DE2754719A1 - Verfahren zur herstellung eines gemischs von 2-ketogulonsaeure und 2-ketogluconsaeure oder deren salze - Google Patents
Verfahren zur herstellung eines gemischs von 2-ketogulonsaeure und 2-ketogluconsaeure oder deren salzeInfo
- Publication number
- DE2754719A1 DE2754719A1 DE19772754719 DE2754719A DE2754719A1 DE 2754719 A1 DE2754719 A1 DE 2754719A1 DE 19772754719 DE19772754719 DE 19772754719 DE 2754719 A DE2754719 A DE 2754719A DE 2754719 A1 DE2754719 A1 DE 2754719A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- acid
- diketogluconate
- carried out
- mixture
- carbon atoms
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 69
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 55
- VBUYCZFBVCCYFD-JJYYJPOSSA-N 2-dehydro-D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)C(O)=O VBUYCZFBVCCYFD-JJYYJPOSSA-N 0.000 title claims description 47
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 41
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 17
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 72
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 66
- RKFLKNFLAJISPF-OGXRZFKVSA-L calcium;(3s,4s)-3,4,6-trihydroxy-2,5-dioxohexanoate Chemical compound [Ca+2].OCC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)C([O-])=O.OCC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)C([O-])=O RKFLKNFLAJISPF-OGXRZFKVSA-L 0.000 claims description 51
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 34
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 28
- RXMWXENJQAINCC-DMTCNVIQSA-N 2,5-didehydro-D-gluconic acid Chemical compound OCC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)C(O)=O RXMWXENJQAINCC-DMTCNVIQSA-N 0.000 claims description 26
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 25
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 25
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 23
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 22
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 21
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 19
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 claims description 13
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 claims description 13
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- -1 Methyl 2,5-diketogluconate Chemical compound 0.000 claims description 10
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 8
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims description 8
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 6
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 claims description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 claims description 4
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 claims description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DDFHBQSCUXNBSA-UHFFFAOYSA-N 5-(5-carboxythiophen-2-yl)thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=C(C(O)=O)S1 DDFHBQSCUXNBSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910001515 alkali metal fluoride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 claims description 2
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 25
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 20
- 235000010350 erythorbic acid Nutrition 0.000 description 17
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 17
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 17
- CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N D-araboascorbic acid Natural products OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N 0.000 description 15
- 229940026239 isoascorbic acid Drugs 0.000 description 14
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 14
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 6
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- PKAUICCNAWQPAU-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloro-2-methylphenoxy)acetic acid;n-methylmethanamine Chemical compound CNC.CC1=CC(Cl)=CC=C1OCC(O)=O PKAUICCNAWQPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 4
- RGHNJXZEOKUKBD-SKNVOMKLSA-N L-idonic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SKNVOMKLSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 4
- 239000004318 erythorbic acid Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- ZPGGNADHMKRUDT-UHFFFAOYSA-N methyl 5-hydroxy-4-oxopyran-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(=O)C(O)=CO1 ZPGGNADHMKRUDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SRBFZHDQGSBBOR-OWMBCFKOSA-N L-ribopyranose Chemical compound O[C@H]1COC(O)[C@@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-OWMBCFKOSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- OFCZUBZXJNUXBT-UHFFFAOYSA-M sodium;3,4,5,6-tetrahydroxy-2-oxohexanoate Chemical compound [Na+].OCC(O)C(O)C(O)C(=O)C([O-])=O OFCZUBZXJNUXBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-WISUUJSJSA-N aldehydo-L-xylose Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WISUUJSJSA-N 0.000 description 2
- 229930195726 aldehydo-L-xylose Natural products 0.000 description 2
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- KPHIBLNUVRGOGU-WDCZJNDASA-N methyl (3s,4r,5r)-3,4,5,6-tetrahydroxy-2-oxohexanoate Chemical compound COC(=O)C(=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO KPHIBLNUVRGOGU-WDCZJNDASA-N 0.000 description 2
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 2
- 150000003388 sodium compounds Chemical class 0.000 description 2
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OFCZUBZXJNUXBT-PSRPMNHMSA-M sodium;(3s,4r,5r)-3,4,5,6-tetrahydroxy-2-oxohexanoate Chemical compound [Na+].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)C([O-])=O OFCZUBZXJNUXBT-PSRPMNHMSA-M 0.000 description 2
- 150000005621 tetraalkylammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- SIWVGXQOXWGJCI-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;2-ethenylbenzenesulfonic acid Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1C=C.OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C=C SIWVGXQOXWGJCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- IZSRJDGCGRAUAR-MROZADKFSA-M 5-dehydro-D-gluconate Chemical compound OCC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O IZSRJDGCGRAUAR-MROZADKFSA-M 0.000 description 1
- IZSRJDGCGRAUAR-MROZADKFSA-N 5-dehydro-D-gluconic acid Chemical compound OCC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O IZSRJDGCGRAUAR-MROZADKFSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589220 Acetobacter Species 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910014033 C-OH Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001517013 Calidris pugnax Species 0.000 description 1
- 229910014570 C—OH Inorganic materials 0.000 description 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-MBMOQRBOSA-N D-mannonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-MBMOQRBOSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102100023849 Glycophorin-C Human genes 0.000 description 1
- 101100229307 Homo sapiens GYPC gene Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-QTBDOELSSA-N L-gulonic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- UAGJVSRUFNSIHR-UHFFFAOYSA-N Methyl levulinate Chemical compound COC(=O)CCC(C)=O UAGJVSRUFNSIHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100396982 Mus musculus Inmt gene Proteins 0.000 description 1
- 206010035148 Plague Diseases 0.000 description 1
- 241000269980 Pleuronectidae Species 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000207961 Sesamum Species 0.000 description 1
- 235000003434 Sesamum indicum Nutrition 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000000944 Soxhlet extraction Methods 0.000 description 1
- 241000863032 Trieres Species 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- 238000010923 batch production Methods 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical class [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NCCN1 YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010352 sodium erythorbate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011916 stereoselective reduction Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/62—Three oxygen atoms, e.g. ascorbic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H7/00—Compounds containing non-saccharide radicals linked to saccharide radicals by a carbon-to-carbon bond
- C07H7/02—Acyclic radicals
- C07H7/027—Keto-aldonic acids
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Separation Of Suspended Particles By Flocculating Agents (AREA)
- Seasonings (AREA)
- Emulsifying, Dispersing, Foam-Producing Or Wetting Agents (AREA)
Description
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung eines Gemische von 2-Ketogulonsäure und 2-Ketogluconsäure
oder deren Salzen durch selektive Reduktion von 2,5-Diketogluconsäure, deren Alkylestern oder Salzen. Das Gemisch
von 2-Ketogulonsäure und 2-Ketogluconsäure ist zur Herstellung von Ascorbin- und Erythorbinsäure brauchbar.
Ascorbinsäure oder Vitamin C ist für die menschliche Ernährung erforderlich und findet sowohl in Tablettenfomi
als auch als Zusatz zu anderen Nahrungsmitteln breite Verwendung, um diesem Bedürfnis entgegenzukommen. Erythorbinsäure
oder Isoascorbinsäure ist als Antioxydans zur Verwendung in Nahrungsmitteln brauchbar.
2,5-Diketogluconsäure ist leicht durch bakterielle Einwirkung
auf Glucose herstellbar, wofür verschiedene Arten Acetobacter und Pseudomonas brauchbar sind. Die JA-PS
14493 (1964) beschreibt die Verwendung von Pseudomonas
809824/0815
-X-
S
2 7 5 A 7
sesam! für diese Herstellung.
Die bisherigen Arbeiten, die sich auf die Reduktion von 2,5-Diketogluconsäure mit Natriumborhydrid beziehen, beschränkten
sich auf die vollständige Reduktion beider, der 2-Keto- und 5-Keto-Gruppen zu Hydroxylgruppen unter
Einsatz eines großen Überschusses an Natriumborhydrid, und nach diesseitiger Kenntnis ist die Herstellung von
2-Ketogulonsäure und 2-Ketogluconsäure durch stereoselektive und regioselektive nicht-katalytische Reduktion nicht
berichtet worden. Wakisaka, Agr. Biol. Chem. 28, 819 (1964),
reduzierte 2,5-Diketogluconsäure sowohl in der 2- als auch
5-Ketostellung durch die Einwirkung überschüssigen Natriumborhydrids.
Die vier erhaltenen Isomeren wurden als D-GIuconsäure, D-Mannonsäure, L-Idonsäure und L-Gulonsäure angegeben.
