DE2617592C3

DE2617592C3 - 2- [4-(3-Oxo- oder Hydroxy-alkyD-phenyl] -alkansäuren und deren nicht toxische Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

Info

Publication number: DE2617592C3
Application number: DE2617592A
Authority: DE
Inventors: Yukitaka Hamatani; Kyoko Hongo; Masashi Imamura; Takuya Uozu Kodama; Koji Kanazawa Ishikawa Miura; Yasuyuki Suzuki; Noboru Takagawa; Kenjun Nyuzen Takeshima
Original assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Current assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Priority date: 1975-04-23
Filing date: 1976-04-22
Publication date: 1978-07-20
Also published as: FR2308358B1; DE2617592A1; JPS51127041A; GB1510042A; FR2308358A1; JPS5642575B2; DE2617592B2; US4092350A

Description

*) 2-(p-lsobutylphenyl)-propionsäure.

Die folgenden Verbindungen stellen lypische Beispiele für aktive Verbindungen der vorstehenden allgemeinen Formel I dar:

2-[4-(3-Oxobutyl)phenyl]propionsäure, 2-[4-(3-Hydroxybutyl)phenyl]propionsäure, 2-[4-(2-Methyl-3-oxobutyl)phenyl]propionsäure, 2-[4-(2-Methyl-3-hydroxybutyl)phepyl]-propionsäure,

2-[4-(2-Äthyl-3-oxobutyl)phenyl]propionsäure, 2-(4-[2-Äthyl-3-hydroxybutyl)phenyl]-propionsäure,

2-[4-(2-Propyl-3-oxobutyl)phenyl]propionsäure, 2-[4-(2-Propyl-3-hydroxybutyl)phenyl] propionsäure,

2-[4-(2-MethyI-3-oxopentyl)phenyl]propionsäure, 2-[4-(2-Methyl-3-hydroxypentyl)phenyl]-propionsäure,

2-[4-(2-Äthyl-3-oxopentyl)phenyl]propionsäure, 2-[4-(2-Äthyi-3-hydroxypentyl)phenyl]-propionsaure,

2-[4-(2-Propyl-3-oxopentyl)phenyl]propionsäure, 2-[4-(2-Propyl-3-hydroxypentyl)phenyl]-propionsäure,

2-[4-(2-Butyl-3-oxopentyl)phenyl]propionsäure, 2-[4-(2-Butyl-3-hydroxypentyl)phenyl]-propionsäure.

Bevorzugt ist es, daß R³ eine Methylgruppe in der allgemeinen Formel I darstellt. Besonders bevorzugte Verbindungen sind

2-[4-(2-Methyl-3-hydroxybutyl)phenyl]-propionsäure und

2-[4-(2-Äthyl-3-hydroxybutyl)phenyl]-propionsäure.

Obwohl von den Verbindungen der allgemeinen Forme! I verschiedene Stereoisomere existieren, betrifft die Erfindung alle Stereoisomeren.

Die nichttoxischen Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sind die Salze mil verschiedenen wohl bekannten organischen oder anorganischen Basen, die als pharmazeutisch verträglich verwendet werden können. Beispiele für diese Basen sind insbesondere die Basen der Alkalimetalle, wie Natrium und Kalium, der Erdalkalimetalle, wi<; Calcium und Magnesium und verschiedene basische Aminosäuren. Die basischen Aminosäuren umfassen D-Lysin, L-Lysin, DL-L>sin, D-Hydroxylysin, L-Hydro· xylysin, DL-Hydroxylysin, D-Arginin, L-Arginin, DL-Arginin, D-Ornithin, L-Ornithin und DL-Ornithin.

Der bei dem erfindungsgemäßen Verfahren aiii Ausgangsstoff dienende Typ von Aldehyden (IIa und Hb) läßt sich gemäß folgendem Schema herstellen:

CHjCOCI/AICIj

Friedel-Crafts-Reaktion

ClCH₂COOCH₃/NaOCH₃ Darzen-Kondensation

Hydrolyse

— CO,

R³ R⁴

! I

CHjCOO-CH-CH-CH₂ R³ R⁴

I I

CH₃COO-CH-CH-CH₂ R³ R⁴

O V-COCHj

CH₃

CH₃COO-CH-CH-CH₂-/ O V-C CHCOOCH₃

R³ R⁴

HO — CH-CH- CH₂^oV R³ R⁴

I I /-

HO—CH-CH-CH₂-< R³ R⁴

CH₃ -C CHCOOCHj

CH, C CHCOOH

CH₃

HO-CH -CH-CH₂-< O V-CHCHO

CHjCOCI/AICIj

Friedel-Crafts-Reaktion

HOCH₂CH₂OH

CICH₂COOCH₃/NaOCH₃ Darzen-Kondensation

Hydrolyse

-co,

Hydrolyse R³ R⁴

I I

O=C CH-CH₂

R³ R⁴ O=C CH-CH₂

CH₂O R³ R⁴

L, π

/
CH,O

OV-COCH₃

CH₂O R³ R⁴ CH₃

M I /-\ I

C CH-CH₂-<(O V-C CHCOOCH.,

CH,O

CH₂O R³ R⁴ CH,

M I x-v I '

C CH-CH₂-< O >-C CHCOOH

CH₂O

I³ R⁴

CH,

= C CH-CHj--( O V- CHCHO

(Il hi

Im vorsiehenden Reaktionsschema bzw. in den vorstehenden Reaktionsschemata haben R³ und R« die vorstehend angegebene Bedeutung.

