. Sie kann sich nicht daran erinnern, wie die Depressionen begannen. Sie war jedoch erschüttert als sie hörte, daß aus ihrer Verwandschaft jemand schon ganz jung gestorben war. Einige Tage danach wunderte sie sich, daß sie häufig schrie und sich sehr elend fühlte. Ungefähr einen Monat später ging sie zum Arzt, da ihr Mann gesagt hatte, daß ihr Zustand nicht normal sei. Der Arzt stellte ein "depressives Syndrom" fest und verschrieb ein Antidepressivum (Amitryptilin). Sie begann mit vier Tabletten täglich. Sie war sehr müde und hatte einen trockenen Mund· Darauf

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Voraland: Dr. Herbert Asmij ■ Or. Christian Brunn - Hans-Jürgen Hamann Postanschrift: SCHERING AG ■ 0-1 Berlin 65 ■ Postfach 65 0311 Dr. Heinz Hanns· · Karl Otto Miltelslenscheid Dr. Horst WiUeI Postscheck-Konto. Berlln-Wesi »75-101. BankleittaW 10010010

Vorsitzender des Aulsichtsr als: Dr. Eduard v. Schwartikoppen Berliner Commr ubank AG. Berlin. Konto-Nr. »06700600. BankteitzaM 100 40000 Sitz dar Gesellschalt: Berlin und Bergkamen Berliner Disconto-Bank AG. Berlin. Konlo-Nr. 241/5006. Bankleilzanl 100 70000 Handelsregister: AG Charloltenburg 93 HRB 283 u. AG Kamen HRB 0061 Berliner Handels-Gesellsdiaft - Frankfurter Buk -. Berlin. Konlo-Nr. 14-362. oankJeltzanl 10020200 SCHERING AG

reduzierte ale die medikamentöse Behandlung. Ihre Depressionen besserten sich einige Wochen später. Nach diesem Anfall hatte sie in den letzten sechs Jahren mindestens zwei weitere Anfälle, die zwei bis drei Monate andauerten und medikamentös behandelt wurden. Der vorliegende Anfall begann vor ungefähr sechs Monaten ohne erkennbaren Anlaß. Sie erhielt unterschiedliche medikamentöse Behandlung, ohne jedoch eine entscheidende Besserung herbeizuführen. Es wurde ihr eine Elektroschock-Behandlung empfohlen. Sie hat Angst vor Elektroschock-Behandlung, da einer von ihren Angehörigen so behandelt wurde und seitdem unter Gedächtnisstörungen leidet.

Da die bekannten Medikamente auf die Depressionen der Patientin nicht ansprechen, wurde sie mit Ostradiolvalerianat behandelt.

Vor der Behandlung; Die Patientin sieht erschöpft, verwirrt und müde aus. Sie spricht langsam und monoton. Ihre Stimme ist schwach und ihre Bewegungen sind langsam. Sie sagt, daß sie sich den ganzen Tag lang mud· und abgespannt fühlt. Sie hat einen tiefen Nachtschlaf. Ihr Appetit ist nicht gestört. Sie wünscht, sie würde weniger essen. Sie fühlt sich sehr niedergeschlagen, hilflos und hoffnungslos. Sie fühlt sich überhaupt nichts wert· Sie kümmert sich kaum um ihre Kinder. Ihr Mann beschwert sich mit Secht darüber.

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Verstand: Dr. Herbert Atmis - Dr.CMsUan Brunn - Hans-JOraen Hamann PcsfanschrHI: 8CHEIBMO AQ · 0-1 Bertin «■ Postfach(SOStI Br. Heini Hannse Karl OHe UmeMensctxid Or. Herst WHtel Peetscheck-Konfe: BerftfrWest 1175-101. BmkJeHzaM 10010010 Versitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkopaen Berliner Comment«* AO. Berlin. Komo-Mr. 101700(00. Bankleilzahl 1O0400O0

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Sie sitzt den ganzen Tag herum, reinigt kaum das Haus und kocht nicht richtig.

Nach einwöchifler Behandlung

(Am 1. Tag 2 χ 2 mg und an den 6 folgenden Tagen 3 x 2 mg östradiolvalerianat-Tabletten):

Die Patientin sieht ausgeruht und ordentlich aus. Obwohl sie sich noch über Müdigkeit beklagt, sieht sie nicht mehr so abgespannt aus. Sie erzählt, wie erstaunt ihr Mann war, als sie seine Hosen bügelte. Obwohl sie sich noch nicht sehr kräftig fühlt, hat sie entschieden mehr Energie, wacht relativ zeitig auf und kann dann sofort aufstehen. Sie schreit nicht mehr so häufig wie vorher und hegt Hoffnungen für die Zukunft ("Dieses Medikament wird mir helfen"). Sie erwähnt, was sie in den vorangegangenen Gesprächen nicht getan hatte, daß sie Selbstmordgedanken hatte. Sie scheute sich, derartige Sachen einem Arzt zu erzählen. Jetzt hat sie jedoch überhaupt keine Selbstmordabsichten mehr.