Die Ruff-Oxydation des erhaltenen Gemische dieser Isomeren ergab D-Arabinose und L-Xylose. Die erzielte Ausbeute
an D-Arabinose war größer als die von L-Xylose, was Wakisaka entweder der stereospezifischen Reduktion, der
Gegenwart von Isomeren oder Umwandlungen zwischen verschiedenen Strukturisomeren zuschrieb. Die höhere Ausbeute an
D-Arabinose legt nahe, daß die Reduktion durch Hydrid zu den D-Isomeren größer war als die zu den L-Isomeren im Gegensatz
zum vorliegenden Verfahren, das nicht nur regioselektive Reduktion an der 5-Keto-Stellung, sondern stereoselektive
Reduktion zur Bildung größerer Mengen des gewünschten L-Isomeren der 2-Ketogulonsäure liefert. Vollständige
Reduktion von 2,5-Diketogluconsäure mit überschüssigem Natriumborhydrid wurde auch von Katznelson, J. Biol.
Chem., 204, 43 (1953) berichtet, der eine "Gluconsäure"
erhielt, die als vermutlich aus vier Isomeren bestehend angesehen wurde, die in seinen Versuchen nicht aufgelöst
werden konnten. Ähnlich wurde die vollständige Reduktion von Calcium-2,5-diketogluconat mit Natriumborhydrid von
Bernaerts et al., Antonie van Leeuwenhoeck, 37, 185 (1971) berichtet.
809824/0815
Die katalytische Reduktion von 2,5-Diketogluconsäure unter
Verwendung eines Raney-Nickel-Katalysators und von Wasserstoff
führt gemäß Wakisaka, Agr. Biol. Chem. 28, 819 (1964)
nachweislich zu geringen Ausbeuten an einem Gemisch von 2-Ketogulonsäure und 2-Ketogluconsäure, wobei 2-Ketogluconsäure
das Hauptprodukt ist. Dies ist unerwünscht, wenn man bestrebt ist, das Gemisch zur Herstellung und Isolierung
der wertvolleren Ascorbinsäure in hohen Ausbeuten zu verwerten. Pur solche Zwecke ist ein Gemisch mit einem
Hauptanteil an 2-Ketogulonsäure wünschenswert, da 2-Ketogulonsäure die Vorstufe der Ascorbinsäure ist, während
2-Ketogluconsäure die Vorstufe für Isoascorbinsäure oder Erythorbinsäure ist.
Die katalytische Reduktion eines 5-Keto-D-gluconats unter
Verwendung von Edelmetallkatalysatoren zur Herstellung eines Gemischs eines L-Idonats und eines D-Gluconats ist
ebenfalls bekannt. Die Selektivität für das L-Idonat wird durch die Verwendung eines Metallborid-Katalysators erhöht,
der durch Behandeln eines Edelmetallsalzes mit Natriumborhydrid hergestellt wird, Chen et al., Chem. Pharm, Bull.,
18, 1305 (1970). Auch die Reduktion von 5-Keto-D-gluconsäure
mit Natriumborhydrid wurde beschrieben, J.A.C.S., 76,
3543 (1954), sie ist aber nicht stereoselektiv und liefert etwa gleiche Mengen an D-Gluconsäure und L-Idonsäure.
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung eines Gemischs eines 2-Ketogulonats und eines 2-Ketogluconats,
bei dem ein 2,5-Diketogluconat aus der Gruppe 2,5-Diketogluconsäure, einem n-Alkylester der 2,5-Diketogluconsäure
mit Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Salzen der 2,5-Diketogluconsäure mit einem Gegenion
der Gruppe der Alkali- und Erdalkalimetalle, Ammonium und Tetraalky!ammonium mit Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
selektiv reduziert wird. Die selektive Reduktion erfolgt durch Kontaktieren des 2,5-Diketogluconats
809824/0815
in Lösung bei einem pH über 5 mit etwa 0,8 bis 1,1 Äquivalenten
eines Alkai ΐmetallborhydride pro Mol 2,5-Diketogluconat
bei einer Temperatur von -30°C bis 50°C· Bas erhaltene Gemisch des 2-Ketogulonats und des 2-Ketogluconats
kann in Ascorbin- und Erythorbinsäure tiberführt werden. Ferner werden neue Alkylester der 2,5-Diketogluconsäure
und deren 5,5-Dialkylacetale offenbart.
Unerwarteterweise hat sich gezeigt, daß das erfindungsgemäße
Verfahren die regioselektive und stereoselektive nicht-katalytische Reduktion eines 2,5-Diketogluconats
in 5-Keto-Stellung in guter Gesamtausbeute zu einem Gemisch
eines 2-Ketogulonats und eines 2-Ketogluconats ermöglicht.
Das Produktverhältnis in dem erhaltenen Gemisch kann von etwa 85:13 bis etwa 45:55 variiert werden, in
Abhängigkeit von den verwendeten Bedingungen und Reagen- tien, wie nachfolgend ausführlicher beschrieben wird. Von
besonderem Interesse ist, daß das erfindungsgemäße Verfahren in guter Ausbeute ein Gemisch liefert, das überwiegend
2-Ketogulonsäure enthält, die in guter Ausbeute in die
wertvollere Ascorbinsäure überführt werden kann. Gemische mit etwa gleichen Mengen an 2-Ketogulonat und 2-Eetogluconat
jedoch sind nützliche Quellen für die Herstellung sowohl von Ascorbin- als auch Isoascorbinsäure, und das erfindungsgemäße
Verfahren bietet daher die Vorteile der Flexibilität für die Herstellung unterschiedlicher Mengen
an Ascorbin- und Isoascorbinsäure·
Das erfindungsgemäß verwendete 2,5-Diketogluconat kann
entweder 2,5-Diketogluconsäure oder ein Salz dieser Säure
sein. Geeignete Salze sind z.B. solche, die als Gegenionen ein Alkalimetall, ein Erdalkalimetall, Ammonium und Tetraalkylammonium
haben, wobei die Alkylgruppen 1 bis 4 Kohlenstoff atome aufweisen. Ebenfalls brauchbar als Ausgangsstoffe
für das erfindungsgemäße Verfahren sind die neuen n-Alkylester der 2,5-Diketogluconsäure, deren Alkylgruppen
809824/0815
— J& —
1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen. Die hier verwendeten Bezeichnungen 2,5-Diketogluconat, 2-Ketogulonat und 2-Ketogluconat
schließen die freien Säuren und geeignete Alkylester sowie Salze ein, wie zuvor beschrieben. Die 2,5-Diketogluconsäure
und deren Salze können in auf dem Fachgebiet bekannter Weise hergestellt werden. Im allgemeinen
wird das 2,5-Diketogluconat als Calciumsalz in wässriger Lösung durch Fermentation nach auf dem Gebiet der Fermentation
gut bekannten Methoden hergestellt, vgl. z.B. die JA-PS 14493, und dieses kann direkt als Ausgangsmaterial
für das erfindungsgemäße Verfahren eingesetzt werden. Das 2,5-Diketogluconat kann auch durch Fermentation in Gegenwart
anderer Ionen, wie Natrium, hergestellt werden, und das erhaltene Natrium-2,5-diketogluconat wird ebenso direkt
als Ausgangsmaterial eingesetzt. Bei einem Alternatiwerfahren wird das 2,5-Diketogluconat in herkömmlicher
Weise als Calcium-2,5-diketogluconat hergestellt und durch Zusatz eines als Fällungsmittel für Calcium wirksamen Salzes
in die gewünschte Verbindung überführt, wobei das 2,5-Diketogluconat mit dem gewünschten Gegenion in Lösung
bleibt. So kann z.B. Natrium- oder Ammonium-2,5-diketogluconat
durch Zusatz von Natrium- bzw. Ammoniumcarbonat zu einer Lösung von durch Fermentation hergestelltem CaI-cium-2,5-diketogluconat
hergestellt werden. Calcium wird als Calciumcarbonat ausgefällt und hinterläßt das 2,5-Diketogluconat
mit Natrium- oder Ammoniumgegenionen in Lösung. Die freien Säuren können auch mit einem geeigneten
Hydroxid oder einem anderen Salz neutralisiert werden. Wenn gewünscht, kann das 2,5-Diketogluconat isoliert, gereinigt
und erneut gelöst werden.
