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DE2607012A1 - Neue 1,5-naphthyridincarbonsaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Neue 1,5-naphthyridincarbonsaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung

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Publication number
DE2607012A1
DE2607012A1 DE19762607012 DE2607012A DE2607012A1 DE 2607012 A1 DE2607012 A1 DE 2607012A1 DE 19762607012 DE19762607012 DE 19762607012 DE 2607012 A DE2607012 A DE 2607012A DE 2607012 A1 DE2607012 A1 DE 2607012A1
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DE
Germany
Prior art keywords
naphthyridine
carboxylic acid
dihydro
oxo
ethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19762607012
Other languages
English (en)
Inventor
Joseph Dr Heindl
Hans-Joachim Dr Kessler
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Priority to DE19762607012 priority Critical patent/DE2607012A1/de
Publication of DE2607012A1 publication Critical patent/DE2607012A1/de
Pending legal-status Critical Current

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Description

  • Neue 1,5-Naphthyridincarbonsäurederivate und Verfahren zu
  • ihrer Herstellung Die Erfindung betrifft neue 1,5-Naphthyridincarbonsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Mittel.
  • Gegenstand der Erfindung sind 1,5-Naphthyridin-3-carbonsäurederivate der allgemeinen Formel 1 worin R1 Halogen, eine Alkyloxy- oder Alkylthiogruppe mit 1 - 6 C-Atomen die beide durch eine Alkoxygruppe mit 1 - 4 C-Atounten, eine Dialkylaminogruppe mit 1 - 4 C-Atomen im Alkyl oder einen gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 -.4 C-Atomen substituierten 5 - 7gliedrigen N-Heterocyclus, der noch ein weiteres N-, 0- oder 2--Atom enthalten kann, subatituiert sein können, eine Dialkylaminogruppe mit 1 - 4 C-Atomen im Alkyl oder ein gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 - 4 C-Atomen substituierten 5 - 7gliedrigen N-Heterocyclus, der noch ein weiteres N-, C- oder S-Atom enthalten kann, oder eine Heteroarylthiogruppe und eine Alkylgruppe mit 1 - 6 C-Atomen oder eine Alkenylgruppe mit 2 - 6 C-Atomen und R3 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 - 6 0-Atomen, die durch eine Dialkylaminogruppe mit 1 - 4 C-Atomen im Alkyl oder durch einen gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 - 4 C-Atomen substituierten 5 - 7gliedrigen N-Heterocyclus, dernoch ein weiteres N-, 0- oder S-Atom enthalten kann, substituiert sein kann, bedeuten sowie, wenn R3 Wasserstoff bedeutet, die physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen.
  • Unter den genannten Alkylgruppen mit 1 - 6 C-Atomen sollen geradkettige oder verzweigte Gruppen wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Isobutyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl verstanden werden, wobei solche. Gruppen mit 1 - 4-C-Atomen bevorzugt sind.
  • Unter den genannten Alkenylgruppen mit 2 - 6 C-Atomen sollen geradkettige oder verzweigte Gruppen, wie Vinyl, Allyl, l-Propenyl, l-Butenyl, 2-Butenyl, Pentenyl, Zexenyl, Propadienyl, Butadienyl, Hexadienyl, Isopropenyl, 1-Nethylpropenyl, 2-Methylpropenyl, 2-Nethylallyl, Isopentenyl, 3.3-Dimethylallyl verstanden werden, wobei solche Gruppen mit 1 - 4 C-Atomen bevorzugt sind.
  • Nit Halogen sind Fluor,- Chlor, Brom und Jod gezeint, wobei Chlor und BroK bevorzugt sind.
  • Für den Fall, daß die Alkyloxy- oder Alkylthiogruppen durch Alkoxy- oder offene wie ringgeschlossene Dialkylaminogruppen substituiert sind, kommen sowohl terminaleals auch mittel- -ständige Substitutionen in Betracht. Bevorzugt sind solche Alkoxy- oder Alkylthiogruppen, die terminal und einfach sub- -stituiert sind.
  • In den Dialkylaminogruppen mit 1 - 4 C-Atomen können die Alkylgruppen gleich-oder verschieden, geradkettig oder verzweigt sein.
  • Bevorzugt sind solche Gruppen, in denen die Alkylreste gleich sind.
  • Unter einem gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 - 4 C-Atomen substituierten 5-7gliedrigen N-Heterocyclus, der noch ein weiteres N-, 0- oder S-Atom enthalten kann, sollen gesättigte und ungesättigte N-Heterocyclen, insbesondere jedoch gesättigte, wie Pyrrolidin, Piperidin, Azepin, Morpholin, Thiomorpholin, Piperazin u. a. verstanden werden.
  • Als Heteroaryl der Heteroarylthiogruppen kommen in Betracht: 2-, -3- und 4-Pyridyl-, Pyrimidinyl-, insbesondere 2-Pyrimidinyl-, Imidazolyl-, Thiazolyl-,- Triazolyl-, Triazinyl-, Pyrrolyl-, Alkyl pyrrolyl- (Alkyl mit 1 - 4 0-Atomen), Furyl-, Thienyl- u.a.
  • Wenn 5 Wasserstoff darstellt, können die neuen Verbindungen in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen angewendet werden.
  • Zur Salzbildung kommen anorganische und organische Basen1 wie sie vom Fachmann in üblicher Weise verwendet werden, infrage.
  • Als Basen, die zur Salzbildung bekanntermaßen bevorzugt verwendet werden1 kommen beispielsweise in Betracht: Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Lithiumhydroxid, Calciumhydroxid, Magnesiumhydroxid, Glukamin, N-Methylglukamin, N.N-Dimethylglukamin Xthanolamin, Diäthanolamin, Morpholin, N-Methylmorpholin, Tris-(hydroxymethyl)-methylamin usw.
  • Es wurde nun gefunden, daß die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I eine gute Hemmwirkung gegen Bakterien, insbesondere gegen gramnegative Bakterien besitzen. Die ermittelten Hemmwerte der neuen Verbindungen fl - F sind denen der Vergleichssubstanz 1-Äthyl-1.4-dihydro-4-oxo-1,5-naphthyridin-3-carbonsäure ( 2 aus der US-Patentschrift 5.225.055 überlegen.
  • Minimale Hemmkonzentration (y/ml).
    Verbindung E. coli P.mirabi- P. vul- K. pneu- PS. aerugi-
    lis garis moniae nosa
    A >400 >400 >400 >400 >400
    B 0,8 50 3,1 6,3 100
    C 0,8 12,5 1,6 1,6 50
    D 0,8 50 3,1 3,1 100
    E 3,1 50 12,5 6,3 100
    F 0,8 50 1,6 6,3 25
    B 7-Äthoxy-1-äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,5-naphthyridin-3-carbonsäure.
  • C 1-Äthyl-1,4-dihydro-7-methylthio-4-oxo-1,5-naphthyridin-3-carbonsäure.
  • D 1-Äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(2-pyrimidinylthio)-1,5-naphthyridin-3-carbonsäure.
  • E 1-Äthyl-7-brom-1,4-dihydro-4-oxo-1,5-naphthyridin-3-carbonsäure.
  • F 1-Äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-pyrrolidino-1,5-naphthyridin-3-carbonsäure.
  • E. coli = Escherichia coli, P. mirabilis = Proteus mirabilis, P.vulgaris = Proteus vulgaris, K. pneumoniae = Klebziella pneumoniae, PS. aeruginosa = Pseudomonas aeruginosa.
  • Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I zeichnen sich ausserdem durch gute Harnspiegel aus und eignen sich damit besonders als Harnwegstherapeutika.
  • Die neuen Verbindungen können in den pharmazeutisch Ublichen Applikationsformen wie Tabletten, Dragees, Kapseln Pillen, Lösungen usw. verabfolgt werden.
  • Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können hergestellt werden indem man eine 1. 5-Naphthyridinverbindung der allgemeinen Formel IIj die in den tautomeren Formen A oder B vorliegen kann, I worin E die obenangegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung R2X, worin R2 die obenangegebene Bedeutung hat und X die Bedeutung eines Halogenatoms, einer Alkansulfonyloxygruppe mit 1 - 2 C-Atomen, einer Arylsulfonyloxygruppe, die auch durch Halogen oder Alkyl mit 1 - 2 C-Atomen substituiert nein kann, oder einer Acyloxygruppe mit-1 - 4 C-Atomen hat, alkyliet und gegebenenfalls anschließend in beliebiger Beihenfolge Halogen in R1 durch R4 substituiert, wobei R4 eine Alkyloxy oder Alkylthiogruppe mit 1-6 C-Atomen, die beide durch eine Alkoxygruppe mit 1-4 C-Atomen, eine Dialkylaminogruppe mit 1-4 C-Atomen im Alkyl oder einen gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen substituierten 5-7 gliedrigen N-Heterocyclus, der noch ein weiteres N-, C- oder S-Atom enthalten kann, substituiert sein können, eine Dialkylaminogruppe mit 1 - 4 C-Atomen im Alkyl oder einen gegebenenfalls durch eine Al-Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen substituierten 5.7gliedrigen N-Heterocyclus, der noch ein weiteres N-,.O- oder S-Atom enthalten kann oder eine Heteroarylthiogruppe bedeutet, eine Al-.kyloxygruppe in R1 umäthert, eine veresterte Carboxygruppe verseift oder eine freie Carboxygruppe verestert und/oder die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Mehrfachbindung in R2 Je nach dem letztlich gewünschten Produkt in an sich bekannter Weise umlagert und gewünschtenfalls eine freie Carbonsäure mit einer anorganischen oder einer organischen Base in ein wasserlösliches Salz überführt.
  • Liegt in den Verbindungen der allgemeinen Formel I R1 als Halogen vor, so kann die Substitution von Halogen durch R4 durch Umsetzung mit einer Verbindung-R4H, worin R4 die bereits angegebene :Bedeutung,hat anschließen. Die Substitution wird im.alkalischen Medium, vorzugsweise in organischen Lösungsmitteln, wie z. B. Methanol, Xthanol, n-Butanol, Isobutanol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril u.a. bei O - 200 C, vorzugsweise bei 0 - 1500 C, bei einer Reaktionszeit von 0,5 Std. bis 5 Tagen gegebenenfalls unter Druck von 1 - 50 at bevorzugt 1 - 30 at durchgeführt. Als alkalisches Medium verwendet -tan z. B.. 1 - 10 Xquivalente Alkali, vorzugsweise NaH, KOH oder K2C03, auf eingesetztes Reagenz, 'insbesondere 1,5- 5 Äquivalente.
  • Die Substitution des Halogens in R1 kann auch über die entsprechenden CH-. SH-bzw. NH2-Verbindungen verlaufen. Diese nach an sich bekannten methoden erhaltenen Verbindungen können nach der oben bereits näher ausgeführten Alkylierungsmethode zu Verbindungen der allgemeinen Formel I umgesetzt werden.
  • Der Rest X in der Verbindung R2X kann die Halogenatome Fluor,-Chlor1 Brom und Jod, wobei Brom und Jod bevorzugt sind, eine Alkansulfonyloxygruppe mit Alkan als Hethan oder Äthan, wobei Methan bevorzugt ist, eine Arylsulfonyloxygruppe mit Aryl als Phenyl,~o-, m- oder p-Alkylphenyl (Alkyl = Methyl, Äthyl). o-, m- oder p-Halogenphenyl (Halogen= Chlor,Brom), Naphthyl usw.
  • oder einen Acyloxyrest mit 1 - 4 C-Atomen, wobei solche mit 1 - 2 C-Atomen bevorzugt sind, bedeuten.
  • Die Alkylierung wird vorzugsweise in alkalischem Medium, bevorzugt in Wasser oder in organischen Lösungsmitteln, wie z. B. Alkohol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Dioxan, Tetrahydrofuran u. ä.
  • oder deren Gemische mit Wasser bei O bis 1500 C, vorzugsweise bei.
  • 0 - 1000 C, bei einer Reaktionszeit von 0,5 Std. bis 7 Tagen, durchgeführt. Als alkalisches Medium verwendet man z. B. 1 - 10 Äquivalente Alkali oder Trialkylamin, vorzugsweise NaH, NaOH, oder KOH, auf eingesetztes Alkylierungsreagenz, insbesondere 1 - 7 Xquivalente in wässrigem Alkohol, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid.
  • Bei der sauer durchgeführten Alkylierung verwendet man organische-Säuren als Lösungsmittel, vorzugsweise Eisessig oder Trifluoressigsäure, denen Quecksilberacetat und konzentrierte Mineralsäuren, bevorzugt Schwefelsäure.
  • Die Reaktion ist bei Temperaturen von 0 - 2500 C, vorzugsweise bei 20 - 2000 C, nach 0,5 Std. bis 5 Tagen beendet.
  • Auf eingesetztes Alkylierungsreagenz entfallen 1 - 5 Äquivalente Säure.
  • Enthält das Primärprodukt des erfindungsgemäßen Verfahrens die ungesättigte C-C-Bindung im Rest R2 noch nicht in der letzlich gewünschten Position so erfolgt deren Verschiebung nach Methoden, wie sie dem Fachmann für solche Umlagerungsreaktionen allgemein bekannt sind.
  • Die Reaktion kann unter alkalischen oder auch sauren Reaktionsbedingungen erfolgen. Als basische Umlagerungskatalysatoren kommen z.B. Alkalien wie Na0114 KOH oder t-tert.-Butylat infrage und als saurer Katalysator z. B. Trifluoressigsäure.
  • Bevorzugt ist die basische Umlagerung. Sie erfolgt z.B. bei Temperaturen zwischen 20 und 200° C, bevorzugt bei 50- 1300 C, in 0,5 -24 Stunden, bevorzugt in 2 - 4 Stunden, mit 3 - 7 n NaOH oder KOH in Lösungsmitteln. wie Wasser, {thylenglykol, Dimethylformamid oder ähnlichem.
  • Die 3-ständige.COOR3-Gruppe im Verfahrensprodukt kann eine freie oder veresterte Carboxylgruppe sein. Ist R3 im Ausgangsprodukt ein H-Atom, kann unter den Alkylierungsbedingungen auch gleichzeitig eine Veresterung der freien Carboxylgruppe stattfinden.
  • Die 8alzbildung wird in an sich bekannter Weise vorgenommen, .z. B. mit 1 normaler Lösung der entsprechenden anorganischen oder organischen Basen, wobei die erhaltene Lösung eingedampft wird und der verbleibende Rest z. B. aus Alkohol/Wasser-Gemischen (5-9 t 5-1) umkristallisiert wird.
  • Gewöhnlich fallen die Reaktionsprodukte auf Grund der Mehrfachbindungen in R2 in Form ihrer cis/trans-Isomeren-Gemische an, die in jiblicher Weise in die cis- und trans-Form getrennt werden können, z. B. durch fraktionierte Kristallization oder Chromatographit.
