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DE2629945A1 - Verfahren zur herstellung von aminen und die hierzu verwendeten zwischenprodukte - Google Patents

Verfahren zur herstellung von aminen und die hierzu verwendeten zwischenprodukte

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DE2629945A1
DE2629945A1 DE19762629945 DE2629945A DE2629945A1 DE 2629945 A1 DE2629945 A1 DE 2629945A1 DE 19762629945 DE19762629945 DE 19762629945 DE 2629945 A DE2629945 A DE 2629945A DE 2629945 A1 DE2629945 A1 DE 2629945A1
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DE
Germany
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group
dibenz
amine
ring
propyl
Prior art date
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Withdrawn
Application number
DE19762629945
Other languages
English (en)
Inventor
Edgar Eriksoo
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Leo AB
Original Assignee
Leo AB
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Publication date
Application filed by Leo AB filed Critical Leo AB
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Withdrawn legal-status Critical Current

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Description

Patentanwälte Ale 10 G52
Dipl. liiy, Hans-fürtren Müller
Dr. rer. nat. Τηυίϊ-«!5 BtreQilt
B8 Minchen 80 i.!jciSe-Grahtv-Sfra8«38
2629345
iiktiebolaget Leo, Hälsovägen, Helsingborg (Schweden)
Verfahren zur Herstellung von Aminen und die hierzu ve rwend et eη Zwi s chenprο dukt e
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Aminen, die Alkylengruppen enthalten, unter Verwendung von cyclischen Alkylenschwefelsäureestern und neue Zwischenprodukte, die bei diesem Verfahren Anwendung finden.
Die neue Arbeitsmethode hat technische Bedeutung für die Herstellung von u.a. pharmazeutischen Wirkstoffen. Die neuen Zwischenprodukte sind u.a. als oberflächenaktive Stoffe technisch brauchbar.
Die vorliegende Erfindung betrifft in einer Hinsicht ein neues Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
R-A-R2 (I),
609884/121^
in der R den Rest einer Verbindung RH darstellt, die dadurch charakterisiert ist, daß sie imstande ist, einen reaktionsfähigen nucleophilen Rest in Form des entsprechenden Anions
Θ ρ
zu bilden, während R für den Rest einer Verbindung 2
R H steht, die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie ein Amin, welches ein reaktionsfähiges Nucleophiles ist, darstellt, und Α eine Alkylengruppe bedeutet, die gegebenenfalls durch eine oder zwei Gruppen, die unter den Reaktionsbedingungen nicht reaktionsfähig sind, symmetrisch substituiert ist.
Die besagte Alkylengruppe weist zwei bis vier Kohlenstoff-
2 atome in der Kohlenstoffkette zwischen R und R auf. Der Ausdruck "symmetrisch substituiert" soll eine Substitution bedeuten, die symmetrisch in bezug auf die endständigen Atome der genannten Kette erfolgt ist.
unsubst.ituierte
Bevorzugt kommenÄthylen-, Trimethylen- und Tetramethylene gruppen in Frage; zu den bevorzugten Substituenten gehören niedermolekulare Alkylgruppen (vor allem die Methylgruppe), ferner die Phenoxy- und Phenylgruppe. Jeder in A vorhandene Benzolring kann unsubstituiert oder durch Gruppen substituiert sein, die unter den Reaktionsbedingungen nicht reaktionsfähig sind. Sofern die Trimethylengruppe substituiert ist, ist eine Monosubstitution vorteilhaft»
Steht A für eine substituierte Äthylengruppe, so stellen zv/ei Methylgruppen oder eine Tetramethylengruppe die bevorzugten Substituenten dar.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mittels zwei aufeinanderfolgenden Stufen durchgeführt, und zwar mit oder ohne Isolierung des Zwischenprodukts, dem die allgemeine Formel (III) zukommt, wie sie unten dargestellt ist und
609884/1 21t
in der ersten Stufe des Verfahrens erzeugt wird.
In der ersten Stufe wird eine Verbindung der allgemeinen Formel RM mit einem cyclischen Schwefelsäureester der allgemeinen Formel
(II)
umgesetzt, so daß eine Verbindung der allgemeinen Formel (III)
R-A-O- SO2OM (III)
gebildet wird, und die besagte Verbindung III wird dann in der zweiten Stufe mit einer Verbindung der allgemeinen For-
2
mel RH umgesetzt, so daß eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) erhalten wird, in der R, R und A die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Aus RH und einer Verbindung MB kann - gegebenenfalls in situ eine Verbindung RM hergestellt werden, in der M ein nicht reaktionsfähiges Kation bedeutet und B ein basisches Anion darstellt.
Die bekannten Arbeitsweisen zur Herstellung von Verbindun-
gen der allgemeinen Formel R-A-R werden durch das nachstehende Schema veranschaulicht.
Eine dieser Arbeitsmethoden läuft wie folgt ab:
609884/1219
2623945
R-A- Z\
1 2
wobei Z und Z gleich oder verschieden sind und für Halogenatome (Chlor, Brom oder Jod) oder Alkyl- oder Arylsulfonyloxygruppen stehen. Bei dieser Umsetzung enthält die Verbindung Z - A - Z zwei reaktionsfähige Gruppen Z und Z , die beide mit reaktionsfähigen Nucleophilen reagieren können und die beide etwa den gleichen Grad an Reaktivität aufweisen, auch wenn diese ungleichartig ist, so daß in der ersten Stufe des oben angegebenen ReaktionsSchemas ein
1 2
Gemisch der Verbindungen R-A- Z und R-A-Z gebildet wird. Die Folge hiervon ist auch, daß Nebenprodukte der Strukturformel R-A-R bei der Umsetzung gebildet werden, wodurch wertvolle Ausgangsmaterialien unwiederbringlich verloren sind.
Darüber hinaus sind die Ausgangsmaterialien, die Zwischenprodukte und die Nebenprodukte neutrale Moleküle und schwer
1 voneinander zu trennen. Wird das Ausgangsmaterial Z - A - Z nicht vollständig entfernt, bevor man die zweite Stufe in Angriff nimmt, so wird ein komplexes Gemisch von Aminen er-
12 2
halten, in dem Z oder Z oder beide durch R ersetzt sind.
2 Die Isolierung des gewünschten Endprodukts R-A-R aus einem solchen Gemisch ist kompliziert und arbeitsaufwendig.
Eine/St>elcannte Verfahrensweise, die für die Herstellung von
2 Aminen der allgemeinen Formel R-A-R bekanntgeworden
ist, wird durch das folgende Schema wiedergegeben: + Z1 - A - R2 *~ R-A-R2 .
H09884/ 1 21
Diese Methode kann nur für die Herstellung von tertiären Aminen verwendet werden. Auch bei dieser bekannten Ar-
1 2 beitsweise sind das Ausgangsmaterial Z -A-R und das Endprodukt Amine, was die Isolierung und Reinigung des
ο
Endprodukts R-A-R kompliziert gestaltet. Darüber
1 2 hinaus sind die Zwischenprodukte der Formel Z - A - R unstabil und deren Herstellung bereitet Schwierigkeiten.
Die Umsetzungen, die dem erfindungsgemäßen Verfahren zugrunde liegen, können durch das folgende Reaktionsschema wiedergegeben werden:
OSO2O © £)
(II) (IH)
+ HOSO2O Θ Μ
(D
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) beruht auf der Tatsache, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel (II), die zwei identische reaktionsfähige Stellen (die beiden Kohlenstoffatome des Ringes, die sich in Nachbarstellung zu den Sauerstoffatomen befinden) aufweisen, bei ihrer
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2623945
— O —
Verwendung zur Alkylierung der Ausgangsverbindung RM eine Umsetzung nur an einer einzigen Reaktionsstelle eingehen und so eine Verbindung der allgemeinen Formel (III) erzeugen, die - wenn sie erst einmal gebildet ist - nicht mit zusätzlichem Ausgangsmaterial weiter reagiert.