Die n-Alkylester der 2,5-Diketogluconsäure mit Alkylresten
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind neue Verbindungen, die als Ausgangsstoffe beim erfindungsgemäßen Verfahren brauchbar
sind. Die Ester können durch Erwärmen einer Lösung von
809824/081 5
2,5-Diketogluconsäure oder einem geeigneten Salz der Säure
in dem geeigneten n-Alkanol bei 50 bis 100°C in Gegenwart
einer katalytischen Menge einer starken Säure, wie konzentrierter Schwefelsäure, Salzsäure, p-Toluolsulfonsäure und
dergleichen, unter Bildung des entsprechenden Alkyl-2,5-diketogluconat-5,5-dialkylacetals
hergestellt werden. Geeignete Salze der 2,5-Diketogluconsäure sind die Alkalimetall-,
Erdalkalimetall-, Ammonium- und Tetraalkylammonium~ salze, wobei jede Alkylgruppe des Tetraalkylammoniumions
1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist. Das Acetal wird dann
mit wässriger Säure bei einer Temperatur zwischen etwa -100C und 30°C zu dem gewünschten Alkylester der 2,5-Diketogluconsäure
hydrolysiert. Geeignete Säuren sind wässrige Salzsäure, Trifluoressigsäure, Schwefelsäure, SuIfonsäure,
Ionenaustauscher-Harze und dergleichen» Die Alkyl-2,5-diketogluconat-5,5-dialkylacetal-Zwischenstufen
sind auch neue Verbindungen. Ein bevorzugtes Acetal und Ester aus ihrer Hydrolyse sind Methyl-2,5-diketogluconat-5,5-dimethylacetal
bzw. Methyl-2,5-diketogluconat.
Wird ein Alkalimetall-2,5-diketogluconat als Ausgangsmaterial eingesetzt, wird das Natriumsalz bevorzugt. Das Natriumsalz
hat sich als besonders erwünschtes Ausgangsmaterial zur Herstellung von Gemischen eines 2-Ketogulonats
und eines 2-Ketogluconots mit 2-Ketogulonat als Hauptprodukt
erwiesen, wodurch die Ascorbinsäuresynthese erleichtert wird. Ein bevorzugtes Erdalkali-2,5-diketogluconat
ist das Calciumsalz. Werden Tetraalkylammoniumsalze verwendet,
ist wegen der Kosten und der Verfügbarkeit das Tetramethylammonium bevorzugt. Ein bevorzugtes Alkylester-Ausgangsmaterial
ist Methyl-2,5-diketogluconat.
Eine Lösung des 2,5-Diketogluconats wird mit einem Alkalimetallborhydrid
zusammengebracht. Vorzugsweise erfolgt die Reaktion in wässriger Lösung, gegebenenfalls mit einem Gehalt
organischer Cosolventien, wie Alkanolen mit 1 bis 4
809824/0815
Kohlenstoffatomen, Alkandiolen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Acetonitril, Dimethylsulfoxid lind Dimethylformamid,
jedoch ohne Beschränkung hierauf. Methanol ist ein bevorzugtes Cosolvens. Die Konzentration des 2,5-Diketogluconats
ist unkritisch, liegt aber vorzugsweise zwischen 5 und 20 Gewichtsprozent. Die Konzentration des durch Fermentation
gebildeten 2,5-Diketogluconats liegt im allgemeinen in diesem Bereich, und sie liefert eine geeignete
wässrige Lösung des Ausgangsmaterials zur Verwendung im erfindungsgemäßen Verfahren. Wenn ein Alkylester als Ausgangsmaterial
verwendet wird, kann die Reaktion in wasserfreien Lösungsmitteln, wie Alkanolen, insbesondere Methanol,
Dimethylsulfoxid und Dimethylformamid, durchgeführt werden. In allen Fällen ist ea nicht nötig, daß das 2,5-Diketogluconat
vollständig im Lösungsmittel gelöst wird, vorausgesetzt, daß ein erheblicher Anteil des Ausgangsmaterials in Lösung ist.
Das Alkalimetallborhydrid kanu entweder in Form von Lösung oder als Feststoff verwendet werden. Das bevorzugte Borhydrid
zur Verwendung im erfindungsgemäßen Verfahren ist Natriumborhydrid. Es hat sich gezeigt, daß die Verwendung
dieser Natriumverbindung, insbesondere beim Einsatz mit Natrium-2,5-diketogluconat als Substrat, zu hohen Verhältnissen
von 2-Ketogulonat im Produktgemisch führt. Die Verwendung anderer Alkalimetallborhydride zeigte im Ergebnis
etwas geringere Mengen an 2-Ketogulonat, und durch Wahl der Reagentien können Gemische mit Verhältnissen von 2-Ketogulonat
:2-Ketogluconat von 85:15 bis 4-5:55 hergestellt werden. Dies ermöglicht eine gewisse Flexibilität bei der
Verwendung dieser Gemische, um entweder Ascorbinsäure oder Isoascorbinsäure zu liefern.
Gute Ausbeuten an einem Gemisch eines 2-Ketogulonats und
eines 2-Ketogluconats können durch Verwendung von etwa 0,8 bis 1,1 Äquivalenten des Alkalimetallborhydrids pro
809824/0815
Mol 2,5-Diketogluconat erhalten werden. Mit einem Äquivalent
Alkalimetallborhydrid ist die stöchiometrische Menge
gemeint, die nötig ist, um die 5-Keto-Gruppe des 2,5-Diketogluconats
in die Hydroxylgruppe zu überführen. Dies kann auch durch 0,8 bis 1,1 Äquivalente Hydridion ausgedrückt
werden. Ein Mol Alkalimetallborhydrid enthält 4 Äquivalente Hydridionen, und die Menge des erforderlichen
Reagens kann dementsprechend als 0,200 bis 0,275 Mol Alkalimetallborhydrid
ausgedrückt werden· Es versteht sich, daß das Alkalimetallborhydrid in Mengen von weniger als
etwa 0,8 Äquivalenten pro Mol 2,5-Diketogluconat zur selektiven
Reduktion des 2,5-Diketogluconats verwendet werden
kann. In diesem Pail jedoch wird die Ausbeute an Gemisch
der 2-Ketosäuren entsprechend niedriger sein. Das erfindungsgemäße Verfahren ist auf die Erzielung optimaler
Gesamtausbeuten des gewünschten Produktgemischs gerich tet. Die vorliegende Beschreibung sowie die Ansprüche umfassen
eine Methode zur praktischen Durchführung des erfin dungsgemäßen Verfahrens, wobei nur ein Teil des 2,5-Diketo
gluconats umgesetzt wird und nicht-umgesetztes Ausgangsmaterial anschließend zur weiteren Reaktion rückgeführt werden
kann.
Während der Reaktion des 2,5-Diketogluconats mit dem Alkalimetallborhydrid
sollte der pH-Wert der Lösung über 5 gehalten werden, vorzugsweise zwischen 6 und 10,5. Wird 2,5-Diketogluconsäure
als Ausgangsmaterial verwendet, sollte der pH vor der Zugabe des Alkalimetallborhydrids auf über
5 eingestellt werden. Der pH-Wert einer wässrigen, durch Fermentation erzeugten Lösung von Natrium- oder Calcium-2,5-diketogluconat
liegt gewöhnlich unter 5, und der pH sollte ebenso auf einen Wert über 5 eingestellt werden,
bevor das Borhydrid zugesetzt wird. Dies kann durch Zugabe irgendeiner Base geschehen, vorzugsweise aber wird
eine Natriumverbindung, wie Natriumcarbonat oder Natrium-
809824/0815
hydroxid, verwendet. Alternativ kann der pH-Wert gleichzeitig mit der Borhydridzugabe eingestellt werden, indem das
Borhydrid in einer basischen Lösung, wie Natriumhydroxid, gelöst wird, so daß bei Zugabe der basischen Borhydridlösung
der pH der wässrigen Lösung sofort auf einen Wert über 5 eingestellt wird. In diesem Falle sollte ein Zuschuß für
die kleine Menge an Borhydrid erfolgen, der durch die sauren Bedingungen zersetzt wird, bevor der pH-V/ert auf über
5 eingestellt ist, indem ein geringer Überschuß über die stöchiometrisch erforderliche Menge zugegeben wird.
Das Borhydrid kann in Teilmengen langsam über eine gewisse Zeitspanne zugegeben werden, z.B. durch Zutropfen der basischen
Lösung des Borhydrids unter Rühren der Lösung des 2,5-Diketogluconats. Vorzugsweise wird das Borhydrid zu Beginn
der Reaktion in einer Charge bei einer Temperatur unter 25°C zugesetzt.
Die Reduktion kann auch in einem Pließreaktionssystem durchgeführt
werden, wenn allgemein eine Lösung des Alkalimetallborhydrids mit dem das 2,5-Diketogluconat enthaltenden Strom
gemischt oder in diesen eingespritzt wird.
Die zur Vervollständigung der Reaktion erforderliche Zeit hängt von der Temperatur der Reaktion und der Zugabegeschwindigkeit
des Borhydrids zu dem 2,5-Diketogluconat ab, im allgemeinen aber sind die Reaktionszeiten verhältnismäßig
kurz, und die Reaktion ist in Zeiten von etwa 10 min bis etwa 2 h beendet.
