DE2611286A1

DE2611286A1 - Verfahren zur herstellung von amoxicillin-trihydrat

Info

Publication number: DE2611286A1
Application number: DE19762611286
Authority: DE
Inventors: Joseph H Grossman; Jun Glenn A Hardcastle
Original assignee: Bristol Myers Co
Current assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1975-03-17
Filing date: 1976-03-17
Publication date: 1976-09-23
Also published as: DE2611286C3; DK144476C; DE2611286B2; NL165748B; SE430336B; GB1535291A; NL165748C; DK113476A; BE839682A; DK144476B; JPS51113893A; NL7602634A; SE7602825L; JPS566432B2; US3980637A

Description

Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Amoxiei 11in-Trihydrat. Insbesondere werden bei der Herstellung von Amoxicillin durch Acylierung von silylierter 6-Aminopenicillansäure mit dem entsprechenden Säurechlorid-Hydrochlorid die Wirksamkeit des Verfahrens und die Reinheit des Produkts durch ein neues Wiedergewinnungsverfahren verbessert, das in der Isolierung von festem Amoxiei 11in-Hydrochlorid aus der Acylierungsreaktionsmischung besteht, das dann leicht in das Amoxiei 11in-Trihydrat überführt wird.

Das erste im Handel erhältliche Penicillin mit einer <*-Aminogruppe an der 6-Acyiamidoseitenkette war das Ampicillin, bei dem es sich um die 6-(D-<x -Amino- <tf-phenylacetamido)penicillansäure (vgl. US-Patentschrift 2 985 648) handelt. Amoxicillin

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ist ein antibakterielles Mittel, das bei der Humantherapie verwendet und in Form des Trihydrats der freien Säure (d.h. des Zwitterions) auf den Markt gebracht wird. Es ist beispielsweise im Journal of the Chemical Society (London), Seiten 1920 bis 1922 (1971) und in Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1970, Seiten 407 bis 430 (1971), sowie in der US-Patentschrift 3 674 776 (vgl. auch US-Patentschrift 3 192 198) beschrieben. Sein chemischer Name ist 6-£ü-o(-Ami no- o( -( p- hydroxy phenyl )acet am ido_7 peni ei 11 ansäure.

Die Verwendung von Aminosäurechlorid-Hydrochloriden zur Herstellung derartiger o<-Ami nopeni ei 11 ine ist in der Patentliteratur offenbart. Die GB-PSen 938 321 und 959 853 ^: offenbaren ihre Verwendung unter wasserfreien Bedingungen (die letztere Patentschrift gebraucht eine Silylgruppe zum Schutz der Carboxylgruppe der 6-Aminopenicillansäure während der Acylierung; dies ist auch in der GB-PS 1 008 468 und ; der US-PS 3 249 622 offenbart). Die GB-PS 962 719 offenbart j die Verwendung von Aminosäurechlorid-Hydrochloriden in kaltem wässrigem Aceton. Diese Penicilline sind amphotere Aminosäuren, und bei ihrer Isolierung (wie beispielsweise in den US-PSen 3 157 640 und 3 271 389 offenbart) wird von bestimmten aliphatischen unsymmetrischen verzweigtkettigön sekundären Aminen (oft als flüssige Aminharze bezeichnet) Gebrauch gemacht,'die bisher bei der Isolierung von 6-Aminopenci11 ansäure, bei der es sich ebenfalls um eine j amphotere Aminosäure handelt (vgl. US-PS 3 008 956) ge- | braucht wurden.Verbesserte Methoden zur Isolierung und Reinigung derartiger Penicilline sind beisDielsweise in der US-Patentschrift 3 180 862 über die ß-Naphthalinsulfonate und in der US-Patentschrift 3 198 804 über die intermediäre Isolierung und anschließende leichte Hydrolyse von Hetacillin, offenbart.

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Der Gebrauch einer Silylgruppe zum Schutz der Carboxylgruppe eines natürlichen Penicillins während der chemischen Spaltung in die 6-Aminopenicillansäure ist in der US-PS 3 499 909 offenbart. Der Gebrauch von silylierter 6-Aminopeniei 11 ansäure während der wasserfreien Acylierung mit Aminosäurechlorid-Hydrochloriden ist in zahlreichen Patenten, beispielsj· weise den US-PSen 3 478 018, 3 595 855, 3 654 266, 3 479 338 und 3 487 073, offenbart. Einige dieser Patentschriften offenbaren auch die Verwendung flüssiger Aminharze.

Die GB-PS 1 339 605 enthält verschiedene spezifische und detaillierte Beispiele zur Herstellung von Amoxicillin durch Reaktion eines silylierten Derivats von 6-Aminopenci11 an-, säure mit einem reaktiven Derivat (einschließlich des Chlorid-Hydrochlorids) von D-( -)- <y-Amino-p-hydroxyphenyl -essigsäure, in der die Aminogruppe geschützt ist, anschließendes Entfernen der Silylgruppe(n) durch Hydrolyse oder Aiko- : holyse und, wenn möglich, anschließende Gewinnung des Amoxi- j cillins, üblicherweise als kristallines Trihydrat. So erhält man in Beispiel 1 kristallines Amoxicillin durch isoelektrische Ausfällung aus einer wässrigen Lösung, beispielsweise bei pH 4,7. Bei diesem Beispiel wird eine Reinigung vermutlich durch Auflösen des Rohprodukts (vor dem iso- ' elektrischen Ausfällen) in Wasser bei saurem pH, wie 1,0 !

(beispielsweise in wässriger Chlorwasserstoffsäure) in Ge- j genwart eines mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittels, wie Methylisobutylketon (4-Methylpentan-2-on), erzielt. Ziemlich dieselbe Arbeitsweise wird in der US-PS 3 674 776 angewendet. ·

In der US-PS 3 674 776 (Beispiel 10) findet sich eine spezifische Herstellung von kristallinem Amoxici11in-Hydrochlorid-Trihydrat. Man erhält eine Ausbeute von ungefähr¹

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74 % (1,6 g) , indem man Amoxiei 11in-Trihydrat (2 g) in einer Mischung aus 5 ml Wasser und 2,5 ml 5n HCl auflöst, wobei man eine Lösung der Hauptmenge des Feststoffs erhält, die schnell filtriert und bei 5 C stehengelassen wird. Die Kristalle werden dann durch Filtrieren gesammelt, mit etwas kai tem Wass getrocknet.

kaltem Wasser gewaschen und in einem Ofen bei 35 bis 4O⁰C

Die vorliegende Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Amoxiei 11in-Trihydrat durch:

a) Silylierung von 6-Aminopenicillansäure, vorzugsweise mit Chlortrimethylsilan (TMCS) oder Hexamethyldisi 1 azan (HfLDS) in einem wasserfreien Lösungsmittel, vorzugsweise Methylenchlorid, in Gegenwart einer starken Base, vorzugsweise einem tertiären aliphatischen Amin und insbesondere TM-äthylami η ,

b) Acylieren der silylierten 6-Aminopenicillansäure mit D-(-)-2-p-Hydroxyphenylglycinchlorid-Hydrochlorid in Gegenwart einer schwachen Base, vorzugsweise Dimethyl anil in und seinem Hydrochlorid,

c) Hydrolysieren und Neutralisieren des Produkts der Acylierung zur Herstellung von Amoxici11in-Trihydrat und

d) Gewinnung des Amoxiei 11in-Trihydrats ,

wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, daß man die Produkte der Acylierungsreaktion von Stufe b) mit Wasser und vorzugsweise mit einem Volumen an Wasser, bei dem es sich ungefähr um die Hälfte des Volumens der Acylierungsreaktions-