  • Die als Vorstufen benutzten heterocyclischen Aminoverbindungen der allgemeinen Formel III werden in an sich bekannter Weise aus den entsprechenden Aminen und Äthoxymethylenmalonester nach folgender Gleichung erhalten: Durch thermische Cyclisierung der Verbindungen der allgemeinen Formel III bei Temperaturen oberhalb 2000 C oder durch Erhitzen mit Phosphoroxy ,chlorid werden die Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel II erhalten.
  • Darstellung der Ausgangsverbindungen: a) (5-Methoxy-3-pyridylaminomethylen)-malonsäurediäthylester.
  • 786 mg (6,3 mMol) 3-Amino-5-methoxypyridin wurden unter Rühren mit 1,36 g (6,3 mMol) Äthoxymethylenmalonsäurediäthylester 2 Stunden auf 1300 c (Badtemperatur) erhitzt. Anschließend wurde ein Wasserstrahlvakuum angelegt, 30 Minuten bei 1300 C weitergerührt und das abgekühlte Reaktionsgemisch aus Ligroin umkristallisiert.
  • Ausbeute: 1,17 g (63,2 % der Theorie) vom Schmelzpunkt 46 - 470 C.
  • b) 3i-Amino-5-methoxypyridin 50 g (0,26 Mol) 3-Brom-5-methoxypyridin, 400 ml konzentrierte Ammoniaklösung und 7,8 g Kupfer-II-sulfat wurden 20 Stunden im Autoklaven auf 1300 C erhitzt. Danach wurde die Mischung mit 20 %iger Natronlauge stark alkalisch gemacht, mit Kochsalz gesättigt und mit Äther extrahiert. Die organische Phase wurde zur Trockne eingeengt, der Rückstand bei 4.l02Torr und 78°C am Kugelrohr destilliert und aus Benzol umkristallisiert.
  • Ausbeute: 6,1 g (18,5 % der Theorie) vom Schmelzpunkt 63 - 640 C.
  • c) 3-Brom-5-methoxypyridin.
  • 65 g (0,274 Hol) 3,5-Dibrompyridin (I.M. Hunsberger et al. J.
  • Amor. Chem. 80c. 82, 4430 (1960))und 65 g (1,63 Mol) Natronplätzchen wurden mit 350 ml absolutem Methanol 20 Stunden.im Autoklaven auf 1050 C erhitzt.-Nach dem Abkühlen wurde die Mischung zur Trockne eingeengt und mit Äthanol extrahiert. Der Äthanolextrakt wurde ebenfalls zur Trockne eingeengt, in Wasser suspendiert und der Wasser dampfdestillation unterworfen. Das Destillat wurde mit Natriumchlorid versetzt, dreimal mit Chloroform extrahiert, die organischen Phasen getrocknet und zur Trockne eingeengt. Umkristallisation des zurückbleibenden Öls aus Petroläther ergab 15 g ( 29 % der Theorie) 3-Brom-5-methoxypyridin vom Schmelzpunkt 32 - 33% C.
  • d) 5-xthoE-3-p2ridylaminomethylen)-malonsäurediäthylester.
  • Die Vereuchsdurchfühnurgerfolgte wie unter Beispiel a) beschrieben.
  • Umkristallisation aus Diisopropyläther.
  • Aus 3,5 g (25,3 mMol) 3-Äthoxy-5-aminopyridin (W. Czuba, Rocz. Chem. 34 1642 (1960)) und 5,4 g (25 mMol) Xthoxymethylenmalonsäurediäthylester wurden 7 g (90,9 « der Theorie) obiger Verbindung vom Schmelzpunkt 74 - 75° C erhalten.
  • e) (5-Chlor-3-pyridylaminomethylen)-malonsäurediäthylester, Diese Verbindung wurde nach D. J. Mc Laustland und C. C. Cheng, J.
  • Heterocycl. Chem. Z, 472 (1970) dargestellt: f) 3-Amino-5-chlorpyridin.
  • 134,5 g (0,57 Mol) 2-Brom-3-chlor-5-nitropyridin wurden in 2,2 1 konzentrierter Salzsäure suspendiert und 406 g granuliertes Zinn unter gutem Rühren portionsweise hinzugefügt. Es setzte eine starke exotherme Reaktion ein und die Temperatur stieg auf 900 C.
  • Anschließend wurde 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt und die Reaktion mischung nach dem Abkühlen in 20 Xi6e Kalilauge (Kühlung) gegeben.
  • Der ausgefallene Zinnhydroxidniederxchlag wurde abgesaugt und das Filtrat fünfmal mit Xther ausgeschüttelt. Die Ätherphasen wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt.
  • Das Rohprodukt wurde aus Benzo1/Petroläther umkristallisiert.
  • Ausbeute: 22,4 g (30,8 X der Theorie) vom Schmelzpunkt 79 - 800 C.
  • g) 2-Brom-3-chlor-5-nitropyridin.
  • 122 g (0,7 Mol) 3-Chlor-2-hydroxy-5-nitropyridin (T. Batkowski, Rocz.
  • Chem. 42, 2079 (1968))und 201 g (0,7 Mol) Phosphoroxytribromid wurden auf 1300 C erhitzt. Nachdem eine klare Lösung entstanden war (ca. 15 Minuten), wurde 105 Minuten bei 1200 C nachgerührt, auf 500 C abgekühlt und die Reaktionslösung in Eiswasser gegeben. Nach 30 Minuten wurde der Niederschlag abgesaugt, gut mit Wasser nachgewaschen und getrocknet.
  • Ausbeute: 155,8 g (93,7 % der Theorie) vom Schmelzpunkt 60 - 610 C.
  • h)(5-Brom-3-pyridylaminomethylen)-malonsäurediäthylester.
  • Die Versuchsdurchführung erfolgte wie unter Beispiel a) beschrieben.
  • Umkristallisation aus Diisopropyläther.
  • Aus 33,8 g (245 mMol) 3-Amino-5-brompyridin (F.E. Ziegler u. G.B. Bennet, J. Amer. Chem. Soc. 95, 7461 (1973)) und 53 g (245 mMol) Äthoxymethylenmalonsäurediäthylester wurden 67,3 6 (89,5 « der Theorie) obiger Verbindung vorn Schmelzpunkt 71 - 720 C erhalten.
  • i) 4-Hydroxy-7-methoxy-1,5-naphthyridin-3-carbonsäurediathylester, 10 ml Dowtherr)A wurden auf 2550 C erhitzt und 1 g (3,4 mMol) (5-Methoxy-3-pyridylaminomethylen)-malonsäurediäthylester hinzugefügt. Die Temperatur wurde 8 Minuten bei 250 - -:255 C gehalten.
  • Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit Petroläther verdünnt, der Niederschlag abgesaugt, gut mit Petroläther gewaschen und getrocknet.
  • Ausbeute: 800 mg (94,8 % der Theorie) vom Schmelzpunkt 295 - 297° 0.
  • j) 4-Hydroxy-7-methoxy-1,5-naphthyridin-3-carbonsäure-äthylester.
  • 3 g (10,2 mMol) (5-Methoxy-3-pyridylaminomethylen)-malonsäure diäthylester wurden in 16 ml Phosphoroxychlorid 5 Stunden am Rückfluß gekocht. Das überschüssige Phosphoroxychlorid wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in Eiswasser gegossen, mit Natriumcarbonat alkalisch gemacht, mit Chloroform extrahiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen, mit Aktivkohle geklärt, über Calciumsulfat getrocknet und eingedampft. Als Rückstand erhält man 1,6 g (6,3 mMol) rohen 4-Chlor-7-methoxy-1,5-naphthyridin-3-carbonsäure-äthylester.
  • Der Rückstand wird mit 2,2 g Natriumacetat und 20..ml Eisessig 5 Stunden am Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wird in 100 ml Eiswasser gegossen, mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert, der Niederschlag abgesaugt und getrocknet.
  • Ausbeute: 1,29 g (51,0 % der Theorie) vom Schmelzpunkt 294 - 296° C.
  • k) 7-Äthoxy-4-hydroxy-1,5-napthyridin-3-carbonsäureäthylester Die Versuchsdurchführung erfolgte wie unter i) beschrieben.
  • Aus 3,1 g (10 mMol) (5-Äthoxy-3-pyridylaminomethylen)-malonsäurediäthylester in 30 ml siedendem Dowtherm #A wurden 2 g (76,9 % der Theorie) obiger Verbindung vom Schmelzpunkt 334 - 3350 C erhalten.
  • 1) 7-Brom-4-hydroxy-1,5-napthyridin-3-carbonsäureäthylester 122 g (0,355 Mol) (5-Brom-3-pyridylaminomethylen)-malonsäurediäthylester wurden in 2 1 Dowtherm #A A von 2400 C gegeben, auf Siedetemperatur erhitzt und 25 Minuten am Sieden gehalten. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde mit Hexan verdünnt, der Niederschlag abgesaugt, mit Hexan gewaschen und getrocknet.
  • Ausbeute 56,3 g (66,6 % der Theorie) vom Schmelzpunkt 318 -3200 0.
  • Die neuen Verbindungen sollen in Verbindung mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Zusätzen zum Beispiel zur Herstellung von Mitteln gegen Harnwegsinfektionen dienen.
  • Die Anwendung kann in den pharmazeutisch üblichen Applikationsformen erfolgen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind besonders für die orale Applikation geeignet, z.B. in Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Suspensionen. Tabletten enthalten beispielsweise 0,1 bis lg Wirkstoff und 0,1 bis 5 g eines pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffes. Als Hilfsstoffe werden beispielsweise für Tabletten verwendet: Milchzucker, Stärke, Talkum, Gelatine, Magnesiumstearat usw.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind sowohl im human- wie auch veterinärmedizinischen Bereich anwendbar.
  • Die neuen Wirkstoffe sollen in Mengen zwischen 0,1 und 4,0 g pro Patient und pro Tag angewendet werden.
  • Die folgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren näher erläutern.
  • Beispiel 1 1-Äthyl-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-1,5-naphthyridin-3-carbonsäure äthylester 750 mg (3 mMol) 4-Hydroxy-7-methoxy-1,5-naphthyridin-3-carbonsäureäthylester wurden in 20 ml absolutem Dimethylforanidsuspendiert, 150 mg (5 mMol) Natriumhydrid (80 %ig in Öl) zugesetzt und bis zur klaren Lösung bei Raumtemperatur gerührt (ca. 20 Minuten). Danach wurden o,85 ml (10,8 mMol) ethyljodid hinzugefügt und 23 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde zur Trockne eingeengt, der ölige Rückstand in Wasser gelöst, auf pH 6 eingestellt und viermal mit Methylenchlorid extrahiert.. Die organischen Phasen wurden zusammengefaßt, über Calciumsulfat getrocknet, eingeengt und aus Isopropanol/ Wasser (9:1) umkristallisiert.
  • Ausbeute: 271 mg (33 % der Theorie) vom Schmelzpunkt 183 - 1850 C.
  • Beispiel 2 7-Äthoxy-1-äthyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,5-naphthyridin-3-carbonsäure diäthylester 5,4 g (20,8 mMol) 7-Äthoxy-4-hydroxy-1,5-napthyridin-3-carbonsäureäthylester wurden in 150 ml absolutem Dimethylformamid suspendiert, 822 mg (27,4 mMol) Natriumhydrid (8O %ig in Ö1) zugesetzt und 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Um eine klare Lösung zu erhalten, wurden nochmals 130 ml absolutes Dimethylformamid hinzugefügt und die Mischung auf 750 C erwärmt. Anschließend wurden bei 650 C 5,1 ml (64,8 mMol) Ethyljodid hinzugefügt, auf Raumtemperatur abgekühlt und 64 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Die trübe Reaktion mischung wurde filtriert und das Filtrat zur Trockne eingeengt.
  • Der ölige Rückstand wurde in 200 ml Wasser gelöst, dreimal mit Methylenchlorid extrahiert, die organischen Phasen über Calciumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Der dunkelbraune ölige Rückstand der Methylenchloridphasen wurde in wenig Aceton gelöst und bis zur Trübung mit Petroläther versetzt.
  • Vom ausgefallenen dunkelbraunen öligen Produkt wurde abdekan-- tiert und die helle Lösung weiter mit Petroläther versetzt und gekühlt. Das ausgefallene kristalline Produkt wurde abgesaugt und getrocknet. Das Rohprodukt wurde aus Benzol unikristalli siert.
  • Ausbeute: 1,6 g (26,6% der Theorie) vom Schmelzpunkt 160-161°C.
  • B e i s p i e 1 3 1-Äthyl-7-chlor-4-oxo-1,4-dihydro-1,5-naphthyridin-3-carbonsäureäthyl ester.
  • 23,7 g (100 mHol) 7-Chlor-4-hydroxy-1,5-napthyridin-3-carbonsäureäthylester (D.J. Mc Laustland-und C.C. ChengJ. Heterocycl. Chem. 7, 467 (1970)) wurden in 300 ml absolutem Dimethylformamid suspendiert, 3,9 g (130 mMol) Natriumhydrid (80%ig in Ö1) zugesetzt, 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschlißend auf 500 C erwärmt. Bei dieser Temperatur wurden 20,9 ml (265,5 mMol) Xthyljodid zugetropft.
  • Anschließend wurde 5 Minuten bei 50 - 550 C nachgerührt, über Nacht stehengelassen und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst, dreimal mit Methylenchlorid ausgeschüttelt, die organisbhen Phasen über Calciumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert.
  • Ausbeute: 15,7 -g (55,9 % der Theorie) vom Schmelzpunkt 189 - 1900 C.
  • Beispiel 4 1-Äthyl-7-brom-4-oxo-1,4-dihydro-1,5-naphthyridin-3-carbönsäureäthylester.
  • 46,5 g (156,6 mHol) 7-Brom-4-hydroxy-1,5-naphthyridi-3-carbonsäureäthylester wurden in 450 ml absolutem Dimethylformamid suspendiert, 6,1 g (203,3 mMol) Natriumhydrid (80 sig in 01) zugesetzt und 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem eine klare Lösung entstanden war, wurde auf 550 C erwärmt und bei dieser Temperatur 32,8 ml (416,7 mHol) Ethyljodid zugetropft. Anschließend wurde 4 1/2 Stunden bei 600 C gerührt, danach die Reaktionslösung zur Trockne eingeengt, der Rückstand in 200 ml Wasser gelöst und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. DietMethylenchlorid-Phåsen wurden über Calciumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und zur Trockne eingeengt. Der braune ölige Rückstand wurde aus 250 ml Äthanol umkristallisiert.
  • Ausbeute: 39,2 g (77,0 % der Theorie) vom Schmelzpunkt 221 - 2220 C.
  • Beispiel 5 7-Brom-l-vinyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,5-nap äthylester.
  • 500 mg Quecksilberacetat wurden unter Zusatz von 2 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure in 30 ml Vinylacetat gelöst, 1 Spatelspitze tert.-Butylbrenzcatechin, 2,8 g (10mMol) 7-Brom-4-hydroxy-1,5-naphthyridi-3-carbonsäureäthylester und 9 ml Trifluoressigsäure hinzugefügt und die Mischung 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die beim Abkühlen über Nacht erhaltenen Kristalle wurden abgesaugt, in Wasser suspendiert, die saure Suspension mit Natriumcarbonat neutralisiert und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridphasen wurden über Calciumsulfat getrocknet, - mit Aktivkohle behandelt und zur Trockne eingeengt.
  • Ausbeute: 702,2 mg (21,7 % der Theorie) vom Schmelzpunkt 159 - 1600 C.
  • Beispiel 6 1-Äthyl- 7- (2-pyridylthio)-4-oxo-1,4-dihydro-1,5-naphthyridin-3-carbonsäureäthylester.
  • Eine Mischung aus 100 mg (0,9 mMol) 2-Hercaptopyridin, 280 mg (2 mHol) Kaliumcarbonat und 324 mg (0,8 mMol) l-Äthyl-7-chlor-4-oxo-1,4-dihydro-1,5-naphthyridin-3-carbonsäureäthylester in 5 ml Dimethylformamid wurde 15 Stunden bei Raumtemperatur und anschließend noch 5 Stunden bei 600 C gerührt. Das Dimethylformamid wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand in wenig Wasser gelöst und dreimal mit Methylenchlorid ausgeschüttelt.
  • Die organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und der Rückstand aus Essigester/Acetonitril (1:1) umkristallisiert.
  • Ausbeute: 100 mg (38 % der Theorie) vom Schmelzpunkt 162 - 1640 C.
  • fleispiel 7 1-Äthyl-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-1,5-naphthyridin-3-carbonsäure.
  • 250 mg (0,9 mMol) l-Xthyl-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-1,5-naphthyridin-3-carbonsäureäthylester wir den in 10 ml 5 %iger Kaliumhydroxidlösung suspendiert und 2 Stunden bei 600 C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde mit verdünnter Salzsäure angesäuert und der ausgefallene Niederschlag abgesaugt. Das Rohprodukt wurde in verdünnter Natriumbicarbonatlösung gelöst, mit Methylenchlorid extrahiert, die wässrige Phase mit verdünnter Essigsäure auf pH 4 eingestellt, das ausgefallene Produkt abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
  • Ausbeute: 42,7 mg (19 % der Theorie) vom Schmelzpunkt 283 - 2840 C.
  • Beispiel 8 1-Äthyl-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-1,5-naphthyridin-3-carbonsäure.
  • 1,1 g (20 mMol) Kaliumh-roxid wurden in 9 ml Methanol gelöst, 320 mg Dibenzo-18-Krone-6 zugesetzt und nachdem eine klare Lösung entstanden war, 50 ml Acetonitrilhinzugefügt. Zu dieser Lösung wurden 2,8 g (10 mMol) 1-Äthyl-7-chlor-4-oxo-1,4-dihydro-1,5-naphthyridin-3-carbonsäureäthylester gegeben und 6 1/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
  • Nachdem die Mischung noch 2 Tage bei Raumtemperatur gestanden hatte, wurde zur Trockne eingeengt, der Rückstand in Wasser aufgenommen, einmal mit Methylenchlorid extrahiert und die wäßrige Phase mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Der ausgefallene Niederschlag wurde abgesaugt und bei 900 C im Vakuum getrocknet.
  • ansbeute: 1,65 g (66,5 96 der Theorie) vom Schmelzpunkt 283 - 2840 C.
  • Beispiel 9 7-Äthoxy-1-äthyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,5-naphthyridin-3-carbonsäure.
  • 1,2 g (4 mMol) 7-Äthoxy-1-äthyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,5-naphthyridin-3-'carbonsäureäthylester wurden in 40 ml 5 einer Kaliumhydroxidlösung suspendiert und 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die klare Resktionslösung wurde anschließend mit verdünnter Salzsäure angesäuert und das ausgefallene Produkt dreimal mit ChlorSorm extrahiert. Die Chloroform-Phasen wurden über Calciumsulfat getrocknet, zur Trockne eigeengt und das Rohprodukt aus Äthanol/Wasser umkristallisiert.
  • Ausbeute: 710 mg (65 % Theorie) von Schmelzpunkt 286 - 287 °C.
  • B e i s p i e l 10 7-Äthoxy-äthyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,5-naphthyridin-3-carbonsäure.
  • 429 mg (14,3 mNol) Natriumhydrid (80 fiig in 01) wurden unter Kühlung in 15 ml absolutem Äthanol eingetragen1 nach 15 Minuten Rühren 2 g (7,14 mMol) 1-Äthyl-7-chlor-4-oxo-1,4-dihydro-1,5-naphthyridin-3-carbonsäureäthylester hinzugefügt und 6 Stunden auf 700 C erhitzt. Ee wurde zur Trockne eingeengt, der Rückstand in Wasser gelöst, die alkalische Lösung mit Methylenchlorid extrahiert und die organische Phase verworfen.
  • Die wässrige Phase wurde mit verdünnter Salzsäure auf pH 4 eingestellt, fünfmal mit Methylenchlorid ausgeschüttelt, die vereinigten Methylenchloridphasen über Calciumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt.
  • Der Rückstand wurde aus Äthanol/Wasser umkristallisiert.
  • Ausbeute: 828 mg (44,3 % der Theorie) vom Schmelzpunkt 286 - 287° .
  • B e i 5 p i e 1 11 7-Xthoxy-l-allyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,5-naphthyridin-3-carbonsäure.
  • 2,62 g (10 mMol) 7-Äthoxy-4-hydroxy-l, 5-naphthyri din-3-carbonsäureäthylester wurden unter Rühren in eine Lösung aus 2,8 g (70 mMol) pulverisiertem Natriumhydroxid und 40 ml absolutem Dimethylsulfoxid gegeben. Nach 15 Minuten wurden 4,2 ml (50 mMol) Aliylbromid bei Raumtemperatur zugetropft und die Mischung weitere 2 Stunden bei 250 C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegeben und mit 10 zeiger Salzsäure auf pH 3 eingestellt. Der ausgefallene Niederschlag wurde abgesaugt, mit heißem Äthanol aufgekocht, vom Ungelösten abfiltriert und das Filtrat teilweise eingeengt. Beim Abkühlen wurden Kristalle erhalten, die nochmals aus Äthanol umkristallisiert wurden.
  • Ausbeute: 610 mg (22,3 % der Theorie) von Schmelzpunkt 199 - 200°C.
  • B e i 8 P i e 1 12 7-Xthoxy-l-äthyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,5-naphthyridin-3-carbonsäure.
  • a) 744,6 mg (3 mMol) l-Xthyl-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-1,5-naphthyridin-3-carbonsäure wurden in 30 ml 48 %iger Bromwasserstoffsäure gelöst und 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wurde zur Trockne eingeengt, in Wasser aufgenommen, durch Zugabe von wenig verdünnter Natronlauge eine klare Lösung hergestellt und auf pH 4 eingestellt. Der ausgefallene:-Niederschlag wurde abgesaugt, mit Wasser neutral gewaschen und aus Dimethylformamid umkristallisiert.
  • Ausbeute: 393,5 mg (56 % der Theorie) vom Schlelzpunkt> 3300 C b) 594 mg (2 mMol) 1-Äthyl-7-brom-4-oxo-1,4-dihydro-1,5-naphthyridin-3-carbonsäure wurden in 20 ml 20 %iger Natronlauge il Stunden im Autoklaven auf 1500C erhitzt.Danach wurde auf pH 4 eingestellt, der ausgefallene Niede schlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Dimethylformamid umkristallisiert.
  • Ausbeute: 312 mg (66 % der Theorie) vom Schmelzpunkt> 3300 C.
  • c) 234,2 mg (1 mMol) der nach a) oder b) dargestellten 1-Äthyl-7-hydroxy-4-oxo-1,4-dihydro-1,5-naphthyridin-3-carbonsäure in 5 ml Äthanol und 2,5 ml Wasser wurden mit 92 mg (2,3 mMol) Natronlauge und 163,4 mg (1,5 mMol) Xthylbromid 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt, dann wurden nochmals 163,4 mg (1,5 mMol) Äthylbromid zugesetzt und weitere 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde mit verdünnter Salzsäure auf pH 3 angesäuert, das ausgefallene Festprodukt abgesaugt und aus Xthanol/Wasser umkristallisiert. Ausbeute: 134 mg (51 % der Theorie) vom Schmelzpunkt 2.86 - 287 C.
  • 3 e i 5 p i e 1 13 1-Äthyl-7-butoxy-4-oxo-1,4-dihydro-1,5-naphthyridin-3-carbonsäure 600 mg (20 mMol) Natriumhydrid (80 %ig in Ö1) werden portionsweise unter Kühlung in 20 ml n-Butanol eingetragen, 320 mg Dibenzo-18-Krone-6 zugesetzt, nachdem eine klare Lösung entstanden war, 2,8 g (10 mMol) 1-Äthyl-7-chlor-4-oxo-1,4-dihydro-1,5-naphthyridin-3-carbonsäureäthylester hinzugefügt und 96 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde die Reaktionsmischung zur Trockne eingeengt, in Wasser aufgenommen, dreimal mit Essigester extrahiert und die organischen Phasen verworfen. Die wäßrige Phase wurde mit verdünnter Salzsäure angesäuert1 dreimal mit Essigester extrahiert, die organischen Phasen über Calciumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt, zur Trockne eingeengt und zweimal aus Methanol umkristallislert.
  • Ausbeute: 388 m6 (13 % der Theorie) von Schmelzpunkt 188-189°C.
  • -B e i a p i-e 1 14 1-Äthyl-7-isobutoxy-4-oxo-1,4-dihydro-1,5-naphthyridin-3-carbonsäure.
  • 667 mg (9 mMol) Isobutanol wurden in 40 ml Dimöthylsulfoxid gelöst, 300 mg (10 mMol) Natriumhydrid (80 Xig in Ö1) hinzugefügt und 30 Minuten geruhrt. Danach wurden 891 mg t3 mMol) 1-Äthyl-7-brom-4-oxodihydro-1,5-naphthyrydin-3-carbonsäure zugesetzt und die Mischung 8 Stunden auf 100° C erhitzt. Es wurde zur Trockne eingeengt, der ölige Rückstand in Wasser gelöst, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridphasen wurden vereinigt, mit Aktivkohle behandelt, über Calciumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Der ölige Rückstand wurde aus 15 ml Isopropanol umkristallisiert.
  • Ausbeute: 182,9 mg (21 % der Theorie) vom Schmelzpunkt 194 - 1960 C.
  • B eii 5 p i e 1 15 1-Äthyl-7-chlor-4-oxo-1,4-dihydro-1,5-naphthyridin-3-carbonsäure.
  • 15 g (53 mMol) 1-Xthyl-7-chlor-4"oxo-1,4-dihydro-1,5-naphthyridin-3-carbonsäureäthylester wurden in 150 ml 1 n Natronlauge gelöst und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde 30 Minuten auf 600 C erwärmt, abgekühlt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert.
  • Der ausgefallene Niederschlag wurde abgesaugt und aus Dioxan/WQsser umkris'tallisiert.
  • Ausbeute: 10,5 g (77,7 oder Theorie) vom Schmelzpunkt 298 - 3000 C.
  • B e i s p i e l 16 1-Äthyl-7-brom-4-oxo-1,4-dihydro-1,5-naphthyridin-3-carbonsäure.
  • 13,5 g (41,5 mMol) l-Xthyl-7-brom-4-oxo-1,4-dihydro-1,5-naphthyridin-3? carbonsäureäthylester wurden unter Rühren in 150 ml 1 -n Natronlauge 2 Stunden auf 1000 C erhitzt und nach dem -Abkühlen mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wurde abgesaugt, gut mit Wasser gewaschen und aus 400 ml Eisessig umkristallisiert.
  • Ausbeute: 9,7 g (7817 % der Theorie) vom Schmelzpunkt 303 - 3Q40 C.
  • B e i s p i e l 17 7-Brom-1-vinyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,5-naphthyridin-3-carbonsäure.
  • 264 mg (0,8 8 mHol) 7-Brom-1-vinyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,5-naphthyridin-3-carbonsäureäthylester in 8 ml 5 Obiger Kalilauge wurden 2 Stunden auf 70-- 800 C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde mit verdünnter Salzsäure angesäuert, mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase über Calciumsulfat getrocknet, zur Trockne eingeengt und der Rückstand aus Eisessig umkristallisiert. - J Ausbeute: 180 mg (54 % der Theorie) vom Schmelzpunkt 301 - 3020 C.
  • B e i 5 i e 1 18 1-Äthyl-7-methylthio-4-oxo-1,4-dihydro-1,5-naphthyridin-3-carbonsäure.
  • 798 mg (16,6 mMol) Methylmercaptan wurden bei 50 C in 40 ml Dimethylformamid gelöst, 498 mg (16 mMol) Natriumhydrid (80 sig in Ö1) hinzugefügt und in die Mischung portionsweise 2,5 g (8,3 mMol) l-thyl-7-brom-4-oxo-l ,4-dihydro-l 5-naphthyridin-3-carbonsäure eingetragen.
  • Es wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschließend 2 1/2 Stunden auf 700 C erhitzt. Danach wurde zur Trockne eingeengt, der Rückstand in 0,1 m Natronlauge gelöst, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und der Niederschlag abgesaugt.
  • Ausbeute: 1,6 (76,7 %) der Theorie) vom Schmelzpunkt 259 - 2600 C.
  • B e i 8 p i e 1 19 %1-Äthyl-7-äthylthio-4-oxo-1,4-dihydro-1,5-naphthyridin-3-carbonsäure.
  • 1,44 ml (20 mMol) Äthylmercaptan wurden in 50 ml absolutes Acetonitril gegeben, auf 5 C gekühlt und unter Rühren 600 mg (20 mMol) Natriumhydrid (80 %ig in O1) zugesetzt. Nach Beendigung der Wasserstoffentwicklung wurden unter Eiskühlung 2,8 g (10 mMol) 1-Äthyl-7-chlor-4-oxo-1,4-dihydro-1,5-naphthyridin-3-carbonsäureäthylester portionsweise eingetragen. Nach 40-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde zur Trockne eingeengt, auf Wasser gegeben und zweimal mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die wäßrige Phase wurde mit verdünnter Salzsäure angesäuert, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und aus Acetonitril umkristallisiert.
  • Ausbeute: 537 mg (19 % dei Theorie) vom Schmelzpunkt 238 - 2390 C.
  • B e i n p i e 1 20 1-Äthyl-7-äthylthio-4-oxo-1,4-dihydro-1,5-naphthyridin-3-carbonsäure.
  • a) 975 mg (3 mMol) 1-Äthyl-7-brom-4-oxo-1,4-dihydro-1,5-naphthyridin-3-carbonsäureäthylester und 228 mg (3 mMol) Thiocharnstoff in 15 ml Dimethylformamid wurden 3 Stunden auf 130° C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Aceton4Äther (1:5) versetzt, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, mit Äthanol aufgekocht und abgesaugt. Die erhaltenen Kristall. wurden in 10 ml 2 n Natronlauge 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, die Lösung mit 1 n Salzsäure auf pH 3 eingestellt und der ausgefallene Niederschlag abgesaugt. Der Filterrückstand wurde in-verdünnter Natronlauge aufgenommen, die Lösung zur Trockne eingeengt und aus Äthanol/Wasser umkristallisiert.
  • Ausbeute: 512 mg (48,6 i! der Theorie) Dinatriumsalz der l-Äthyl-7-mercapto-4-oxo-1,4-dihydro-1,5-naphthyridin-3-carbonsäure vom Schmelzpunkt ) 3000C b) 350 mg (1 mMol) 1-Äthyl-7-mercapto-4-oxo-1,4-dihydro-1,5-naphthyridin-3-carbonsäure-Dinatriumsalz in 5 mi Äthanol und 2,5 ml Wasser wurden mit 163,4 mg (1,5 mMol) Äthylbromid 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt.
  • Dann wurde mit verdünnter Salzsäure auf pH 3 angesäuert, das ausgefaljene Festprodukt abgesaugt und aus Acetonitril umkristallisiert.
  • Ausbeute: 172 mg (61,8 % der Theorie) vom Schmelzpunkt 286 - 2870 C.
  • B e i s p i e l 21 1-Äthyl-7-(2-pyridylthio)-4-oxo-1,4-dihydro-1,5-naphthyridin-3 carbonsäure 100 mg (0,28 mMol) l-Athy1-7-(2-pyridylthio)-4-oxo-1,4-dihydro-1,5-naphthyridin-3-carbonsäureäthylester wurden unter Rühren in 5 ml n Natronlauge 2 Stunden auf 1000 C erhitzt und nach dem Abkühlen mit verdünnter Salzsäure auf pH 3 angesäuert. Anschließend wurde viermal mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde aus Dimethylformamaid umkristallisiert.
  • Ausbeute 68 mg (73,8 % der Theorie) vom Schmelzpunkt 253 - 2550 C.
  • B e i s p i e l 22 1-Äthyl-4-oxo-7-(2-pyrimidinylthio)-1,4-dihydro-1,5-naphthyridin-3-carbonsäure, 500. mg (2mMol) l-thy1-7-chlor-4-oxo-1,4-dihydro-1,5-naphthyridin-3-carbonsäure, 235 mg (2,1 mMol)'2-Mercaptopyrimidinund 840 mg (6mMol) Kaliumcarbonat in 25 ml Dimethylformamid wurden 15 Stunden unter Rühren auf 800 C erhitzt. Danach wurde zur Trockne eingeengt, der Rückstand in ca. 30 ml Wasser gelöst, mit Aktivkohle behandelt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Der beim Kühlen in Eiswasser erhaltene Niederschlag wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Dimethylformamid umkristallisiert.
  • Ausbeute: 381 mg (58 % der Theorie) vom Schmelzpunkt 2970 C (Zersetzung).
  • B e i s p i e l 23 l-Xthyl-7-dimethylamino-4-oxo-1,4-dihydro-1,5-naphthyridin-3-carbonsäure.
  • 600 ig (2 mMol) l-Xthyl-7-brom-4-oxo-1,4-dihydro-1,5-naphthyridin-3-carbonsäure, 2 ml (30,2 mMol) wasserfreies Dimethylamin und 50 mg CuSO4.5H2O in 22 ml absolutem Äthanol wurden 5 Stunden im Bombenrohr auf 1100 C erhitzt. Danach wurde die Reaktionsmischung mit ca. 50 ml Methylenchlorid verdünnt, roa Ungelösten abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde in 10 ml Wasser suspendiert, abgesaugt und aus Methylglykol-Äthanol (1:1) umkristallisiert.
  • Ausbeute: 106 mg (20,3 % der Theorie) vom Schmelzpunkt 325-3270 C.
  • B e i s p i e l 24 1-Äthyl-4-oxo-7-pyrrolidino-1,4-dihydro-1,5-naphthyridin-3-carbonsäure.
  • 1t5 g(5 mMol) l-Xthyl-7-broos4-oxo-1,4-dihydro-1,5-naphthyri din-3-carbonsäure,. 2,5 ml Pyrrolidin (30,5 mMol) und 200 mg CußO4.5H20 in 35 ml Dimethylformamid wurden 6 Stunden unter Rühren bei 120 - 130°C erhitzt. Danach wurde zur Trockne eingeengt, der Rüchstand mit 25 ml Wasser versetzt und mit verdünnter Salzsäure auf pH 5 eingestellt. Der beim Kühlen mit Eis erhaltene Niederschlag wurde abgesaugt, mit wenig Wasser nachgewaschen und aus 45 ml Eisessig und 5 ml Wasser umkristallisiert.
  • Ausbeute: 630 mg (43,8 % der Theorie) vom Schmelzpunkt 3450 C (Zersetzung).
  • B e i 5 p i e 1 25 1-Äthyl-4-oxo-7-piperidino-1,4-dihydro-1,5-naphthyridin-3-carbonsäure.
  • 1,2 g (4 mMol) l-Äthyl-7-brom-4-oxo-1,4-dihydro-1,5-naphthyridin-3-carbonsäure, 1,2 ml (12 mMol) Piperidin und 100 mg CuS04.5H20 in 25 ml Äthanol wurden 8 Stunden im Bombenrohr auf 1200 C erhitzt.
  • Danach wurde die Reaktionsmischung mit ca. 50 ml Methylenchlorid verdünnt, vom Ungelösten abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus Acetonitril umkristallisiert.
  • Ausbeute: 479 mg (39,4 % der Theorie) vom Schmelzpunkt 296 - 2970 C.
  • B e i s p i e l 26 1-Äthyl-4-oxo-7-pyrrolidino-1,4-dihydro-1,5-naphthyridin-3-carbonsäure a) ~l-Äthyl-7-amino-4-oxo-1,4-dihydro-1,5-naphthyridin-3-carbonsäure 891 mg (3 mMol) l-Xthyl-7-brom-4-oxo-1,4-dihydro-1,5-naphthyridin-3-carbonsäure, 100 mg CuS04.5H20 und 25 ml konzentriertem Ammoniak wurden 10 Stunden im Bombenrohr auf 1400 C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit verdünnter Salzsäure auf pH 4 gebracht, zur Trockne eingeengt, mit Dimethylformamid aufgekocht, filtriert und das Filtrat zur Trockne eingeengt. Der ölige Rückstand wurde mit Aceton behandelt,das erhaltene Festprodukt abgesaugt in verdünnter Natronlauge gelöst, zur Trockne eingeengt und aus Isopropanol/Wasser umkristallisiert.
  • Ausbeute: 416 mg (54,4 % der Theorie) Natriumsalz obiger Verbindung vom Schmelzpunkt> 3000 C.
  • b) 1-Äthyl-4-oxo-7-pyrrolidino-1,4-dihydro-1,5-naphthyridin-3-carbonsäure 255 mg (1 mMol) 1-Äthyl-7-amino-4-oxo-1,4-dihydro-1,5-naphthyridin-3-carbonsäure-Natriumsalz in 5 ml Äthanol und 2,5 ml Wasser wurden mit 324 mg (1,5 mMol) 1,4-Dibrombutan und 151,8 mg (1,5 mMol) Triäthylamin 48 Stunden bei 500 C gerührt. Dann wurde mit verdünnter Salzsäure auf pH 5 eingestellt, der beim Kühlen mit Eis erhaltene Niederschlag abgesaugt und aus Eisessig/Wasser umkristallisiert.
  • Ausbeute: 136 mg (47,3 X der Theorie) vom Schmelzpunkt 3450 C (Zersetzung).

Claims (24)

  1. Patentansprüche X 1,5-Naphthyridin-3-carbonsäurederivate der allgemeinen Formel I worin R1 Halogen,:.eine Alkyloxy oder Alkylthiogruppe mit 1 - 6 C-Atomen, die beide durch eine Alkoxygruppe mit 1 - 4 C-Atomen eine Dialkylaminogruppe mit 1 - 4 C-Atomen im Alkyl oder einen gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 - 4 C-Atomen substituierten 5 - 7gliedrigen N-Heterocyclus, der noch ein weiteres N-, 0- oder S-Atom enthalten kann, substituiert sein können, eine Dialkylaminogruppe mit 1 - 4 C-Atomen im Alkyl oder ein gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 - 4 C-Atomen substituierten 5 -7glie drigen N-Heterocyclus, der noch ein weiteres N-, 0- oder S-Atom enthalten kann, oder eine Heteroarylthiogruppe und R2 eine Alkylgruppe mit 1 - 6 C-Atomen oder eine Alkenylgruppe mit 2 - 6 C-Atomen und 3 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mi 1 - 6 C-Atomen, die durch eine Dialkylaminogruppe mit 1 - 4 C-Atomen im Alkyl oder durch einen gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 - 4 C-Atomen substituierten 5 - 7gliedrigen N-Heterocyclus, der noch ein weiteres N-, 0- oder S-Atom enthalten kann, substituiert sein kann, bedeuten sowie, wenn R3 Wasserstoff bedeutet, die physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen.
  2. 2) 1-thyl-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-1,5-naphthyridin-3-carbonsäureäthylester.
  3. 3) 7-thoxy-1-äthyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,5-naphthyridin-3-carbonsäure-äthylester.
  4. 4) 1-Äthyl-7-chlor-4-oxo-1,4-dihydro-1,5-naphthyridin-3-carbon säureäthylester.
  5. 5) thyl-7-brom-4-oxo-1,4-dihydro-1,5-naphthyridin-3-carbonsäure-äthylester.
  6. 6) 7-Brom-1-vinyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,5-naphthyridin-3-carbonsäureätbylester.
  7. 7) 1-Äthyl-7-(2-pyridylthio)-4-oxo-1,4-dihydro-1,5-naphthyridin 3-carbonsäureäthylester.
  8. 8) 1-Xthyl-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-1,5-naphthyridin-3-carbonsäure.
  9. 9) 7-Athoxy-1-äthyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,5-naphthyridin-3-carbõnsäure.
  10. 10) 7-Xthoxy-1-allyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,5-naphthyridin-3-carbonsäure.
  11. 11) 1-Xthyl-7-butoxy-4-oxo-1,4-dihydro-1,5-naphthyridin-3-carbonsäure.
  12. 12) l-Athyl-7-i60butoxy-4-oxo-1,4-dihydro-1,5-naphthyridin-3-carbonsäure.
  13. 13) 1-{thyl-7-chlor-4-oxo-1,4-dihydro-1,5-naphthyridin-3-carbonsäure.
  14. 14) 1-Athyl-7-brom-4-oxo-1,4-dihydro-1,5-naphthyridin-3-carbonsäure.
  15. 15) 7-Brom-1-vinyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,5-naphthyridin-3-carbonsäure.
  16. 16) 1-Äthyl-7-methylthio-4-oxo-1,4-dihydro-1,5-naphthyridin-3-carbonsäure.
  17. 17) 1-Äthyl-7-äthylthio-4-oxo-1,4-dihydro-1s5-naphthyridin-3-carbonsäure.
  18. 18) 1-Äthyl-7-(2-pyridylthio)-4-oxo-1,4-dihydro-1,5-naphthyridin-3-carbonsäure.
  19. 19) 1-Äthyl-4-oxo-7-(2-pyrimidinylthio)-1,4-dihydro-1,5-naphthyridindin-3-carbonsäure.
  20. 20) l-Äthyl-7-dimethylamino-4-oxo-l 14-dihydro-1,5-naphthyridin-3-carbonsäure.
  21. 21) 1-Xthyl-4-oXo-7-pyrrolidino-1,4-dihydro-1,5-naphthyridin-3-carbonsäure.
  22. 22) 1-Äthyl-4-oxo-7-piperidino-1,4-dihydro-1,5-naphthyridin-3-carbonsäure.
  23. 23) Arzneimittel enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung gemaß Anspruch 1 - 22.
  24. 24) Verfahren zur Herstellung von l.5-Naphthyridin-3-carbonsaurederivaten der allgemeinen Formel I, dadurch gekenneeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine 1.5-Naphthyridinverbindung der allgemeinen Formel II, die in den tautomeren Formen A oder B vorliegen kann, worin R1 die obenangegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung worin R2 die obenangegebene Bedeutung hat und X die Bedeutung eines Halogenatoms, einer Alkansulfonyloxygruppe mit 1 - 2 C-Atomen, einer Arylsulfonyloxygruppe, die auch durch Halogen oder Alkyl mit 1 - 2 C-Atomen substituiert sein kann, oder einer Acyloxygruppe mit 1 - 4 C-Atomen hat, alkyliert und gegebenenfalls anschließend in beliebiger Reihenfolge Halogen in R1 durch R4 substituiert, wobei R4 e eine Alkyloxy- oder Alkylthiogruppe mit 1 - 6 0-Atomen, die beide durch eine Alkoxygruppe mit 1 - 4 0-Atomen, eine Dialkylaminogruppe mit 1 - 4 C-Atomen im Alkyl oder einen gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 - 4 C-Atomen substituierten 5 - 7gliedrigen N-Heterocyclus, der noch ein weiteres N-, 0- oder S-Atom enthalten kann, substituiert sein können, eine Dialkylaminogruppe mit 1 - 4 C-Atomen im Alkyl oder einen gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 - 4 C-Atomen substituierten 5-- 7gliedrigen N-Heterocyclus, der noch ein weiteres N-, C- oder S-Atom enthalten kann oder eine Heteroarylthiogruppe bedeutet, eine Alkyloxygruppe in R1 umäthert, eine veresterte Carboxygruppe verseift oder eine freie Carboxygruppe verestert und/oder die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Nehrfachbindung in R2 Je nach dem letzlich gewünschten Produkt in an sich bekannter Weise umlagert und gewünschtenfalls eine freie Carbonsäure mit einer anorganischen oder einer organischen Base in ein wasserlösliches Salz überführt.
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4304914A (en) 1980-07-07 1981-12-08 Usv Pharmaceutical Corporation Naphthyridone derivatives
US4341784A (en) * 1979-09-28 1982-07-27 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Naphthyridine derivatives
WO2011031745A1 (en) 2009-09-09 2011-03-17 Achaogen, Inc. Antibacterial fluoroquinolone analogs
WO2020048409A1 (en) * 2018-09-03 2020-03-12 Beigene, Ltd. 1,5-NAPHTHYRIDIN-4(1H)-ONE DERIVATIVES AS PI3Kbeta INHIBITORS

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