Nach zweiwöchiger Behandlung

(Täglich 3 χ 2 mg Östradiolvalerianat-Tabletten):

Patientin wirkt nahezu fröhlich. Sie spricht zum ersten Mal schnell und ungezwungen. Ihr Verhalten entspricht dem eines glücklichen Menschen. Sie arbeitet zuhause in einer Weise, wie sie es seit einem

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halben Jahr nicht mehr getan hatte. Sie besuchte ihre Nachbarn wieder. Ihre Schwester besuchte sie letzte Woche und war über ihre gute Laune erstaunt. In der letzten Woche hat sie mit keinem von ihren Kindern herumgeschimpft, während sie in den letzten Monaten häufig ihre Kinder gestraft hatte, zwar nicht hart, aber doch wohl fühlbar. Obwohl sie fühlte, daß es nicht richtig war, konnte sie nicht anders, da sie so verwirrt und nervös war. Sie ist davon überzeugt, daß das ihr verordnete Medikament hilft. Sie will es solange einnehmen, wie es ihr verordnet wird. Des weiteren gab sie an, daß sie in der letzten Woche nicht mehr so stark schwitzen würde und weniger Hitzewallungen hatte. Sie war sich nicht bewußt, daß diese Symptome altersbedingt sind (Menopause).

Schlußfolgerung; Während der zweiten Behandlungswoche mit östradiolvalerianat zeigte die Patientin eine entscheidende Besserung. Da sie lange Zeit unter ständigen Depressionen litt, kann die Besserung wahrscheinlich durch die Östradiolvalerianat-Behandlung bedingt sein. Die Behandlung soll noch bis zu drei Monaten weitergeführt werden mit einer Unterbrechung sieben Tage vor dem voraussichtlichen Beginn der Monatsblutung und vier Tage nach dem Auftreten derselben.

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Beispiel 7

Die Patientin ist eine 4ljährige, verheiratete Frau, die seit 20 Jahren unter depressiven Phasen leidet. Sie kann sich nicht daran erinnern, wann die erste depressive Phase auftrat. Vor 15 Jahren wurde sie stationär wegen ihrer Depressionen behandelt und erhielt eine Reihe von Elektroschock-Behandlungen. In den darauffolgenden depressiven Phasen erhielt sie verschiedene Medikamente, wie Chlorpromazin-, Amitryptilin- und Imipramin-Präparate. Die Elektroßchockbehandlung v/ar wahrscheinlich ganz erfolgreich, jedoch fürchtet sie sich sehr davor. Die Behandlung mit Medikamenten schafften Erleichterung, jedoch besserte sich ihre depressive Stimmungslage nicht entscheidend. In den vergangenen Monaten war ihr Menstruationszyklus sehr unregelmäßig. Das beunruhigte sie stark. Dazu kam noch ihre depressive Stimmungslage.

Vor der Behandlung; Patientin erscheint aufgeregt, nervös, ruhelos; ihr Gesichtsausdruck ist bekümmert und ängstlich. Sie gibt an, daß sie sehr niedergeschlagen ist, insbesondere morgens fühlt sie eich nach dem Aufstehen sehr unglücklich und beunruhigt. Sie weiß überhaupt nicht, wie sie die alltäglichen Aufgaben lösen soll. Im Verlauf des Tages fühlt sie sich jedoch besser, weniger niedergeschlagen und nervös. Obwohl sie schnell einschläft, wacht sie mehrmale in der Nacht und sehr früh am Morgen auf. Sie kann dann nicht

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Vorstand: Dr. Herbert Asmis ■ Dr Christian Brunn - Hans-Jürgen Hamann Postanschrift: SCHERING AQ - 0-1 Berlin 65 - Postfach 650311 Dr. Heinz Hanne ■ Karl Otto Mittelslenscheid · Dr. Horst WiUoI Postsch^-Konto: Berlin-West 1175-101. Bankleilzahl 10010010 Vorsitzender de* Autsichtsrats: Or. Eduard v. ScnwarUkoppen Berlinei Commerzbank AG. Berlin. Konto-Nr. 106 7006 0ί>. Bankleitzaril 100 «0 Sitz dor Gesellschaft - Berlin und Bergkamen Berlir - :..<.conto-Bank AG. Berlin. Konto-Nr. 241/5008. Bankleitzahl 100 700 Handelsregister: AQ Charlottenburg 93 HRB 263 u. AG Kamen HRB 0061 Berliner Handels-Gesellscha!; - Frankfurter Bank -. Berlin. '