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mischung handelt, bei stark saurem pH, vorzugsweise unter 2, erforderlichenfalls unter Zugabe von Chlorwasserstoff zur Einstellung des pH, und vorzugsweise in Gegenwart großer Mengen an Chloridionen, wie beispielsweise durch Zugabe von NaCl in einer Gewichtsmenge von bis zu 30 % und vorzugsweise \ ungefähr 20 % der Gewichtsmenge des zur Hydrolyse verwendeten. Wassers zur Bildung und Ausfällung von festem Amoxicillin-Hydrochlorid, vermischt und dann das feste AmoxiciΠ in-Hydro- . chlorid sammelt und es in Amoxiei 11in-Trihydrat überführt. \

Im Rahmen des Verfahrens wird erfindungsgemäß auch die Arbeitsweise zur überführung von festem Amoxiei 1Iin-Hydrochlorid in Amoxiei 11in-Trihydrat geschaffen, indem man es mit und. vorzugsweise es allmählich zu einer Lösung eines flüssigen, basischen aliphatischen Amins mit hohem Molekulargewicht in einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Methylenchlorid oder Methylisobutylketon, in Gegenwart einer wesentlichen Menge Wasser, vorzugsweise ungefähr 10 % des Gewichts des organischen Lösungsmittels, und vorzugsweise bei ungefähr 25⁰C oder darunter, vermischt bzw. zugibt, diese Mischung während einer Zeit stehenläßt, die zur Vervollständigung der Kristallisation des Amoxiei 11in-Trihydrats aus- j reicht und schließlich das Amoxiei 11in-Trihydrat sammelt.' j

Diese Kristallisation von Amoxicillin-Hydrochlorid und Umwandlung in Amoxici11in-Trihydrat ist eine neue Methode zur Isolierung von Amoxicillin aus einer wasserfreien Acylierungsmischung, die zu hohen Ausbeuten und zu einer ausgezeichneten Qualität führt, und zwar ohne die lange Umwandlungszeit, die mit der bisherigen Arbeitsweise der Anmelderin verbunden war, bei der das rohe Amoxicillin in der Acylierungsreaktionsmischung durch Behandlung mit Aceton während eines beträcht-

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lichen Zeitraums in das entsprechende Acetonaddukt (vgl. GB-PS 1 224 619) überführt wurde, das dann isoliert und zum Amoxicillin hydrolysiert wurde. Versuche zur Acylierung , mit Dane's Salz ergaben bei der Anmelderin Ausbeuten von nur ungefähr 55 % bei der Acylierung im Vergleich zu Aus- , beuten von ungefähr 80 %, die durch das erfindungsgemäße | Verfahren geschaffen werden. Zusätzlich zur Ausbeute besitzt j das Verfahren gegenüber den anderen bekannten Verfahren den Vorteil der hohen Produktivität (Produktgewicht pro Reaktionsfvolumen) und in einigen Fällen den Vorteil einer höheren Reinheit des Produkts.

Das vorliegende Verfahren schafft auch Amoxiei 11in-Trihydrat mit besserer Qualität (d.h. geringerer Farbe, geringerem Gehalt an DMA und einer geringeren Wahrscheinlichkeit eines Wirksamkeitsverlusts aufgrund der geringeren erforderlichen Zeit) als das Verfahren in Form der Abschreckung der Acylierungsmischung zur Bildung einer sehr sauren wässrigen Lösung, der Abtrennung der wässrigen Phase und dem j anschließenden Anheben ihres pH auf den isoelektrischen | Punkt.

Die beim erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten flüssigen, basischen aliphatischen Amine mit hohem Molekulargewicht entsprechen der Formel:

R¹

¹ 2

R-N-C-R^

H R^J

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worin R eine aliphatische Gruppe mit 10 bis 14 Kohlenstoff-

12 3

atomen darstellt und R , R und R jeweils Alkyl gruppen bedeuten, die im Aggregat (Summe) 11 bis 14 Kohlenstoffatome aufweisen. I Diese Klasse umfaßt somit aliphatische sekundäre Amine in Form geradkettiger, verzweigter, gesättigter, ungesättigter, ' symmetrischer und unsymmetrischer sekundärer Amine. i

Ein bevorzugtes basisches al i ρ ha ti sches flüssiges Amin mit hohem Molekulargewicht ist Amberlite LA-1-Harz. LA-1-Harz ist eine im Handel erhältliche Mischung sekundärer· Amine, worin jedes sekundäre Amin der Formel:

CH- CH, R¹ '

CHo-C-CH₀-CrCH₉-CH=CH-CH₉-NHC - R² ³I²I^{2 2}U

CH₃ CH₃ R

12 3 entspricht, worin jeweils R , R und R einen einwertigen.

aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten und worin R ,

2 3 R und R im Aggregat 11 bis 14 Kohlenstoffatome aufweisen.

Diese besondere Mischung sekundärer Amine, die bisweilen als "flüssige Aminmischung Nr. I" ("liquid Amine Mixture No.I¹J) bezeichnet wird, ist eine klare, bernsteinfarbene Flüssig- J keit mit den folgenden physikalischen Eigenschaften: Mole- ! kulargewicht 351 bis 393; Gefrierpunkt unterhalb -8O⁰C; Neutral isationsäqu'i valent 380 bis 410; Säurebindungskapazität 2,5 bis 2,7 mäq/g; Viskosität bei 25⁰C 72 cps; spezifisches Gewicht bei 25⁰C 0,84; % (Volumen) bei 10 mm destilliert: unterhalb 160⁰C = 5 % Maximum; 50 % (Volumen) Destinationspunkt bei 10mm = 21O⁰C.

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Amberlite LA-I ist somit ein aliphatisches, unsymmetrisches, ungesättigtes sekundäres Amin. Ein weiteres bevorzugtes flüssiges, basisches,aliphatisches Amin mit hohem Molekulargewicht, Amerlite LA-2, ist ein ähnliches Amin mit der Ausnahme, daß es geradkettig und gesättigt ist. LA-2 entspricht der Formel:

CH₃(CH₂)₁₀CH₂NHC - IT

IT

12 3 worin jeweils R , R und R einen einwertigen aliphatischen

12 3 Kohlenwasserstoffrest bedeuten und worin R , R und R im Aggregat 11 bis 14 Kohlenstoffatome enthalten. Diese besondere Mischung sekundärer Amine, die bisweilen als "flüssige Aminmischung Nr.II"("1iquid AmineMixture No.II") bezeichnet wird, ist eine klare, bernsteinfarbene Flüssigkeit mit den folgenden physikalischen Eigenschaften: Viskosität bei 25⁰C 70 cps; spezifisches Gewicht bei 2O⁰C 0,826; Brechungsindex bei 25⁰C 1,4554; Desti11ationsbereich bei 10 mm: bis zu 17O⁰C = 0,5 %; 170 bis 22O⁰C = 3 %; 220 bis 23O⁰C = 90 % und oberhalb 23O⁰C = 6,5 %.