Wie gefunden wurde, ist das Reaktionsvermögen der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) weit stärker als das der Verbindungen der allgemeinen Formel (III). Außerdem weisen die Verbindungen der allgemeinen Formel (III), wie festgestellt wurde, eine sehr geringe Reaktionsfähigkeit gegenüber nucleophilen Anionen auf, da sie selbst Anionen sind. Aus diesen Gründen kann das erfindungsgemäße Verfahren als eine Folge von aufeinanderfolgenden Reaktionen, die zwei bestimmte Stufen umfassen, durchgeführt werden, und zwar mit oder ohne Isolierung des Zwischenprodukts der allgemeinen Formel (III) und es liefert im allgemeinen gute und häufig ausgezeichnete Ausbeuten und Umwandlungsgrade .
Ein weiterer Vorteil besteht darin, daß in jeder Stufe die Ausgangsmaterialien einerseits und die Produkte andererseits sich scharf in ihren physikochemischen Eigenschaften unterscheiden und daher leicht getrennt werden können, z.B. durch eine einfache Aufteilung zwischen einer organischen und einer wäßrigen Phase.
Das Ausgangsmaterial RM besteht aus dem nucleophilen Anion RW in Kombination mit dem nicht reaktionsfähigen Kation Mvt/, und es sind zahllose Verbindungen dieses Typs bekannt.
Bezüglich repräsentativer Ausgangsmaterialien dieses Typs wird verwiesen auf R. Adams und Mitarbeiter (Ed:s), Organic
603884/1 21
Reactions, Band 8 (1954), Seiten 258 - 304, J. Wiley & Sons Inc.; E. Müller (Ed.) Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl), Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Band 6/2 (1963), Seiten 1 - 70, Band 13/1 (1970), Seiten 3 - 85, 93 - 253 und 255 - 325, Band 13/2 (1973) Seiten 47 - 527; Kharash, Reinmuth, Grignard Reactions of Nonmetallic Substances, Prentice-Hall Inc., Englewood Cliffs, N.J., 1954; H. House, Modern Synthetic Reactions, 2. Auflage, W.A. Benjamin, Inc. (1972), Seiten 492 - 628. Abweichend hiervon können sie auch leicht in situ hergestellt werden, wie es aus der vorstehenden Bezugsliteratur ersichtlich ist und weiter in den nachstehenden Beispielen erläutert wird.
Die Base MB und der Typ des Lösungsmittels werden normalerweise so ausgewählt, daß sie miteinander verträglich sind und an die Acidität der verwendeten Verbindung RH angepaßt sind, wie es dem Fachmann geläufig ist.
Repräsentative, nicht reaktionsfähige Kationen MΦ können die Kationen der Alkalimetalle Li, Na und K oder die Katio nen der Erdalkalimetalle Mg und Ca (M vt) =1/2 Ca und 1/2 Mg +) sein. Andere derartige Kationen sind quaternäre Ammoniumionen und Kationen, wie MgCl+, MgBr+ und MgJ+, wie sie bei der Umsetzung von Grignardverbindungen mit Verbindungen gebildet werden, die aktive Wasserstoffatome enthalten. Solche Kationen sind an sich bekannt, wie die oben angezogene Bezugsliteratur ausweist.
Zahllose Verbindungen der allgemeinen Formel RH sind bekannt, und sie können einem der drei nachstehend angeführten Typen angehören. Sie können eine Verbindung sein, die imstande ist, ein reaktionsfähiges Carbanion zu bilden. Die Verbindung RH kann auch eine Verbindung sein, die eine
^>NH-Gruppe enthält, die ein reaktionsfähiges Anion ^N 1^ zu bilden vermag. Die Verbindung RH kann schließlich auch eine Verbindung sein, in der H Bestandteil einer alkoholischen oder phenolischen Hydroxylgruppe ist, die ein reaktionsfähiges Oxid-Anion zu bilden vermag.
Θινοη MB
λ, das mit RH zwecks Bildung von RM zur Reaktion gebracht wird, kann beispielsweise ein Hydroxid, Alkoxid, Amid, Hydrid oder Carbonat sein. Es kann auch ein Carbanion sein, welches den reaktionsfähigen Bestandteil von Grignardverbindungen und metallorganischen Verbindungen, wie Phenyllithium und Butyllithium, bildet.
ρ
RH stellt ein reaktionsfähiges nucleophiles Amin dar, das aus Ammoniak oder einem primären oder sekundären Amin besteht .
Es ist vorteilhaft, wenn RH eine primäre Aminogruppe enthält, und niedermolekulare Alkylamine, besonders Methylamin, kommen als eine solche Reaktionskomponente bevorzugt in Frage.
Die Ausgangsmaterialien RM und R H können offenkettige Moleküle sein oder sie können alicyclische, aromatische oder heterocyclische Ringe, die im Höchstfall bis zu 40 Kohlenstoffatome einschließlich der Substituenten aufweisen, enthalten.
So kann sich die Verbindung RM von Verbindungen RH ableiten, die z.B. den folgenden Verbindungstypen angehören können: gerad- oder verzweigtkettige Alkane und Alkene, wie Methan, Äthan, Propen, η-Butan und Neopentan; Arene, wie Benzol,
609084/121?
Naphthalin, Fluoren, Inden, Indan, 5H-Dibenzo(a,d)cyclohepten, 10,11-Dihydro-5H-dibenzo(a,d)cyclohepten; Cycloalkane, wie Cyclopentan und Cyclohexan; Arylalkane, wie Toluol, Äthylbenzol und Methylnaphthaline; Diarylalkane, wie Diphenylmethan; Arylamine, wie Anilin, p-Anisidin, N-Methylanilin und 1- und 2-Naphthylamine; Diarylamine, wie Diphenylamin; heterocyclische Verbindungen, die ein oder mehrere Heteroatome, wie N, 0 oder S, enthalten, z.B. monocyclische heterocyclische Verbindungen, wie Furan, Thiophen, Pyrrol, Pyridin, 2-Methylpyridin und 2-Pyridon; bicyclische heterocyclische Verbindungen, wie Indol, Chinolin, 2-Methylchinolin, Isochinolin, Benzimidazol, Purin, Chroman und s-Triazolo/~4,3-a__7py**idin-3-(2H)-on; tricyclische heterocyclische Verbindungen, wie Phenthiazin, 5H-Dibenz(b,f)azepin, 10,11-Dihydro-5H-dibenz(b,f)azepin, Acridin, Phenoxazin und Carbazol; Alkanole, wie Methanol, Äthanol, Isobutanol und n-Hexanol; Cycloalkanole, wie Cyclopentanol und Cyclohexanol; hydroxy-substituierte aromatische und heteroaromatische Verbindungen, wie Phenol, 4-Cresol, 1- und 2-Naphthol, 2-, 3- und 4-Hydroxybiphenyl, 3-Pyridinol und Benzhydrol.
Das erfindungsgemäße Verfahren dient bevorzugt zur Herstellung von polycyclischen Aminen, die unter die oben angegebene Formel R-A-R fallen und selbst der Formel
R1 - A1 - R2
entsprechen, in der R der Rest eines anneliierten Ringsystems ist, das 2 bis 4 Ringe aufweist, von denen mindestens einer ein aromatischer Ring ist und bei denen darüber hinaus einer der Ringe stets eine ^--CH- oder J^N-Gruppe als Bestandteil nur jenes Ringes aufweist, wobei das besagte Ringsystem mindestens 8 und nicht mehr als
60 9 884/1217
20 Kohlenstoffatome - einschließlich der Substituenten und nicht mehr als 4 Ring-Heteroatome, wie 0-, S- oder N-
Atome, aufweist, in welcher Formel ferner A eine symmetrische Alkylengruppe bedeutet, die insgesamt 2 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatome in der Kohlenstoffkette enthält, die an das Ringstickstoff- oder Ringkohlenstoffatom der
genannten Gruppe von R gebunden ist und 2 bis 4 Kohlen-
1 2 stoffatome in der Kohlenstoffkette zwischen R und R auf-
2
weist, und R schließlich eine Aminogruppe oder den Rest
einer Aminogruppe darstellt, die an A über ein Amino-Stickstoffatom der besagten Aminogruppe gebunden ist und maximal 10 Kohlenstoffatome aufweist und zusätzlich zu dem genannten Amino-Stickstoffatom höchstens 2 Heteroatome, wie N- oder 0-Atome, aufweist.
