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DE2618579A1 - 1,3-dihydrospiro eckige klammer auf isobenzofuran-1,4'-piperidine eckige klammer zu und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

1,3-dihydrospiro eckige klammer auf isobenzofuran-1,4'-piperidine eckige klammer zu und verfahren zu deren herstellung

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Publication number
DE2618579A1
DE2618579A1 DE19762618579 DE2618579A DE2618579A1 DE 2618579 A1 DE2618579 A1 DE 2618579A1 DE 19762618579 DE19762618579 DE 19762618579 DE 2618579 A DE2618579 A DE 2618579A DE 2618579 A1 DE2618579 A1 DE 2618579A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
piperidine
compound
dihydro
hydroxy
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19762618579
Other languages
English (en)
Inventor
Victor John Bauer
Salomon Samuel Klioze
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hoechst AG
Original Assignee
Hoechst AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst AG filed Critical Hoechst AG
Publication of DE2618579A1 publication Critical patent/DE2618579A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems

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  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT
Aktenzeichen:
Datum: 27. April 1976
tint;' -ι c l-c nn
AiV-/U / _>/ i. \ I \J
Dr.HA/Rp
1,3-Dihydrospiro/isobenzofuran-1,4'-piperidine/ und Verfahren zu deren Herstellung
Die Erfindung betrifft neue 1,3-Dihydrospiro/_isobenzofuran-1, 4'-piperidine/, die als Analgetika verwendet werden können, Zwischenprodukte für deren Herstellung, deren physiologisch verträgliche Salze, Verfahren zu deren Herstellung, Verfahren zur Behandlung mit pharmakologisch wirksamen Mengen derselben und pharmazevitische Präparate, die solche Verbindungen als Wirksubstanz enthalten. Weiterhin sind Verbindungen der Erfindung wirksam als krampflösende und antidepressive Mittel.
Nach unserem besten Wissen sind die Verbindungen der Erfindung vorher noch nicht beschrieben oder irgendvio vorgeschlagen "worden.
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— O —,
Die Spiro/phthalan-piperidine/ der Formel
in welcher R. Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl, R„ Wasserstoff oder Benzyl und Z = -CHp- oder -CO- darstellen, die von W. J. Houhlihan et al. im amerikanischen Patent No. 3,686,186 beschrieben werden, liegen nicht im Bereich der vorliegenden Erfindung. Das gleiche gilt für das Naturprodukt der Formel
N - GH-
das von Y. Inushubi et al. A^hem. and Pharm. Bull. (Japan) , 12, 749 (1964^/ beschrieben worden ist.
Ebenfalls außerhalb des Rahmens der vorliegenden Erfindung liegen die von V. J. Bauer et al. in den amerikanischen Patentanmeldungen Serial Numbers 424,080 und 424,117, die beide am 12. Dezember 1973 eingereicht wurden, beschriebenen Erkenntnisse.
Die Verbindungen der Erfindung unterscheiden sich wesentlich von den Verbindungen des Standes der Technik und weisen eine unvorhergesehene pharmakologische Wirksamkeit sowie niedrige Toxizitätswerte auf.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue substituierte 1,3-Dihydrospiro/isobenzofuran-1,43-piperidine/ der Formeln
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und
in denen R Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenalkyl mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen^X eine Nitroso-, Amino- oder Alkylaminogruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Hydroxy- oder Benzoyloxygruppe, R1 Wasserstoff, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Trifluormethylgruppe und R^ Wasserstoff, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Brom, Fluor oder Chlor darstellt, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze. Die bevorzugten Verbindungen sind diejenigen, in denen X eine Hydroxygruppe darstellt.
Die zur Herstellung der physiologisch vertraglichen Säureadditionssalze geeigneten Säuren sind anorganische Säuren wie zum Beispiel Salzsäure, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und Perchlorsäure, sowie organische Säuren wie zum Beispiel Weinsäure, Zitronensäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure und Fumarsäure.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden nach einem der drei hiernach beschriebenen Verfahren aus den Ausgangspiper idinen, wie sie in der anaerikanisehen Patentanmeldung Serial No. 424,117 beschrieben sind, hergestellt. Während einige erfindungsgemäße Verbindungen pharmakologisch aktiver sind als andere, so können die weniger aktiven Verbindungen jedoch als Zwischenprodukte zur Herstellung der aktiveren Verbindungen eingesetzt werden.
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VERFAHREN A
1. Ein Piperidin der Formel
wird nach einem der bekannten Verfahren N-nitrosiert/ um eine erfindungsgemäße Nitroso-Verbindung zu erhalten. Eine bevorzugte Verfahrensweise zur N-Nitrosierung besteht darin , daß man wäßrige Essigsäure als Lösungsmittel und Natriumnitrit als nitrosierendes Mittel bei einer Reaktionstemperatur von ungefähr 00C bis ungefähr 50C verwendet.
2. Die Nitroso-Verbindung wird mit Hilfe eines Reduktionsmittels, z.B. elementarem Zink, in die entsprechende Amino-Verbindung umgewandelt.
3. Die Amino-Verbindung wird mit einem alkylierenden und reduzierenden Mittel reduktiv alkyliert, wobei das entsprechende sekun-
däre Amin, welches gleicherweise eine erfindungsgemäße Verbindung ist, entsteht. In einer bevorzugten Ausführungsform wird eine Carbonyl-Verbindung wie zum Beispiel ein Keton oder ein Aldehyd als Alkyliermittel, Natriumcyanoborhydrid als Reduktionsmittel und Acetonitril als Lösungsmittel eingesetzt.
VERFAHREN B
1. Benzoylperoxid wird, gegebenenfalls in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Benzol, mit einem der !^Verfahren A, Verfahrensschritt 1, beschriebenen Piperidine reagieren gelassen, bis die entsprechende erfindungsgemäße N-Benzoyloxy-Verbindung der Formel
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_ 5 —
gebildet ist.
2. Die N-Benzoyloxy-Verbindung wird in die entsprechende erfindungsgemäße N-Hydroxy-Verbindung umgewandelt, vorzugsweise durch Abspalten der Benzoyloxygruppe durch eine Behandlung mit wäßrigem Kaliumhydroxid im Äthanol.
VERFAHREN C
Ein Piperidin der Formel
in der R Alkyl oder Phenalkyl darstellt, wird zum entsprechenden erfindungsgemäßen N-Oxid der Formel
/6
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oxydiert, wobei man vorzugsweise Wasserstoffperoxyd als Oxydationsmittel und ein organisches Lösungsmittel benutzt.
Es ist dem Fachmann klar, daß Zeit und Temperatur, die notwendig sind, um die Reaktionen durchzuführen,-voneinander und von der Struktur und Zusammensetzung der Reaktionskomponenten und, gegebenenfalls, des Lösungsmittels abhängen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wertvolle Analgetika, krampflösende Mittel und Antidepressiva; die tägliche Dosierungs einheit beträgt 0.1 bis 50 mg/kg.
Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen sollen beispielsweise erwähnt werden:
5-Methoxy-l '-nitroso-1, 3-dihydro-3-phenylsprio_/isobenzofuran-1,4'-piperidin/;
1,3-Dihydro-1 '-methyl-e-trifluoromethyl-S-phenylspiro-^isobenzofuran-1,4'-piperidin/-1'-oxid;
1'-(1-Propylamino)-1,3-dihydro-3-phenylspiro/isobenzofuran-1,4'-piperidin/;
1 ' -Ethylamino-1 ,3-dihydro-6-methoxy-3-phenylspiro-/_isobenzofuran 1,4'-piperidin/;
1 '-Amylamino-1 ,S-dihydro-ö-methoxy-S- (4-methoxyphenyl) -spiro /isobenzofuran-1,4'-piperidin/;
1 ' -Butyl-1,3-dihydro-3-phenylspiro/isobenzof uran-1,4' -piperidine/ -1'-oxid;
1 ,3-Dihydro-1 '-phenethyl-3-phenylspiro/isobenzofuran-i ,4 ' piperidine/-!'-oxid;
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1'-Hydroxy-1, 3-dihydro-3-_/4-fluorophenyl)-5-methoxyspiro/isobenzofuran-1,4'-piperidin/;
1' -Benzoyloxy-1., 3-dihydro-3-phenylspiro/_isobenzof uran-1,4' piperidin/;
1'-Amino-1,3-dihydro-3-phenyl-spiro/isobenzofuran-1,4-piperidin/;
1'-Hydroxy-1,3-dihydro-3-phenylspiro/Tsobenzofuran-1,4"-piperidin/;
1'-Benzyl-1,3-dihydro-3-phenylspiro/isobenzofuran-1^'-piperidin/-1'-oxid
1'- (Isopropylamino)-I /3-dihydro-3-phenylspiro-_/isobenzofuran-1,4'-piperidin/;
1'-Hydroxy-1 r3-dihydro-3- (4-methoxy-phenyl) spiro/^isobenzofuran-1,4'-piperidine/;
1'-Hydroxy-1 ,S-dihydro-ö-methoxy-S-phenylspiro/^isobenzofuran-1,4'-piperidin/;
1'-Hydroxy-1,3-dihydro-3-(4-fluoro-phenyl)spiro/isobenzofuran-1,4'-piperidin/; and
1/3-Dihydro-i'-methyl-3-phenylspiro/Tsobenzofuran-1,4*-piperidin/-1'-oxid.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können einem Kranken in wirksamen Mengen nach einam der verschiedenen bekannten Verfahren verabreicht werden, z.B. oral in Form von Kapseln oder Tabletten, parenteral in Form von sterilen Lösungen oder Suspensionen, und in einigen Fällen sogar intravenös, in Form von sterilen Lösungen. Die Endprodukte können,obwohl sie selbst wirksam sind, der besseren Stabilität, der höheren Kristallisationsneigung, der
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erhöhten Löslichkeit oder ähnlichen wegen in der Form ihrer physiologisch verträglichen Additionssalze zubereitet und zugeführt werden.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können oral verabreicht werden, zum Beispiel zusammen mit einem inerten Verdünnungsmittel oder einem eßbaren Trägerstoff; man kann sie auch in Gelatinekapseln einschließen oder sie zu Tabletten verpressen. Für Zwecke der oralen therapeutischen Verabreichung können die Wirksubstanzen der Erfindung mit den in der Pharmazie üblichen Hilfsstoffen gemischt und dann in der- Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirups, Waffeln, Kaugummi und ähnlichen Stoffen angewandt werden. Diese Präparate sollten zumindest 0.5 % Wirksubstanz enthalten, wobei jedoch diese Menge von der jeweiligen besonderen Form abhängen und gegebenenfalls 4 % bis zu 70 % des Gewichts der Dosiereinheit betragen kann. Die Menge Wirksubstanz in solchen Präparaten sollte so groß sein, daß eine geeignete Dosierung erreicht wird. Die bevorzugten erfindungsgeffiäßen Präparate sind so beschaffen, daß eine orale Verabreichungseinheit zwischen 1.0 — 300 Milligramm Wirksubstanz enthält.
Die Tabletten, Pillen, Kapseln, Pastillen usw. könnenauch noch folgende Hilfsstoffe enthalten: Bindemittel, wie zum Beispiel mikrokristalline Zellulose, Tragantgummi oder Gelatine, ein galenisches Hilfsmittel wie zum Beispiel Stärke oder Laktose, ein Zerfallsmittei wie zum Beispiel Alginsäure, Primogel, Maisstärke usw. , ein Schmiermittel wie zum Beispiel Magnesiumstearat oder Sterotex, ein Gleitmittel wie zum Beispiel kolloides Siliciamdioxyd, ein Süßmittel wie zum Beispiel Sucrose oder Saccharin oder ein Geschmacksmittel wie Pfefferminz, Methylsalizylat, oder Äpfelsinenaroma. Wenn die Dosierungseinheit die Form einer Kapsel aufweist, so kann diese, zusätzlich zu den Stoffen der oben beschriebenen Art? eine flüssige Trägersubstanz wie zum Beispiel ein Fefctöi, enthalten. Anders Arten "</on Dosierungseinhei'ten können auch aiit verschiedenen anderen Materialien "versehen seia^ die -S.L— ra~"s£.kaliscJis 7ora aks™ Dosierunaseiniieit.
ändern, zum Beispiel überzugsstoffe. So können Tabletten oder Pillen mit Zucker/ Schellack oder anderen darmlöslichen Überzugsstoffen versehen sein. Ein Sirup wiederum kann, zusätzlich zv. den Wirkstoffen,- Rohrzucker 3.1s -Süßstoff und cswisss Konssr~ vierungsmittel, Farbstoffe und Geschmacksstoffe enthalten. Die zur Herstellung dieser verschiedenen Präparate verwendeten Materialien sollten pharmazeutisch rein und in den angewandten Mengen ungiftig sein.
Für Zwecke der parenteralen therapeutischen Verabreichung werden die Wirksubstanzen der Erfindung in Lösungen oder Suspensionen eingearbeitet. Diese Präparate sollten zumindest 0.1 % Wirksubstanz enthalten; diese Menge kann jedoch auch zwischen'0.5 und ungefähr 30 % ihres Gewichtesliegen.
Die Menge Wirksubstanz in solchen Präparaten soll so hoch sein, daß eine wirksame Dosierung erreich wird. Die erfindungsgemäßen Kompositionen und Präparate sind so beschaffen, daß die parenteralen Dosierungseinheiten zwischen 0.5 bis 100 Milligramm Wirksubstanz enthalten.
Die Lösungen oder Suspensionen können ebenfalls die folgenden Komponenten enthalten: sterile Verdünnungsmittel wie Wasser geeignet für Injektionen, Salzlösungen, gesättigte öle, Polyäthylenglycole, Glyzerin, Propylenglycol oder andere synthetische Lösungsmittel, antibakterielle Mittel wie zum Beispiel Benzylalkohol oder Methylparabens, antioxidierende Mittel wie zum Beispiel Ascorbinsäure oder Natriumbisulfit, chelatbildende Mittel wie Äthylendiamintetraessigsäure, Puffersubstanzen wie zum Beispiel Acetat, Zitrate oder Phosphate und Mittel zur Einstellung des osmotischen Drucks wie zum Beispiel Natriumchlorid oder Dextrose. Die parenteral zu verabreichenden Präparate können in Ampullen, Einwegspritzen oder Flaschen für Mehrfachdosen aus Glas oder Kunststoff abgefüllt werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
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Beispiel 1
Man versetzt eine Lösung von 4.Og 1,3-Dihydro-3-phenylspiro /isobenzofuran-1,4'-piperidin/ in 15 ml Eisessig und 6 ml Wasser bei G°C, unter Rühren, tropfenweise mit eine:Lösung von 2,1 g Natriumnitrit in 9 ml Wasser, wobei die Reaktxons temperatur zwischen 00C und 50C gehalten wird. Nach Beendigung der Zugabe, wird das Reaktionsgemisch eine Stunde lang bei Raumtemperatur stehen gelassen. Dann wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt, filtriert und das ausgefallene weiße Produkt abgetrennt, mit Wasser und kaltem Äthanol gewaschen und getrocknet. Das getrocknete Präzipitat wird aus Äthanol umkristallisiert und ergibt dann leicht gelbe Blättchen mit einem Schmelzpunkt von 159 - 1610C, die 1'-Nitroso-1,S-dihydro-S-phenylspiro/Tsobenzofuran-i,4'-piperidin/ darstellen.
Analyse:
berechnet für C18H18N2O3: 73.45 % C; 6.16 % H; 9.52 % N. gefunden: 73.20 % C; 6.11 % H; 9.37 % N.
Beispiel 2
Eine Lösung von 7,1 g 1'-Nitroso-1 ,3-dihydro-3-phenylspiro/isobenzofuran-1,4'-piperidin/, Beispiel 1, in 75 ml Eisessig wird zu einer Suspension von 7,1 g Zinksiau b in 50 ml Eisessig und 50 ml Wasser unter Rühren und unter Beibehaltung einer Reaktionstemperatur von 10 bis 203C hinzugefügt.
Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten lang bei Raumtemperatur und dann 5 Minuten lang bei 8O0C gerührt dann werden zusätzliche 4.7 g Zinkstaub hinzugefügt und das Reaktionsgemisch 10 Minuten lang we it er gerührt- Das erhitzte Gemisch wird filtriert, das Präzipitat mit heißer 1N-Salzsäure gewaschen, Filtrat und Waschwasser werden basisch gestellt und mit Chloroform extrahiert.
Die Lösungsmittelphase wird getrocknet und das Lösungsmittel entfernt, wobei ein weißer kristalliner Feststoff zurückbleibt, der 1 ' -Ämino-1 ,3-dihydro-3,-phenylspiro/Xsobenzof:uran-1 ,4 ' -piperidin/ darstellt und das aus Äthanol zum reinen Produkt umkristallisiert wird; Schmelzpunkt 143 - 1450C.
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Analyse:
berechne
gefunden: 77.04 % C; 7.13 % H; 9.69 % N.
berechnet für C.QH„nN„O: 77.11 % C; 7.19 % H; 9.99 % N.
Beispiel 3
Man versetzt ein Gemisch von 1,4 g 1'-Amino-1,3-dihydro-3-pheny1-spiro_/isobenzofuran-1,4'-piperidin/, Beispiel 2, 25 ml Azetonitril und 2,5 ml Azeton mit 0.24 g Natriumcyanoborhydrid. Dann setzt man 5 Tropfen Eisessig hinzu, erwärmt das Gemisch kurz und rührt es dann bei Raumtemperatur und unter einer Stickstoffatmosphäre fünf Stunden lang, wobei der pH-Wert zwischen 6 und 8 gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 250 ml Chloroform verdünnt, mit 2N—Salzsäure und 10 %iger wäßriger Natronlauge-Lösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgetrennt, wobei ein blaßgelbes Öl zurückbleibt, weiche's nach Anreiben mit einem Gemisch aus Äther und Petroleumäther einen weißen kristallinen Feststoff gibt. Der Feststoff wird aus üthanol umkristallisiert und ergibt dann feine weiße Kristalle, Schmelzpunkt 110 - 112°C, die 1*-{isopropylamino/-1,3'-dihydro-3-phenylspiro/^Lsobenzof uran-1,4* —piperidin/ darstellen. Analyse:
berechnet für Co1HocN_0: 78.22 % C; 8.13 % Hj 8.69 % N. gefunden: 78.03 % C; 8.18 % H; 8.73 % N.
Beispiel 4
Man versetzt eine eisgekühlte Lösung von 2,4 g Benzoylperoxyd in 75 ml Benzol portionsweise mit 5,3 g 1,S-Dihydro-S-phenylspiro/isobenzofuran-l f4'-piperidin/. Man läßt das Gemisch zwei Stunden lang bei 600C unter einer Stickstoffatmosphäre reagieren, dann wird das Lösungsmittel abgetrennt, wobei ein halbkristalliner Rückstand, zurückbleibt, der aus Hthanol umkristallisiert wird. Man erhält fast farblose Nadeln, Schmelzpunkt 161 - 164°C, die 1'-Benzoyloxy-1,3-dihydro-3-phenylspiro/isobenzofuran-1,4'-piperidin/ darstellen. Analyse:
berechnet für C25H23HO3S 71,'M % C? 5*01 % E; 3.63 % N. gefunden: 77.94 % Cj 6.08 % H; 3.64 % N.
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Beispiele 5-7
Wenn man gemäß der in Beispiel 4 angegebenen Vorschrift 1,3-Dihydro-3- (4-methoxyphenyl) spiro/^Lsobenzof uran-1 , 4 ' -piperidin/, 1,3-Dihydro-6-methoxy-3-phenylspiro/Tsobenzofuran-1,4'-piperidin/, oder 1,3-Dihydro-3-(4-fluorophenyl)spiro/Tsobenzofuran-1,4'-piperidin/ behandelt, erhält man die in der folgenden Tabelle II aufgeführten entsprechenden 1'-Benzoyloxyverbindungen.
Tabelle II
Bei-
sp.		 Empirische
Formel		 Schmelz
punkt C.		 % C be rechn
% H		 06 et
% 		An<
N		 alys
%F		 e ge .fund«
% H		 .22 sn
%		 N % F
5 C26H25NO4 164-166 75. 16 6 06 3. 37 - 75. 14 6 17 3. 34 -
6 C26H25NO4 163-167 75. 16 6 50 3. 37 - 75. 11 6 65 3. 36 -
7 C25H22NO3F 163-166 74. 42 5 3. 47 4.7- 74. 58 5 3. 51 4.85
Beispiel 8
Ein Gemisch aus 2,1 g 1'-Benzoyloxy-1,3-dihydro-3-phenylspiro /isobenzofuran-1,4'-piperidin/, Beispiel 4, 24 ml Äthanol und 16 Eil einer 10 %igen wäßrigen Natronlauge wird 20 Minuten lang unter Rückfluß und unter einer Stickstoffatmosphäre erhitzt. Der größte Teil des Äthanols wird unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand wird mit 40 ml Wasser verdünnt und der pH-Wert wird durch tropfenweise Zugabe von 2N-SaIzsäure auf 6 eingestellt, Die wäßrige Lösung wird mit Chloroform extrahiert, die vereinigten Chloro.formextrakte werden getrocknet und das Chloroform wird ebenfalls entfernt, wobei ein blaßgelbes öl zurückbleibt, welches nach Anreiben mit einem Gemisch aus Äther/Petroleum-Äther einen weißen Festoff ergibt. Dieser Feststoff wird aus Äthanol umkristallisiert und ergibt dann feine weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 184 - 187°C, die 1'-Hydroxy-1,3-dihydro-3-phenyl-spiro/Isobenzofuran-1,4'-piperidin/ darstellen.
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2618573
Analyse:
berechne
gefunden: 76.63 % C; 6.85 % H; 4.80 % N.
berechnet für C1^H1QNO„:76.84 % C; 6.81 % H; 4.98 % N.
ίο ιy z.
Beispiel 9
Eine Mischung aus 1.99 g 1'-Benzoyloxy-1,3-dihydro-3-(4-methoxyphenyl) spiro_/isobenzofuran-1,4 "-piperidin/, Beispiel 5, 24 ml Äthanol und 16 ml einer 10 %igen wäßrigen Natronlauge werden 25 Minuten lang zum Rückfluß unter einer Stickstoffatmosphäre erhitzt. Der größte Teil des Äthanols wird unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand v/ird mit 40 ml Wasser verdünnt und der pH-Wert durch Zugabe von 2N-SaIzsäure auf 9 eingestellt. Die wäßrige Lösung wird mit Chloroform extrahiert, die vereinigten Chloroformextrakte werden getrocknet und das Chloroform wird abgedampft, wobei ein blaßbeiger Feststoff zurückbleibt, der nach Anreiben mit einem Gemisch, aus Äther/Petroleum-Äther einen fast farblosen Kristallinfeststoff ergibt.. Der Feststoff wird aus Äthanol umkristallisiert und ergibt dann feine weiße Krial-Ie, Schmelzpunkt 183 - 185°C, die 1'-Hydroxy-1,3-dihydro-3-(4-methoxyphenyl)spiro/isobenzofuran-1,4'-piperidin/ darstellen. Analyse:
berechnet für C19H31NO3: 73.29 % C; 6.80 % H; 4.50 % N. gefunden: 73.18 % C; 6.82'% H; 4.48 % N.
Beispiel 10
Eine Mischung aus 1,3 g 1' -Benzoyloxy-1,3-dihydro-6-methoxy-3-phenylspiro/^isobenzofuran-1,4'-piperidine^/ , 18 ml Äthanol und 12 ml wäßriger Natronlauge wird 20 Minuten lang zum Rückfluß und unter einer Stickstoffatmosphäre erhitzt. Der größte Teil des Äthanols wird unter vermindertem Druck abgedampft,der Rückstand wird mit 30 ml Wasser verdünnt und der pH-Wert durch Zugabe von 2N-Salzsäure auf 8 eingestellt. Die wäßrige Lösung wird mit Chloroform extrahiert, die vereinigten Chloroformextrakte werden getrocknet und das Chloroform abgedampft; man erhält einen gelben kristallinen Feststoff, welcher nach. Anreiben mit einem Gemisch
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aus Äther/Petroleum-Äther einen blaßgelben kristallinen Feststoff ergibt.
Dieser Feststoff wird aus Äthanol umkristallisiert, und man erhält flaumartige weiße Kristalle, Schmelzpunkt 186 - 188°C, die 1 ' -Hydroxy-1, S-dihydro-ö-methoxy-S-phenylspiro/isobenzofuran-i , 4 ! piperidin/ darstellen.
Analyse:
berechnet für C19H21NO3: 73.29 % C; 6.80 % H; 4.50 % N. gefunden: 73.41 % C; 6.84 % H; 4.46 % N.
Beispiel 11
Wenn man gemäß der in Beispiel 10 beschriebenen Vorschrift arbeitet, so ergibt die Behandlung eines Gemisches aus 1,5 g 1 ' -Benzoyloxy-1, 3-dihydro-3- (4-f luorophenyl) spiro/isobenzofuran-1 ,4'-piperidin/, Beispiel 7, 18 ml absolutem Äthanol und 12 ml einer 10 %igen wäßrigen Natronlauge feine weiße Kristalle, Schmelzpunkt 182 - 185°C, die 1'-Hydroxy-1,3-dihydro-3-(4-fluorophenyl) spiro/isobenzofuran-1,4'-piperidin/ darstellen. Analyse:
berechnet für C10H10NO0F: 72.22 % C; 6.06 % H; 4.68 % N; 6.35 %F.
it) Io Z
gefunden: 72.20 % C; 6.09 % H; 4.72 % N; 6.15 %F.
Beispiel 12
Eine Lösung von 2.8 g 1 ,3-Dihydro-1 ' -inethyl-3-phenyl-spiro/isobenzofuran-1,4'-piperidin/, 50 ml Essigsäure und 4 ml 30 %igein Wasserstoffperoxyd wird eine Stunde lang auf dem Dampfbad erhitzt, mit 200 ml Wasser verdünnt, auf ein Gesamtvolumen von 50 ml eingeengt, wiederum mit 200 ml Wasser verdünnt und zu einem öl eingeengt. Das öl wird in Chloroform gelöst, die Chloroformlösung wird hintereinander mit einer wäßrigen Natriumbikarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet, das Chloroform wird entfernt, wobei ein öl zurückbleibt, welches auf Anreiben mit Äther einen Feststoff ergibt. Dieser Feststoff wird aus Azetonitril timkristallisiert und ergibt darm farblose Kristalle, -schmelzpunkt 166 - 1673C, die 1,3-Dihydro-1 "-methyl-3-phenyl-
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_ 15 . 2618S79
spiro/^isobenzofuran-1, ^-piperidin/-1 ' -oxid darstellen.
Analyse:
berechnet für C19H21NO2-H2O: 72.82 % C; 7.40 % H; 4.41 % N.
gefunden: 72.00 % C; 7.44 % H; 4.39 % N.
Wenn man die obige Vorschrift befolgt, so kann man 1,3-Dihydro-1 ' -methyl-6-trif luoromefchyl-3-phenylspiro_/isobenzof uran-1,4' piperidin/ in 1,3-Dihydro-1 ' -itiethyl-6-trifluoromethyl-3-phenylspiro/^isobenzofuran-1,4* -piperidin/-1' -oxid umwandelt.
Beispiel 13
Man versetzt eine Lösung von 2.0 g 85 %iger 3-Chlorperbenzoesäure in 25 ml Chloroform tropfenweise mit einer auf 00C unter einer Stickstoffatmosphäre abgekühlten und gerührten Lösung von 3.6 g 1'-Benzyl-1 ,3-dihydro-3-phenylspiro/^isobenzofuran-1,4*- piperidin/ in 15 ml Chloroform. Nach beendeter Zugabe wird die entstandene Lösung 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, mit 50 ml Chloroform verdünnt, mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbikarbonatlösung gewaschen, das Chloroform unter vermindertem Druck abgetrennt, wobei ein hellgelbes öl übrigbleibt. Das Öl wird mit einem Gemisch aus Äther/Petroleumäther angerieben und ergibt dann einen weißen kristallinen Farbstoff, der aus Azetonitril umkristallisiert wird; man erhält so einen etwas hygroskopischen weißen kristallinen Feststoff, Schmelzpunkt 147 1500C, der 1 '-Benzyl-1 , 3-dihydro-3-phenylspiro/^.sobenzofuran-1 ,4-piperidin7-1f-oxid darstellt.
Analyse:
berechnet für C25H25NO2: 80.83 % C; 6.78 % H; 3.77 % N. •gefunden: 80.65 % C; 6.84 % H; 3.73 % N.
609847/0995

Claims (29)

  1. PATENTANSPRÜCHE:
    in welcher R Alkyl mit einem bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenalkyl mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen/ X Nitroso, Amino, Alkylamino mit Ibis 5 Kohlenstoffatomen, Hydroxy oder Benzoyloxy, R1 Wasserstoff/ Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Trifluoromethyl, R„ Wasserstoff, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Brom, Fluor oder Chlor bedeutet, sowie die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze derselben.
  2. 2. Verbindungen gemäß Anspruch 1 der Formel
    E-,
    in welcher X Nitroso, Amino, Alkylamino mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Hydroxy oder Benzoyloxy, R1 Wasserstoff oder Methoxy und R2 Wasserstoff, Methoxy oder Fluor bedeutet.
    /17
    609847/0 935
  3. 3. Verbindungen gemäß Anspruch 1 der Formel
    R-
    in welcher R Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phehäthyl bedeutet, R1 Wasserstoff oder Methoxy und R„Wasserstoff*"Methoxy oder Fluor bedeutet.
  4. 4. 1''-Hydroxy-1,3-dihydro-3-phenylspiroAlsobenzofuran-1,4'-piperidin/ und dessen physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
  5. 5. 1' -Hydroxy-1,3-dihydro-3- (4-methoxyphenyl) spiro/isobenzof uran-1,4*-piperidin/ und dessen physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
  6. - 1! -Hydroxy-1,3' -dihydro-6-methoxy-3-phenylspiro_/isobenzof uran-1,4 *-piperidin/ und dessen physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
  7. 7. 1' -Hydroxy-1,3-dihydro-3- (4-f luorophenyl) spiro/isobenzofuran-1,4*-piperidin/ und dessen physiologisch verträgliche Säureadditionssalze .
  8. 8. 1' -Amino-1, 3-dihydro-3-phenylspiro7 isobenzof uran-1, 4' -piperidin/ und dessen physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
    609847/Q995
  9. 9.1, 3-Dihydro-1 · -methyl-S-phenylspiro/isobenzofuran-i , 4 ' piperidin/-1 *-oxid.
  10. 10. Ein Verfahren ziarLinderung von Schmerzen, dadurch gekennzeichnet, daß man dem Patienten eine pharmazeutisch wirksame Menge einer in Anspruch 1 definierten Verbindung verabreicht.
  11. 11. Ein Verfahren zur Behandlung von Krämpfen, dadurch gekennzeichnet, daß man dem Patienten eine pharmazeutisch wirksame Menge einer in Anspruch 1 angegebenen Verbindung verabreicht.
  12. 12. Verfahren zur Behandlung von Depressionen, dadurch gekennzeichnet, daß man dem Patienten eine pharmazeutisch wirksame Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 1 verabreicht.
  13. 13. Ein pharmazeutisches Präparat, welches ungefähr 0.5 bis 70 Gewichtsprozent einer Verbindung gemäß Anspruch 1 als wesentlichen aktiven Wirkstoff enthält und der Rest einen mit diesem Wirkstoff physiologisch verträglichen Trägerstoff darstellt.
  14. 14. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Piperidin der Formel
    in welcher R1 und R„ die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung haben, mit einem N-nitrosierenden Mittel N—nitrosiert.
  15. 15. Ein Verfahren gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß man als Nitrosiermittel Katriumnitrit und wäßrige Essigsäure als Lösungsmittel verwendet.
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  16. 16. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Nitrosoverbindung der Formel
    in der R1 und R- die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung haben, zur entsprechenden Aminoverbindung reduziert.
  17. 17. Ein Verfahren gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß man die. Reduktion bei einer Reaktionstemperatur von 0 bis 1100C mit elementarem Zink als Reduktionsmittel in wäßriger Essigsäure während 5 Minuten bis zu 2 Stunden durchführt.
  18. 18. Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Aminoverbindung der Formel
    *2
    . und R die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung
    in welcher
    haben, reduktiv alkyliert
    /20
    609847/0995
  19. 19. Ein Verfahren gemäß Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß man die reduktive Alklyierung bei einer Reaktionstemperatur von 15 bis 1000C innerhalb von einigen Minuten bis zu 24 Stunden durchführt und eine Carbonylverbindung als Alkyliermittel, Cyanoborhydrid als Reduktionsmittel und Azetonitril als Lösungsmittel verwendet.
  20. 20. Ein Verfahren gemäß Anspruch 19/ dadurch gekennzeichnet, daß die Carbonylverbindung ein Keton oder ein Aldehyd ist.
  21. 21. Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Piperidin der Formel
    R2
    in welcher R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einen Peroxid reagieren läßt.
  22. 22. Ein Verfahren gemäß Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion mit Benzoylperoxid in einem organischen Lösungsmittel durchführt.
  23. 23. Ein Verfahren gemäß Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß 'die Reaktion in Benzol als Lösungsmittel durchgeführt wird.
  24. 24. Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine N-Benzoyloxy-Verbindung der Formel
    /21
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    in welcher R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, durch Abspalten der Benzoyloxygruppe in die entsprechende N—Hydroxy-Verbindung umwandelt.
  25. 25. Ein Verfahren gemäß Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß die Abspaltung mit wäßrigem Kaliumhydroxid in Äthanol durchgeführt wird.
  26. 26. Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein N-substituiertes Piperidin der Formel
    T.
    in welcher R, R1 und R_ die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung haben, oxydiert.
  27. 27. Ein Verfahren gemäß Anspruch 26/ dadurch gekennzeichnet, daß man die Oxydation irr Gegenwart eines organischen Lösungsmittels durchführt.
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  28. 28. Ein Verfahren gemäß Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß das Oxydationsmittel 4-Chloroperbenzoesäure und das Lösungsmittel Chloroform ist.
  29. 29. Ein Verfahren gemäß Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß das Oxydationsmittel Wasserstoffperoxyd und das Lösungsmittel Eisessig ist.
    609847/0995
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