Das nachfolgende Beispiel dient zur Erläuterung der vorliegenden Erfindung ohne sie zu beschränken. Alle Temperaturen sind in ⁰C angegeben.

Im Beispiel werden die nachfolgenden Abkürzungen verwendet:

6-APA 6-Aminopenicillansäure

MeCl₂ Methylenchlorid MIBK Methylisobutylketon TEA Triethylamin

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TCMS Triniethyl chlorsi 1 an HMDS Hexamethyldisilazan DMA N.N-Dimethylanilin MILA 15 %-ige (Volumen) Lösung von LA-I in MIBK MeLA 15 %-ige (Volumen) Lösung von LA-I in MeCIp KF Wasseranalyse nach der Karl Fischer-Methode Beispiel

Amoxicillin über wasserfreie Acylierung - Isolierung über das Hydrochlorid-Zwischenprodukt

I. Gleichungen

H₈N

CO₃H

6-APA M-G. = 216.3

TMCS
M. G. ^s 108.6

+ 2 TEA-HCl CO₈Si(CHs);

Silyl 6-APA*

. 609839/1051

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Silyl 6-APA + HO-f V CHCCl

.HCl

y- chcc:

KH₃.)

DMA

DMA· HCl

D-(-)-2-p-Hydroxyphenylglycinchlorid-Hydrochlorid
M.G. = 222

siIyIiertes Amoxicillin-Hydrochlorid M.G. = 473.9

H₃O + 20$ NaCl pH 1.3-1.5

Il

-CNH-

NH₈-HCl Λ

-N-

+ (CHa)₈SiOH

-CO₈H

Amoxicillin-Hydrochlorid M.G. = 401.5

MILA

I i

Amoxicillin-T rihydrat M.G. = 419.4

Es wird angenommen, daß 2 Mol TMCS eine Mischung silylierter Verbindungen mit 100 %-iger Silylierung an der Carboxyl gruppe und ungefähr 60 %-iger Silylierung an der Aminogruppe ergibt.

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II· Materialien

	erforderliches Gewicht und Volumen	Mol	MoIy er -■ hältnis	2
6-APA	1 kg (KF = 0,02#)	4,62	1,0	2
MeCIa	20 1 -(.mit Molekularsieb getrocknet) soyiel wie er forderlich (1)	-	-	1,2
TEA	1,29 1 (2)	9,26	0,61
TMCS .	1,17 1 (S.G.M),854)	9,26
DMA	0,696 1	5,48
DMA'HCl	1,49 kg Lösung (3)	2,82

D- (-) -2 -p - Hydroxyphenylglycinchlorid-Hydrochloric! 1,26 kg in einer Reinheit

von 82 %

Wasser

4,63

12_f5 1 oder 50% abgemessenes Acylierungsgemischvolumen ebenso soviel wie erforderlich

1,0

Natriumchlorid

2,5 kg oder 20% des Wasservolumens

6 η HCl

soviel wie erforderlich

55 IA-I Harz/ MIBK (MILA)

37,5-1 ' IA-I in MIBK (5,625 1 IA-I in 37;5 1 Gesamtvolumen)

Filterhilfe (Diatomeenerde)

00 g säuregewaschen oder geringer Fe-Gehalt)

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Anmerkungen: (1) Trocknung mit Molekularsieb entfernt aus

dem MeCIp Wasser und Methanol.

(2) Diese Arbeitsweise verlangt 2 Mol TEA und TMCS. Mit den Variationen bei eingesetzter APA und MeCIp (gewonnen gegen neu) wurde gezeigt, daß diese Bemessung (level) übereinstimmendere Ergebnisse liefert. Diese Arbeitsweise ist auch bei 1,6 Mol TEA und TMCS wirksam.

(3) 30 % Gewicht/Gewicht DMA-HCl Lösung, 1,25 g/cc.

III. Sicherheitskriterien

Trimethylchiorsilan (TMCS) - Entflammbar. Reagiert stark mit Feuchtigkeit, wobei HCl entwickelt wird.

D-(-)-2-ρ-Hydroxyphenylglycinchlorid-Hydroch lorid - Mit Feuchtigkeit sehr reaktiv, wobei HCl abgegeben wird.

TEA, DMA sind beides wohlbekannte toxische Chemikalien, die mit der üblichen großen Sorgfalt gehandhabt werden sol I ten.

Arnoχi ei Π i η-Hydro chi ori d - Toxizität und allergene Eigenschaften sind unbekannt. Man sollte es mit derselben Sorgfalt wie alle Penicilline behandeln.

Die übrigen Chemikalien sind wohlbekannt und sollten mit üblichen Vorsichtsmaßregeln gehandhabt werden.

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IV. Arbeitsweise

1. Zu 20 1 MeCl₂ gibt man 1 kg 6-APA bei 25⁰C. Man fügt bei 25° bis 28⁰C 1,29 1 TEA zu und rührt 30 Minuten -die 6-APA sollte sich beinahe vollständig auflösen.

2. Bei 20° bis 25⁰C gibt man 1,17 1 TMCS zu. Man läßt die Temperatur auf 25° bis 27⁰C ansteigen. Das TMCS wird im Verlauf von 5 bis 10 Minuten zugegeben. Die Temperatur wird 60 Minuten bei 25⁰C gehalten.

3. Man kühlt auf 0° bis 5⁰C. Es werden 0,696 1 DMA und 1,49 kgW DMA-HCl-Lösung zugegeben. Man beginnt sofort mit der Acylierung.

4. Man streut 1,26 kgW D-(-)-2-p-Hydroxyphenylglycinchlorid-Hydrochlorid in drei aliquoten Anteilen wie folgt ein:

Ein Drittel des D-( -)-2-p-Hydrox'yphenyl glycinchl orid-Hydrochlorids (430 g) werden bei 0° bis 5⁰C im Verlauf j von 5 Minuten zugegeben. Man läßt die Acylierungs- j mischung wieder auf ungefähr 3⁰C abkühlen. Man gibt '

einen zweiten aliquoten Anteil D-(-)-2-p-Hydroxyphenylglycinchlorid-Hydrochlorid schnell zu. Die Temperatur ί läßt man auf ungefähr 5⁰C steigen. Man läßt 10 Minuten stehen, während man auf <5°C zurückkühlt. Die abschließende Menge an D-(-)-2-p-Hydroxyphenylglycinchlorid-Hydro chlorid (430 g) wird zugegeben, während man die Temperatur hält.

ratur unterhalb 1O⁰C, falls möglich unterhalb 5⁰C

Man läßt die Acylierungsmischung bei 0 bis 5 C (3⁰C vorzugsweise) 2 Stunden altern.