Während der Zugabe des Alkalimetallborhydrids sollte die Temperatur der wässrigen Lösung zwischen etwa -300C und
500C und vorzugsweise zwischen -250C und 25°C gehalten werden·
Über 500C kann Zersetzung der Reaktionskomponenten festzustellen sein.
Vorteilhafterweise kann die Reduktionsreaktion in Gegenwart eines Bor komplexierenden Mittels durchzuführen sein, das
809824/0815
im Reaktionsmedium gelöst oder dispergiert ist. Durch die Reduktionsreaktion entsteht Borsäure, und diese kann mit
dem 2,5-Diketoglttconat-Ausgangsmaterial komplexieren. Mit
einem Bor komplexierenden Mittel ist jede Verbindung oder jeder Stoff gemeint, der das Komplexieren der Borsäure
mit dem 2,5-Diketogluconat hemmt oder verhindert, z.B.
bevorzugt durch Reaktion mit oder Adsorption von Borsäure, ohne aber die Reaktion zu stören. Geeignete Bor komplexierende
Mittel sind Alkalimetallfluoride, Ammoniumfluorid und Bor adsorbierende Ionenaustauscherharze. Eine Reihe
solcher Harze sind im Handel erhältlich. Ein besonders brauchbares Beispiel für letztere ist Amberlite XE-243.
Es sollte genügend Bor komplexierendes Mittel vorhanden sein, um die gebildete Borsäure zu komplexieren. So sollten
etwa 4 Mol KLuorid für jedes Mol zur Reduktion eingesetzten Natriumborhydrids verwendet werden. Die Menge des
verwendeten Ionenaustauscherharzes beträgt gewöhnlich etwa 0,5-1 Volumen Harz zu 1 Volumen 2,5-Diketogluconat-Lösung
in einem ansatzweisen Verfahren, die eingesetzte Menge wird aber notwendigerweise mit dem bestimmten verwendeten
Harz und den Reaktionsbedingungen variieren.
Am Ende der selektiven Reduktion zur Bildung des Gemische eines 2-Ketogulonats und eines 2-Ketogluconats kann nichtumgesetztes
2,5-Diketogluconat zur weiteren Umsetzung rückgeführt oder durch Erwärmen mit Säure oder Base wirksam
entfernt werden. Soll das nicht-umgesetzte 2,5-Diketogluconat
weiteren Reduktionsreaktionen unterworfen werden, wird die anfängliche Reduktion, vorzugsweise in Gegenwart
eines Bor komplexierenden Mittels, wie vorstehend beschrieben, durchgeführt.
Das Gemisch der 2-Ketogulonsäure und der 2-Ketogluconsäure
kann durch Filtrieren des Reaktionsgemische und Einstellen des Piltrats auf einen pH zwischen 1,5 und 2 durch Zugabe
von Säuren, wie konzentrierter Schwefelsäure, und Abfil-
809824/0815
trieren und Verwerfen jedes gebildeten Niederschlags isoliert werden. Die 2-Ketogulonsäure und die 2-Ketogluconsäure
können durch Entfernen des Wassers oder des Wassers mit dem organischen Cosolvens, beispielsweise durch Gefriertrocknen,
gewonnen werden. Das Verhältnis von 2-Ketogulonsäure zu 2-Ketogluconsäure in dem Gemisch kann durch
Flüssigchromatographie der Methylester unter Verwendung eines Gemischs von Borsäure (0,6 m) und Ammoniumformiat
(0,4 m) in Wasser als mobiler Phase mit Aminexharz Typ A 25 einer Teilchengröße entsprechend einer lichten Maschenweite
von 0,30 - 0,147 mm (50 - 100 mesh) als stationärer Phase oder durch Dünnschichtchromatographie unter
Verwendung eines Celluloseträgers bestimmt werden.
Das Gemisch von 2-Ketogulonsäure und 2-Ketogluconsäure
kann leicht in Ascorbin- und Erythorbinsäure überführt werden. Das Gemisch der 2-Ketosäuren kann durch Rückflußkochen
in Methanol in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie Salzsäure oder eines Sulfon-Ionenaustauscherharzes für
3 bis 24 h in die Methylester überführt werden. Andere Ester können auf diese Weise unter Einsatz des geeigneten
Alkohols hergestellt werden. Die Ester bilden sich direkt, wenn ein Alkylester der 2,5-Diketogluconsäure das Ausgangsmaterial
für die selektive Reduktion ist. Das Gemisch der Methylester kann getrennt werden und wird dann in Methanol
in Gegenwart einer Base, wie Natriumbicarbonat, in inerter
Atmosphäre rückflußgekocht. Beim Abkühlen fallen Natriumascorbat
und Natriumisoascorbat aus. Die Rohsalze werden abfiltriert, mit Wasser gemischt und mit einem Kationenaustauscherharz,
wie Dowex 50, entionisiert. Das Wasser wird entfernt, und die Ascorbinsäure und die Isoascorbinsäure
werden aus Methanol/Wasser umkristallisiert, um ein Gemisch von Ascorbin- und Isoascorbinsäure zu ergeben. Wenn gewünscht,
kann Ascorbinsäure durch Umkristallisieren aus einer 4:1-Methanol/Wasser-Lösung erhalten werden. Andere
809824/0815
geeignete Lösungsmittel oder Cosolventien können, wenn gewünscht,
verwendet werden· Gewünschtenfalls können die Methylester der 2-Ketogulonsäure und der 2-Ketogluconsäure
getrennt und in Ascorbinsäure bzw· Isoascorbinsäure unter
Anwendung der gleichen Bedingungen, wie oben für das Gemisch der Ester beschrieben, überführt werden·
Bei einem bevorzugten Verfahren kann Ascorbinsäure selektiv
aus einem Gemisch von 2-Ketogulonsäure und 2-Ketogluconsäure hergestellt werden. Dies ist besonders vorteilhaft, wenn
das einen hohen Anteil an 2-Ketogulonsäure enthaltende Gemisch entstanden ist, ζ·Β· durch Reduktion von Natrium-2,5-diketogluconat
mit Natriumborhydrid· Das durch die Reduktion mit Borhydrid erhaltene Säuregemisch wird in einem
geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Xylol, auf etwa 50 bis 1300C, vorzugsweise 60 bis 900C, in Gegenwart einer
Säure der Gruppe Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure
und Austauscherharze mit Sulfonsäuregruppen erwärmt. Die bevorzugte Säure ist Chlorwasserstoffsäure. Nach 3- bis
12-stündigem Erwärmen, je nach der angewandten Temperatur,
ist die Lacton-Bildung der 2-Ketogulonsäure zu Ascorbinsäure praktisch abgeschlossen. Hierbei entsteht keine Isoascorbinsäure,
was zu einer einfachen Methode der selektiven Bildung von Ascorbinsäure aus Gemischen von 2-Ketogulonsäure
und 2-Ketogluconsäure führt, gebildet durch Reduktion eines 2,5-Diketogluconats durch Borhydrid· Diese säurekatalysierte
Lacton-Bildung kann auch eingesetzt werden, um Gemische der Allylester der 2-Ketogulonsäure und der 2-Ketogluconsäure
in Ascorbinsäure zu überführen.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter
veranschaulicht, ohne natürlich auf die Einzelheiten dieser Beispiele beschränkt zu sein.
809824/0815
-JHT-
Zu einer rasch gerührten Lösung von 20 1 filtrierter roher
Fermentationsbrühe mit einem Gehalt von 10 % Calcium-2,5-diketogluconat
(CgH7O7-I,5 H2O, MG 238, 0,84 m) bei 0°
(Eiswasserbad) wurden 42,4 ml an 2,2 Mol NaBH. in 7 m
NaOH (0,93 m an H) mit einer Geschwindigkeit von 1 ml/min gegeben. Der pH der Lösung stieg rasch von 3,65 auf 10,2.
Die erhaltene Aufschlämmung wurde filtriert, das Piltrat
mit konzentrierter HpSO. auf pH 1,6 eingestellt und der
erhaltene Niederschlag abfiltriert und verworfen. Entfernen des Wassers durch Gefriertrocknen lieferte 246 g gefriergetrocknete
Feststoffe. Ein Teil hiervon wurde verestert und durch Flüssigchromatographie mit einem internen
Standard analysiert und ergab ein Verhältnis von 78:22 an 2-Ketogulonsäure zu 2-Ketogluconsäure in einer Gesamtausbeute
von 79 %.
Eine Lösung von 10 g der gefriergetrockneten 2-Ketogulonsäure und 2-Ketogluconsäure aus der obigen Reduktion in
50 ml MeOK wurde mit 1 g Dowex 50-Harz behandelt und 12 h rückflußgekocht. Beim Abkühlen wurde das Harz abfiltriert,
und die rohen Methylester nach Entfernen des Lösungsmittels als Öl isoliert.