Es ist besonders vorteilhaft, wenn das oben genannte Symbol
R ein tricyclisches anneliiertes Ringsystem darstellt, das mindestens 8 und höchstens 20 Kohlenstoffatome - einschließlich der Substituenten - enthält, höchstens 3 Ring-Heteroatome, wie 0-, S- oder N-Atome aufweist und wenigstens einen aromatischen Ring sowie einen Mittelring besitzt, welcher die ^CH- oder ^>N-Gruppen als Teil nur des genannten Mittelrings aufweist.
Es ist weiter vorteilhaft, wenn in dem Fall, in dem das
oben genannte Symbol R aus einem tricyclischen annellierten Ringsystem besteht, dieses 2 aromatische Ringe und den genannten Mittelring aufweist. Zu den besonders bevorzugten derartigen Ringsystemen gehören Phenthiazine, 10,11-Dihydro-5H-dibenz(b,f)azepine, 5H-Dibenz(b,f)azepin und 5H-Dibenzo(a,d)cycloheptene, die vorzugsweise höchstens di-substituiert sind.
609864/1 21 7
Ein weiterer bevorzugter Typ von annellierten Ringsystemen ist derjenige, bei dem R ein bicyclisches Ringsystem, wie Indol, Indan, Inden, Chinolin, Isochinolin, Benzofuran, Benzthiophen, Benzimidazol, Purin, Naphthalin oder Chroman darstellt, wobei die Verbindungen vorteilhafterweise höchstens di-substituiert sind.
112 In der oben angegebenen Formel R - A - R ist das Symbol A vorzugsweise ein Äthylen-, Trimethylen-, 2-Methyl-trimethylen- oder Tetramethylen-Rest.
Als primäre Amine, die unter den Formeltyp RH fallen, sind beispielhaft zu nennen: niedermolekulare Alkylamine, wie Methylamin, Äthylamin und Isopropylamin; Alkanolamine, wie Äthanolamin; Cycloalkylamine, wie Cyclohexylamin; Aralkylamine, wie Benzylamin und 2-Phenyläthylamin; heterocyclische Amine, wie 3-Aminopyridin und 2-Aminothiazol. Niedermolekulare Alkylamine, wie Methylamin, kommen bevorzugt in Frage.
Als sekundäre Amine, die von dem Formeltyp RH umfaßt werden, sind die folgenden Verbindungstypen anzuführen: niedermolekulare Dialkylamine, wie Dimethylamin, Methyl-äthylamin und Di-n-butylamin; Dialkanolamine, wie Diäthanolamin; Alkylaralkylamine, wie N-Methylbenzylamin; Alkyl-cyclohexylamine, wie N-Methylcyclohexylamin; heterocyclische Amine, wie Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, niedermolekulare Alkylderivate der vorgenannten Verbindungen, niedermolekulare Alkylpiperazine, z.B. N-Methylpiperazin, Hydroxy-alkylpiperazine mit niedermolekularem Alkylrest, z.B. N-(2-Hydroxyäthyl)-piperazin; aryl-substituierte heterocyclische Amine, wie 4-(3-Chlorphenyl)-piperazin, 4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin, 1-Phenyl-1,3,8-triaza-spiro-
6 0 9 B 8 k I 1 2 1 1
(4,5)-decan-4-on und 1-(4-Piperidyl)-benzimidazolinon. Niedermolekulare Dialkylamine, wie Dimethylamin, sowie Amine, in denen das Amin-Stickstoffatom Bestandteil eines monocyclischen Ringes ist, kommen bevorzugt in
2 1 Λ 9
Frage, wenn R Teil der Verbindung R - A - R ist.
Die Typen der Verbindungen RH und R H, die oben angeführt sind, können unsubstituiert oder durch Gruppen substituiert sein, die unter den Reaktionsbedingungen nicht reaktionsfähig sind.
ρ Enthält eine der Verbindungen RH und RH mehr als eine reaktive nucleophile Gruppe, dann ist es vorteilhaft, wenn diejenigen Gruppen, deren Teilnahme an der Reaktion nicht erwünscht ist, durch geeignete Schutzgruppen, wie Benzylgruppen, geschützt werden, die hernach durch Hydrolyse leicht entfernt werden, um sauerstoff- oder stickstoffhaltige Gruppen oder Ester- und Äthergruppen, die leicht durch eine Hydrolyse in Hydroxygruppen überführbar sind, wieder zurückzubilden, wie es an sich dem Fachmann geläufig ist.
Die erste Stufe der erfindungsgemäßen Arbeitsweise, d.h. die Umsetzung zwischen der Verbindung RM und einem cyclischen Schwefelsäureester zwecks Gewinnung der Verbindung der Formel III, wird zweckmäßig in einem flüssigen Medium vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen -80 und 2000C - erforderlichenfalls unter einem überatmosphärischen Druck - durchgeführt. In der Regel wird eine Reaktionstemperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemischs bevorzugt angewendet. Es kommen bevorzugt nicht-wäßrige Lösungsmittel in Frage, und zu
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den geeigneten Typen gehören Kohlenwasserstoffe, halogenierte Kohlenwasserstoffe, Äther, Ester, Ketone, Alkohole, Amide, Sulfoxide, Sulfone und Gemische derselben.
Die einzige Bedingung, die das Lösungsmittel in dieser Stufe erfüllen muß, ist die, daß es mit den Reaktionsteilnehmern und den Reaktionsprodukten unter den Reaktionsbedingungen nicht in Reaktion treten darf.
Das Zwischenprodukt (III) kann ohne Isolierung verwendet werden, oder es kann unter Anwendung von Standard-Prozeduren isoliert und gereinigt werden, falls dies erforderlich oder erwünscht ist. Gewünsentenfalls kann es auch in ein Salz mit einem Kation, das von dem ursprünglichen verschieden ist, übergeführt werden, bevor man die nächste Stufe folgen läßt.
Die zweite Stufe, d.h. die Umsetzung zwischen der Verbindung RH und dem Zwischenprodukt (III) kann zwischen Raumtemperatur und 2500C und - erforderlichenfalls - unter einem überatmosphärischen Druck durchgeführt werden.
Sie wird vorzugsweise in einem flüssigen Medium, gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt. Als Katalysatoren für diese Reaktion können Barium- oder Calciumionen verwendet werden. Barium- und Calciumionen werden vorzugsweise in einer Menge angewendet, die der Menge des Zwischenprodukts (III) annähernd äquivalent ist.
Zu den geeigneten Typen von Lösungsmitteln gehören Wasser, Alkohole, Äther, Kohlenwasserstoffe, Sulfoxide, Sulfone und Gemische derselben. Die einzige Bedingung, die das Lösungsmittel in dieser Stufe erfüllen muß, ist die, daß es mit den Reaktionsteilnehmern und den Reaktionsprodukten unter
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den Reaktionsbedingungen nicht in Reaktion treten darf.
Zu den cyclischen Sulfaten der allgemeinen Formel (II) gehören an sich bekannte Verbindungen, und bzw. oder sie können nach bekannten Arbeitsmethoden hergestellt werden, wie sie z.B. von E.E. Gilbert in "Sulfonation and Related Reactions", Interscience Publishers, 1965 auf den Seiten 367 bis 371 beschrieben sind.
Gemäß einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung neue Zwischenprodukte, die für das erfindungsgemäße Verfahren brauchbar sind. Die genannten Zwischenprodukte fallen unter die allgemeine Strukturformel (III) und entsprechen der allgemeinen Formel
R6 _ A1 - OSO2OM (IV),
in der R ein tricyclisches anneliiertes Ringsystem mit wenigstens 8 und höchstens 20 Kohlenstoffatomen einschließlich der Substituenten darstellt, das höchstens 3 Ring-Heteroatome, wie 0-, S- oder N-Atome, aufweist und wenigstens einen aromatischen Ring und einen Mittelring besitzt, welche die ^CH- oder ^^N-Gruppen nur als Teil des besagten
1 Mittelrings enthält, in der ferner A für eine symmetrische Alkylengruppe mit insgesamt 2 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatomen steht, die an das Stickstoff- oder Kohlenstoffatom der genannten Gruppe des Mittelrings von R und an den Rest -OSOpOM gebunden ist, wobei M ein Kation darstellt, das aus einem Alkaliion, Erdalkaliion oder einem quaternären Ammoniumion besteht.