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5. Die Acylierungsmischung muß klarfiltriert werden. Im Laboratorium wird dies am besten wie folgt bewerkstelligt:

a) Zur kalten Acylierungsmischung gibt man 500 g Filterhilfe mit geringem Eisengehalt (im Laboratorium wird mit Säure gewaschene Filterhilfe verwendet - diese enthält 36 ppm Fe und weist einen KF von 0,05 % auf). Man vermeide, daß "feuchte" Filterhilfe (KF größer als 0,05 %) mit der Acylierungsmischung in Kontakt kommt.

b) Man läßt ungefähr 5 Minuten stehen und klarfiltriert schnell in 12,5 1 gut gerührtes eiskaltes H^O (oder 50 % des gemessenen Volumens der Acylierungsmischung). Man wäscht den Filterkuchen mit Methylenchlorid.

c) Man mischt 5 bis 10 Minuten.

6. Das Amoxiei 11in-Hydrochlorid wird bei 0 bis 5⁰C wie folgt kristallisiert: ^ '

a) Man streut ungefähr 1/8 der gesamten 2,5 kg NaCl (ungefähr 300 g) in die Hydrolysemischung mit einer Temperatur von 0 bis 5⁰C. Wenn möglich v/i rd mit 10 g Amoxieil 1in-Hydrochlorid angeimpft - falls dies nicht möglich ist, gibt man etwas mehr Salz (ungefähr 100 g) zu. Man läßt ungefähr 5 bis 10 Minuten stehen; es sollte ein schweres Bett aus Amoxiei Πin-Hydrochloridkristallen beobachtet werden - falls dies nicht der Fall ist, wird etwas mehr Salz zugegeben.

b) Sobald sich ein schweres Bett aus Kristallen gebildet hat (dies sollte nicht mehr als 10 Minuten dauern -die Hydrolysemischung ist nicht allzu stabil), gibt

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man einen weiteren 1/8 Anteil Salz zu. Insgesamt sind 25 % zugesetzt. Man läßt 5 Minuten stehen. j

c) Nun gibt man die verbleibenden 75 % des gesamten Salzes (ungefähr 1,25 kg) im Verlauf von 10 bis 15 Minuten zu. Der gesamte Arbeitsgang sollte nicht mehr ι als 30 Minuten dauern, jedoch ist es von Bedeutung, daß sich eine gute Amoxiei 11in-Hydrochloridaufschläm- j mung bei einer geringen Salzkonzentration bilden sollte!. Dies führt zu einem geringen Gehalt an DMA im endgültigen Amoxiei 11in-Trihydrat.

d) Nachdem das gesamte Salz zugesetzt ist, wird sichergestellt, daß der pH der Aufschlämmung bei 1,3 bis 1,5 liegt, wobei man erforderlichenfalls 6n HCl zugibt. Man rührt 30 Minuten bei 0 bis 5⁰C.

Man filtriert, wäscht mit MeCl₂ und 2,5 bis 4 1 eis- i kalter, klarer, gesättigter (35 g Salz/100 ml) Natriumchloridlösung. Unter Verkuum wird ausreichend trockengesaugt, so daß der erhaltene feuchte Filterkuchen j

sicher gehandhabt werden kann. i

7. Das Amoxiei 11in-Hydrochlorid wird bei 25⁰C in Amoxicillin-

Trihydrat überführt, indem man es zu einer Mischung von i 37,5 1 15 %-igem LA-I in MIBK^⁶) und 3,75 1 H₂O gibt. Man streut den Kuchen unter gutem Rühren in die MILA. Man streut langsam ein, wobei man den Kuchen sich dispergieren und in das 3H₂O umwandeln läßt.

8. Man hält 2 bis 3 Stunden bei 25⁰C, sammelt durch Fitrieren, wäscht gründlich mit MIBK und dann mit 2 1 kaltem HpO. Der Kuchen.kann mit Aceton behandelt (flashed) werden. Man trocknet 14 bis 16 Stunden lang bei 4O⁰C.

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Die Ausbeute beträgt üblicherweise 1,50 bis 1,59 kg

98 % reines Amoxiei 11in-Trihydrat (Bio) aus 98,7 %

reiner 6-APA; Aktivitätsausbeute 77 bis 82 %. Der DMA-Gehalt ist üblicherweise <10 ppm.

Anmerkungen: (4) Es ist nützlich, eine Kochsalzsole von

O⁰C (32⁰F) bei dieser Stufe zu verwenden.

(5) Es gibt auch eine zweite Technik zum Ausfällen des Hydrochloridsalzes. Die Acylierungsmischung wird in 40 Vol.-% Wasser klarfiltriert. Nach 10 minütigem Stehenlassen tropft man eine 10 VoIumen-%-ige Salzlösung (30 g/100 ml) langsam ein, bis eine schwere Kristal1 aufschlämmung gebildet ist. Das verbleibende Salz (angenähert 1,75 kg) wird langsam als Feststoff zugegeben. Dies sollte eine maximale Ausfällung bei einer geringen Salzkonzentration ergeben.

(6) LA-I in Methylenchlorid (MeLA) kann anstelle von MILA verwendet werden. MILA kann einen etwas geringeren DMA-Gehalt als MeLA ergeben.

Nachfolgend werden neuere Laboratoriumsdaten bezüglich der Isolierung von Amoxiei 11in-Hydrochlorid aus der wässrigen Acylierungsmischung angegeben. Das Amoxiei 11in-Hydrochlorid wird anschließend in Amoxiei 11in-Trihydrat überführt, indem man es in LA-1-Harz (gelöst in MeCl₂ oder MIBK) und 10 % Wasser aufschlämmt. Das Verfahren stellt eine sehr wirksame Methode zur Herstellung von Amoxici11in-Trihydrat guter Qualität mit einem geringen DMA-Gehalt ( ^15 ppm, üblicher-

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weise < 10 ppm) dar. E s besitzt den Vorteil ausgezeichneter Ausbeuten und einer hohen Produktivität gegenüber anderen bekannten Verfahren zur Herstellung von Amoxicillin.

Zusammenfassung

1. Eine Arbeitsweise zur Herstellung von Amoxiei 11in-Trihydrat über wasserfreie Acylierung und Isolierung über das Amoxiei 11in-Hydrochlorid-Zwischenprodukt ist vorstehend I aufgeführt.

2. Laboratoriumsexperimente ergeben Aktivitätsausbeuten von 77 bis 82 % Amoxiei 11in-Trihydrat aus 6-APA. Eine übliche Isolierung läßt 6 bis 9 % Aktivität, getestet als Amoxicillin, in der Salzmutterlauge zurück; 2 bis 3 % Amoxicillin verbleiben in der LA-1-Mutterlauge, sowie angenähert 3 % unumgesetzte 6-APA.

3. Das Hauptproblem bestand darin, einen DMA-Gehalt von weniger als 15 ppm im endgültigen Amoxicillin-Trihydrat zu halten. Dieses Problem wurde am durchgängigsten durch

folgende Maßnahmen gelöst: i

(a) Vermischen der Acyl ierungsmischung mit einem halben '■■ Volumen Wasser, gefolgt von langsamer Zugabe von festem NaCl (20 Gew.-% des Wasservolumens).

(b) Langsame Zugabe von Amoxici11in-Hydrochlorid-Kuchen zu dem in MIBK oder MeCl₂ (MILA oder MeLA) gelösten LA-I.

4. Wenn man 6-APA üblicher Produktionsqualität für eine Acylierung verwendet, rauß eine Klarf11tration der wasserfreien Acylierungsmischung angewendet werden.

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5. Es war im Laboratorium der Anmelderin nicht möglich, ! Standard-Amoxicillin-Ausbeuten ohne Zugabe von mindestens -, 0,5 Mol des Hydrochlorids einer schwachen Base (DMA) vor der Acylierung zu erhalten. DMA kann durch Chinolin ersetzt werden, wenn man Chinolin-Hydrochlorid im selben Verhältnis wie DMA-Hydrochlorid einsetzt. Eine Acylierung j mit Isochinolin war nicht erfolgreich. ■

6. Die besten Acylierungsausbeuten aus 6-APA zum Amoxicillin |

liegen weiterhin bei einer Bemessung von 1 Mol D-(-)-2-p-Hydroxyphenylglycinchlorid-'-Hydrochlorid. Bei einem Vergleich ergaben 0,95 Mol D-(-)-2-p-Hydroxyphenylglycinchlorid-Hydrochlorid eine um 3 % bessere Ausbeute zum . Amoxicillin, bezogen auf das Säurechlorid, als 1 Mol.

Laboratori umsdaten

In Tabelle I sind die Ergebnisse aufgeführt, die man beim Aufschlämmen von Amoxiei 11in-Kuchen (aus Amoxicillin + 6n HCl) in SaI zlösung über einen pH-Bereich von 0,5 bis 1,75 erhält. \ Dies zeigt, daß das Amoxicillin · HCl in einer 20 bis 30 %iget\ NaCl-Lösung eine sehr geringe Löslichkeit aufweist. Es ist ; auch bei pH 1,0 bis 1,5 ziemlich stabil. Wenn das Hydrochilo- : rid aus der Acylierungsmischung ausgefällt wird, werden durchj Test 6 bis 9 % Amoxicillin in der Salzlösung festgestellt. Diese Verluste sind höher als nach der Lös!ichkeitstabelle erwartet und können teilweise auf der Bildung von Para-Methoxyampicillin · HCl aus D-(-)-2-p-Hydroxyphenylglycinchlorid-Hydrochlorid, das Para-Methoxyphenylglycylchlorid * HCl enthält, beruhen.

Bislang ergaben Experimente zur überführung von Amoxiei 11in-Hydrochlorid in Amoxicillin-Trihydrat aus Laboratoriums- und

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Anlagen-Acyl i erungsmi schlingen nur Ausbeuten von 65 bis 70 %. Dies beruhte auf dem Abschrecken der Mischungen in 10 bis 20 Volumen-%, gesättigten Salzlösungen bei pH 0,5. Diese geringen Ausbeuten mußten durch eine beträchtliche Zersetzung in der hochkonzentrierten Lösung mit niedrigem pH bewirkt worden sein. Tabelle II zeigt, daß ausgezeichnete Ausbeuten erhalten werden können, wenn das Wasservolumen auf 50 % des Volumens der Acylierungsmischung erhöht wird. Ein Vergleich von 15 bis 30 % Salz über einen pH-Bereich von 0,3 bis 1,5 (eingestellt, nachdem der HCl-Kuchen ausgefällt ist) zeigte, daß 25 bis 30 % ein Produkt mit einem nicht annehmbaren (>15 ppm) DMA-Gehalt ergaben. Eine Hohe von 20 % im pH-Bereich von 1,3 bis 1,5 ergab im Laboratorium die besten Ergebnisse. Diese Experimente wurden mit umkristallisierter 6-APA durchgeführt; eine Klarfiltrationsstufe war nicht erforderli ch.

Technisches 6-APA enthält üblicherweise unlösliche dunkle Farbkörper, die entfernt werden müssen. Tabelle III zeigt, daß eine Klarfiltration der Hydrolysegemische (pH 1,5) durch einen mit Dicalite überzogenen Filter zu etwas geringeren

Ausbeuten führten. Es wurde gezeigt, daß Amoxiei Πin-Hydrochlorid aus einer gerührten Hydrolysemischung ausfällt, wenn es angeimpft oder zu lange gerührt wird. Die si cherste j Methode besteht in der Klärung der wasserfreien Acylierungsmischung. Die Verwendung von Filterhilfe als Zusatz im Laboratorium (die einzige Erfahrung wurde mit 50 Gew.-% Filterhilfe zu APA gemacht) führte zu Ausbeuten von 76 bis 79 % Amoxiei 11in-Trihydrat. Die Farbe des Produkts war stärker als erwartet, blieb jedoch im allgemeinen innerhalb der Vorschriften. Die Verwendung von mit Säure gewaschener Filterhilfe führte nicht zu verbesserten Ausbeuten oder zu verbesserter Farbe.

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In Tabelle IV sind Experimente zusammengestellt, bei denen das Amoxiei 11in-Hydrochlorid durch verschiedene Techniken mit NaCl als Feststoff und Lösung, ausgefällt wurde. Es wurde die Theorie aufgestellt, daß die Verwendung einer Salzlösung als Fällungsmittel zur Kristallisation des HCl-Salzes bei geringen NaCl-Konzentrationen führen könnte. Dies ' hätte zu Amoxiei 11in-Trihydratprodukten mit einem gleich- j mäßig geringen DMA-Gehalt führen sollen, jedoch erwies sich j dies bei den vorgenommenen Experimenten als unzutreffend. | Die erfolgreichsten Ergebnisse wurden erzielt, wenn 20 % Salz im Verlauf von 30 Minuten in die Hydrolysemischung eingestreut wurde.

Die Tabelle V gibt einen Eindruck von der Stabilität der Amoxieil 1in-Hydrochlorid-Aufschlämmung über einen Zeitraum von 16 Stunden. Bei 0 bis 5⁰C betrug der maximale Ausbeuteverlust nur 3 %. Die Kristallisation der Amoxiei 11in-Hydrochlorid-Aufschlämmung bei 25⁰C führte zu einem geringeren : ausgefällten Gewicht, und man fand das verbliebene Produkt in der Mutterlauge. Jedoch wurde kein Versuch unternommen, um das Produkt kalt auszufällen und dann auf 25⁰C zu er- j wärmen. Der Vorteil dürfte darin liegen, ein Produkt auszufällen mit dem halben DMA-Gehalt des kalten aufgeschlämmten Produkts. I

In Tabelle VI sind einige Exeperimente bezüglich der Umwandlung von Aufschlämmungen von Amoxiei 11in-Hydrochlorid ^; in Amoxiei 11in-Trihydrat aufgeführt. Die Daten zeigen an, daß 15 % LA-I in MIBK oder MeCl₂ (das 10 % H₂O enthält) gut funktioniert. Waschen mit Aceton schien auf den DMA-Gehalt keinen Einfluß zu haben. Die Verwendung anderer Lösungsmittel, wie Butanol oder Heptan verminderte nicht den Gehalt an DMA (das Produkt ist im feuchten Butanolsystem ziemlich lös!i ch) .

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In Tabelle VII ist die Verwendung des Hydrochlorids einer schwachen Base (DMA, Chinolin oder Isochinolin) untersucht. Läßt man die schwache Base * HCl weg, so erhält man im Vergleich zur Standardarbeitsweise geringere Ausbeuten. Die Feststellung, daß die Menge an TEA-TMCS den Ausbeuteausgleich (offset in yield) beeinflußt, ist ebenfalls von Interesse. Bei den meisten der Experimente (nicht allen) war der verbliebene APA-Gehalt höher, wenn die schwache Base · HCl weggelassen wurde. Die Feststellung, das der Basengehalt von Amoxiei 11in-Trihydrat aus der Chinolin-Acylierung viel höher als bei· den Acylierungen mit DMA ist, ist ebenfalls von Interesse. Es wurde kein Versuch unternommen, direkte Kristallisationen durchzuführen - alle Produkte wurden über das HCl-Zwischenprodukt hergestellt.

Tabelle VIII stellt die kurzen Erfahrungen bei 0,9, 0,95 und 1,0 Mol D-(-)-2-p-Hydroxyphenylglycinchlorid-Hydrochlorid dar. Wie angegeben, ergab 1 Mol D-(-)-2-p-Hydroxyphenylglycinchlorid-Hydrochlorid die besten Ergebnisse, bezogen auf 6-APA, jedoch ergaben 0,95 Mol eine bessere Ausbeute, bezogen auf D-(-)-2-p-Hydroxyphenylglycinchlorid-Hydrochlorid. Bei allen Acylierungen besteht eine Lücke von angenähert 5 bis 10 % bei der Materialgleichung. So ' führt die Zugabe von 10 % zusätzlichem D-(-)-2-p-Hydroxyphenylglycinchlorid-Hydrochlorid nicht zu einer ensprechenden Zunahme der Ausbeute an Amoxieil 1in-Trihydrat.

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TABELLE I

Lös 1ichkeitsdaten von Amoxicillin- Hydrochlorid gq. pH und % NaCI

CD O CO OO CO co

CD tn

Biowirksamkeit /'/ml

0.5 1.0 1.25 1.5 1.75

HaO	—	5# NaCl	10$ NaCl	•	20$ NaCl	30$ NaCl	ΙΌ ch -CU
10600	5600	5700	2130	1260	21286
32000	8500	4560	1980	1500
53500	9100	4680	1770	1130
53500	10000	5650	2070	1130
55000	12300	6000	2100	Il8o

TABELLE II

pH, Salzkonzentration gg. Ausbeute und DMA-Gehalt von Amoxi ei 11in-Tri hydrat

Experiment

1) Man gibt aliquote Teile Acylierungsmischung zu 50% H₂O - läßt Minuten stehen - gißt 30% Salz zu - impft an - überführt mit 15% MeLA .

2) .Man gibt aliquote Anteile Acylierungsmischung zu 50% Wasser

(a) Man läßt 10 Minuten stehen, gibt 15% NaCl in einem Anteil zu - impft an - überführt mit 15% MeLA

(I) Man läßt 10 Minuten stehen, gibt 20% NaCl in einem Anteil zu - impft an - überführt mit 15% MeLA

(ς) Man läßt 10 Minuten stehen, gibt 2_5% NaCl in einem Anteil zu - impft an - überführt mit 15% MeLA

Eu 1,3

0,3

% Scm*

82,3

81

81,2

<JD)so wie 81,2

er ist (1,4-1,5)

so wie 79,0 er ist (1,4-1,5)

so wie 83,0 er ist (1,4-1,5)

so wie 84,0 er ist (1,4-1,5)

Biowi rksamkei t /mg

%tatsächl Ausbeute

81 79

80,4 79,2

78,6

82,6

83,5

Farbe DMA (Kiett) ppm Asche

48 49 43 50

44

45

65

31 46 32 41

0,2 0,1 0,1 0,1

Cl-

0,34

0,16

0,14

0,26

<0,l 0,15

-cO.l 0,09

<0,l 0,22

OD

% Scm betrifft die stöchiometrische Ausbeute, d.h. die prozentuale Ausbeute unter der Annahme, daß reine Reagenzien und reines Produkt vorliegen.

oo

cn

	%. H₂O	%	Klärstufe
	Hydrolyse-	NaCl	Hydr.-
	Stufe	20--	Mi schg.
	60	langsam
CD			Il
CD		Il
CD	M
CO
CO			Il
CD		Il
^	50
O
cn

TABELLE III

Klarfiltrieren des Acylierungsgemischs oder Hydrolysegemischs vor der Amoxicillin-Hydrochlorid-Ausfä'liungsstufe

Analyse beim hergestellten Amoxi- ci11i n-Trihydrat

O CO O

Acyl.-Mischg.

24--1angsam

Il

Experiment

a, η · · . I" tatsächl .
% Biowirk- Ausbeute von Scm. samkeit Amoxicillin-

Trihydrat

Zugabe von H₂O - Klä- 77,5 ren - Weiterverarbeiten

Trennen der Phasen - 76,9 Kristallisieren aus H₂O - MeCl₂

Zugabe von H₂O - KTa- 75,5 ren - Weiterverarbeiten

Verwendung von trocke- 79 ner F.A.(2) als Beimengung

5-jLi Trichter - N₂-BeU- 77,6 tel - keine F.A.

Zugabe der Mischg. -übliche F.A.(²)

Zugabe der Mi feuchte F.A.^²)

Zugabe der Mi trockene F.A.

y/mg 866

866

874

870

77	,6	875
76		836
76	,8	858
77	,4	883

77,4	8
76,9	7
75,8
79,3	11
78	12,
73,9	15
76,7	18
78.4

Asche

0,1 0,1

Farbe (Klett)

55 39 57 82

74 93 94

OO

TABELLE III (Fortsetzung)

cn ο co oo co

% H₂O Hydrolyse-Stufe

60

NaCl Klärstufe

20 Acy I.Mi sch g.

Experiment

trockene F.A. - als vorüberzogenes Filter verwendet

50

Hydr,- wie oben klären Mischg.

Acyl.- Verwendung von mit Mischg. Säure gewaschener

F.A.C ²J als Beimengung

Scm. 79,7

Analyse beim hergestellten Amoxicmin-Trihydrat

% tatsächl.

Biowirk- Ausbeute von samkeit Amoxicillin- DMA T/mg Trihydrat

Asche Farbe (Klett)

836

849 840

77,5

73,5 75,9

10

:0,5 10

,1

<0,l <0,l

59 119

Anmerkungen:

(1) Es wurde nur eine Probe zur Untersuchung auf DMA eingesandt - bei einigen Proben kann die Variabilität bis zu 100% betragen.

(2) "Trockenes F.A." = mit Aceton gewaschene und getrocknete Filterhilfe, "übliche F.A." = Filterhilfe, wie sie aus der Produktion kommt.

"Feuchte F.A." = Filterhilfe, die in Wasser aufgeschlämmt und an der Luft getrock

wurde.

"Mit Säure gewaschene F.A." = in HCl gewaschen - neutralisiert - mit Aceton gewaschen und getrocknet.

net

TABELLE IV

DMA-Gehalt von Amoxiei 11in-Trihydrat usw. gg. Technik der Ausfällung von Amoxiei 11 in-Hydro chi or id

O LO O

	%	^Gesamt	pH
	VoI utnen	zuge	1,4
	H₂O	setztes	1,5
	50	Salz
		20

cn			Il
CD
CD	Il
OO		Il	Il
co			Il
to	Il
	Il	Il
		Il	Il
O			Il
cn	75		Il
—*	100	Il	Il
	Il	Il	Il
	30	Il	1,3
	15	M	Il
	20	Il	Il
	30	Il
	20	Il
	Il

Experiment Scm.

Kontrolle - Zugabe von 83

Salz - 1 Anteil

Zugabe von Acyl.-Mischg . 75,8 zu Sal Z-H₂O

Zugabe von Salz - 1 Anteil 80,5

Zugabe von Salz - 2 Antei- 79,5 Ie im Verlauf von 10 Min.

Zugabe von Salz - 1 Anteil 79,4 Zugabe von Salz - 1 Anteil 78,4

Verd.Acyl.-Mischg Gew./100% 78
MeCl₂

SOP - langsame Zugabe 80,5

SOP - langsame Zugabe 77,6

langsame Zugabe d.Salzlösg· 78,4 zur Hydr.Mischg.

langsame Zugabe d.Salzlösg. 76
zur Hydr.Mischg.

Schnelle Zugabe d.Salzlösg. 78,8 zur Hydr.Mischg.

Biowi rk-

samkei t

77 mg

868

849

874 887

870 891 870

858 849 879

870 870

%tatsächl Ausbeute

82,6

73,5

80,4 79,5

79,4 78,4 78

79,3 75,6 78,4 76
78,8

DMA ppm

18 7

7 7 6

13

10

8 15

Bemerkungen

Umkrist.APA - keine Klarfiltrations stufe

Il Il

M Il Il

Il Il Il

" CD

oo¹

cn ο co

	%Gesamt zuge setztes Salz	pH	Experiment	TABELLE	IV (	Fortsetzung)	%tatsächl. Ausbeute	DMA ppm	703
% Volumen H₂O	20 Il Il	1,3 Il Il		% Scm.	Biowi rk- samkeit //mg	75,9 7.6,5 77,2	10 18 13	O Bemerkungen
50 20 40			langsame Zugabe d.festen Salzes Verwendg. von 30 VoI-% Salzlösung + Feststoff Verwendg. von 10 Vol-%	77,7 76,9 79	840 849 840		Klarfiltra- tionsstufe- techn.APA Il Il

Salzlösung + Feststoff

K) OO CD

TABELLE V

Stabilität von Amoxiei 11in-Hydrochlorid-Aufschlämmung bei _

pH 1,4 > 1,7 (nicht eingestellt) - 25 % NaCl Lösung

Probe	gehaltene Temp.	0,5	Zeit	Amoxiei 11i η-HCl 100 ml	% der KontrolIe	ΙΛ i η ML	Λ».
1	0,5⁰C	1	Stunden	7,63	100	370,000	ο»
2	Il	1.5	Stunde	7,95	104	360,000
3	Il	2	Stunden	7,64	100	370,000
4	Il	3	Stunden	7,85	103	320,000
5	Il	16	Stunden	7,50	98	360,000
6	Il	2	Stunden	7,37	96,6	360,000
7	25⁰C	Stunden	6,4	84	610,000

Der DMA-Gehalt der bei 0 bis 5⁰C hergestellten Proben von Amoxiei 11in-Hydrochlorid betrug 6390 ppm.

Der DMA-Gehalt der Probe Nr. 7 betrug 3300 ppm.

Der getrocknete Amoxiei 11in-Hydrochlorid-Kuchen in Probe Nr. 2 wurde in Amoxicillin- cn Trihydrat überführt. Ausbeute 82 %; Bio 862; DMA 3.3. IT*

cn

TABELLE VI Umwand!ungsstufe

	H₂O	NaC
	50	20
	Il	Il
cn
ο	Il	Ii
co
co	Il	Il
co
CD	Il	Il
—-V O
cn	Il	Il

Umwandlungsmischung

pH 5, 15% MeLA

pH 5, 20% MeLA

pH 5, 15% MILA

pH 5, 15% MeLA

15% MeLA, pH nicht eingestel1t

15% MILA, pH nicht eingestellt

20% BuLA, pH nicht ei ngestel11

15% LA-I, in Heptan, pH nicht ei ngestelIt

Analysen beim hergestellten Amoxi- ci 11i n-Tri hydrat

Experiment

wie im obigen Beispiel

Aufschlämmung in Aceton

Scm.

79,5 78,8 79,4 78,7

Kräftiges Waschen des Amoxi-78,5 cill in-Hydro chiori d-Kuchens mit MeCIp vor der Umwandig.

Zugabe der Umwand!ungsmi- 81,3 schung zum HCl-Kuchen Amoxiei 11in-Trihydrat im 81,3 Filtertrichter mit Aceton gewaschen

Kontrolle

wie im obigen Beispiel

wie im obigen Beispiel Wie im obigen Beispiel

79,9

77,9

58,7

78,4

Biowi rksamkei t

849 858 862 853 853

846 831

888 879 875 853

%tatsächl Ausbeute

77,5 77,6 78,6 77,1 76,9

78,9 77,6

79,9 77,9 58,7 76,8

DMA ppm

OO ' CD

TABELLE VII ^

Verwendung von DMA - Chinolin - Isochinolin ο

Bedeutung der Zugabe von Base-HCI und Auswirkung auf Ester °

Analysen beim hergestellten Amoxicillin-Tri hydrat _^___

Bi owi rk-

% % samkeit %tatsächl . Base

Ester Base Base-HCl "2" Salz Scm η"/ mg Ausbeute ppm Bemerkungen

50 24 82,5 874 82,5 6 Eingesetzt: Umkristallisieren te 6-APA

ο " » ·· « ·· » 0,61 " " " 20 83 868 82,6 7

~ 1,6 " " 0 " " " " 74 874 74 6

⁴⁰ 2,0 Chin O Chi n -HCl " 24 68,1 849 66,4 82

<=> 1,6 " " 0 " " " " 77 858 75,9 75

73,2 33

2,0 " " " " " 0,125 24 73,4 870 73,4 24

75 24 "

80,4 17

80,1 13

77,7 24 " ^

1,2 Iso- 0,6 Isochin· " " 51 848 53,5 NA " chin - HCl

	Base	DMA	Base·	HCl
1	.2	Il	0,6 DMA	•HC1
Il		Il	0,61 "	Il
H		in	0 "	Il
Il	Ch	Il	0 Chin	•HC1
Il		Il	0	Il
1	,0	Il	0	Il
Il		Il	0,125"	Il
Il		Il	0,25 "	Il
ti		Il	0,5 "	Il
Il		Il	0,6 "	Il
Il		0,75 "	Il

24	82,5	874
20	83	868
Il	74	874
24	68,1	849
Il	77	858
20	73,2	883
24	73,4	870
Il	75,0	866
Il	80,4	871
Il	80,6	866
Il	78,5	862
Il	55	848

TABELLE VIII ^

D-(-)-2-p-Hydroxyphenylglycinchlorid-Hydrochlorid -Amoxici11in-Trihydrat Ausbeute über Amoxiei 11in-Hydrochlorid-Verfahren

% Biowirk- D-(-)-2-p-Hydroxyphenylglycin-

Mol D-(-)-2-p-Hydroxyphenyl- APA samkeit %tatsächl. chlorid-Hydrochlorid glycinchlorid-Hydrochlorid Scm y/mg Ausbeute tatsächl . Ausbeute

S - 1,0 77,7 840 78,2 78,2

⁰⁰ 0,9 70,9 845 69,7 77,4

^ 0,95 76,3 875 76,3 81,4 ^A

Claims

Patentansprüche

b) Acylieren der silylierten 6-Aminopenicillansäure mit D-(-)-2-para-Hydroxyphenylglycinchlorid-Hydrochlorid in Gegenwart einer schwachen Base und ihrem Hydrochlorid,

c) Hydrolysieren und Neutralisieren des Produkts der Acylierung zur Bildung von Amoxiei 11in-Trihydrat, und

d) Gewinnung des Amoxi ei 11 i n-Tri hydrats ,

dadurch gekennzeichnet, daß man die Produkte der Acy- ' 1ierungsreaktion der Stufe b) mit Wasser bei stark | saurem pH vermischt, wobei sich festes Amoxici 1 lin-Hydro-j chlorid bildet und ausfällt und anschließend das feste j Amoxicillin-Hydrochlorid sammelt und es in Amoxicillin-Trihydrat überführt.

Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das feste Amoxiei 11in-Hydrochlorid in Amoxicillin-Trihydrat überführt, indem man es mit einer Lösung eines flüssigen, basischen, aliphatischen Amins mit hohem Molekulargewicht in einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer wesentlichen Menge Wasser vermischt, die Mischung während

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M/17 030 - 3

einer Zeit stehen läßt, die zur Beendigung der Kristall!* sation von Amoxieil 1in-Trihydrat ausreicht und schließlich das Amoxiei 11in-Trihydrat sammelt.

3. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,

daß man das feste Amoxiei 11in-Hydrochlorid in Amoxicillin-Trihydrat überführt, indem man es allmählich zu einer Lösung eines flüssigen, basischen aliphatischen Amins mit hohem Molekulargewicht in einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer j wesentlichen Menge Wasser bei ungefähr 25⁰C zugibt.

4. Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als mit Wasser nicht mischbares organisches Lösungsmittel Methylenchlorid oder Methylisobutylketon verwendet.

5. Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet,

daß man eine Wassermenge verwendet, die ungefähr 10 % \ des Gewichts des mit Wasser nicht mischbaren organi- j sehen Lösungsmittels gleich ist.

6. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Produkte der Acylierungsreaktion von Stufe b) mit Wasser bei einem stark sauren pH in Gegenwart großer Mengen Chloridionen vermischt, wobei sich festes Amoxici11in-Hydrochlorid bildet und ausfällt.und anschließend das feste Amoxiei 11in-Hydrochlorid sammelt und es in Amoxiei 11in-Trihydrat überführt.

7. Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Produkte der Acylierungsreaktion von Stufe b) mit Wasser bei einem pH unterhalb 2 und in Gegenwart von NaCl in einer Gewichtsmenge von bis zu 30 %

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des Gewichts des für die Hydrolyse verwendeten Wassers, vermi seht.

8. Verfahren gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man die Produkte der Acylierungsreaktion von Stufe b) mit einem Volumen Wasser, das ungefähr die Hälfte des Volumens der Acylierungsreaktionsmischung ausmacht und in Gegenwart von NaCl in einer Gewichtsmenge von bis zu 25 % des Gewichts des zur Hydrolyse verwendeten Wassers, vermischt.

9. Verfahren gemäß Anspruch'ö, dadurch gekennzeichnet, daß man die Produkte der Acylierungsreaktion von Stufe b) mit einem Volumen Wasser, das ungefähr das halbe Volumen der Acylierungsreaktionsmischung ausmacht, bei einem pH unterhalb 2 vermischt und anschließend NaCl in einer Gewichtsmenge von ungefähr 20 % des Gewichts des zur Hydrolyse verwendeten Wassers zugibt, wobei sich festes Amoxiei 11in-Hydrochlorid bildet und ausfällt, und das feste Amoxiei 11in-Hydrochlorid sammelt und es in Amoxiei 11in-Trihydrat überführt.

10. Verfahren gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man das feste Amoxiei 11in-Hydrochlorid in Amoxicil-1in-Trihydrat überführt, indem man es mit einer Lösung eines flüssigen, basischen aliphatischen Amins mit hohem Molekulargewicht in einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer wesentlichen Menge Wasser vermischt, diese Mischung während einer Zeit stehen läßt, die zur Beendigung der Kristallisation von Amoxicillin-Trihydrat ausreicht, und schließlich das Amoxiei 11in-Trihydrat sammelt.

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11. Verfahren gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man das feste Amoxiei 11in-Hydrochlorid in Amoxicil-1in-Trihydrat überführt, indem man es allmählich zu einer Lösung eines flüssigen, basischen al iphatischer. Amins mit hohem Molekulargewicht in einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel in Gegenwart

einer wesentlichen Menge Wasser bei ungefähr 25 C zugibt.

12. Verfahren gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, i daß man als mit Wasser nicht mischbares organisches Lösungsmittel Methylenchlorid oder Methylisobutylketon verwendet.

13. Verfahren gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Wassermenge verwendet, die ungefähr 10 % des Gewichts des mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittels gleich ist.

14. Verfahren gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet,

daß man in Stufe a) als Si IyIierungsmittel Chlortri- j methylsilan oder Hexamethyldisi1azan und als starke i Base Triethylamin verwendet und in Stufe b) als schwache! Base Dimethylani1 in einsetzt.

15. Verfahren gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß man das feste Amoxiei 11in-Hydrochlorid in Amoxicil-1in-Trihydrat überführt, indem man es allmählich zu einer Lösung eines flüssigen, basischen aliphatischen Amins mit hohem Mo'lekul argewi cht in Methylenchlorid oder Methylisobutylketon in Gegenwart einer Menge Wasser, die ungefähr 10 % des Gewichts des organischen Lösungsmittels gleich ist, bei ungefähr 25⁰C zugibt, diese

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Mischung während einer Zeit stehen läßt, die zur Beendigung der Kristallisation des Amoxiei 11in-Trihydrats ausreicht und schließlich das Amoxiei 11in-Trihydrat samrnelt.

203-/V.

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