Dieses rohe Methylestergemisch wurde mit 1,5 Äquivalenten NaHCO-, in Methanol gebracht und 6 h unter Stickstoffatmosphäre
rückflußgekocht. Beim Abkühlen fielen die Natriumsalze der Ascorbin- und Isoascorbinsäure aus der Lösung
aus. Die Rohsalze wurden abfiltriert, in Wasser gebracht und mit Dowex 5O-Kationenaustauscherharz entionisiert.
Nach Entfernen des Wassers kristallisierte der rohe Ascorbin/lsoascorbinsäurerückstand
aus Methanol/Wasser und lieferte ein Gemisch von Ascorbin- und Isoascorbinsäure. Umkristallisieren
aus 4:1 Methanol/Wasser lieferte Ascorbinsäure.
809824/0815
Eine 10 #ige wässrige Lösung von Natrium-2,5-diketogluconat
wurde auf einen pH von 6,1 durch Zugabe von Natriumcarbonat eingestellt, Methanol wurde zu 50 Volumenprozent
zugesetzt, und die Lösung wurde auf -15 bis -250C gekühlt.
Ein Äquivalent Natriumborhydrid wurde der gekühlten Lösung zugesetzt, die 6 h bei -15 bis -250C und über Nacht bei
Raumtemperatur gerührt wurde. Durch Ausfällung mit Methanol und Filtrieren wurde ein Gemisch von Natrium-2-Ketogulonat
und-2-ketogluconat isoliert. Analyse der Methylester durch Flüssigchromatographie zeigte ein 78:22-Verhältnis
von 2-Ketogulonsäure zu 2-Ketogluconsäure im Produktgemisch.
Unter Anwendung der Methode des Beispiels 2 erfolgte eine Reduktion von Calcium-2,5-diketogluconat mit Natriumborhydrid
bei O0C und verschiedenen pH-Werten. Die Gemische des gebildeten 2-Ketogulonats und 2-Ketogluconats wurden durch
Flüssigchromatographie zur Bestimmung des Verhältnisses von 2-Ketogulonsäure und 2-Ketogluconsäure analysiert. Die
erhaltenen Ergebnisse waren wie folgt:
pH Lösungsmittel 2-Ketogulonsäure:
2-Ketogluconsäure-VerhäH;nJ1g
6,37 Wasser:Methanol (a) 69:31
8,23 Wasser:Methanol 68:32
8,65 Wasser 45:55
(a) 1:1 Volumenverhältnis.
Unter Anwendung der Methode des Beispiels 2 wurde Natrium-2,5-Diketogluconat
mit Natriumborhydrid in Wasser/Methanol-Lösung (Volumenverhältnis 1:1) zwischen -15 und -200C bei
809824/0815
verschiedenen pH-Werten reduziert. Die gebildeten Gemische von 2-Ketogulonat und 2-Ketogluconat wurden durch Plüssigchromatographie
zur Bestimmung des Verhältnisses von 2-Ketogulonsäure zu 2-Ketogluconsäure analysiert. Die erhaltenen
Ergebnisse waren wie folgt:
2-Ketogulonsäure:
p_H 2-Ketogluconsäure-Verhältnis
p_H 2-Ketogluconsäure-Verhältnis
6,10 78:22
8,60 77:23
8,80 77:23
10,20 71:29
Unter Anwendung der Methode des Beispiels 2 wurde Natrium-2,5-diketogluconat
in Wasser/Methanol-Lösung bei pH zwischen 7,9 und 8,6 bei verschiedenen Temperaturen mit Natriumborhydrid
reduziert. Die Verhältnisse von 2-Ketogulonsäure zu 2-Ketogluconsäure in den erhaltenen Produkten wurden durch
Flüssigchromatographie bestimmt. Die erhaltenen Ergebnisse waren wie folgt:
2-Ketogulonsäure:
Temp. C 2-Ketogluconsäure-Verhältnis
Temp. C 2-Ketogluconsäure-Verhältnis
24 77:23
0 80:20
-15 bis -20 77:23
Unter Anwendung der Methode des Beispiels 2 wurde Natrium-2,5-diketogluconsäure
in Wasser bei O0C und einem pH von 8 sowie verschiedenen Konzentrationen an Natrium-2,5-diketogluconat
mit Natriumborhydrid reduziert. Die Verhältnisse
der 2-Ketogulonsäure zur 2-Ketogluconsäure in den erhaltenen Produkten wurden durch Plüssigchromatographie bestimmt. Die erhaltenen Ergebnisse waren wie folgt:
der 2-Ketogulonsäure zur 2-Ketogluconsäure in den erhaltenen Produkten wurden durch Plüssigchromatographie bestimmt. Die erhaltenen Ergebnisse waren wie folgt:
809824/0815
41
Konzentration an Natrium 2,5-diketogluconat. Gew.9
10
20
20
2-Ketogulonsäure: 2-Ketogluconsäure-Verhältni3
75:25 79:21 56:44
Die Reduktionsreaktion wurde unter Verwendung verschiedener Alkalimetallborhydride und 2,5-Diketogluconate verschiedener
Gegenionen durchgeführt· Die Verhältnisse von 2-Ketogulonsäure zu 2-Ketogluconsäure in den erhaltenen Gemischen
wurden durch Flüssigchromatographie bestimmt. Die Bedingungen der Reaktionen und die erzielten Ergebnisse waren wie
folgt:
| Borhydrid- | Li | 2,5-Diketo- | -15 | Temt | -20 | PH | 2-Ketogulonsäure: |
| Ion | Na | gluconat | -15 | OC | -20 | 2-Ketogluconsäure- | |
| Na | -15 | -20 | Verhältnis | ||||
| Na | Li | -15 | bis | -20 | 8,26 | 48:52 | |
| K | Li | -15 | bis | -20 | 8,06 | 63:37 | |
| Na | Na | -15 | bis | -20 | 8,60 | 77:23 | |
| Na | K | bis | 8,08 | 64:36 | |||
| Li | K | bis | 7,97 | 67:33 | |||
| Li | NMe. | bis | 8,61 | 63:37 | |||
| Na | Ca 4 | 0° | 8,65 | 45:55 | |||
| Na | Li | 0 | 8,0 | 48:52 | |||
| Na | 0 | Beispiel 8 | 8,0 | 47:53 | |||
| Li | 0 | 8,0 | 63:37 | ||||
| Na | 0 | 8,0 | 79:21 | ||||
Die Reduktion von Calcium-2,5-diketogluconat mit 4,4 Mol
Natriumborhydrid in 14 Mol Natriumhydroxid wurde bei O0C
in Wasser, das verschiedene Cosolventien enthielt, durchgeführt. Die Verhältnisse von 2-Ketogulonsäure zu 2-Ketogluconsäure
in den erhaltenen Gemischen wurden durch Flüssigchromatographie bestimmt. Die erhaltenen Ergebnisse waren
wie folgt:
809824/0815
Cosolvens Wasser: Cosol- 2-Ketogulonsäure:
vens-Verhältnis 2-Ketogluconsäure-
Verhältnis
Äthylenglykol 6:1 72:28
Acetonitril 4:1 76:24
Dimethylformamid 4:1 72:28
Dimethylsulfoxid 6:1 71:29
kein - 77:23
15 g isoliertes Calcium^, 5-diketogluconat wurden in
150 ml Wasser gelöst, und 6,61 g Natriumcarbonat vrurden bei O0C unter Rühren der Lösung zugesetzt. Der pH der
Lösung stieg auf 9,57. 0,49 g Natriumborhydrid wurden der Lösung bei 00C zugesetzt. Nach 15-minütigem Rühren
wurde das Gemisch filtriert und das Piltrat über ein saures Ionenaustauscherharz geführt. Nach Gefriertrocknen
und Herstellung der Methylester, wie in Beispiel 1 beschrieben, ergab die Flüssigchromatographie-Analyse
ein Verhältnis von 2-Ketogulonsäure zu 2-Ketogluconsäure von 85:15.
Eine geeignete Methode zur Herstellung von Ascorbinsäure ist wie folgt:
In einen Reaktionsbehälter werden 10 g eines 80:20-Gemischs
von 2-Ketogulonsäure und 2-Ketogluconsäure gegeben. Hierzu werden 15 ml Xylol und 2 ml konzentrierte
Salzsäure gegeben und das Gemisch dann 5 h auf 65 erwärmt, wobei kräftig gerührt wird. Aus dem Reaktionsgemisch
kann Ascorbinsäure gewonnen und durch Umkristallisieren gereinigt werden.