Es ist empfehlenswert, wenn R 2 aromatische Ringe und den besagten Mittelring enthält.
0 9 8 8 4/121?
-1
Es ist ferner empfehlenswert, daß das Symbol A in der Formel (IV) aus einem Äthylen-, Trimethylen-, 2-Methyltrimethylen- oder Tetramethylenrest besteht.
Für das Kation M in der oben angeführten Formel (IV) kommen bevorzugt Alkali- und Erdalkali-Kationen, besonders Lithium-, Kalium- und Natriumionen, in Frage.
Empfehlenswert ist es, wenn R im Ringsystem durch höchstens zwei Substituenten substituiert ist, die aus niedermolekularen Alkylgruppen (vor allem Methylgruppen), niedermolekularen Alkanoylgruppen, niedermolekularen Alkoxygruppen (speziell Methoxygruppen) oder aus F- oder Cl-Atomen oder Gruppen der Formeln CF,, CN, S02N(CH,)2 oder SO2CF, bestehen.
Besonders bevorzugte neue Zwischenprodukte entsprechen der allgemeinen Formel
R3 (V),
CH2CHCH2OSO2OM
R-
in der X aus der CH2CH2-Gruppe oder der CH=CH-Gruppe oder einem S-Atom besteht, wobei die CH2CH2-Gruppe bevorzugt ist, während Y für N oder CH steht, wobei N bevorzugt ist, und ferner Br und R gleich oder verschieden sind und aus H-, F- oder Cl-Atomen oder Gruppen der Formeln OCH,, CN,CF
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)2 oder SO2CF, oder niedermolekularen Alkylgruppen, niedermolekularen Alkanoylgruppen oder niedermolekularen Alkoxygruppen mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen bestehen, wobei Wasserstoffatome bevorzugt sind, und weiter R ein H-Atom oder eine Methylgruppe bedeutet, wobei das Wasserstoff atom bevorzugt in Frage kommt, und schließlich M die oben angegebene Bedeutung hat.
Die Verbindungen (IV) sind Salze von Schwefelsäuremonoestern. Da sie neutrale Salze darstellen, weisen sie physikochemische Eigenschaften auf, aufgrund deren sie leicht von den Ausgangsmaterialien und den Endprodukten (I), die daraus in Stufe 2 des oben beschriebenen erfindungsgemäßen Verfahrens hergestellt werden, getrennt werden können.
In dieser Erfindungsbeschreibung bedeutet der Ausdruck "niedermolekular", daß die hiermit bezeichnete Gruppe 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatome aufweist. So gehören zu den niedermolekularen Alkylgruppen, niedermolekularen Alkoxygruppen und niedermolekularen Alkanoylgruppen ι die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sek.-Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, sek.-Butoxy-, tert.-Butoxy-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl- und Isobutyrylgruppe.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Endprodukte der Formel (I) finden eine Vielzahl von praktischen Anwendungen. Diejenigen Verbindungen der Formel (I) und die ihnen verwandten Verbindungen, die durch wertvolle pharmazeutische Eigenschaften ausgezeichnet sind, finden eine spezielle Anwendung als Neuroleptica, Antidepressiva und Tranquilizer. Darüber hinaus sind die Amine
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der allgemeinen Formel (i) einsetzbar an Stelle anderer Amine für die Herstellung von Aminoplast-Kunststoffen und Oberflächenbeschichtungen.
Sie sind darüber hinaus mit Hilfe von Standard-Reaktionsweisen überführbar in quaternäre Ammoniumsalze, die als Germicide und Detergentien technisch brauchbar sind. Auf Grund ihrer Fähigkeit zur Bildung von Säure-Additionssalzen mit üblichen Mineralsäuren und organischen Säuren sind sie - insbesondere die tertiären Amine - technisch brauchbar als säurebindende Mittel bei chemischen Reaktionen, bei denen Säuren als eines der Reaktionsprodukte mit entstehen, insbesondere in den Fällen, in denen das gewünschte Reaktionsprodukt in Gegenwart von Säuren unstabil ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die der allgemeinen Formel (IV) entsprechen, weisen lipophile Eigenschaften und auch hydrophile Eigenschaften auf, und zwar dank einer in ihnen vorhandenen hydrophilen Gruppe, und sie sind demgemäß als oberflächenaktive Mittel technisch brauchbar, und zwar in Präparaten des üblichen Typs für kosmetische und industrielle Zwecke, zu denen auch oberflächenaktive Stoffe gehören. Sie können in Mitteln verwendet werden, in denen oberflächenaktive Stoffe vom Typ des Natrium-Laurylsulfats gemeinhin benutzt werden. Technisch gut brauchbar sind sie als Zwischenprodukte zur Herstellung der entsprechenden Verbindungen der Formel (I), die - wie bereits erwähnt - als pharmazeutische Wirkstoffe bekannt sind und eine erwünschte Wirksamkeit und Brauchbarkeit als Neuroleptica, Antidepressiva und Tranquilizer besitzen.
Die in den folgenden Beispielen angeführten Verbindungen, die unter die oben angegebenen Formeln (I) und (IV) fallen, sind von besonderer technischer Bedeutung für die beabsich-
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tigten Verwendungszwecke. Jedoch dienen die Beispiele lediglich zur Erläuterung der Erfindung, sollen diese aber in keiner Weise einschränken.
Beispiel 1
24,4 Teile 10,11-Dihydro-5H-dibenz(b,f)azepin werden in 200 Teilen wasserfreiem Toluol unter einer Stickstoffatmosphäre gelöst, und es werden 8,9 Teile Natriumamid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 7 Stunden bei 80°C gerührt. Dann wird eine Lösung von 17,3 Teilen Trimethylensulfat in 150 Teilen wasserfreiem Toluol zugesetzt und das Rühren 6 Stunden bei 800C fortgesetzt, und während dieser Zeit scheidet sich das Natriumsalz des 3-(10,11-Dihydro-5H~dibenz(b,f)azepin-5-yl)-propylsulfats (neues Zwischenprodukt (IV)) ab. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur heruntergekühlt, und es werden 50 Teile Wasser zugegeben. Das oben erwähnte abgeschiedene Natriumsalz wird abfiltriert und in einen Rührautoklaven gegeben, wonach 150 Teile 33 %ige wäßrige Methylaminlösung zugesetzt werden. Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden auf 1500C erhitzt und danach auf Raumtemperatur abgekühlt. Das überschüssige Methylamin wird abgedampft und das Reaktionsgemisch mit Salzsäure angesäuert und mit Toluol gewaschen. Die wäßrige Phase wird dann mit 2 χ 100 Teilen Methylenchlorid extrahiert und der Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die getrocknete Lösung wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Butanon kristallisiert, und man erhält 28,3 Teile 10,11-Dihydro-5-^~3-(methylamino)-propyl 7-5H-dibenz(b,f)azepin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt (F.) 215 bis 217°C.
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Bei Wiederholung der vorstehend beschriebenen Arbeitsweise unter Ersatz des Methylamins durch Dimethylamin wird das 10,11-Dihydro-5-^~3-(dimethylamino)-propyl_7-5H-dibenz(b, f) azepin-hydrochlorid vom F. 173 bis 1740C erhalten.
Wird Ammoniak an Stelle von Methylamin verwendet, so wird das 10,11-Dihydro-5-(3-aminopropyl)-5H-dibenz(b,f)azepinhydrochlorid vom F. 274 bis 2770C erhalten.
In analoger Weise werden die folgenden Verbindungen 3-Chlor-10,11 -dihydro-5-/""3- (dimethylamino ) -propyl-7-5H-dibenz (b, f) azepin-hydrochlorid vom F. 188 bis 1900C und 3-Chlor-10,11-dihydro-5-/~3-(methylamino)-propyl^-^H-dibenz(b,f)azepinhydrochlorid vom F. 212 bis 2150C über das 3-(3-Chlor-10,11-dihydro-5H-dibenz(b,f)azepin-5-yl)-propylsulfat-Natriumsalz (IV) unter Verwendung von Dimethylamin bzw. Methylamin hergestellt.
Analog werden ferner das 5-/"*3-(Dimethylamino)-propylp-7-5H-dibenz(b,f)azepin-hydrochlorid vom F. 175 bis 1770C und das 5-/~3- (Methylamino)-propyl_7~5H-dibenz(b,f)azepin-hydrochlorid vom F. 205 bis 206°C über das 3-(5H-Dibenz(b,f)-azepin-5-yl)-propylsulfat-Natriumsalz (IV) unter Verwendung von Dimethylamin bzw. Methylamin hergestellt.
Ebenso wird das 10,11-Dihydro-5-^~4-(dimethylamino)-butyl_7-5H-dibenz(b,f)azepin (Kp. Q Λ 18O0C) über das 4-/~10,11-Dihydro-5H-dibenz(b,f)azepin-5-yl_7-tutylsulfat, das seinerseits wie oben angegeben aus 10,11-Dihydro-5H-dibenz(b,f)-azepin und Tetramethylensulfat erhalten wird, hergestellt.
6 0 3 8 B 4 / 1 2 1 7
Beispiel 2
23 Teile 2-Chlorphenthiazin werden in 200 Teilen wasserfreiem Toluol unter einer StickstoffatmoSphäre gelöst, und es werden 5 Teile Natriumamid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden bei 1100C gerührt und danach auf Raumtemperatur abgekühlt. Dann wird eine Lösung von 13»8 Teilen Trimethylensulfat in 100 Teilen wasserfreiem Toluol innerhalb von 15 Minuten zugegeben, und das Rühren wird 2 Stunden bei 800C fortgesetzt und danach das Gemisch auf Raumtemperatur heruntergekühlt, und es werden 100 Teile Wasser vorsichtig zugesetzt. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und im Vakuum zur Trockne eingedampft, und man erhält als Rückstand das rohe 3-(2-Chlorphenthiazin-10-yl)-propylsulfat-Natriumsalz (IV).
Der Rückstand wird in 150 Teilen einer 40 ?6igen wäßrigen Lösung von Dimethylamin gelöst, und die Lösung wird in einem Autoklaven 16 Stunden auf 14O°C erhitzt und danach auf Raumtemperatur heruntergekühlt. Der Überschuß des Methylamins wird abgedampft unddas Reaktionsgemisch mit Salzsäure angesäuert und mit Toluol gewaschen. Die wäßrige Phase wird danach mit 2 χ 100 Teilen Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und die getrocknete Lösung im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Butanon kristallisiert, und man erhält das 2-Chlor-10-(3-dimethylaminopropyl)-phenthiazin-hydrochlorid vom F. 178 bis 1800C (Zersetzung).
Wird Methylamin an Stelle von Dimethylamin verwendet, so erhält man das 2-Chlor-10-(3-methylaminopropyl)-phenthiazin-hydrochlorid vom F. 185 bis 187°C.
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In analoger Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
2-Trifluormethyl-10-(3-dimethylaminopropyl)-phenthiazin (Hydrochlorid F. 172 bis 1740C) über das 3-(2-Trifluormethylphenthiazin-10-yl)-propylsulfat-Natriumsalz (IV);
das 2-Cyan-10-^~3-(4-hydroxypiperidino)-propyl_7-phenthiazin (F. 115 bis 1170C) über das 3-(2-Cyanphenthiazin-10-yl)-propylsulfat-Natriumsalz (IV);
das 2-Acetyl-10-(3-dimethylaminopropyl)-phenthiazin (Maleat F. 134 bis 1360C) über das 3-(2-Acetylphenthiazin-10-yl)-propylsulfat-Natriumsalz (IV);
das 2-Butyryl-1 Q-£~3- ( 4-methyl-1 -piperazinyl) -propyl__7-pkenthiazin (Maleat F. 180 bis 1820C) über das 3-(2-Butyrylphenthiazin-10-yl)«propylsulfat-Natriumsalz (IV) und N-Methylpiperazin;
das 2-Methoxy-10-(3-dimethylaminopropyl)-phenthiazin (Base F. 44 bis 460C) über das 3-(2-Methoxyphenthiazin-10-yl)-propylsulfat-Natriumsalz (IV);
das 2-Trifluormethyl-7-fluor-10-/~3-(4-(2-hydroxyäthyl)-piperazin-1-yl)-propyl_7-phenthiazin (Base F. 218 bis 2200C) über das 3-(2-Trifluormethyl-7-fluorphenthiazin-10-yl)-propylsulfat-Natriumsalz (IV);
das 2-Chlor-10-(4-dimethylaminobutyl)«phenthiazin-hydrochlorid vom F. 160 bis 162°C (über das 4-(2-Chlorphenthiazin-10-yl)-butylsulfat-Natriumsalz, das seinerseits, wie oben angegeben, aus 2-Chlorphenthiazin und Tetramethylensulfat hergestellt wird);
ο D y :'i 8 k / 1 2 1
das 1-(3-Dimethylaminopropyl)-indol (Hydrochlorid F. 150 bis 1520C) über das 3-(Indol-1-yl)-propylsulfat-Natriumsalz.
Beispiel 3
3,9 Teile Natriumamid werden zu einer Lösung von 19 Teilen 5H-Dibenzo(a,d)cyclohepten in 50 Teilen Hexamethylphosphorsäuretriamid gegeben, und das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, und danach werden 13,8 Teile Trimethylensulfat zugesetzt. Nun werden 400 Teile wasserfreier Äthyläther hinzugefügt, und das abgeschiedene 3-(5H-Dibenzo-(a,d)-cyclohepten-5-yl)-propylsulfat-Natriumsalz (IV) wird abfiltriert und zusammen mit 120 Teilen einer 40 %igen wäßrigen Methylaminlösung 8 Stunden im Autoklaven bei 150°C behandelt und danach auf Raumtemperatur heruntergekühlt. Das überschüssige Methylamin wird abgedampft und das Reaktionsgemisch mit Salzsäure angesäuert und mit Toluol gewaschen. Die wäßrige Phase wird dann mit 2 χ 100 Teilen Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und die getrocknete Lösung im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Methyl-isobutylketon kristallisiert, und man erhält so das N-Methyl-5H-dibenzo(a,d)cyclohepten-5-propylamin-hydroChlorid vom F. 169 bis 1710C.
In analoger Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
das 10,11-Dihydro-5-(3-dimethylamino-2-methylpropyl)-5H-dibenz(b,f)azepin (Hydrochlorid F. 188 bis 190°C) über das 3-(10,11-Dihydro-5H~dibenz(b,f)azepin-5-yl)-2-methylpropylsulfat-Natriumsalz (IV);
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das 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-phenylinden (Kp. n , 150
ο '
bis 155 C) über das 3-(3-Phenylinden-1-yl)-propylsulfat-Natriumsalz.
Beispiel 4
18,4 Teile Benzhydrol werden in 100 Teilen 1,2-Dimethoxyäthan gelöst, und während die Lösung bei Raumtemperatur gerührt wird, werden 2,4 Teile Natriumhydrid zugegeben. Das Gemisch wird dann 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt und auf Raumtemperatur abgekühlt, und dann wird eine Lösung von 13,8 Teilen Trimethylensulfat in 100 Teilen 1,2-Dimethoxyäthan derart zugegeben, daß die Temperatur des Reaktionsgemischs 500C nicht übersteigt. Das Reaktionsgemisch wird weiter 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt und danach im Vakuum zur Trockne eingedampft. Zum Rückstand werden Wasser (100 Teile) und Äthyläther (200 Teile) zugesetzt. Die Phasen werden nach dem Durchschütteln getrennt, die wäßrige Phase wird zur Trockne eingedampft, und der erhaltene Rückstand besteht aus rohem 3-(Diphenylmethoxy)-propylsulfat-Natriumsalz.
150 Teile einer 40 %igen wäßrigen Dimethylaminlösung werden zum Rückstand gegeben, und das erhaltene Gemisch wird 6 Stunden im Autoklaven bei 155°C behandelt. Das überschüssige Methylamin wird abgedampft und das Reaktionsgemisch mit Salzsäure angesäuert und mit Toluol gewaschen. Die wäßrige Phase wird dann mit 2 χ 100 Teilen Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und die getrocknete Lösung im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird kristallisiert, und man erhält das N,N-Dimethyl-3-(diphenylmethoxy)-propylamin-hydrochlorid vom F. 169 bis 1710C.
Wird Methylamin an Stelle von Dimethylamin verwendet, so erhält man das N-Methyl-3-(diphenylmethoxy)-propylaminhydrochlorid vom F. 160 bis 162°C.
In analoger Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
das 3-Cyclohexyloxypropylamin (Κρ·20 117°C) über das 3-Cyclohexyloxy-propylsulfat-Natriumsalz;
das 3-Benzyloxypropylamin (Kp.,. 99 bis 1000C) über das 3-Benzyloxypropylsulfat-Natriumsalz.
Beispiel 5
130 Teile Natrium-4-cresylat (hergestellt aus 108 Teilen 4-Cresol und 40 Teilen Natriumhydroxid in 200 Teilen Methanol und Eindampfen zur Trockne) werden in 400 Teilen wasserfreiem Toluol suspendiert, und es werden 138 Teile Trimethylensulfat portionsweise derart zugegeben, daß die Temperatur des Reaktionsgemische 500C nicht übersteigt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei 5O0C weitergerührt und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die gebildete Ausfällung wird abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert.
Zu dem so erhaltenen 3-(4-Methylphenyl)-propylsulfat-Natriumsalz werden 200 Teile N-Methylpiperazin zugegeben, und das Ganze wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur heruntergekühlt. Dann werden Wasser und Äthyläther zugegeben. Die Ätherphase wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der Extrakt wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, und der
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Rückstand kristallisiert aus, und man erhält so das N-Methyl-N-3-(4-methylphenoxy)-propyl-piperazin vom F. 45 bis 470C
Beispiel 6
181 Teile Brombenzol und 26 Teile Magnesium werden in die Grignardverbindung in 1000 Teilen Äthyläther übergeführt. Hierzu wird eine Lösung von 138 Teilen Trimethylensulfat in 500 Teilen Äthyläther gegeben. Das Gemisch wird 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die gebildete Ausfällung wird abfiltriert und zusammen mit 1000 Teilen einer 40 %igen Lösung von Methylamin in einen Autoklaven gefüllt und das Ganze 4 Stunden auf 1550C erhitzt und danach wie in Beispiel 1 aufgearbeitet. Man erhält das N-Methyl-3-phenylpropylamin-hydrochlorid vom F. 145 bis 146°C.
Wird das gleiche Zwischenprodukt-SuIfatsalz, wie es oben angegeben ist, mit Benzylamin umgesetzt, so wird das N-Benzyl-1-phenyl-propylamin (Hydrochlorid F. 258 bis 2600C) erhalten.
In analoger Weise wird das 3-(2~Aminoäthyl)-benzthiophen (Kp.1 1250C) über das 2-(Benzthiophen-3-yl)-äthylsulfat-Brommagnesiumsalz und Behandlung mit Ammoniak erhalten.
Wird weiter in analoger Weise Phenyllithium zunächst mit Äthylensulfat und danach mit einer wäßrigen Lösung von Dimethylamin behandelt, so wird das N,N-Dimethyl-2-phenyläthylamin-hydrochlorid vom F. 163 bis 1650C erhalten.
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Beispiel 7
16,8 Teile Diphenylmethan werden zu einer Lösung von 6,4 Teilen Butyllithium in 200 Teilen Äthyläther gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wonach eine Lösung von 13,8 Teilen Trimethylensulfat in 100 Teilen wasserfreiem Äther zugesetzt wird, und danach wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nun werden 100 Teile Wasser zugegeben, und nach Durchschütteln wird die wäßrige Phase abgetrennt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Zum Rückstand werden 150 Teile einer 40 %igen wäßrigen Dimethylaminlösung zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden auf 1500C erhitzt und dann wie in Beispiel 1 aufgearbeitet. Man erhält das N,N-Dimethyl-4,4-diphenyl-butylamin-hydrochlorid vom F. 152 bis 1540C.
In analoger Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
das N-Methyl-4,4-diphenyl-butylamin-hydrochlorid, F. 16O bis 161°C;
das NjN-Dimethyl^^-diphenyl-propylamin-hydrochlorid, F. 169 bis 1710C;
das N-Methyl-3,3-diphenyl-propylamin-hydrochlorid, F. 159 bis 161°C.
Analog zu der oben angegebenen Arbeitsweise wird Äthylensulfat mit Butyllithium umgesetzt, und man erhält das n-Hexylsulfat-Lithiumsalz, welches mit Cyclohexylamin das N-Cyclohexyl-n-hexylamin (Kp.o g 66°C) liefert.
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Beispiel 8
12,5 Teile Thionylchlorid werden allmählich in eine siedende Lösung von 15,2 Teilen 2-Phenyl-1,3-propandiol in 30 Teilen Methylenchlorid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird Minuten unter Rückfluß erhitzt und danach im Vakuum destilliert, und man erhält das 2-Phenyl-trimethylensulfit (Kp., ,-136 bis 1400C).
9,5 Teile 2-Phenyl-trimethylensulfit werden in 20 Teilen Methylenchlorid gelöst und unter Rühren zu einem Gemisch gegeben, das aus 7»9 Teilen Kaliumpermanganat, 40 Teilen Wasser, 25 Teilen Methylenchlorid und 0,1 Teil Tetrabutylammonium-hydrogensulfat besteht, wobei die Temperatur zwischen 25 und 350C gehalten wird. Das Rühren wird 15 Minuten fortgesetzt und das Reaktionsgemisch dann filtriert. Das Filtrat wird mit Natrium-hydrogensulfit entfärbt und abgetrennt. Die organische Phase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand besteht aus 2-Phenyl-trimethylensulfat (F. 79 bis 81°C).
Das 2-Phenyl-trimethylensulfat wird dann gemäß einem Verfahren, das dem des Beispiels 6 analog ist,(mit Phenyllithium) in das 2,3-Dlphenyl-propylsulfat-Lithiumsalz übergeführt. Das so erhaltene Lithiumsalz wird mit konzentriertem wäßrigem Ammoniak 8 Stunden bei 150°C im Autoklaven behandelt, und man erhält das 2,3-Diphenylpropylamin (Hydrochlorid F. 188 bis 190°C).
Analog wird das N,N-Dimethyl-3-phenyl-2-phenoxypropylamin aus dem 2-Phenoxy-trimethylensulfat erhalten, das zunächst
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mit Phenylmagnesiumbromid umgesetzt wird, wonach das so erhaltene Zwischenprodukt-Sulfatsalz mit Dimethylamin, wie oben angegeben, behandelt wird.
Setzt man an Stelle des 2-Phenyl-1,3-propandiols bei dem oben beschriebenen Verfahren das 2-Methyl-1,3-propandiol ein und arbeitet analog zu dem oben beschriebenen Prozeß, so wird das 2,N,N-Trimethyl-3-phenyl-propylamin (Hydrochlorid F. 900C) erhalten.
Beispiel 9
Ein Gemisch aus 100 Teilen des Natriumsalzes des 3-(iO,11-Dihydro-5H-dibenz(b,f)azepin-5-yl)-propylsulfats, 300 Teilen einer 33 %igen wäßrigen Methylaminlösung und 69 Teilen Bariumchlorid-dihydrat (aus dem sich das Bariumsalz des 3-^~10,11-Dihydro-5H-dibenz(b,f)azepin-5-yl_7-propylsulfats ausscheidet) wird in einenuAutoklaven 6 Stunden auf 100°C erhitzt, und das überschüssige Methylamin wird abgedampft. Das Gemisch wird mit Salzsäure angesäuert, und das Bariumsulfat wird abfiltriert. Das Filtrat wird wie in Beispiel 1 weiterverarbeitet, und es werden 58 Teile 10,11-Dihydro-5-/~3-(methylamino)-propyl_7-5H-dibenz(b,f)-azepin-hydrochlorid erhalten.
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Claims (1)

  1. 2629345
    Patentansprüche
    1. Verfahren zur Herstellung von Aminen der Formel
    R-A-R2 ,
    in der R den Rest einer Verbindung RH darstellt, die einen reaktionsfähigen nucleophilen Rest in Form des entsprechenden Anions R" zu bilden vermag und maximal 40 Kohlenstoffatome aufweist, in der ferner A eine gegebenenfalls symmetrisch mono- oder disubstituierte Alkylengruppe bedeutet, die an dasjenige Atom von R", welches die anionische Ladung trägt, gebunden ist, wobei das besagte Atom aus C, N oder 0 bestehen kann, und die genannte Alkylengruppe 2 bis 4 Kohlenstoffatome
    ο in der Kohlenstoffkette zwischen R und R aufweist, und
    schließlich R2 für den Rest einer Verbindung R2H steht, die ein reaktionsfähiges Nucleophiles mit maximal 40 Kohlenstoffatomen darstellt und an A über ein Amino-Stickstoffatom gebunden ist, dadurch gekennzeichnet , daß man in Stufe (1) eine Verbindung der Formel RM, in der R die vorstehend angegebene Bedeutung hat und M ein Kation ist, das aus einem Vertreter der Gruppe der Alkalimetallionen, Erdalkalimetallionen oder quaternären Ammoniumionen oder der Verbindung MgHaI+ besteht, wobei Hai für ein Halogenatom mit einem Atomgewicht von über 20 steht, mit einem cyclischen Sulfat der Formel
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    zwecks Bildung einer Verbindung der Formel
    R-A- OSO2OM
    vermischt und in Stufe
    (2) das so entstandene Produkt mit der Verbindung der
    ρ
    Formel R H unter Reaktionsbedingungen, welche die Entstehung des gewünschten Amins gewährleisten, in Kontakt bringt.
    2. Verfahren zur Herstellung eines polycyclisehen Amins der Formel
    R1 - A1 - R2 ,
    in der R den Rest eines anneliierten Ringsystems mit 2 bis 4 Ringen bedeutet, von denen wenigstens einer ein aromatischer Ring ist und darüber hinaus einer der Ringe stets eine J^XIH- oder ^^N-Gruppe als Bestandteil nur jenes Ringes aufweist und das besagte Ringsystem wenigstens 8 und nicht mehr als 20 Kohlenstoffatome einschließlich der Substituenten enthält und nicht mehr als 4 Ring-Heteroatome, nämlich 0-, S- oder N-Atome, aufweist, in der ferner A eine symmetrische Alkylengruppe mit insgesamt 2 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, die an das Ring-Stickstoffatom oder Ring-Kohlenstoffatom der besagten Gruppe von
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    R gebunden ist und 2 bis 4 Kohlenstoffatome in der
    1 2 Kohlenstoffkette zwischen R und R aufweist, und
    ρ
    schließlich R für eine Aminogruppe oder den Rest
    eines Amins steht, das an A über ein Amino-Stickstoffatom des besagten Amins gebunden ist und maximal 10 Kohlenstoffatome aufweist und zusätzlich zum genannten Amino-Stickstoffatom höchstens 2 Heteroatome, nämlich N- oder O-Atome, enthält, dadurch gekennzeichnet , daß man in Stufe (1) eine Verbindung der Formel RM, in der R die oben angegebene Bedeutung hat und M ein Kation ist, das aus einem Vertreter der Gruppe der Alkalimetallionen, Erdalkalimetallionen oder quaternären Ammoniumionen oder der Verbindung MgHaI+ besteht, wobei Hai ein Halogenatom mit einem Atomgewicht von über 20 darstellt, mit einem cyclischen Sulfat der Formel
    zwecks Bildung einer Verbindung der Formel R1 - A1 - OSO2OM
    vermischt und in Stufe
    (2) das so entstandene Produkt mit einer Verbindung
    2 2
    der Formel RH, in der R der Rest von der oben angegebenen Bedeutung ist, unter Reaktionsbedingungen, welche die Entstehung des gewünschten polycyclischen Amins gewährleisten, in Kontakt bringt.
    6 0 9 8 8 4/121
    Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,
    daß in der angegebenen Formel R ein tricyclisches anneliiertes Ringsystem mit wenigstens 8 und höchstens 20 Kohlenstoffatomen einschließlich der Substituenten darstellt, das höchstens 3 Ring-Heteroatome, nämlich 0-, S- oder N-Atome, enthält und wenigstens einen aromatischen Ring und einen Mittelring aufweist, der """^CH- oder J^N-Gruppen als Bestandteile nur des besagten Mittelrings enthält.
    4. Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß
    R zwei aromatische Ringe und den besagten Mittelring aufweist.
    5. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß A aus einer Äthylen-, Trimethyle oder Tetramethylengruppe besteht.
    A aus einer Äthylen-, Trimethylen-, 2-Methyltrimethylen-
    6. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß M aus einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-Kation besteht.
    7. Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß M aus einem Lithium-, Kalium- oder Natriumion besteht.
    8. Verfahren gemäß Anspruch 4 (bzw. 2), dadurch gekennzeichnet, daß das erwähnte anneliierte Ringsystem sich von den Verbindungstypen Phenthiazin, 10,11-Dihydro-5H-dibenz(b,f)äzepin, 5H-Dibenz(b,f)azepin oder 5H-Dibenz(a,d)cyclohepten ableitet.
    9. Verfahren gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß das besagte Ringsystem höchstens di-substituiert ist.
    6 0 — A / 1 2 1
    10. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest R aus einem bicyclischen Ringsystem besteht .
    11. Verfahren gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest R ein Ringsystem aufweist, das sich von der Stoffgruppe Indol, Indan, Inden, Chinolin, Isochinolin, Benzofuran, Benzthiophen, Benzimidazol, Purin, Naphthalin oder Chroman ableitet.
    12. Verfahren gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß das genannte Ringsystem höchstens di-substituiert ist.
    13. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß
    2
    die Verbindung RH aus einem primären Amin besteht.
    14. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß di
    steht.
    ρ
    daß die Verbindung R H aus einem sekundären Amin be-
    15. Verfahren gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß das Amin aus einem niedermolekularen Alkylamin besteht.
    16. Verfahren gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß das Amin aus einem niedermolekularen Dialkylamin besteht.
    17. Verfahren gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß das Amin-Stickstoffatom Bestandteil eines monocyclischen Ringes ist.
    2623945
    18. Verfahren gemäß Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß das Amin aus Methylamin besteht.
    19. Verfahren gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß das Amin aus Dimethylamin besteht.
    20. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Stufe (1) in einem Lösungsmittel durchgeführt wird, das aus einem Vertreter der Gruppe der Kohlenwasserstoffe, halogenierten Kohlenwasserstoffe, Äther, Ester, Ketone, Alkohole, Amide, Sulfoxide, Sulfone oder der Gemische derselben besteht.
    21. Verfahren gemäß Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß die Stufe (1) bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemische durchgeführt wird.
    22. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Stufe (2) in einem Lösungsmittel durchgeführt wird, das aus einem Vertreter der Gruppe der Alkohole, Äther, Kohlenwasserstoffe, Sulfoxide, Sulfone oder Wasser oder Gemischen dieser Lösungsmittel besteht.
    23. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Stufe (2) bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und 25O0C durchgeführt wird.
    24. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Stufe (2) bei überatmosphärischem Druck durchgeführt wird.
    25. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Stufe (2) in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt wird.
    609 οö4/1217
    26. Verfahren gemäß Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß der Katalysator aus Barium- oder Calciumionen besteht.
    27. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Verfahren ohne Isolierung des Zwischenprodukts
    R1 _ A1 - OSO2OM
    durchgeführt wird.
    28. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadufch gekennzeichnet, daß die Reaktionsteilnehmer so gewählt werden, daß als Verfahrensprodukte eine Verbindung aus der Stoffgruppe
    10,11-Dihydro-5-(3-(methylamino)-propyl)-5H-dibenz(b, f ) azepin,
    3-Chlor-10,11-dihydro-5-(3-(methylamino)-propyl)-5H-dibenz(b,f)azepin,
    5-(3-(Methylamino)-propyl)-5H-dibenz(b,f)azepin,
    10,11-Dihydro-5-(3-(dimethylamino)-propyl)-5H-dibenz(b,f) ■ azepin,
    3-Chlor-10,11-dihydro-5-^~3-(dimethylamino)-propyl_7-5H-dibenz(b,f)azepin oder
    5-^~3- (Dimethylamino) -propyl_>7-5H-dibenz (b, f) azepin entsteht.
    29. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktionsteilnehmer so gewählt werden, daß als Verfahrensprodukte eine Verbindung aus der Stoffgruppe
    2-Chlor-10-(3-methylaminopropyl)-phenthiazin,
    0^884/1217
    2-Methoxy-1O-(3-dimethylaminopropyl)-phenthiazin, 2-Trifluormethyl-10-(3-dimethylaminopropyl)-phenthiazin, 2-Cyan-10-/~3-(4-hydroxypiperidino)-propyl_7-phenthiazin, 2-Butyryl-10-/~3-(4-methyl-1-piperazinyl)-propyl_7-phenthiazin,
    2-Trifluormethyl-7-fluor-10-/~3-(4-(2-hydroxyäthyl)-piperazin-1-yl)-propyl_7-phenthiazin oder
    2-Acetyl-10-(3-dimethylaminopropyl)-phenthiazin entsteht.
    30. Produkte der Formel
    R6 - A1 - OSO2OM ,
    in der R ein tricyclisches anneliiertes Ringsystem mit wenigstens 8 und höchstens 20 Kohlenstoffatomen einschließlich der Substituenten darstellt, das höchstens 3 Ring-Heteroatome, nämlich 0-, S- oder N-Atome^ enthält und wenigstens einen aromatischen Ring und einen Mittelring aufweist, der J^CH- oder ^-N pen als Bestandteil nur des besagten Mittelrings ent-
    hält, in der ferner A eine symmetrische Alkylengruppe mit insgesamt 2 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, die an das Stickstoff- oder Kohlenstoffatom der genannten Gruppe des Mittelringes von R gebunden ist und 2 bis 4 Kohlenstoffatome in der Kohlenstoff kette zwischen R und -OSO2OM enthält, und schließ lich M für ein Kation steht, das aus einem Alkalimetall ion, einem Erdalkalimetallion oder einem quaternären Ammoniumion besteht.
    6 0 9 S ä i>. I 1 2 1 7
    31. Produkt gemäß Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß R zwei aromatische Ringe und den besagten Mittelring enthält.
    32. Produkt gemäß Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet,
    1
    daß A aus einer Äthylen-, Trimethylen-, 2-Methyltrimethylen- oder Tetramethylengruppe besteht.
    33. Produkt gemäß Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß M aus einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-Kation besteht.
    34. Produkt gemäß Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, daß M aus einem Lithium-, Kalium- oder Natriumion besteht.
    35. Produkt gemäß Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß es im Ringsystem durch höchstens zwei Substituenten substituiert ist, die aus einer niedermolekularen Alkylgruppe, niedermolekularen Alkanoylgruppe, niedermolekularen Alkoxygruppe, einer Gruppe der Formel CF,, CN, ()2 oder SO2CF, oder einem F- oder Cl-Atom be2,
    stehen.
    36c Produkt gemäß Anspruch 35, dadurch gekennzeichnet, daß die niedermolekulare Alkylgruppe aus einem Methylrest und die niedermolekulare Alkoxygruppe aus einem OCH,-Rest bestehen.
    37. Produkt gemäß Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, daß es der allgemeinen Formel
    60988 4/1217
    2623945
    CH2CHCH2OSO2Om
    entspricht, in der X eine CH9CH9- oder CH=CH-Gruppe oder ein S-Atom bedeutet, Y für N oder CH steht, R^ und R gleich oder verschieden sind und H-, F- oder Cl-Atome oder Gruppen der Formeln CF,, CN, SO2N(CH^)2 oder SO2CF-* oder niedermolekulare Alkylgruppen, niedermolekulare Alkanoylgruppen oder niedermolekulare Alkoxygruppen mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen darstellen, ferner Br ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet und M die oben angegebene Bedeutung hat.
    38. Produkt gemäß Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet, daß X eine CH2CH2-Gruppe bedeutet.
    39. Produkt gemäß Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet, daß Y ein N-Atom bedeutet.
    40. Produkt gemäß Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet, daß R gleich R^ ist und beide Symbole Wasserstoffatome bedeuten.
    41. Produkte gemäß Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus 3-(iO,11-Dihydro-5H-dibenz(b,f)azepin-5-yl)-propylsulfat als dessen Salze mit M bestehen.
    42. Produkte gemäß Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus 3-(2-Chlorphenthiazin-10-yl)-propylsulfat als dessen Salze mit M bestehen.
    60988 4/1217
    43. Produkte gemäß Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus 3-(3-Chlor-10,11-dihydro-5H-dibenz(b,f)azepin-5-yl)-propylsulfat als dessen Salze mit M bestehen.
    44. Produkte gemäß Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus 3-(5H-Dibenz(b,f)azepin-5-yl)-propylsulfat als dessen Salze mit M bestehen.
    45. Produkt gemäß Anspruch 41, dadurch gekennzeichnet, daß es aus dem 3-(iO,11-Dihydro-5H-dibenz(b,f)azepin-5-yl)-propylsulfat-Bariumsalz besteht.
    46. Produkt gemäß Anspruch 41, dadurch gekennzeichnet, daß es aus dem 3-(10,11-Dihydro-5H-dibenz(b,f)azepin-5-yl)-propylsulfat-Natriumsalz besteht.
    47. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der angegebenen Formel A eine Äthylen-, Trimethylen-, 2-Methyltrimethylen- oder Tetramethylengruppe bedeutet.
    48. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß M ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-Kation bedeutet.
    49. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß M ein Lithium-, Kalium- oder Natriumion bedeutet.
    50. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R für den Rest eines Phenthiazine, 10,11-Dihydro-5H-dibenz(b,f)azepins, 5H-Dibenz(b,f)azepine oder 5H-Dib enz(a,d)cycloheptens steht.
    51. Verfahren gemäß Anspruch 50, dadurch gekennzeichnet, daß das besagte Ringsystem höchstens di-substituiert ist.
    6098
    52. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
    ρ
    R H aus einem primären Amin besteht.
    53. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
    ρ
    R H aus einem sekundären Amin besteht.
    54. Verfahren gemäß Anspruch 52, dadurch gekennzeichnet, daß das Amin aus einem niedermolekularen Alkylamin besteht.
    55. Verfahren gemäß Anspruch 53, dadurch gekennzeichnet, daß das Amin aus einem niedermolekularen Dialkylamin besteht.
    56. Verfahren gemäß Anspruch 53, dadurch gekennzeichnet, daß das Amin-Stickstoffatom Bestandteil eines monocyclischen Ringes ist.
    57. Verfahren gemäß Anspruch 54, dadurch gekennzeichnet, daß das Amin aus Methylamin besteht.
    58. Verfahren gemäß Anspruch 55, dadurch gekennzeichnet, daß das Amin aus Dimethylamin besteht.
    59. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Stufe (1) in einem Lösungsmittel, das aus der Gruppe der Kohlenwasserstoffe, halogenierten Kohlenwasserstoffe, Äther, Ester, Ketone, Alkohole, Amide, Sulfoxide, Sulfone und Gemischen derselben ausgewählt ist, durchgeführt wird.
    60. Verfahren gemäß Anspruch 59, dadurch gekennzeichnet, daß die Stufe (1) bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemischs durchgeführt wird.
    6 C I a i:U / 1 2 1 7
    2629345
    61. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Stufe (2) in einem Lösungsmittel, das aus der Gruppe der Alkohole, Äther, Kohlenwasserstoffe, Sulfoxide, Sulfone oder Wasser oder Gemischen derselben ausgewählt ist, durchgeführt wird.
    62. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Stufe (2) bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und 25O0C durchgeführt wird.
    63. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Stufe (2) bei einem überatmosphärischen Druck durchgeführt wird.
    64. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Stufe (2) in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt wird.
    65. Verfahren gemäß Anspruch 64, dadurch gekennzeichnet, daß der Katalysator aus Barium- oder Calciumionen besteht.
    66. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Verfahren ohne Isolierung des Zwischenprodukts
    R1 - A - OSO2OM
    durchgeführt wird.
    609 8 84/1217
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