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wieder einschlafen. Sie wirkt erschöpft. In den vergangenen Jahren hatte sie überhaupt kein sexuelles Verlangen und kein Verlangen nach anderen sozialen Kontakten. Sie hat noch nicht einmal den Wunsch, ihre besten Freunde oder ihre Eltern einmal anzurufen. In den vergangenen Jahren verlor sie nacheinander viele ihrer besten Freunde. Ihr Mann ist sehr beschäftigt. Er hat oft nicht die Zeit, sich mit ihr zu unterhalten. Wenn sie dann einmal miteinander sprechen, wird er bald ungehalten und sie streiten heftig miteinander. Er versucht, die Kinder zur Hilfe zu nehmen. Was die Belange der Kinder angeht, werden die von ihr erfüllt. Aber sie hat nicht die Oeduld, sich mit ihnen in Ruhe zu unterhalten oder ihnen zu helfen. Sie fühlt sich hilflos und zu nichts nutze. Sie hat Schwierigkeiten sich zu konzentrieren, insbesondere hat sie ein schlechtes Erinnerungsvermögen. Sie muß sich alles aufschreiben, was sie tun muß, aber dann vergißt sie, wo sie es aufgeschrieben hat.

Nach einwöchiger Behandlung CfO mg östradiolvalerianat): Patientin scheint keine Besserung zu zeigen. Sie berichtet, daß sie Hoffnungen in die "Hormon"-·Behandlung gesetzt hatte, aber nun ist sie enttäuscht. Während der vergangenen Woche hatte sie zwei heftige Auseinandersetzungen mit ihrem Mann. Alles schien in dieser Woche daneben gegangen zu sein. Ihre Kutter rief sie an, weil sie sich krank fühlte und bat sie zu kommen. Sie konnte jedoch nicht gehen.

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Darauf fühlte sie sich schlecht und schuldig. Ihr Mann meint, daß die Hormonbehandlung ihr nicht hilft und schlägt vor, daß sie stationär mit Elektroschock behandelt wird. Der Patientin wird mitgeteilt, daß es noch verfrüht ist darüber zu entscheiden, ob die Behandlung erfolgreich war oder nicht. Sie willigt ein, eine weitere Woche behandelt zu werden. Es werden ihr J> χ 2 mg östradiolvalerianat täglich für die folgende Woche verordnet.

Nach zweiwöchiger Behandlung (82 mg Östradiolvalerianat): In der heutigen Sitzung berichtet die Patientin über eine gewisse Zufriedenheit. Sie erscheint ausgeruhter und nicht so ruhelos und aufgeregt. Sie berichtet, daß die vergangene Woche ziemlich anstrengend für sie war. Trotz dieser Anstrengungen fühlt sie sich überraschenderweise nicht allzu erschöpft. Obwohl sie im allgemeinen noch keinen glücklichen Eindruck macht, wirkt sie doch weniger entmutigt und etwas hoffnungsvoller. Ihr Schlaf hat sich auch leicht gebessert. Sie kann nun 6-7 Stunden schlafen. Am Morgen fühlt sie sich ganz gut. Als sie vor drei Tagen aufwachte, war sie richtig überrascht, als sie Pläne für den Tag machen konnte. Sie war ganz enthusiastisch und energiegeladen. Sogar ihr Mann sagte ihr, daß ihr die "Hormonbehandlung" wohl doch geholfen hat und sie solle sie fortführen.

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Nach dreiwöchiger Behandlung (122 mg östradiolvalerianat): Patientin berichtet, daß sie sowohl am Tage als auch morgens nur noch ganz geringe Depressionen hätte. Sie bestätigt, daß sie nur geringe Hoffnungen auf eine Hormonbehandlung gesetzt hatte. Jedoch nach der zweiten Woche und insbesondere nach der letzten Woche hat sie ihre Ansicht geändert. Trotz ihrer Furcht, daß das Hormon Krebs erzeugen könnte, mochte sie die Behandlung fortsetzen. Ihre depressive Stimmungslage hat sich eindeutig gebessert, wobei die Besserung in gewisser Weise spontan einsetzte. Sie meint jedoch, daß die Besserung auf die Hormonbehandlung zurückzuführen ist. Da sie eine so lange Zeit unter depressiven Zuständen gelitten hat, ist sie nicht in der Lage zu unterscheiden, ob die Besserung durch die Behandlung und von selbst eingetreten ist. Das Erstaunliche ist, daß sie keine unangenehmen Begleiterscheinungen hatte, wie Müdigkeit, Benommenheit oder eine verschwommene Sicht.

Schlußfolgerung;

östradiolvalerianat hatte definitiv eine antidepressive Wirkung auf diese Patientin. Das Einsetzen der Wirkung begann relativ langsam und nicht allzu deutlich. Nach der 2. und insbesondere nach der 3. Behandlungswoche zeigte die Patientin eine deutliche Besserung in der depressiven Symptomatik. Es wurden keine Nebenwirkungen beobachtet. Behandlung wird fortgesetzt.

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Vorstand: Dr. Herbert Asmis - Or. Christian Brunn - Hans-Jürgen Hamann Postanschrift: SCHERING AQ - 0-1 Berlin 65 · Postfach 65 0311 Dr. Heini Hannse · Karl Of.o Mittclstenscheid · Or. Horsl WMmI Postseheck-Konto: Berlin-West 1175-101. BanWeitiahl 10010010

Vorsitzender des Aulsichtsrats: Or. Eduaid v. SchwarUkoppen Berliner Commerzbank AG. Berlin, Kcnlo-Nr. 108 7006 00. Bankicitzahl 100-Ό0 SiU der Gesellschalt - Berlin und Bergkamen Berliner CMsconlo-Bank AG. Berlin. Konio-Nr. 241/5008. BanklciUalil 100 700 OC Handelsregister: AG Charlottenburg O HRB 2Sl U. AG Kanten HRB 006t 5^er1!"?, """iS?"'?⁰*·"**'¹¹.¹ ~ Frankfurter Bank -. Berlin. KOfltQ-nf. 14-3B2. Bankleiuanl 100 202 00

Claims

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Patentansprüche

1. Arzneimittel mit neuropsychotroper Wirkung, insbesondere

mit antidepressiver Wirkung,auf Basis von östradiolvalerianat.

2. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man östradiolvalerianat in an sich bekannter Weise mit Trägersubstanzen, Verdünnungsmitteln und/ oder Geschmackskorrigentien verarbeitet und in die letztlich gewünschte Applikationsform überführt.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß östradiolvalerianat in einer Menge von 0,5-50 mg, vorzugsweise 1-10 mg pro Applikationseinheit eingearbeitet werden.

k. Methode zur Behandlung von Depressionen und Störungen von Stimmung mit Arzneimitteln auf Basis von ustradiolvalerianat.

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Votstand: Of. Herbert Asmis ■ Or. Christian Bruhn ■ Hans-Jürgen Hamann Postanachrffl: SCHERINQ AQ - O-1 Berlin (S ■ Postfach CS0311 Or. Heinz Hanna· · Karl Otto Mitlelstensdwid · Dr. Hont WiUeI Pomcneck-Konlo: Berlin-West 1175-101. Bankleilzahl 10010010

Vorsitzend« de« Aufsichtsrat*: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Comaterzbank AG. Berlin. Konlo-Nr. 108 7006 00. Banklcifzahl 100 400

Sitz der GoMUscnatt: Berlin und Bergkamen SSS" ^ST^ÜM· 5""S' "«I«^»''· »'««>·· Bankleitzahl 100TOOOO

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5. Methode nach Anspruch k, dadurch gekennzeichnet, daß die täglich applizierte Do6is im Bereich von 1 - 100 mg, vorzugsweise 2-8 mg, liegt.

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Vorstand: Or. Herben Asmis - Or. Christian Brunn Hans-Jürgen Hamann Postanschrift: SCHERING AQ - 0-1 Berlin 65 - Postfach 65 0311 Or. Heiru Hannse - Karl Otto Mittelstenscheid Dr. Horst Witzel Postscheck-Konto: Berlin-West 1175-101. Bankleilzahl 10010010

Vorsitzender des Aufsichlsrats r Dr. Eduard ». Schwartzkoppen Berliner Commerzbank AQ. Berlin. Konto-Nr. 106 7006 00. Bankleitzahl 100 400

Sitz der Gesellschaft' Berlin und Bergkamen Berliner Disconto-Bank AG, Berlin. Konto-Nr. 241/5009. Banklejtzahl 100 70000

Handelsregister: AO Cnarlotlenburg 93 HRB 283 u. AG Kamen HRB 0061 Berliner Handels-Gesellschalt - Frankfurter Bank -. Berlin.

Kon:o-N.-. 14-362. BankleitzaM 10020200