Beispiel 11 Zu 50 ml 20 %igen Natrium-2,5-diketogulonats bei O0C wur-
80982A/08 15
den 0,8 ml 10 %iges Natriumhydroxid zur Einstellung des
pH von 5,15 auf 9,70 gegeben. Natriumborhydridpulver
(11,26 mMol) wurde sofort zugesetzt. Bei einem pH von
10,60 nach 10 min wurde das Gemisch auf einen pH von 7
mit konzentrierter Schwefelsäure eingestellt. Analyse des reduzierten Gemischs durch Hochdruck-Flüssigchromatographie
(HPLC; Aminex A-25-Harz, 0,5 m NHZ1HCO2" als
Elutionsmittel) zeigte saubere Reduktion zu einem Gemisch von Natrium-2-ketogulonat und Natrium-2-ketogluconat in
85 % Ausbeute.
Zur Bestimmung des Verhältnisses von 2-Ketogulonat zu 2-Ketogluconat
wurde der gefriergetrocknete Peststoff aus 5 ml des reduzierten Gemischs mit 15 ml Methanol und 0,275
ml konzentrierter Schwefelsäure verestert. Der erhaltene Methylester wurde gaschromatographisch als persilyliertes
Derivat (hergestellt durch Behandlung mit "Tri-Sil/TBT")
analysiert. Auftrennung an einer 3 % OV-210-Säule bei
1350C (30 ml/min Strömungsgeschwindigkeit) zeigte ein 85:15-Verhältnis von Methyl-2-ketogulonat zu Methyl-2-ketogluconat.
In einen 1 1 fassenden Dreihals-Rundkolben mit einem Stickstoffauslaß, Rückflußkühler und mechanischem Rührer
wurden 100 g (0,42 Mol) Calcium-2,5-diketogluconsäure-Trihydrat,
800 ml Methanol und 37 ml (0,84 Mol) konzentrierte Schwefelsäure gegeben. Das Gemisch wurde über
Nacht unter Rühren rückflußgekocht. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch zum Entfernen auegefallenen
Calciumsulfate filtriert und über 500 ml Amberlyst A-21 schwach basisches Ionenauetauscherharz
geführt. Nach dem Entfernen von Lösungsmittel aus dem blaßgelben Filtrat fällt eine kristalline Verbindung aus
der Lösung aus. Nach dem Filtrieren wurde der Rückstand
809824/0815
mit kaltem Methanol gewaschen und lieferte 24,6 g (23 %)
Methyl-2,5-diketogluconat-5,5-dimethylacetal: Schmp. 170-172°;
^cZ23 = 37,97° (1 = 1 cm, H2O); Massenspektrum m/e
(70 eV) 203, 191, 175, 161, 157, 143, 133; IR (KBr), cm"1: 1754 (C=O), 3333 (OH); NMR-(DMS0-d6) SR 6,55 (s, 1, OH),
4,64 (Dublette, 2, -OH) 3,68 (s, 3, CH3OO), 3,33 und 3,22
(Singuletts, 6, (CH,O-)9C-); NMR (DMSO-d^) Sn 170,71 (s, 1,
O JC- DC
-CO-), 98,46 (s, 1, anomer), 97,17 (s, 1 anomer), 74,59
(d, 1, -C-OH), 72,60 (d, 1, -C-OH), 60,90 (t, 1, -CH2-O),
53,96 (q, 1, CH3O-), 49,73 (q, 1 CH3-O), 52,02 (q, 1, CH3-O-),
Analyse, ber. für C9H16O8: C, 42,86; H, 6,39; gef: 43,13;
H, 6,09.
In einen 2 1-Dreihals-Rundkolben mit einem Stickstoffauslaß,
einem Soxhlet-Extraktor und mechanischem Rührer wurden 28 g (112 mMol) gefriergetrocknetes Natrium-2,5-diketogluconat,
1300 ml Methanol und 5 ml (90 mMol) konzentrierte Schwefelsäure gegeben. Das Gemisch wurde 11,5 h rückflußgekocht.
Das Methanolkondensat wurde kondensiert und dann über 20 g Linde-Molekularsiebe Nr. 4A in einem Soxhlet-Extraktionsfinger
geführt und in das Reaktionsgemisch zurückgeführt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde dae
Gemisch zum Entfernen ausgefallenen Natriumsulfats filtriert und über 200 ml Amberlyst A-21 schwach basisches Ionenaustauscherharz
geführt. Behandlung mit entfärbender Kohle und anschließendes Filtrieren ergab ein schwach orangefarbenes
Filtrat, das im Vakuum eingeengt wurde und eine weiße kristalline Verbindung lieferte. Der Feststoff wurde gesammelt
und mit kaltem Methanol gewaschen und ergab 7,0 g (24 %) Methyl—2,5—diketogluconat—5,5—dimethylacetal, in der Zusammensetzung
identisch mit dem aus dem Calciumsalz der 2,5-
809824/0815
Diketogluconsäure erhaltenen, wie in Beispiel 12 gezeigt.
In gewissen Fällen wurde gefunden, daß der weiße kristalline Niederschlag aus einem Gemisch des gewünschten 5,5-Dimethylacetals
und von Methylcomenat besteht. NMR-Spektrum von Methyl-2,5-diketogluconat-5,5-dimethylacetal
(DMSO-d,): 3,68 (s, 3, -C-OCH,), 3,65 (s, 2, -CHp-), 3,51
OH
(d, 2, -CH-, j = 2Hz), 3,33 (s, 3, -OCH3) und 3,22 (s, 3, -OCH3)O; Methylcomenat (DMSO-dg): SH 8,19 (s, 1, -H), 6,98 (s, 1 -H), und 3,86 (s, 3, -C-OCH3). Das Vorhandensein dee Methylcomenats kann durch fraktioniertes Eluieren an der Amberlyst A-21-Säule beseitigt werden; das Methylcomenat wird zuletzt mit Methanol eluiert.
(d, 2, -CH-, j = 2Hz), 3,33 (s, 3, -OCH3) und 3,22 (s, 3, -OCH3)O; Methylcomenat (DMSO-dg): SH 8,19 (s, 1, -H), 6,98 (s, 1 -H), und 3,86 (s, 3, -C-OCH3). Das Vorhandensein dee Methylcomenats kann durch fraktioniertes Eluieren an der Amberlyst A-21-Säule beseitigt werden; das Methylcomenat wird zuletzt mit Methanol eluiert.
Ein 250 ml-Rundkolben mit 5,0 g (19,8 mMol) Methyl-2,5-diketogluconat-5,5-dimethylacetal,
150 ml Wasser und 3 ml 6 η Salzsäure wurde 45 min bei 80° gerührt, gekühlt, und
die wässrige Lösung wurde über eine Säule mit 40 ml Amberlyst A-21-Ionenaustauscherharz geführt. Die neutralisierte
Elutionsflüssigkeit wurde dann gefriergetrocknet und lieferte 2,2 g (100 %) Methyl-2,5-diketogluconat als bröckeliges,
instabiles gelbes Pulver, nach Hochdruckflüssigkeits· Chromatographieanalyse homogen (Aminex A-25-Harz, 0,5 m
NH4 +HCO2" als Elutionsmittel): IR (EBr) cm"1 3330 (s, OH),
1736 (s, Me-ester); NMR (D2O) 6Q 170,00 (s, Ester-Kohlenstoff),
96,86 und 92,84 (Singuletts, anomer), 73,20 und 71,50 (Dubletts, -CH-OH), 65,99 (t, -CH2-O-), 53,95 (q,
CH3-O).
Eine 500 mg (1,98 mMol)-Probe Methyl-2,5-diketogluconat-5,5-dimethylacetal,
versetzt mit 5 ml 95:5 Trifluoressigsäure/HgO, wurde 5 min unter Stickstoff bei Raumtemperatur
809824/0815
gerührt. Trifluoressigsäure/Wasser wurde durch 20-minütiges
Einengen im Vakuum entfernt. Methyl-2,5-diketogluconat wurde als weißer Peststoff in 100 % Ausbeute isoliert und
erwies sich nach HPLC-Analyse (Aminex A-25-Harz, 0,5 m
NH4 +HCO2" als Elutionsmittel) als homogen.
Das Produkt von Beispiel 14 wurde in 150 ml Wasser gebracht, auf 0° gekühlt, und der pH wurde mit 1 η NaOH auf
7,5 eingestellt. Zu dem rasch gerührten Gemisch wurden 215 mg Natriumborhydrid gegeben. Nach 1 min wurde das Gemisch
über 40 ml einer Ionenaustauschersäule mit 50 % Dowex 50 und 50 ^Amberlyst A-21-Harz geführt. Das Piltrat
wurde im Vakuum zu einem festen Gemisch von Methyl-2-ketogulonat
und Methyl-2-ketogluconat, 3,7 g, eingeengt. Der
rohe Feststoff wurde mit 5,99 g Natriumbicarbonat in 50 ml 95 %iges Äthanol gebracht und 4 h unter Stickstoff rückflußgekocht.
Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch
mit überschüssigem Dowex 50 entionisiert und dann im Vakuum zu einem gelben Öl eingeengt. GLPC-Analyse des pertrimethylsilylierten
Reaktionsgemischs (150°, 1,5 m-Säule OV-210) ergibt ein 78:22~Verhältnis von Ascorbinsäure zu
Isoascorbinsäure in einer Gesamtausbeute von 20 % nach
Jodtitration.
Zu 50 ml 12 %igen wässrigen Natrium-2,5-diketogluconata
(28,04 mMol) wurden 45 ml Amberlite XE-243-Ionenaustauscherharz
gegeben. Das Gemisch wurde in einem Eis/Wasser-Bad bei O0C gerührt. Unter Zutropfen 10 %igen Natriumhydroxids
wurde der pH auf 10,8 eingestellt. Nach 10-minütiger Behandlung mit 0,265 g Natriumborhydrid (7,01 mMol)
wurde mit konzentrierter Schwefelsäure auf pH 7 eingestellt. Halbstündiges Rühren lieferte nach dem Filtrieren des Harzes
ein reduziertes Gemisch, von dem ca. 50 % des anfangs vor-
809824/0815
handenen Bors entfernt wurde. Ein 85:15-Geinisch von 2-Zetogulonsäure
und 2-Ketogluconsäure wurde in 90 %iger
Ausbeute erhalten.
Zu 50 ml 12 %iger wässriger Natrium-2,5-diketogluconsäure.
(28,04 mMol) wurden 35 ml Amberlite XE-243-Ionenaustauscherharz gegeben. Das Gemisch wurde in einem Eis/Wasser-Bad
bei O0C gerührt. Unter Zutropfen 10 #igen Natriumhydroxids
wurde der pH auf 10,8 eingestellt. Nach Zugabe von 0,212 g Natriumborhydrid (5,61 mMol) wurde ein pH-Anstieg
auf 11,55 beobachtet. Nach 10 min wurde das Gemisch mit konzentrierter Schwefelsäure zur Einstellung des pH von
11,2 auf 7 versetzt. Nach halbstündigem Rühren wurde das
teilweise reduzierte Gemisch zur Entfernung des Harzes filtriert.
Zu der teilweise reduzierten Losung wurden weitere 10 ml
Amberlite XE-243-Harz gegeben. Nach dem Abkühlen auf O0C
wurde die Lösung mit 10 #igem Natriumhydroxid auf pH 10,8
eingestellt. Weitere 53 mg (1,40 mMol) Natriumborhydrid wurden zugesetzt. Nach 10 min wurde konzentrierte Schwefelsäure
zur Einstellung des pH auf 7 zugesetzt. Nach viertelstündigem Rühren wurde das Gemisch filtriert. HPLC-Analyse
zeigte vollständige Reduktion von Natrium-2,5-diketogluconat zu Natrium-2-ketogulonat und Natrium 2-ketogluconat.
Sehr wenig Borsäure oder mögliche Oberreduktionsprodukte wurden beobachtet. Unter Anwendung der HPLC-Analyse mit
2-Imidazolidon als internem Standard wurde eine 96 i&Lge
Ausbeute an 85:15-Gemisch von 2-Ketogulonsäure und 2-Ketogluconsäure
ermittelt.
Zu einer rasch gerührten 12 tfigen wässrigen Lösung von- Natrium-2,5-diketogluconat (28,04 mMol), in einem Eis/Wasser-
809824/0815
Bad auf O0C gekühlt, wurden 2,355 g (56,08 mMol) Natriumfluorid
gegeben. Unter Zutropfen 10 %igen Natriumhydroxids
wurde der pH von 4,3 auf 10,8 eingestellt. Zehn Minuten nach der Zugabe von 0,530 g Natriumborhydrid (14,02 mMol)
wurde der pH mit konzentrierter Schwefelsäure auf 7 eingestellt. HPLC-Analyse (Aminex A-25-Harz, 0,5 m NH4 +HCO2"" als
Elutionsmittel) zeigte weniger Bor anwesend als ohne das Harz. Nach dem Rühren des Gemischs über Nacht schied sich
eine kleine Menge weißen Peststoffs aus und wurde abfiltriert.
Die Ausbeute an einem 85:15-Gemisch. von 2-Ketogulonsäure
und 2-Ketogluconsäure wurde zu 90 % bestimmt.
Zu einer rasch gerührten Lösung von 55 mMol Natrium-2,5-diketogluconsäure
in 150 ml HpO bei 0° und einem pH von 9,5
wurden 12,7 mMol Natriumborhydrid über 15 min zugegeben. Nach beendeter Zugabe wurde der pH der Lösung mit 6 η Salzsäure
auf etwa 7 eingestellt und gefriergetrocknet, um 16,3 g Feststoffe zu ergeben. Eine 15,0 g-Portion des gefriergetrockneten
Peststoffs wurde in 250 ml Methanol:Wasser/95: 5 mit 100 ml Amberlyst 15-Ionenaustauscherharz gelöst
und über Nacht rückflußgekocht. Nach dem Abkühlen wurde das Harz abfiltriert, das Pil trat über 4-0 ml Amberlyst
A-21-Ionenaustauscherharz geführt und im Vakuum eingeengt.
Kristalle, die beim Stehen auftraten, wurden abfiltriert und mit Aceton gewaschen und lieferten 2,21 g (21 %) Methyl-2-ketogulonaMSchmp.
150-154°, Lit. 155-157°), nach HPLC-Analyse und ^C-Spektroskopie zu 97 % isomerenrein.
Das Methyl-2-ketogulonat kann durch Erwärmen mit Natrlumbicarbonat
unter Stickstoff in Ascorbinsäure überführt werden.
809824/0815
Claims (22)
1. Verfahren zur Herstellung eines 2-Ketogulonat- und
2-Ketogluconat-Gemisehs, dadurch gekennzeichnet, daß
ein 2,5-Diketogluconat aus der Gruppe 2,5-Diketogluconsäure,
n-Alkylester dieser Säure mit Alkylgruppen mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Salze dieser Säure mit einem Gegenion aus der Gruppe Alkalimetall, Erdalkalimetall,
Ammonium- und Tetraalkylammonium mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jeder Alkylgruppe pro Mol mit etwa
0,8 bis 1,1 Äquivalenten eines Alkalimetallborhydrids in Lösung bei einem pH über 5 und einer Temperatur
zwischen etwa -300C und 50°C zusammengebracht
wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß bei einer Temperatur von etwa -25°C bis +250C zusammengebracht
wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß es bei einem pH zwischen etwa 6 und 10,5 durchgeführt
wird.
4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es bei einer Konzentration des
2,5-Diketogluconats zwischen etwa 5 und 20 Gewichtsprozent
der lösung durchgeführt wird.
5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es mit Natrium als Alkalimetall-Gegenion
durchgeführt wird.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet,
daß es mit Calcium als Erdalkalimetall-Gegenion durchgeführt wird.
ORtGWAL INSPECTED 809824/0815
7. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es mit Methyl-2,5~diketogluconat
als Alkylester der 2,5-Diketogluconsäure durchgeführt
wird.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4» dadurch gekennzeichnet,
daß es mit Tetramethylammonium als dem Tetraalkylammonium-Gegenion durchgeführt wird.
9. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es mit Natriumborhydrid als
Alkalimetallborhydrid durchgeführt wird.
10. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch
gekennzeichnet, daß es in wässriger Lösung durchgeführt wird.
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß es in wässriger Lösung, die ein Cosolvens aus der Gruppe
einee Alkanols mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eines Alkandiols mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Acetonitril,
Dimethylsulfoxid und Dimethylformamid enthält, durchgeführt
wird.
12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß es mit Methanol als Cosolvens durchgeführt wird.
13· Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch
gekennzeichnet, daß es in Gegenwart eines Bor komplexierenden Mittels aus der Gruppe eines Alkalimetallfluoride,
Ammoniumfluorid und Bor adsorbierendes Ionenaustauscherharz durchgeführt wird.
14. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Gemisch des 2-Ketogulonats
und des 2-Ketogluconats mit einer Säure aus der Gruppe Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure
und sulfonierter Ionenaustauscherharze bei einer Temperatur zwischen etwa 50 und 1300C bis zu praktisch
809824/0815
vollständiger Lacton-Bildung zu Ascorbinsäure in Kontakt gebracht wird.
15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet,
daß es mit Salzsäure durchgeführt wird·
16. Verfahren nach Anspruch 15» dadurch gekennzeichnet,
daß es bei einer Temperatur von etwa 60 bis 90°C durchgeführt wird.