Oxidationsmittel, die zur Herstellung der Verbindungen der Formel I aus den Aldehyden (IIa) oder (Hb) geeignet sind, umfassen beispielsweise Wasserstoffperoxid, Kaliumpermanganat, Kaliumdichromat, Natriumdichromat, Salpetersäure, Silberoxid und Sauerstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Silberoxid.

Die Reaktionen werden in verschiedenen Medien durchgeführt, die im Hinblick auf die Oxidationsmittel und die Aldehyde geeignet sind und die Reaktionstemperatur hängt von den Reaktionsteilnehmern ab. Wenn das Oxidationsmittel Kaliumdichromat oder Natriumdichromat ist, wird der Aldehyd (Ha), worin R³ eine Hydroxygruppe darstellt, in die Verbindung der Formel I überführt, worin R¹ zusammen mit R^J eine Oxogruppe darstellen, in dem die Hydroxygruppe oxidiert wird.

Ferner können die gebildeten Verbindungen in üblicher Weise in die entsprechenden nichttoxischen Salze überführt werden.

Empfindliche Tests hinsichtlich der pharmakologi-

III

2(1 sehen Aktivitäten der Verbindungen der vorstehenden Formel ι sind nachstehend angegeben. Aufgrund der Ergebnisse werden die antiinflammatorischen Aktivitäten und die akute Toxizität an Ratten in Tabelle 1 und der Sicherheitsfaktor (die Verhältnisse von LD50 zu ED30, zu EPjo oder zu ED40) für die antiinflammatorischen Aktivitäten an Ratten und die analgetische Aktivität an Mäusen in Tabelle 2 angegeben.

(a) Inhibierung des Carrageenin-induzierten
Pfotenödems

Nach der Methode von CA. Winter et al. (Proc. Soc. Exp. Biol. Med., Bd. Hl₁S. 544 [1962]) wurden eine Stunde nach der oralen Verabreichung der Testverbindungen an männlichen Donryu-Ra'tten von 140± 10 g 0,1 ml einer l°/oigen Carrageeninsuspension in physiologischer Salzlösung subkutan in die Sehnenhaut der rechten Hinterpfote injiziert. Das ^v'olumen der Pfote wurde vor und drei Stunden nach dir Carrageenin-injektion gemessen. Der Schwellindex der entzündeten Pfote wurde wie folgt berechnet:

Schwellindex (%)

/durchschnittliches Pfolcnvolumen durchschnittliches Pfotenvolumen^

\ 3 Stunden nach der Injektion ~~ vor der Injektion /

(durchschnittliches Volumen der Pfote vor der Injektion)

100

Die prozentuale Inhibierung wurde wie folgt berechnet:

, , ., . „, (Schwellindex von Vergleichsrauen) — (Schwellindex von behandelten Ratten)

Inhibierung (%) = %-£—tf-j — j—w~r--t \ ~

(Schwellindex der Vergleichsratten)

(b) Inhibierung des intraperitonealen Farbstoffverlustes

Nach der Methode von B. A. Whittle (Br. J. Pharmac. Chemother., Bd. 22, S. 246 [1964]) wurden eine Stunde nach der oralen Verabreichung der Testverbindungen an männlichen Donryu-Ratten von 160+10 g 0,5 ml von 0,5%igem Evans-Blau gelöst in physiologi-

Inhibierung (%)

scher Salzlösung intravenös injiziert. Fünf Minuten

)j danach wurden intraperitoneal 0,2 ml 3%ige Essigsäure pro 100 g Körpergewicht injiziert. Der Farbstoff im peritonealen Exudat, der 45 Minuten nach der Essigsäureinjektion entnommen wurde, wurde einer spektrophotometrischen Untersuchung bei 620 πιμ

an un'erworfen. Die prozentuale Inhibierung wurde wie folgt berechnet:

(mittlere optische Dichte von Vergleichsratten) — (mittlere optische Dichte von behandelten Ratten) (mittlere optische Dichie von Vergleichsratten)

(c) Inhibierung der Granulombildung durch die Granulomtaschen-Methode

Nach der Methode von A. Robert und J.E. Nezamis (Acta. Endocrinol., BI. 25, S. 105 [1957]) wurde subkutan am Rücken von männlichen Wistar-Ratten von 180±I0g eine Lufttasche von 25 ml gebildet und es wurde 1 ml von 1% Crotonöl, gelöst in ·

/mittleres Gewicht des Granuloms \ von Vergleichsratten

Baumwollöl, in die Tasche injiziert. Anschließend wurden die Verbindungen oral verabreicht. Vom nächsten Tag wurden die Verbindungen oral um 9 Uhr und 16 Uhr 6 Tage lang verabreicht. Am Tag nach dem Tag der letzten Verabreichung wurde die Granulomtasjhe errtfernt und gewogen. Die prozentuale Inhibierung wurde wie folgt berechnet:

Inhibicrung (%) =

mittleres Gewicht des Granuloms^
von behandelten Ratten /

(mittleres Gewicht des Granuloms von Vergleichsratten)

100

(d) Akute Toxizität

Die Verbindungen wurden an männlichen Wistar-Ratten von 200+1Og oral verabreicht. Die Beobachtung erstreckte sich über 7 Tage.

(e) Inhibierung der Granulom-Bildung durch die Baumwoll-Hellet-Methodc Nach der Methode von CA. Winter et al. (). siertc Baumwollpellets von jeweils 35 ±

Pharmac. Exp. Thcr.. Bd. 141, S. 369 [1963]) wurden in männlichen Donryu-Ratten von 130+ 10g /wci stcrilimg subkutan

aseptisch im Lateralabdomen eingebettet. Anschließend wurden die Verbindungen oral verabreicht Vnm

nächsten Tag an wurden die Verbindungen oral um 9 Uhr und 16 Uhr während 3 Tagen verabreicht. Am Tag nach der letzten Verabreichung wurden die Pellets

/mittleres Gewicht des Granuloms V von Vergleichsratten

entfernt, getrocknet und gewogen, um das Gewicht des um die Pellets gebildeten Granuloms zu bestimmen. Die prozentuale Inhibierung wurde wie folgt berechnet:

Inhibierung (%) =

(f) Analgetische Aktivität durch die Acetylcholin induzierte Krümmethode an der Maus

mittleres Gewicht des GranulomsN
von behandelten Ratten /

100

Nach der Methode von S. S. Adams (Arch. Int. Pharmacodyn., Bd. 178, S. 115 [1969]) wurde an männlichen Sl.C-IRC-Mäuscn von 20±lg ein Sich-Krümmen durch intrapcritoncale Injektion von 0.1 ml

(mittleres Gewicht des Granuloms von Vergleichsratten)

pro 10 g Körpergewicht von 7,5 mg pro kg Acetylcholin, gelöst in physiologischer Salzlösung, hervorgerufen. Die Testverbindungen wurden oral 60 Minuten vor der Acetylcholininjektion verabreicht, wonach die Frequenz des Ansprechens bzw. des Sich-Krümmens für jedes Tier während 8 Minuten gezählt wurde. Die prozentuale Inhibieriing wurde wie folgt berechnet:

/mittlere Frequenz des Ansprechens V der Vcrgleichsmaus

(mittlere Frequenz des Ansprechens der VergTeichsmaus)

Inhibieriing (⁰O) =

Bemerkung:

Verbindung A:

2-[4-(2■Meth>Ί■3-oxobutyl)phcnyl]propionsäιιrc.

mittlere Frequenz des Ansprechens^
der behandelten Maus /

100 .

Verbindung C.

2-[4-(2-Äthyl-3-oxobutyl)phenyl]propionsäurc,

Verbindung B:

2-[4-(2-Methyl-3-hydroxybutyl)-phenyl]-propionsäure.

Tabelle I

Antiinflammatorische Aktivitäten und akute Toxizitiit an Ratten

Verbindung D:

2-[4-(2-Äthyl-3-hydroxybutyl)phenyl]·
propionsäure.

Verbindung

I-ITekl auf die akute Inflammation

Inhibierung des Carrageeninindu/ierten
Pfotenödems

Dosis Inhi

hierung

(mg/kg) ("'„)

Inhibieriing des

intraperitonealen

Farhstoffverlustes

Dosis Inhi-

bierung

(mg/kg) (%)

Effekt auf die subakute
Inflammation

Inhibierung des
(iranulombüdung
durch die Granulomtaschen-Methode

Akute Toxizitiit

Dosis

(mg/kg)

Inhibierung

Dosis
(mg/kg)

gestorben

behandeil

Verbindung A 3 31.7 2 30.6 8 22.3 250 1/8

Verbindung B 3 34.9 2 35.3 6 24.2 250 1/8

Verbindung C 2 35.2 0.5 28.2 1 22,7 125 2/8

Verbindung D 2 38.1 0.5 34.4 1 23.5 125 3/8

Ibuprofen 10 31.2 10 17.8 50 21.1 625 3/8 (Vergleich)

Tabelle 2

Sicherheitsfaktor (Verhältnis von LD;,, zu ED_:,,. zu ED-.,, oder /u ED_4n) für die antiinflammatorischen Aktivitäten an Ratten und die analgetische Aktivität an der Maus

Verbindung	Effekt auf die akute	Inhibierung des	Effekt auf die subakute	Inhibierung der	Akute	Analgetische
	Inflammation	intraperitonealen	Inflammation	Granulom-	Toxizität	Aktivität
		Farbstoff		bildung durch		durch die
	Inhibierung des	verlustes	Inhibierung der	die Baumwoll		Acetylcholin-
	Carrageenin-		Granulom-	pellet-Methode		Methode
	induzierten	ED,,, LD₅₁,	bildung durch	ED_2n LD_5n
	Pfotenödems	(mg/kg) ED,„	die Granulom-	(mg/kg) ED_2n
		0,3 i 425,8	taschen-Methode	0,33 400,0
	ED₄,, LD,,,	17 40,3	ED_:„ LD^₀	22 31,1	LD_5n	ED,,,
	(mg/kg) ED₄₁₁		(mg/kg) ED₂₁₁		(mg/kg)	(mg/kg)
Verbindung D	2,5 52,8	0,73 180,8	132	-> -τ
Ibuprofen	16 42.8	42 16,3	685	4,7
(Vergleich)

Aus den Tabellen I und 2 folgt, daß die neuen erfindungsgemäßen 2-[4-(3-Oxo- oder -hydroxyalkyl)phenyl]alkansäuren der allgemeinen Forme! I ausgezeichnete antiinflammatorische und analgetische Aktivitäten, verglichen mit Ibuprofen aufweisen. Insbesondere ist der Effekt auf die subakute Inflammation ganz ausgezeichnet und der Sicherheitsfaktor (das Verhi.i-.nis von LD50 zu ED20), der den Sicherheitsgrad wiedergibt, ist etwa zehnmal höher als der von Ibuprofen. Deshalb sind die Verbindungen der Formel I und ihre nichttoxischen Salze als Arzneimittel für die Behandlung von Inflammationen und Schmerzen einschließlich derjenigen von Rheumatismus sehr wertvoll.

Die neuen erfindungsgemäßen 2-[4-(3-Oxo- oder ■hydroxyalkyl)phenyl]alkansäuren der Formel I und ihre nichttoxischen Salze können in üblicher Weise in Verabreichungsformen formuliert werden, um sowohl oi'äi ils dtici'i päicnicrai vctäuicicni /.u werden, wie als Kapseln, Pulver. Granulate, Tabletten. Pillen. Suspensionen, Emulsionen, Sirupe. Injektionen und Supositurien.

Die Dosis des zu verabreichenden aktiven Bestandteils variiert mit dem Aktivitätsgrad der verwendeten Verbindung. Im allgemeinen werden Säugetieren Mengen von 1 bis 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag verabreicht, um eine wirksame Erleichterung bzw. Bekämpfung der Entzündung und des Schmerzes /ti erzielen. Es ist daher vorteilhaft, daß solche Verabreichungsformen den aktiven Bestandteil in Mengen von bis 200 mg pro Einheit enthalten.

Insjesondere kann die Formulierung wie folgt erfolgen:

(a) Bei festen Verabreichungsformen, wie Kapseln, Pulver, Granulate, Pillen und Tabletten wird die aktive Verbindung mit mindestens einem inerten Verdünnungsmittel, wie Sucrose, Lactose und Stärke vermischt. Die Verabreichungsformen wie Granulate, Pillen und Tabletten können auch andere Substanzen außer dem inerten Verdünnungsmittel enthalten, beispielsweise Bindemittel, wie eine Stärkelösung, Gelatinelösung, Methylcel-Iulose und mikrokristalline Cellulose und Zerkleine rungsmittel (Disintegrants) wie Stärke, Agar. Calciumcelluloseglykolat. Im Falle der Tabletten kann die Verabreichungsform auch Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talkum enthalten und kann zusätzlich gegebenenfalls mit enterischen Überzügen hergestellt werden.

(b) Bei den flüssigen Verabreichungsformen, wie Suspensionen, Emulsionen und Sirupe, wird die aktive Verbindung mit flüssigen Vehikeln, wie Wasser, vermischt. Solche Verabreichungsformell können auch zusätzliche Substanzen, wie Suspendierungsmittel. Emulgatoren oder Verdickungsmittel, beispielsweise Carboxymethylcellulose, mikrokristalline Cellulose oder Traganth enthalten. Ferner können die Verabreichungsformen zusätzlich beispielsweise Süßstoffe und aromatische Substanzen enthalten.

(c) Bei den wäßrigen oder nichtwäßrigen Injektionen wird die aktive Verbindung mit Wasser zur Injektion oder mit nichtwäßrigen injizierbaren flüssigen Vehikeln, beispielsweise Pflanzenfett bzw. -öl, wie Olivenöl, Sesamöl und Sojabohnenöl, und organische Lösungsmittel, wie Propylenglykol. Äthanol, Glycerin und Polyäthylenglykol vermischt Solche Verabreichungsformen können auch gegebenenfalls zusätzliche Substanzen enthalten.

wie beispielsweise Stabilisatoren, löslichmachende Mittel, Suspensionsmittel, Emulgatoren, Puffcrmiltel und Konservierungsmittel. Sie können auch in Form von sterilen, festen Zusammensetzungen hergestellt werden, die in sterilem Wasser oder einem anderen sterilen injizierbaren Medium unmittelbar vor der Verwendung gelöst werden können.

(d) Bei den Supositorien wird die aktive Verbindung mit allgemein bekannten Grundstoffen, wie Kakaobutter. Laurinbutter, Glycerogelatine, Polyäthylenglykol vermischt. Gegebenenfalls können solche Verabreichungsformen auch zusätzliche Substanzen, beispielsweise oberflächenaktive Mittel und Konservieiungsmittel enthalten.
Typische Beispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen werden nachstehend angegeben, ohne dal? dadurch jedoch die Erfindung beschränkt wird.

I.Tabletten	2. Tabletten	25,0 mg
2-[4-(2- Methyl- 3-hydroxybuty I)-	2-[4-(2-Äthyl-3-hydroxybutyl)-	56,0 mg
phenyl]propionsäure	phenyljpropionsäure	37,5 mg
Lactose	Granulierte Lactose	30,0 mg
Stärke	Calciumcelluloseglykolat	1,5 mg
Mikrokristalline Cellulose	Magnesiumstearat	150.0 mg/
Magnesiumstearat		Tablette


	25.0 mg
69,0 mg
5.0 mg
1,0 mg
100,0 mg/
Tablette

Diese Tabletten wurden mit Hilfe der üblichen μ Granulierung unter Verwendung wäßriger oder nichtwäßriger flüssiger Vehikel mit verschiedenen Bindemitteln oder durch trockene Granulierung formuliert.

Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I

Beispiel 1

Herstellung von 2-[4-(2-Methyl-3-hydroxybutyl)-phenyl]propionsäure

-„, (1) In eine Mischung aus 50 ml Acetylchlorid, 90 g Aluniiniumchlorid und 200 ml Methylenchlorid wurden innerhalb 30 Minuten unter Rühren und bei unterhalb 35°C 61,8 g (2-Methyl-3-acetoxybutyl)benzol eingetropft.

Ϊ5 Nachdem die Reaktionsmischung 4 Stunden bei 25°C gerührt wurde, wurde sie in Eiswassergegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Anschließend wurde das Methylenchloridextrakt mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure gewaschen und das Lösungsmittel wurde im

_b0 Vakuum verdampft. Der erhaltene Rückstand wurde durch Vakuumdestillation fraktioniert, wobei 60 g 4-(2-Methyl-3-acetoxybuiyl)phenylmethylketon in einer Ausbeute von 80% erhalten wurden.

Kp.0,15mmHg/lI3bisU7°C

IR(inSubstanz)cm-': Vc=ο 1670 (aromatisches

Keton)
vc=o 1720 (Ester)

(2) In eine Mischung aus 24,8 g 4-(2-Methyl-3-acetoxybutyl)-phenylmethylketon, 21 g Methylchloracetat und 80 ml Hexan wurden unter Rühren in einem Stickstoffstrom bei -5 bis 0⁰C innerhalb einer Stunde 12 g Natriummethylat gefügt. Nachdem anschließend die Reaktionstemperatur eine Stunde auf 25⁰C erhöht wurde, wurde die Mischung 3 Stunden bei 35 bis 40°C gerührt.

Anschließend wurde die gebildete Mischung in Eiswasser gegossen und mit Diäthyläther extrahiert. Das Diäthylätherextrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann im Vakuum verdampft, wobei 28.5 g einer Mischung erhalten wurden, bestehend aus

Methyl-3-[4-(2-methyl-3-acetoxybutyl)phenyl]-2,3-epoxybutanoat und Methyl-3-[4-(2-methyl-3-hydroxybutyl)phenyl]-2,3-epoxybutanoat.

IR(rein)cm ': Vco 1740 (Ester)
v, .. issn (-(

(3) 3,5 g Natrium wurden in 60 ml Methanol gelöst und zu dieser Lösung wurde die vorstehend erhaltene Mischung von 28,5 g gefügt. Die gebildete Mischung wurde auf 10⁰C gekühlt, wonach 3,5 ml Wasser zugegeben wurde und über Nacht bei 25"C stehengelassen wurde.

Nach Entfernung des Methanols durch Verdampfen im Vakuum wurde der Rückstand mit Diälhyliither gewaschen und in Wasser gelöst. Die wäßrige Losung wurde durch Zugabe von verdünnter Chlorwasserstoff säure angesäuert und dann nach und nach unter Kohlendioxidentwieklung erhit/l und dann 1.3 Stunden unter Rückflulibedingungen erhitzt.

Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit Diäthyläther extrahiert. Das DiäthyläthcrcMraki wurde mit einer verdünnten wäßrigen Natriumcarbonatlösung gewaschen und getrocknet, und im Vakuum verdampft, wobei ein Rohprodukt aus 18 g 2-[4-(2-Methyl-3-hydroxybutyl)phenyl]propionaldehyd erhalten wurde. Ausbeute 82% (berechnet aus dem 4(2 Metlnl-3acetoxybutyl)phenylmethylkcton).

Anschließend wurde das vorstehend erhaltene Produkt durch Säulenchromatographie auf Siliciumdioxidgel gereinigt, wobei 14.5 g eines reinen Produktes erhalten wurden.

IR(rein) cm ': v< ,, 1710 (Aldehyd)

i'o Ii 3420 (-OH)
MS m/e:220(M'). 173[M- -(CHO +HjO)].

(4) Zu 200 ml einer Äthanollösung, enthaltend 2.2 g 2-[4-(2-Methyl-3-hydroxybutyl)phenyl]propionaldeh\d wurden 20 ml einer wäßrigen Lösung, enthaltend 5 g AgNOi gefügt und anschließend wurden nach und nach unter Rühren 55 ml einer ln-Natriumhydroxidlösung zugegeben.

Nachdem die Mischung 6 Stunden gerührt wurde, wurde sie filtriert. Anschließend wurde das Filtrat durch Verdampfen im Vakuum konzentriert und mit Diäthyläther gewaschen. Anschließend wurde das erhaltene Material durch Zugabe von verdünnter Chlorwassersioffsäurc angesäuert und mit Diäthyläther extrahiert. Das Diäthylätherextrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum verdampft, wobei 1.9 g des Rohproduktes 2-[4-(2-Methyl-3-hydroxybutyl)phe-

nyljpropionsäure. Ausbeute 80%. erhalten wurden.

Das Produkt wurde aus einem gemischten Lösungsmittel aus Diäthyiäther und η-Hexan umkristallisiert. u.ti reine Kristalle zu erhalten.

F. 85-88'C

Elementaranulysc für C^HjnO

Ber.: C 71,16%, H 8.53%;
ge f.: C 71,40%. H ö,60%.

IR(KBr)cm

ι·( ο 1700 (-COOH) ν,, η 3450 (-OH)

Beispiel 2

Herstellung der 2-[4-(2-Methyl-3-oxobutyl)· phenyl]propionsäure

(1) Unter Verwendung von (2-Methyl-3-oxobu-(yl)benzol wurde in derselben Weise wie in Beispiel 1(1) vorgegangen, um das 4(2-Methyl-3-oxobutyl)phenylmethylketon zu erhalten.

Kp. 0.15mm Hg/ 107 bis 1 1 IC

IR(rein)cm ^!: ι·< ,, 1670 (aromatisches Keton)

>>. .: 170" (;>.! I ph^:.U !■·'.· hoS Kc!"!¹)

(2) 40,8 4-(2-Methyl-3-o\obut\l)phenylmeth}lketon, 20g Äthylenglvkol und 20mg p-Toluolsiilfonsäure wurden vermischt Lind über Nacht bei 25 C gerührt. Anschließend wurde das gebildete keaktionswasser durch Verdampfen im Vakuum entfernt, während die I'emperil tür 3 Stunden bei 50 C gehalten wurde.

Nachdem die Reaktionsmischung mit einer verdünnten wäßrigen Natriumcarbonatlösung alkalisch gemacht wurde, wurde mit Diäthyläther extrahiert. Das Diätin I-ätherextrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet und durch Verdampfen im Vakuum \om Lösungsmittel befreit. Die erhaltene flüssigkeit wurde durch Vakuumdestillation fraktioniert, wobei 30 g 4-(2-Meihyl-3-äthylendiox\but\l)phen\lmethylketon in einer Ausbeute von 60% erhalten wurden.

IR(rein) cm

1670 (aromatisches Keton)

(3) Zu einer Mischung aus 24.8 g 4(2 Methyl-3-älhs lendioxybutyl)phenylmethylketon. 21 g Methylchloracetat und 80 ml η-Hexan wurden unter Rühren in einem Stickstoffstrom bei -5 bis OC inneihalb einer Stunde 12 g Natriummethylat gefügt. Nachdem die Reakiionstemperatur anschließend eine Stunde auf 25¹C erhöhl wurde, wurde die Mischung 3 Stunden bei 35 bis 40 C gerührt.

Die erhaltene Mischung wurde in Eiswasser gegossen und mit Diäthyläther extrahiert. Das Diäthylätherextrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann im Vakuum verdampft, um 30 g 3-[4-(2-Methyl-3-äth\lendio\\butyl)phenyl]-2.3-epoxybutanoat- Rohprodukt in einer Ausbeute von 98% zu erhalten.

IR(rein)cm

1740 Ester)

(4) 3 g Natrium wurden in 60 ml Methanol gelöst und zu dieser Lösung wurden die vorstehend erhaltenen 30 g Methyl-3-[4-(2-methyl-3-äthylendioxybutyl)phenyl]-2.3-epoxybutanoat gefügt. Die erhaltene Mischung wurde auf 10⁰C gekühlt, wonach 3 ml Wasser zugegeben wurden und dann über Nacht bei 25"C stehengelassen wurde.

Nach der Entfernung des Methanols durch Verdampfen im Vakuum wurde der Rückstand mit Diäthyläther gewaschen und dann in Wasser gelöst. Die wäßrige Lösung wurde durch Zugabe von verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und dann nach und nach unter Kohiendioxidentwicklung erhitzt und weiter 1.5 Stunden unter Rückflußbedingungen erhitzt.

Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit Diäthyläther extrahiert. Das Diäthylätherextrakt

wurde mit einer verdünnten wäßrigen Natriiimearbonatlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum verdampft, wobei 16,3g eines 2-[4-(2-Methyl-3-oxobutyl)phenyl]propionaldehyd-Rohproduktes erhalten wurden; Ausbeute 75% (berechnet aus 4-(2-Methyl-3-äthylendioxybutyl)phenylmethylketon. Anschließend wurde das vorstehend erhaltene Produkt durch Säulenchromatographie (Siliciumdioxydgel) gereinigt, um 9 g des Rohproduktes zu erhalten.

IR(rein)cm ': i·, ,„ 1710

MSm/c: 218(M). 189(M- -CHO)

(5) Zu 200 ml einer Äthanollösung, enthaltend 2.2 g 2-[4-(2-Methyl-3-oxobuiyl)phenyl]propionaldehyd wurden 20 ml cinei wäßrigen Lösung, enthaltend 5 g AgNO₁. zugegeben und ferner wurden nach und nach 55 ml 1 η-Natronlauge unter Rühren zugegeben.

Nachdem die Mischung 6 Stunden gerührt wurde, wurde sie fiiir ιιτι. Das Fiiirai wurde anschließend durch Verdampfen im Vakuum konzentriert und mit Diäthyläther gewaschen. Anschließend wurde das erhaltene Material durch Zugabc von verdünnter Chlorw asser stoffsäurc angesäuert und mit Diäthyläther extrahiert. Das Ätherextrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum verdampft, um 1.9 g

2-[4-(2-M et hy I-3-oxobu ty] )phenyl]propionsü ure-Rohprodukt in einer Ausbeute von 80% zu erhalten.

Das Produkt wurde durch Säulenchromatographii¹ (Silieiumdioxidgel) gereinigt, wobei 1.4g eines reinen Öls erhalten wurden.

IR(rcin)cm ': i\ ,, 1690 (-COOH. ^ CO) Beispiel 3

Herstellung der 2-[4-(2-Äthyl-3-hydrox>bun I)-pheny !!propionsäure

(1) Unter Verwendung von (2-Äthyl-S-acctoxvbutyl)benzol wurde in derselben Weise wie in Beispiel 1(1) vorgegangen, um 4-(2-Äthyl-3-acctoxybutyl)phcnylmethylketon zu erhalten.

Kp.0.15 mm hg/ 118bis 123⁰C
IR(rein)cm ': r< ο 1670 (aromatisches Keton) ■η -ο 1720 (Ester)

(2) Unter Verwendung des vorstehend erhaltenen 4-(2-Äthyl-3-acetoxybutyl)phenylmethylkctons wurde in derselben Weise wie in Beispiel 1(2) und (3) vorgegangen, um 2-[4-(2-Äthyl-3-hydroxybuty1)phenyl]propionaldehyd zu erhalten.

IR(rein)cm ': r,
i-o
MSm/c: 234(M

, 1710 (Aldehyd)

i 3420 (-OH)

187 [M ■ -(CHO+ H_:O)]

und getrocknet und im Vakuum verdampft, wobei 2 g

2-[4-(2 Äthyl-3-hydroxybutyl)phcnyl]propionsäurc-Rohprodukt in einer Ausbeute von 80% erhalten wurden.

■ Das Produkt wurde aus einem gemischt ·η Lösungsmittel aus Diäthyläther und n-Hcxan 'umkristallisicrt. um reine Kristalle zu erhalten.

F-". ιoobis lore

in Elemcntaranalyse für CY.HjjOi:

Bcr.: C 71.97%. Il 8.86%;
j;ef.: C 71.79%. H 8.89%.

IR(KBr)Cm ': ι·, ,, 1700 (-COOH)

(3) In 200 ml einer Äthanollösung, enthaltend 2.3 g 2-[4-(2-Äthyl-3-hydroxybutyl)phenyl]propionaldehyd wurden 20 ml einer wäßrigen Lösung, enthaltend 5 g AgNOi, eingebracht und ferner wurden 55 ml einer 1 n-Natriumnydroxidlösung nach und nach unter Rühren zugegeben.

Nachdem die Mischung 6 Stunden gerührt wurde, wurde sie filtriert. Anschließend wurde das Filtrat durch Verdampfen im Vakuum konzentriert und mit Diäthyläther gewaschen. Anschließend wurde das erhaltene Material durch Zugabe von verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Diäthyläther extrahiert. Der Diälhylätherextrakt wurde mit Wasser gewaschen ι·,

(
3450 (-OH)

Beispiel 4

i icrsteiking eier 2-[4-(2-Äthyi-i-oxobutyi)-phcnyl]propionsäure

(1) Unter Verwendung von (2-Äthyl-3-oxobtityl)bcii /öl wurde in derselben Weise wie in Beispiel i-(') vorgegangen, un: 4-(2-Äthvl-3-oxobulyl)phenylmethvlketon /u erhallen.

Kp. I I I bis lib C/0.1 5 mm Hg
IR(rein)cm ^:: r< ,, 1670 (aromatisches Keton)
ι¹, ο 1700 (aliphiitisches Keton)

(2) Unter Verwendung des vorstehend erhaltenen ■4-(2-Äihvl-3-oxobuivl)phenvlmethvlketons wurde in derselben Weise wie in Beispiel 2(2) vorgegangen, um 4-(2-Athyl-i-iilhylendioxybutyl)pheny1mcthylketon /u erhalten.

I. 115 bis 123 C/0.1 mm Hg

IR(rein)cm : ιί _(i 1670 (aromatisches Keton)

(3) Unter Verwendung des vorstehend erhaltenen 4-( 2- Ä thy I- 3- ä thylendioxybu ty l)phcny I met iiylketons

wurde in derselben Weise wie in Beispiel 2-(3) und (4) vorgegangen, um 2-[4-(2-Äthyl-3-oxobutyl)phcnyl]propionaldehyd zu erhalten.

IR(rcin)cm ': i\ . ο 1710
MSm/c: 232(M -J.203

(4) In 200 ml einer Äthanollösung, enthaltend 2.3 g 2-[4-(2-Äthyl-3-oxobutyl)phenyl]propionaldehyd. wurden 20 ml einer wäßrigen Lösung, enthaltend 5 κ AgNOi, eingebracht und ferner wurden unter Rühren nach und nach 55 ml einer 1 n-Natriumhydroxidlösung zugegeben.

Nachdem die Mischung 6 Stunden gerührt wurde, wurde sie filtriert. Anschließend wurde das Filtrat durch Verdampfen im Vakuum konzentriert und mit Diäthyläther gewaschen. Anschließend wurde das erhaltene Material durch Zugabe von verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Diäthyläther extrahiert. Das Diäthylätherextrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet und im Vakuum verdampft, wobei 2 g 2-[4-(2-Äthy!-3-oxobutyl)phenyl]propionsäure Rohprodukt in einer Ausbeute von 80% erhalten wurden.

Anschließend wurde das Produkt durch Säulenchromatographie (Silieiumdioxidgel) gereinigt, um 1.6 g eines reinen Öls zu erhalten.

IR(rein)cm ': r, ,, 1690 (-COOH. ; CO).

Claims

Patentansprüche:

1. 2-[4-(3-Oxo- oder -Hydroxy-alkyl)-phenyl]-propionsäuren der allgemeinen Formel

R³ R⁴

R²—C—CH-CH₂ R¹

CH₁

CH-COOH

worin R¹ ein Wasserstoffatom und R² eine Hydroxygruppe ist oder R¹ zusammen mit R- eine Oxogruppe darstellt, R³ eine Methyl- oder Äthylgruppe und R⁴ ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppe bedeuten, und deren nichttoxische Salze.

2. 2-[4-(2-Äthyl-3-hydroxybutyl)-phenyl]-propionsäure und deren nichttoxische Salze.

3. Verfahren zur Herstellung der 2-[4-(3-Oxo- oder -Hydroxyalkyl)-phenyl]-propionsäuren oder deren nichttoxische Salze gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Aldehyd der allgemeinen Formel

R³ R⁴

R²—C-CH-CH₂ R¹

CH₃ CH-CHO

worin R¹, R², R³ und R* die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, oxidiert und gegebenenfalls in ein nichttoxisches Salz überführt.

4. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 1 als aktiven Bestandteil, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger.

Gegenstand der Erfindung sind neue 2-f4-(3-Oxo- -r, oder -Hydroxyalkyl)-phenyl]-alkansäuren und deren nichttoxische Salze, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß den Patentansprüchen.

Diese Verbindungen sind zur Behandlung von Entzündungs- und Schmerzsymptomen bei Säugetieren sowie bei Menschen wertvoll.

Ein Ziel der Erfindung ist es, neue Verbindungen zu schaffen, Jie als Arzneimittel für die Behandlung von Rheumatismusentzündungen und -schmerzen wertvoll ->-> sind.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel

R³ R⁴

R²— C — CH- CH,-< O

R¹

CHj

CH-COOH

(I)

(l)

worin R¹ ein Wasserstoffatom und R-' eine Hydroxygruppe ist oder R¹ zusammen mit R² eine Oxogruppe darstellt, R³ eine Methyl- oder Äthylgruppe und R⁴ ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppe bedeuten, und deren nichttoxische Salze weisen wertvolle antünflammatorische Eigenschaften sowohl bei der akuten Inflammation bzw. Entzündung und subakuten Inflammation einschließlich derjenigen bei rheumatischen Leiden auf und besitzen auch eine analgetische Aktivität

Darüber hinaus weisen sie im allgemeinen einen größeren Sicherheitsgrad bei derantiinflammatorischen therapeutischen Verwendung, verglichen mit Ibuprofen*), auf und besitzen kaum bzw. keine anderen unerwünschten pharmakologischen Aktivitäten, die zu unerwünschten Nebenwirkungen Anlaß geben könnten.