17. n-Alkylester der 2,5-Diketogluconsäure mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe.
18. Ester nach Anspruch 17 mit Methyl, Äthyl oder n-Propyl
als Alkylgruppe.
19. Methyl-2,5-diketogluconat*
20. Alkyl-2,5-diketogluconat-5,5-dialkylacetal jeweils mit
einer n-Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
21. Methyl-2,5-diketogluconat-5»5-dimethylacetal·
22. Verfahren zur Herstellung eines n-Alkylesters der 2,5-Diketogluconsäure,
dadurch gekennzeichnet, daß (a) eine Lösung von2,5-Diketogluconsäure oder deren Salz
mit einem Gegenion aus der Gruppe Alkalimetall, Erdalkalimetall, Ammonium oder Tetraalkylammonium mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jeder Alkylgruppe in einem n-Alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bei einer
Temperatur von etwa 50 bis 1000C erwärmt und (b) das
Produkt der Stufe (a) mit wässriger Säure bei einer Temperatur zwischen etwa -100C bis 30°C bis zur praktisch
vollständigen Überführung in den gewünschten n-Alkylester hydrolysiert wird.
809824/0815
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US74950976A | 1976-12-10 | 1976-12-10 | |
| US05/843,946 US4159990A (en) | 1976-12-10 | 1977-10-20 | Reduction of 2,5-diketogluconic acid |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2754719A1 true DE2754719A1 (de) | 1978-06-15 |
| DE2754719B2 DE2754719B2 (de) | 1980-03-27 |
| DE2754719C3 DE2754719C3 (de) | 1980-11-20 |
Family
ID=27115134
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE2754719A Expired DE2754719C3 (de) | 1976-12-10 | 1977-12-08 | Verfahren zur Herstellung von Gemischen aus 2-Ketogulonsaure und 2-Ketogluconsaure oder deren Salzen |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5384916A (de) |
| AR (1) | AR218278A1 (de) |
| AT (1) | AT354470B (de) |
| AU (1) | AU498866B1 (de) |
| BR (1) | BR7708220A (de) |
| CA (1) | CA1110637A (de) |
| CH (1) | CH629470A5 (de) |
| CS (1) | CS208738B2 (de) |
| DD (1) | DD135204A5 (de) |
| DE (1) | DE2754719C3 (de) |
| DK (1) | DK157139C (de) |
| ES (1) | ES464780A1 (de) |
| FI (1) | FI773722A7 (de) |
| FR (1) | FR2373511A1 (de) |
| GB (1) | GB1561324A (de) |
| HU (1) | HU178688B (de) |
| IE (1) | IE46106B1 (de) |
| IT (1) | IT1192212B (de) |
| LU (1) | LU78666A1 (de) |
| MX (1) | MX4533E (de) |
| NL (1) | NL170288C (de) |
| NO (1) | NO774233L (de) |
| NZ (1) | NZ185917A (de) |
| PH (1) | PH13701A (de) |
| PL (1) | PL114409B1 (de) |
| PT (1) | PT67381B (de) |
| SE (1) | SE7713979L (de) |
| TR (1) | TR19706A (de) |
| YU (1) | YU285077A (de) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK154649C (da) * | 1978-12-01 | 1989-05-08 | Pfizer | Fremgangsmaade til fremstilling af 2-ketogulonsyre |
-
1977
- 1977-11-28 MX MX776579U patent/MX4533E/es unknown
- 1977-11-29 PH PH20494A patent/PH13701A/en unknown
- 1977-12-02 NL NLAANVRAGE7713365,A patent/NL170288C/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-12-03 YU YU02850/77A patent/YU285077A/xx unknown
- 1977-12-06 ES ES464780A patent/ES464780A1/es not_active Expired
- 1977-12-07 AR AR270273A patent/AR218278A1/es active
- 1977-12-07 CS CS778181A patent/CS208738B2/cs unknown
- 1977-12-08 CA CA292,668A patent/CA1110637A/en not_active Expired
- 1977-12-08 AU AU31375/77A patent/AU498866B1/en not_active Expired
- 1977-12-08 DE DE2754719A patent/DE2754719C3/de not_active Expired
- 1977-12-08 SE SE7713979A patent/SE7713979L/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-12-09 LU LU78666A patent/LU78666A1/xx unknown
- 1977-12-09 NO NO774233A patent/NO774233L/no unknown
- 1977-12-09 PL PL1977202800A patent/PL114409B1/pl unknown
- 1977-12-09 IT IT30544/77A patent/IT1192212B/it active
- 1977-12-09 BR BR7708220A patent/BR7708220A/pt unknown
- 1977-12-09 NZ NZ185917A patent/NZ185917A/xx unknown
- 1977-12-09 JP JP14803377A patent/JPS5384916A/ja active Granted
- 1977-12-09 IE IE2503/77A patent/IE46106B1/en not_active IP Right Cessation
- 1977-12-09 FI FI773722A patent/FI773722A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1977-12-09 GB GB51415/77A patent/GB1561324A/en not_active Expired
- 1977-12-09 HU HU77PI607A patent/HU178688B/hu unknown
- 1977-12-09 CH CH1514877A patent/CH629470A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1977-12-09 FR FR7737189A patent/FR2373511A1/fr active Granted
- 1977-12-09 DK DK549477A patent/DK157139C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-12-09 TR TR19706A patent/TR19706A/xx unknown
- 1977-12-09 AT AT882177A patent/AT354470B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-12-09 PT PT67381A patent/PT67381B/pt unknown
- 1977-12-12 DD DD77202532A patent/DD135204A5/de unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69021455T3 (de) | Verfahren zur Herstellung von Ascorbinsäure. | |
| DE2515629C3 (de) | 2"-N-substituierte Paromomycine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| WO2019229080A1 (de) | Salz- und säuregemisch-katalysierte hmf-herstellung | |
| EP0012298A1 (de) | Verfahren zur Reindarstellung von Kaliumribonat und Ribonolacton | |
| CH615197A5 (en) | Process for the preparation of antibiotic compounds | |
| DE2754719A1 (de) | Verfahren zur herstellung eines gemischs von 2-ketogulonsaeure und 2-ketogluconsaeure oder deren salze | |
| DE3235372C2 (de) | ||
| US4159990A (en) | Reduction of 2,5-diketogluconic acid | |
| EP0359042A2 (de) | Verfahren zur Isolierung von 2-Keto-polyhydroxy-C6-carbonsäuren, insbesondere von 2-Keto-L-gulonsäure aus wässrigen Fermentationsausträgen | |
| DE60123046T2 (de) | Ein lösungsmittelaustauschverfahren | |
| WO2004056841A1 (de) | Verfahren zum extrahieren von 2-keto-l-gulonsäure (kgs) aus einem polaren, vorzugsweise wässrigen lösungsmittel | |
| EP0428831B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Pyridin-3-sulfonsäure | |
| DE2937517A1 (de) | Verbessertes ascorbinsaeure-verfahren | |
| EP0359043A1 (de) | Verfahren zur Isolierung von 2-Keto-polyphydroxy-C6-carbonsäuren, insbesondere von 2-Keto-L-gulonsäure aus wässrigen Fermentationsausträgen | |
| DE60203008T2 (de) | Verbesserte synthesen von allofuranose | |
| DE69403109T2 (de) | Verfahren zur Wiedergewinnung von L-Phenylalanin | |
| DE2947741A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 2-ketogulonsaeure | |
| US4337350A (en) | Reduction of 2,5-diketogluconic acid | |
| DE2259502C2 (de) | Verfahren zur Gewinnung von gesättigten Dicarbonsäuren mit 4 bis 10 C-Atomen | |
| DE3514703A1 (de) | N-benzyloxycarbonyl-l-threoninamid-hemihydrat, verfahren zu seiner herstellung und seine verwendung | |
| DE1196650B (de) | Verfahren zur Herstellung von 6-Methylen-6-desoxy-6-desmethyl-5-oxytetracyclin | |
| DE1768044C3 (de) | S-Amino-5-desoxy-D-glucose-i-sulfonsäure und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE2227504C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von trans-4-Aminomethylcyclohexan-i-carbonsäure oder deren Salzen | |
| DE948158C (de) | Verfahren zur Herstellung von Zink-Komplexsalzen von Tripeptiden | |
| AT211803B (de) | Verfahren zur Gewinnung von Pentaerythrit und Alkaliformiat aus den bei der Herstellung von Pentaerythrit anfallenden Mutterlaugen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| OAP | Request for examination filed | ||
| OD | Request for examination | ||
| OI | Miscellaneous see part 1 | ||
| OI | Miscellaneous see part 1 | ||
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |