DE2606663A1 - Neue 9-alkylamino-erythromycine, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents
Neue 9-alkylamino-erythromycine, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittelInfo
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
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Description
- Neue 9-Alkylamino-erythromycine, ihre Salze, Verfahren zu
- ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel /Zusatz zum DBP..............(Aktenzeichen: P 25 15 078.1)] Die Erfindung betrifft neue 9-Alkylamino-erythromycine der allgemeinen Formel I, deren pharmakologisch verträgliche SSureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel.
- In der obigen allgemeinen Formel I bedeuten: E die Erythromycylgruppe R1 ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die Phenylgruppe, die Benzylgruppe, R2 ein Wassertoffatom, eine geradkettige oder verzweigte All;y1-gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die Phenylgruppe, R3 eine Gruppe der allgemeinen Formel worin die freie Aminogruppe, eine geradkettige oder verzweigte Monoalkylaminogruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine geradkettige oder verzweigte Dialkylaminogruppe mit insgesamt 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cyclohexylaminogruppe, eine N-Alkyl-N-Cyclohexylaminogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatoinen im Alkylteil, eine Dicyclohexylaminogruppe, eine Methoxyalkylaminogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylenteil, eine Di-methoxyalkylaminoruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylenteil, die Benzyl- oder Phenyläthylaminogruppe, deren Phenylrest gegebenenfalls durch eine, zwei oder drei Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, eine Dibenzyl- oder Di-phenyläthylaminogruppe, die Benzhydrylaminogruppe, die N-Methyl-i-benzylauiinogruppe, die N-Phenyl-N-b enzylaminogruppe, eine N-Methyl-N-phenyl- oder N-Äthy l-N-phenylaminogruppe oder eine Piperidino-, Pyrrolidino-, Morpholino-, Piperazino-, ilexamethylenimino-, Thiomorpholino- oder lleptamethylenimanogruppea die gegebenenfalls noch durch eine Methyl- oder Benzylgruppe substituiert sein kann und R5 die freie Aminogruppe, eine Cyclohexylaminogruppe, eine Dialkylaminogruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die Benzylaminogruppe, die Phenyläthylaminogruppe, die Dibenzylaminogruppe, die Phenoxymethyl- oder Phenoxyäthylaminogruppe, die N-Phenyl-N-benzylaminogruppe, die N-Methyl-N-phenylaminogruppe oder eine Piperidino-, Pyrrolidino-, Morpholino-, Piperazino-, Thiomorpholino-oder Hexamethyleniminogruppe, die gegebenenfalls noch durch einen Benzylrest substituiert sei kann, ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, den Cyclohexylrest, den Benzyl- oder Phenyläthylrest, die Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Methoxygruppe substituiert sein kann, die Thienyl-, Furyl- oder Pyridylgruppe, eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch einen Methoxy- oder Cyanrest substituiert sein kann, die Benzylthiogruppe oder Phenylthiogruppe, welche gegebenenfalls im Phenylrest durch eine Methylgruppe substituiert sein können, bedeuten, und n die Zahl 0 oder 1.
- Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, sie sind insbesondere stark antibakteriell wirksam.
- Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können wie folgt hergestellt werden: 1. Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1, in der R3 eine freie Guanidinogruppe (R4 und R5 sind freie Aminogruppen) bedeutet, durch Umsetzung eines Aminoalkylaminoerythromicins der allgemeinen Formel It; in der H1' H2, E und n wie oben angegeben definiert sind, mit Guanidierungsmitteln. Als solche eignen sich beispielsweise 1-Guanyl-3,5-dimethylpyrazol, S-Alkylisothioharnstoff- oder 0-Alkylisoharnstoffsalze. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel, z.B. in Methanol, Äthanol, Dioxan, Tetrahydrofuran oder in Mischungen dieser Lösungsmittel mit Wasser bei Temperaturen zwischen -25 und +1000C.
- 2. Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R3 eine substituierte Guanidinogruppe (R4 und/oder R5 sind substituierte Aminogruppen), eine substituierte Amidinogruppe (R4 ist eine substituierte Aminogruppe, R5 ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest, der Cyclohexylrest, der Benzyl- oder PhenylSthylrest, der Phenylrest, der Thienyl-, Furyl- oder Pyridylrest), oder eine substituierte Isothioureidogruppe (R4 ist eine substituierte Aminogruppe, R5 eine Alkylthiogruppe, die Benzyl-oder Phenyl-thiogruppe) bedeutet, durch Umsetzung eines Aminoalkylamino-erythromycins der allgemeinen Formel II mit Halogencarbamidinium-salzen, Carbonsäure-imidium-halogenid-salzen oder Ilalogen-thiokohlensäure-imidium-S-ester-salzen der allgemeinen Formel III, in der R4' und R ', die oben für R4 und R5 definierten Bedeutungen mit 5 5 Ausnahme der einer freien Aminogruppe besitzen, und Hal ein Halogenatom bedeutet, in Gegenwart halogenwasserstoffbindender Agentien.
- Die Umsetzung erfolgt in einem inerten Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Methylenchlorid, Acetonitril unter Ausschluß von Feuchtigkeit bei Temperaturen zwischen -25 und +1000C und in Gegenwart eines halogenwasserstoffbindenden Mittels. Als halogenwasserstoffbindendes Mittel dient eine äquimolare Menge einer tertiären organischen Base wie zum Beispiel Triäthylamin oder eine anorganische Base wie wasserfreies Natriumhydrogencarbonat.
- Sollen jedoch nach diesem Verfahren Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt werden, in der R3 einen Guanidino-, Isothioureido- oder Amidinorest mit freien Aminogruppen bedeutet, so stellt man zunächst solche Verbindungen her, in denen diese Aminogruppen beispielsweise mit einem Benzyl-, Benzhydryl- oder Tritylrest geschützt sind und spaltet anschließend diese Schutzgruppe durch Hydrierung ab. Die hydrierung wird vorteilhafterweise unter Verwendung eines organischen Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen Oo und 150 0Cj vorzugsweise aber bei Raumtemperatur durchgeführt. Als Lösungsmittel kommen vorzugsweise polare organische Lösungsmittel wie Alkohole, Ester, Dioxan in Betracht. Als Hydrierungskatalysatoren sind insbesondere Edelmetalle, wie Platin oder Palladium in feinverteilter Form beispielsweise auf Trägermaterialien geeignet.
- Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können gegebenenfalls nachträglich in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren dbergeführt werden. Als Säuren kommen beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Laurylsulfonsäure, Äpfelsäure in Betracht.
- Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II erhält man durch Reduktion eines Cyan- oder Nitroalkylaminoerythromycins der allgemeinen Formel IV, in der A1 R2 und E wie oben definiert sind und W die Bedeutung einer Cyan- oder Nitrogruppe besitzt, mittels aktiviertem Wasserstoff zum Beispiel in Gegenwart feinverteilter Metalle wie Palladium, Platin oder Raney-Nickel. Ist W die Nitrogruppe, so entstehen Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der n die Zahl 0 ist, ist W die Cyangruppe, so ergeben sich Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der n die Zahl 1 ist.
- Die Verbindungen deß allgemeinen Formel IV, in der W die Nitrogruppe darstellt, erhält man durch Addition von ungesättigten Nitroalkylenen der allgemeinen Formel V, an Erythromycylamin.
- Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV, in der W die Cyangruppe bedeutet, können durch Addition von ungesättigten Nitrilen der allgemeinen Formel VI, an Brythromycylamin erhalten werden (vgl. R. Ryden et al., J. med.
- Chem. 16, 1059 - 1060 /1973i).
- Das Erythromycylamin selbst läßt sich durch katalytische Hydrierung von Erythromycin-exim herstellen (vgl. E. H. Massey et al., J. med.
- Chem. 17, 105 - 107 [1974]).
- Die Guanidierungsmittel, wie z.B. das 1-Guanyl-3,5-dimethylpyrazol oder die S-Alkylisothioharnstoff- bzw. O-Alkylisoharnstoffsalze sind literaturbekannt.
- bie Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III sind ebenfalls literaturbekannt oder sie lassen sich in Anlehnung an literaturbekannte Methoden herstellen, beispielsweise durch Umsetzung von i-Iarnstoffen oder Thioharnstoffen, Carbonsäureamiden oder Dithiocarbaminsäureestern mit Halogenierungsmitteln, wie Phosgen, Thionylchlorid, Phosphor(V)-chlorid, in unpolaren Lösungsmitteln wie Benzol, Toluol oder 1,2-Dichloräthan (vgl. H. Ulrich, The Chemistry of Imidoyl Halides, Plenum Press-New York, 1968).
- Die Verbindungen deßallgemeinen Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, sie sind insbesondere wirksam gegen grampositive und gramnegative Bakterien.
- Die Untersuchungen auf die antibakterielle Wirksamkeit wurden nach dem Agar-Diffusionstest und nach dem Reihen-Verdünnungstest in Anlehnung an die von P. ein in "Bakteriologische Grundlagen der chemotherapeutischen Laboratoriumspaxis", Springer-Verlag, 1957, Seiten 53 bis 76 und 87 bis 109, beschriebenen Methoden durchgeführt.
- Besonders gut antibakteriell noch in Konzentrationen von 0,3 bis 5,0 µg/ml gegen Staphylococcus aureus SG 511 und Streptococcus aronson und in Konzentrationen von 10 bis 40 pg/ml gegen Escherichia coli wirken zum Beispiel folgende Substanzen: N-[3-[(Hexahydro-1H-azepin-1-y1)-(n-octylamino)-methylenamino]-propyl}-erythromycylamin, N-{3-[(Benzylamino)-(4-benzylpiperidyl-1)-methylenamino]-propyl}-erythromycylamin, N-{3-[(Dibenzylamino)-(4-benzylpiperdidyl-1)-methylenamino]-propyl}-erythromycylamin, N- 3-/J(Furyl-2)- (pyrrolidinyl-1)-methylenaminQ7-propyl J -erythromycylamin, N-{3-[1-(Diäthylamino)-benzylidenamino]-propyl}-erythromycylamin, N-{3-[1-(Hexahydro-1H-azepin-1-yl)-2-phenyl-äthylidenamino]-propyl+ -erythromycylamin, {2-[(Pyrrolidinyl-1)-(4-benzylpiperidyl-1)-(methylenamino]-pro pyl J -erythromycylamin, {3-[(N-Benzylmethylamino)-methylenamino]-propyl}-erytromycylamin, {3-[(Hexahydro-1H-azepin-1-yl)-metylenamino]-propyl}-erythro mycylamin, N- {3-[1-(Di-(2-methoxyäthyl)amino)-butylidenamino]-propyl 4 -erythromycylamin, N- {2-[1-(Diäthylamino)-2-phenyl-äthylidenamino]-äthyl} -erythromycylamin.
- Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: Beispiel 1 N-{2-[(Dimethylamino)-(methylmercapto)-methylenamino]-äthyl}-erythromycylamin 780 mg (0,001 Mol) 2-Aminoäthyl-erythromycylamin und 0,3 g (0,003 Mol) Triäthylamin in 20 ml absolutem Methylenchlorid werden bei Raumtemperatur unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluß mit einer Lösung von 210 mg (0,0012 Mol) /Dimethylamino)-(methylmercapto 8-chlorcarboniumchlorid in 10 ml absolutem Methylenchlorid versetzt. Man läßt 2 Stunden bei Raumtemperatur nachreagieren.
- Die Methylenchloridlösung wird dann 3 mal mit wenig Wasser ausgeschüttelt, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der feste Rückstand wird über basisches Aluminiumoxyd säulenchromatographiert (Methylenchlorid/Methanol = 15:1). Man erhält die gewünschte Verbindung in Form farbloser kristalle.
- Ausbeute: 470 mg (53 % der Theorie) F.: 110 - 1150C (Zers.) C43H82N4O12S (879,23) Ber.: C 58,74 H 9,40 N 6,37 58,69 9,47 6,51 Auf dieselbe Weise wurden folgende Verbindungen synthetisiert: a) N-{2-[(Pyrrolidino)-(metylmercapato)-metylenamino]-propyl}-erythromycylamin durch Umsetzung von 2-Aminopropylerythromycylamin mit /(Pyrrolidino)-(methylmercapato)]-chlorcarboniumchlorid.
- F.: 1270C (Zers.).
- b) N- t 2-[(N-Methylanilino)-(methylmercapato)-(metylenamino]-propyl}-erythromycylamin durch Umsetzung von 2-Aminopropyl-erythromycylamin mit /(N-Methylanilino)-(methylmercapto)?-chlorcarboniuRchlorid.
- F.: 142 - 1450C (Zers.).
- c) N- { 2-/KPyrrolidino)- (2-cyanoäthylmercapto)-methylenamino/-propyl}-erythromycylamin durch Umsetzung von 2-Aminopropyl-erythromycylamin mit /(Pyrrolidino)-(@@ayanoäthylmercapato)]-chlorcarboniumchlorid.
- F.: 131 - 133çC (Zers.) d) N-{2-[(Dimethylamino)-(2-methoxyäthylmercapato)-methylenamino]-propyl }-erytromycylamin durch Umsetzung von 2-Aminopropyl-erythromycylamin mit[(Dimethylamino)-(2-methoxyälmercapato)]-chlorcarboniumchlorid, F.1 127 - 1300C (Zers.) e) N-{2-[(Dimethylamino)-(p-tolylmercapato)-metylenamino]-propyl}-erytromycylamin durch Umsetzung von 2-Aminopropyl-erythromycylamin mit /(Dimethylamino)-(p-tolylmercapto)/-chlorcarboniumchlorid.
- F.: 130 - 1350C (Zers.) f) N- t 2-/IN-Methylanilino)-(p-tolylmercapto)-methylenamino/-propyl l -erythromycylamin durch Umsetzung von 2Aminopropyl-erythromycylamin mit /(N-Methylanilino)-(p-tolylmercapato)]-chlorcarboniumchlorid.
- F.: 148 - 1500C (Zers.) g) N-{2-[(Pyrrolidino)-(benzylmercapto)-methylenamino]-propyl}-erythromycylamin durch Umsetzung von 2-Aminopropyl-erythromycylamin mit /tPyrrolidino)-(benzylemercapto)]-chlorcarboniunchlorid.
- F.: 129 - 1300C (Zers.) h) N- { 3-/(Pyrrolidino)-(methylmercapto)-methylenamino/-propyl } -erythromycylamin durch Umsetzung von 3-Aminoprpyl-erytromycylamin mit [(Pyrrolidino)-(methylmercapato)]-chlorcarboniumchlorid.
- F.: 116 - 1180C (Zers.) i) N-{3-[(N-Methylanilino)-(methylmercapto)-methylenamino] propylt -erythromycylamin durch Umsetzung von 3-Aminopropyl-erythromycylamin mit /(N-Methylanilino)-(methylmercapto)/-chlorcarboniunchlorid.
- F.: 124 - 1260C (Zers.) j) N-{3-[(Pyrrolidino)-(benzylmercapto)-methylenamino]-propyl}-erythromycylamin durch Umsztung von 3-Aminopropyl-erythromycylamin mit [(Pyrrolidino)-(benzylmercapto)7-chlorcarboniumchlorid.
- F.: 1300C (Zers.) Beispiel 2 N-(3-(Guanidinopropyl)-erythromycylamin 1,58 g (0,002 Mol) 3-Aminopropyl-erythromycylamin und 0,42 g (0,002 Mol) 1-Guanyl-3,5-dimethyl-pyrazol-nitrat werden in 50 ml Äthanol gelöst und 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Man destilliert den Alkohol im Vakuum ab, löst den festen Rückstand in wenig Wasser Und stellt den pH-Wert durch Zugabe von 0,1n-Natronlauge auf 9. Es wird 3-mal mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
- Aus dem Rückstand gewinnt man die gewünschte Verbindung durch Säulenchromatographie (Aluminiumoxid basisch; Chloroform/Methanol 13:3). Farblose Kristalle.
- Ausbeute : 0,45 g (27% der Theorie) F.: 115°C(Zers.) C41H79N5012 (834,12) Ber.: C 59,04 H 9,55 N 8,39 Gef.: 59,15 9,68 8,26 Beispiel 3 N-[3-(N,N-Dimethyl)-guanidinopropyl]-erythromycylamin 2,1 g (0,002 Mol) N-{3-[(Dimethylamino)-(dibenzylamino)-methylen amino?-propyl 4 -erythromycylamin werden in 100 ml Äthanol gelöst und in Gegenwart von 4 g Palladium/Kohle Unter Normaldruck bei Raumtemperatur hydriert. Nach 12 Stunden wird vom Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
- Das rein anfallende Produkt wird in Ather aufgeschlämmt, abfiltriert und getrocknet.
- Ausbeute: 1,1 g (64 % der Theorie) F.: 132 - 1360C (Zers.).
- C3U83N5012 (862,18) Ber.: C 59,90 fI 9,70 N 8,12 Gef.: 60,08 9,81 7,88 Auf dieselbe Weise wurde folgende Verbindung synthetisiert: N-[2-(N,N-Tetramethylen)-guanidinoäthyl]-erythromycylamin durch katalytische Reduktion von N-[2-(Dibenzylamino)-(pyrrolidinyl -1-)-methylenamino/-äthyl) -erythromycylamin.
- F.: 119 - 1210C (Zers.) Beispiel 4 N-{3-[(Hexahydro-1H-azepin-1-yl)-(4-benzylpiperidyl-1)-methylen amino]-propyl}-erythromycylamin Zu einer Lösung von 0,79 g (0,001 Mol) 3-Aminopropyl-erythromycylamin und 0,24 g (0,0024 Mol) Triäthylamin in 10 ml Methylenchlorid werden bei einer Temperatur von 0°C unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluß 0,42 g (0,0012 Mol) L(Hexahydro-1H-azepin-l-yl)-(4-benzylpiperydyl-1)7-chlorcarboniumchloridr gelöst in 5 ml Methylenchlorid, getropft.
- Man läßt anschließend noch 1 Stunde bei 0°C und 2 Stunden bei Raumtemperatur reagieren.
- Die Reaktionslösung wird mit Wasser gewaschen, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsimittel im Vakuum abdestilliert.
- Das gewünschte Produkt wird nach Säulenchromatographie (Aluminiumoxid basisch, Chloroform/Methanol = 20:1) in kristalliner Form erhalten.
- Ausbeute: 0,66 g (60 % der Theorie) F.: 121 - 1240C (Zers.) C5911103N5012 (1074,51) Ber.: C 65,95 H 9,66 N 6,52 Gef.: 65,81 9,74 6,39 Analog wurden die folgenden Verbindungen synthetisiert (in den Beispielen werden die Ausgangssubstanzen 3-Aminopropyl-erythromycylamin als A, 2-Aminoäthyl-erythromycylamin als B und 2-Aminopropyl-erythromycylamin als C bezeichnet): a) N- 3-[(hexahydro-1H-azepin-1-yl)-(äthylamino)-methylenamino]-propyl}-erytromycylamin durch Umsetzung von A mit [(Hexahydro-1H-azepin-1-yl)-(äthylamino)]-chlorcarboniumchlorid, F.: 117 - 1200C (Zers.) b) N-{3-[(Hexahydro-1H-azpin-1-yl)-(n-octylamino)-methylenamino]-propyl -erythromycylamin durch Umsetzung von A mit [(Hexahydro-1H-azepin-1-yl)-(n-octylamino)]-chlorcarboniumchlorid, F.: 112 - 1150 (Zers.) c) N-{3-/Hexahydro-1H-azepin-1-yl)-(benzhydrylamino)-methylen amino]-propyl}-erytromycylamin durch Umsetzung von A mit /IHexahydro- iH-azepin- i-y l)-(benzhydrylaminol/-chlorcarboniumchlorid.
- F.: 131 - 1330C (Zers.) d) N- { 3-LTHexahydro-lH-azepin-1-yl)-(dimethylamino)-methylenamingj-propyl -erythroinycylamin durch Umsetzung von A mit [(Hexahydro-1H-azepin-1-yl)-(dimethylamino )7- chlorcarboniumchlorid.
- F.: 1300C (Zers.) e) N-{3-[(Hexahydro-1H-azepin-1-yl)-(diäthylamino)-methylenamino]-propyl}-erythromycylamin durch Umsetzung von A mit [(Hexahydro-1H-azepin-1-yl)-(diäthylamino)]-chlorcarboniumchlorid.
- F.: 125 - 1280C (Zers.) f ) N- t 3-/7Hexahydro-1H-azepin-l-yl)-(dibenzylamino)-methylenamino]-propyl}-erytromycylamin durch Umsetzung von A mit [(Hexahydro-1H-azepin-1-yl)-(dibenzylamino)]-chlorcarboniumchlorid.
- F.: 137 - 1400C (Zers.) g) N-{3-[(Hexahydro-1H-azepin-1-yl)-(pyrrolidinyl-1)-methylen amino]-propyl}-erytromycylamin durch Umsetzung von A mit [(Hexahydro-1H-azepin-1-yl)-(pyrrolidinyl-1)]-chlorcarboniumchlorid.
- F.: 111 - 1140C (Zers.) h) N-{3-[(Hexahydro-1H-azepin-1-yl)-(piperidyl-1)-methylenamino]-propyl -erythromycylamin durch Umsetzung von A mit [(Hexahydro-1H-azepin-1-yl)-(piperidyl-1)/-chlorcarboniumchlorid.
- F.: 127 - 1300C (Zers.) i) N-{3-[Di-(Hexahydro-1H-azepin-1-yl)-methylenamino]-propyl}-erythromycylamin durch Umsetzung von A mit [Di-(Hexahydro-1H-azepin-1-yl)]-chlorcarboniumchlorid.
- F.: 122 - 1240C (Zers.) j) n-{3-[(Hexahydro-1H-azepin-1-yl)-(N-methyl-anilino)-methylen amino7-propyll -erythromycylamin durch Umsetzung von A mit [(hexahydro-1H-azepin-1-yl)-(N-methylanilino)/-chlorcarboniumchlorid.
- F.: 1150C (Zers.) k) N- 1 3-/(llexahydro-1H-azepin-i-yl)-( 4-methylpiperidyl-1)-methylenamino]-propyl}-erythromycylamin durch Umsetzung von A mit [(Hexahydro-1H-azepin-1-yl)-(4-methylpiperdyl-1)]-chlorcarboniumchlorid.
- F.: 118 - 1200C (Zers.) l) N-{3[(Benzylamino)-(dicyclohexylamino)-methylenamino]-propyl} erythroiny cy lamin durch Umsetzung von A mit [(Benzylamino)-(dicyclohexylamino)]-chlorcarboniumchlorid.
- F.: 136 - 1380C (Zers.) m) N-{3-4[(Benzylamino)-(4-benzylpiperidyl-1)-methylenamino] propyl -erythromycylamin durch Umsetzung von A mit [(Benzylamino)-(4-benzylpiperidyl-1)-methylenamino] chlorcarboniumchlorid.
- F.: 105 - 1090C (Zers.) n) N-{3-4[(Benzylamino)-(hexahydro-1H-azepin-1-yl)-methylenamino] propyl -erythromycylamin durch Umsetzung von A mit /(Benzylamino)-(hexahydro-1H-azepin-1-yl )7-chlorcarboniumchlorid.
- F.: 115 - 1180C (Zers.) o) N- l3-/(Phenäthylamino)-(hexahydro-lH-azepin-1-yl)-methylenamino]-propyl}-erytromycylamin durch Umsetzung von A mit [(Phenätylamino)-(hexahydro-1H-azepin-1-yl)]-chlorcarboniumchlorid.
- F.: 109 - 1120C (Zers.) p) N-{3-[(Phenoxyäthylamino)-(hexahydro-1H-azepin-1-yl)-methylenamino7-propyl§-erythromycylamin durch Umsetzung von A mit [(Phenoxyäthylamino)-(hexahydro-1H-azepin-1-yl)]-chlorcarboniumchlorid.
- F.: 118 - 1200C (Zers.) q) N-{3-[(Cyclohexylamino)-(hexahydro-1H-azepin-1-yl)-methylenamino]-propyl}-erytromycylamin durch Umsetzung von A mit [(Cyclohexylamino)-(hexahydro-1H-azepin-1-yl)]-chlorcarboniumchlorid.
- F.: 119 - 1240C (Zers.) r) N-{3-[Bis-(Dimethylamino)-methylenamino]-propyl)-erythromycylamin durch Umsetzung von A mit [Bis-(Dimethylamino)]-chlorcarboniumchlorid.
- F.: 110°C(Zers.) s) N-{3-[(Dimetylamino)-(dibenzylamino)-methylenamino]-propyl erythromycylamin durch Umsetzung von A mit [(Dimethylamino)-(dibenzylamino)]-cnlorearboniumchlorld.
- F.: 116 - 119°C (Zers.) t) N- t 3-[(Dimethylamno)-(pyrrolidinyl-1)-methylenamino]-propyl erythromycylamin durch Umsetzung von A mit [(Dimethylamino)-(pyrrolidinyl-1)]-chlorcarboniumchlorid.
- F.: 1350C (Zers.) u) N- ) 3-[(Dimethylamino)-(morpholinyl-4)-methylanamino]-propyl} -erythromy cylamin durch Umsetzung von A mit [(Dimethylamino)-(morpholinil-4)]-chlorcarboniumchlorid.
- F.: 125°C(Zers.) v) N-{3-[(Dimethylamino)-(N-methyl-anilino)-methylenamino]-propyl}-erythromycylamin durch Umsetzung von A mit [(Dimethylamino)-(N-methyl-anilino)]-chlorcarboniumchlorid.
- F.: 134 - 1350C (Zers.) w) N- {3-[(Dibenzylamino)-(diäthylamino)-methyleamino]-propyl} -erytromycylamin durch Umsetzung von A mit [(Dibenzylamino)-(diäthylamino)]-chlorcarboniumchlorid.
- F.: 1300C (Zers.) x) N-{3-[(Dybenzylamino)-(bis-(2-methoxyäthyl)-amino)-methylem amino]-propyl}-erythromycylamin durch Umsetzung von A mit /(Dibenzylamino)-(bis-(2-methoxyäthyl)-amino)]-chlorcarboniumchlorid.
- F.: 950C (Zers.) y) N- I 3- J( Bis- (Dibenzylamino)-methylenamino/-propyl } -erythromycylamin durch Umsetzung von A mit [Bis-(Dibemzylamino)]-chlorcarbonium chlorid.
- F.: 141-143°C(Zers.) z) N- t 3-[(Dibenzylamino)-(pyrroidinyl-1)-methylenamino]-propyl}-ery thromycylamin durch Umsetzung von A mit [(Dibenzylamino)-(pyrrolidinyl-1)] chlorcarboniumchlorid.
- F.: 1250C (Zers.) aa) N-{3-[(Dibenzylamino)-(piperidyl-1)-methylenamino]-erythromycylamin durch Umsetzung von A mit [(Dibenzylamino)-(piperidyl-1)]-chlorcarboniumchlorid.
- F.: 120 - 1230C (Zers.) ab) ;J- -t 3-[(Dibenzylamino)-(4-benzylpiperidyl-1)-methylenamino]-propyl I -erythromycylamin durch Umsetzung von A mit [(Dibenzylamino)-(4-benzylpiperidyl-1)]-clorcarboniumchlorid.
- F.: 118°C(Zers.) ac) N-{3-[(Dibenzylamino)-(morpholinyl-4)-methylenamino]-propyl} erythromycylamin durch Umsetzung von A mit [(Dibenzylamino)-(morpholinyl-4)]-chlorcarb oniumchlorid.
- F.: 123 - 1250C (Zers.) ad) N-{3-[(Dibenzylamino)-(4-methylpiperazinyl-1)-metylenamino] propyl}-erythromycylamin durch Umsetzung von A mit /(Dibenzylamino)-(4-methylpiperazinyl-1)]-chlorcarboniumchlorid.
- 3?.: 119 - 1220 (Zers.) ae) N-{3-/(Dibenzylamino)-(thiomorpholinyl-4)-methylenamino]-propyl}-erytromycylamin durch Umsetzung von A mit [(Dibanzylamino)-(thiomorpholinyl-4]-chlorcarboniumchlorid.
- F.:120 132°C (Zers.) af) N-{3-[Dibanzylamino)-(N-methyl-anilino)-methylenamino]-propyl}-erithromycylamin durch Umsetzung von A mit {(Dibenzylamino)-(Nmethyl-anilino)]-chlorcarboniumchlorid.
- P.: 1150C (Zers.) ag) N- { 3- i N-Methy l-anilino ) - (N-methyl- cyc lohexylamino ) -methylenamino/-propylj -erythromycylamin durch Umsetzung von A mit /(N-Methyl-anilino)-(N-methyl-cyclohexylamino)]-chlorcarboniumchlorid.
- F.: 120°C (Zers.) ah) N-{3-[N-Methyl-anilino)-(pyrrolidinyl-1).methylenamino]-propyl t -erythromycylamin durch Umsetzung von A mit /(N-Methyl-anilino)-(pyrroliainyl-1)/-chlorcarboniumchlorid.
- F.: 122 - 1250C (Zers.
- ai) N- C 3-/j3is [N-Methyl-anilino)-methylenamino]-propyl} -erythromycylamin durch Umsetzung von A mit [Bis(N-Methyl-anilino)]-chlorcarboniumchlorid.
- F.: 138 - 1400C (Zers.) aj) N- 3-/(N-Benzyl-anilino)-(pyrrolidinyl-1)-methylenamino7-propyl 2 -erythromycylamin durch Umsetzung von A mit [(N-Benzyl-anilino)-(pyrrolidinyl-1)]-chlorcarboniumchlorid.
- F.:117 @ 119°C (Zers.) ak) N-{3-[(Benzyl-anilino)-(hexahydro-1H-azepin-1-yl)-methylen amino]-propyl}-erytromycylamin durch Umsetzung von A mit [(N-Benzyl-anilino)-(hexahydro-1H-azepin-1-yl)]-chlorcarboniumcholrid.
- F.: 123 - 1260C (Zers.) al) N- {3-[Bis-(4-Benzylpiperidyl-1)-methylenamino]-propyl J -erythromycylamin durch Umsetzung von A mit LBis-(4-Benzylpiperidyl-i)l-chlorcarboniumchlorid.
- F.: 128 - 1300C (Zers.) am) N- t 3-/(4-Benzylpiperidyl-1)-(pyrrolidinyl-1)-methylenamino7-propyl3 -erythromycylamin durch Umsetzung von A mit [(4-Benzylpiperidyl-1)-(pyrrolidinyl-1)]-chlorcarboniumchlorid.
- F.: 1220C (Zers.) an) N- {2-[Benzylamino)-(dimethylamino)-methylenamino]-äthyl} -erythromycylamin durch Umsetzung von B mit /(Benzylamino)-(dimethylaminoL7-chlorcarboniumchlorid.
- F.: 118 - 1190C (Zers.) ao) N-{2-[(Benzylamino)-(diäthylamino)-methylamino]-äthyl}-erythromycylamin durch Umsetzung von B mit [(Benzylamino)-(diäthylamino)]-chlorcarboniumchlorid.
- F.: 116-1180C (Zers.) ap) N-{2-[(Benzylamino)-(diisopropylamino)-methylenamino]-äthyl} erythromycylamin durch Umsetzung von B mit [(Benzylamino)-(diisopropylamino)]-chlorcarboniumchlorid.
- F.: 111 - 1120C (Zers.) aq) N-{2-[(Benzylamino)-(di-(2-methoxyäthyl)-amino)-methylenamino] propyl}-erytromycylamin durch Umsetzung von C mit [(Benzylamino)-(di(2-methoxyäthyl)-amino)]-chlorcarboniumchlorid.
- 1?.: 109 - 111 0C (Zers.) ar) N-{2-[(Benzylamino)-(thiomorpholinyl-4)-methylenamino]-pro pyl 3 -erythromycylamin durch Umsetzung von C mit [(Benzylamino)-(thiomorpholinyl-4)]-chlorcarboniumchlorid.
- F.: 121 - 124°C (Zers.) as) N-{2-[(Benzylamino-(N-äthyl-cyclohexylamino)-methylenamino]-äthyl -erythromycylamin durch Umsetzung von B mit [(Benzylamino)-(N-äthyl-cyclohexylamino)]-chlocarboniumchlorid.
- F.: 119 - 124°C (Zers.) at) N- t2- Benzy lamino ) - (N-pheny l-b enzv lamino ) -methy lenamino7 -äthyl{-erythromycylamin durch Umsetzung von B mit [(Benzylamino)-(N-phenyl-benzylamino)]-chlorcarboniumchlorid.
- F.: 126 - 1280C (Zers.) au) N-{@-[(Benzylamino)-(4-benzylpiperazinyl-1)-methylenamino]-äthyl 3 -erythromsycylamin durch Umsetzung von B mit [(Benzylamino)-(4-benzylpiperazinyl-1)]-chlorcarboniumchlorid.
- F.: 117-11@°C (Zers.) av) N- 12-/CBenzylamino)-(N-methyl-benzylamino)-methylenamino/-äthyl}-erythromycylamin durch Umsetzung von B mit [(Benzylamino)-(N-methyl-benzylamino)]-chlorcarboniumchlorid.
- F.: 128 - 1300C (Zers.) aw) N- t2-/(Benzylamino)-(N-Sthyl-bensylamino)-methylenamino/-äthyl J -erythromycylamin durch Umsetzung von B mit [(Benzylamino)-(N-äthyl-benzylamino)/-chlorcarboniumchlorid.
- F.: 122 - 1230C (Zers.) ax) N-{2-[Pyrrolidinnyl-1)-(äthylamino)-methylenamino]-propyl}-erythromycylamin durch Umsetzung von C mit [(Pyrrolidinnyl-1)-(äthylamino)-] chlorcarboniumchlorid.
- F.: 110 - 1110C (Zers.) ay) N- t {2-[(Pyrrolidinnyl-1)-(diäthylamino)-methylenamino]-propyl} -erythromycylamin durch Umsetzung von C mit /~(Pyrrolidinyl-i)-(diäthylamino chlorcarboniumchlorid.
- F.: 107 - 1080C (Zers.) az) N-{[(Pyrrolidinnyl-1)-(n-butylamino)-methylenamino]-propyl}-ery thromycylamin durch Umsetzung von C mit [(Pyrrolidinnyl-1)-(n-butylamino)]-chlorcarboniumchlorid.
- F.: 113°C (Zers.) ba) N-{2-[(Pyrrolidinnyl-1)-(tert-butylamino)-methylenamino]-pro-Pyl thromycylamin durch Umsetzung von C mit [(Pyrrolidinnyl-1)-(tert-butylamino)]-chlorcarboniumchlorid.
- r 106 - 1090C (Zers.) bb) N- 2-[Di-(Pyrrolidinyl-1)methylenamino]-propyl} -erythromycyl-amin durch Umsetzung von C mit [Di-(Pyrrolidinyl-1)-chlorcarboniumchlorid.
- F.: 104 - 110°C (Zers.
- bc) N-{2-[(Pyrrolidinyl-1)-(cyclohexylamino)-methylenamino]-pro pyl}-erythromycylamin durch Umsetzung von C mit [(Pyrrolidinyl-1)-(cyclohexylamino)]-chlorcarboniumchlorid.
- F.: 116 - 119°C (Zers.) bd) N-{2-[Pyrrolidinyl-1)-(3,4,5-trimethoxybenzylamino)-methylenaminoJ-proyl 3 -erythromycylamin durch Umsetzung von C mit [(Pyrrolidinyl-1)-(3,4,5-trimethoxybenzylamino)]-chlorcarboniumchlorid.
- F.: 124 - 1270C (Zers.) be) N-{[Pyrrolidinyl-1)-(4-benzylpiperidyl-1)-methylenamino]-propyl -erythromycylamin durch Umsetzung von C mit [(Pyrrolidinyl-1)-(4-benzylpiperidyl-1)]-chlorcarboniumchlorid.
- F.: 120°C (Zers.) bf) N- t2-/(N-Methyl-anilXno)-(dimethylamino)-methylenamino7-äthyl}-erythromycylamin durch Umsetzung von B mit [(N-Methyl-anilino)-(dimethylamino)]-chlorcarboniumchlorid, F.: 129 - 1320C (Zers.) bg) N- { 2-/uCyclohexylamino)-(dicyclohUxylamino)-methylenamino7-propyl}-erythromycylamin durch Umsetzung von C mit [Cyclohexylamino)-(dicyclohexylamino)/-chlorcarboniumchlorid; F.: 126 - 127°C (Zers.) bh) N-{[2-[(Cyclohexylamino)-(4-benzylpiperidyl-1)-methylenamino]-propyl}-erythromycylamin durch Umsetzung von C mit [(Cyclohexylamino)-(4-benzylpiperidyl-1 chlorcarboniumchlorid.
- F.: 124 - 12500 (Zers.) bi) N-{2-[4-Benzylpiperidyl-1)-(n-butylamino)-methylenamino]-äthyl -erythromycylamin durch Umsetzung von B mit [(4-Benzylpiperidyl-1)-(n-butylamino)]-chlorcarboniumchlorid.
- F.: 119 - 1200C (Zers.) bj) N-{2-[(4-Benzylpiperidyl-1)-(tert-butylamino)-methylenamino] äthyl -erythromscylamin durch Umsetzung von B mit [(4-Benzylpiperidyl-1)-(tert-butylamino)]-chlorcarboniumchlorid.
- F.: 113 - 1160C (Zers.) bk) N-{2-[(4-Benzylpiperidyl)-(dicyclohexylamino)-methylenamino] äthyl -erythromycylamin durch Umsetzung von B mit [(4-Benzylpiperidyl-1)-(dicyclohexylamino)]-chlorcarboniumchlorid F,: 125-1320C (Zers.).
- Beispiel 5 N-{3-[(Furyl-2)-(pyrrolidinyl-1)-methylenamino]-propyl}-erythromycylamin Eine Lösung von 1,58 g (0,002 Mol) 3-Amino-propyl-erythromycylamin und 0,6 g (0,006 Mol) TriE.thylamin in 20 ml Methylenchlorid wird bei Raumtemperatur unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluß mit 0,66 g (0,003 Mol) [(Furyl-2)-(pyrrolidinnyl-1)]-chlorcarboniumchlorid, gelöst in 10 ml Methylenchlorid, versetzt.
- Man laßt noch 1/2 Stunde bei derselben Temperatur nachreagieren.
- Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert, und das gewünschte Produkt aus dem festen Rückstand durch Säulenchromatographie isoliert (Aluminiumoxid basisch; Chloroform/Methanol = 75 +1). Weißes kristallines Produkt.
- Ausbeute: 0,67 g (36 % der Theorie) F.: 95 - 1000C (Zers.) C49H86N4O13 (939,26) Ber.: C 62,65 H 9,22 N 5,96 Gef.: 62,81 9,29 6,08 Analog wurden die folgenden Verbindungen synthetisiert (in den Beispielen werden die Ausgangssubstanzen 3-Amino-propyl-erythromycylamin als A, 2-Aminoäthyl-erythromycylamin als B und 2-Aminopropyl-erythromycylamin als C bezeichnet): a) N-{3-[(Dimethylamino)-methylenamino]-propyl}-erythromycylamin durch Umsetzung von A mit (Dimethylamino)-chlorcarboniumchlorid.
- F.: 1240C (Zers.) b) N- {3-[(N-Benzylmethylamino)-methylamino]-propyl} -erythromy cy lamin durch Umsetzung von A mit (-Benzylmethylamino)-chlorcarboniumchlorid.
- F.: 121 - 1230C (Zers.) c) N-{3-[Pyrrolidinyl-1)-methylenamino]-propyl}-erythromycylamin durch Umsetzung von A mit (Pyrrolidinyl-1)-chlorcarboniumchlorid.
- F.: 118 - 120°C (Zers.) d) N- 5 3-[(Piperidyl-1)-methylenamino]-propyl { -erythromycylamin durch Umsetzung von A mit (Piperidyl-l)-chlorcarboniumchlorid.
- F.: 1210C (Zers.) e) N- i 3-[(Hexahydro-1H-azepin-1-yl)-methylamino]-propyl} t -erythromycylamin durch Umsetzung von A mit (Hexahydro-1H-azepin-1-yl)-chlorcarboniumchlorid.
- F.: 120 - 123°C (Zers.) f) N-{3-@Morpholinyl-4)-methylenamino]-propyl}-erzthromycylamin durch Umsetzung von A mit (Morpholinyl-4)-chlorcarboniumchlorid.
- F.: 1240C (Zers.) g) N- {3-[1-(Dimethylamino)-äthylidenamino]-propyl} -erythromycylamin durch Umsetzung von A mit P(Dimethylamino)-(methyl)7-chlorcarboniumchlorid.
- F.: 1200C (Zers.) h) N-{3-[@(Diäthylamino-äthylidenamino]-propyl}-erythromycylamin durch Umsetzung von A mit [(Diäthylamino)-(methyl)]-chlorcarboniumchlorid.
- F.: 1030C (Zers.) i) N- {3-[1-(N-Benzylmethylamino)-äthylidenamino]-propyl} -erythromycylamin durch Umsetzung von 4 mit [(N-Benzylmethylamino)-(methyl)]-chlorcarboniumchlorid.
- F.: 118 - 1200C (Zers.) j) N-{3-[1-(Pyrrolidinyl-1)-äthylidenamino]-propyl}-erythromycylamin durch Umsetzung von A mit [(Pyrrolidinyl-1)-(methyl)]-chlorcarboniumchlorid.
- F.: 124 - 1260C (Zers.) k) N-{3-[1-(Hexahydro-1H-azepin-1-yl)-äthylidenamino]-propyl}-eythromcyclamin durch Umsatzung von A mit [(Hexahydro-1H-azepin-1-yl)-(methyl)]-chlorcarboniumchlorid.
- F.: 132 - 1340C (Zers.).
- 1) N-{3-[1-(Diäthylamino)-butylidenamino]-propyl}-erythromycylamin durch Umsetzung von A mit [(Diäthylamino)-(propyl)]-chlorcarboniumchlorid.
- F.: 1230C (Zers.) m) N-{3-[1-(2-methoxyäthyl)amino)-butylidenamino]-propyl}-erythromycylamin durch Umsetzung von A mit [(Di-(2-methoxyäthyl)-amino)-(propyl)] chlorcarboniumchlorid.
- F.: 111 - 1140C (Zers.) n) N- {3-[1-(Pyrrolidinyl-1)-butylidenamino]-propyl} -erythromycm lamm durch Umsetzung von A mit /~;(Pysrolidinyl-l)-(propyl)/-chlorcarboniumchlorid.
- F.: 128 - 130°C (Zers.) o) N- {3-[1-(Diäthylamino)-2-phenyl-äthylidenamino]-propyl} -erythromycy lamin durch Umsetzung von A mit [(Diäthylamino)-(benzyl)]-chlorcarboniumchlorid.
- F.: 105 - 107°C (Zers.) p) N- {3-[1-(Dibenzylamino)-2-phenyl-äthylidenamino]-propyl} -erythromycylamin ~ durch Umsetzung von A mit [(Dibenzylamino)-(benzyl)]-chlorcarboniumchlorid.
- F.: 116 - 1180C (Zers.) q) N- 3-[1-(Pyrrolidinyl-1)-2-phenyl-äthylidenamino]-propyl} -erythromycylamin durch Umsetzung von A mit [(Pyrrolidinyl-1)-(benzyl)]-chlorcarboniumchlorid.
- F.: 126 - 1280C (Zers.) r) N-{3-[1-(Hexahydro-1H-azepin-1-yl)-2-phenyl-äthylidenamino]-propyl}-erythromycylamin durch Umsetzung von A mit [(Hexahydro-1H-azepin-1-yl)-benzyl)]-chlorcarboniumchlorid.
- F.: 114 - 1170C (Zers.) s) N-{3-[alpha;-(Diäthylamino)-benzylidenamino]-propyl}-erythromycylamin durch Umsetzung von A mit [(Diäthylamino)-(phenyl)]-chlorcarboniumchlorid.
- P.: 109 - 1120C (Zers.) t) N- {3-[α-(Pyrrolidinyl-1)-benzylidenamino]-propyl} -erythromy cy lamin durch Umsetzung von A mit [(Pyrrolidinyl-1)-(phenyl)]-chlorcarboniumchlorid.
- F.; 1320C (Zers.) u) N-{3-[α-(Pyrrolidinyl-1)-(o-methoxy)benzylidenamino]-propyl}-erythromycylamin durch Umsetzung von A mit /(Pyrrolidinl-l)-(o-methoxyphenyl/-chlorcarboniumchlorid.
- F.: 132 - 1340C (Zers.) v) N- f 3-[(Diäthylamino)-(thienyl-2)-methylenamino]-propyl} -erythromycy lamin durch Umsetzung von A mit [(Diäthylamino)-(thienyl-2)]-chlorcarboniumchlorid.
- F.: 117 - 1180C (Zers.) w) N-{3-[(Pyrrolidinyl-1)-(thienyl-2)-methylenamino]-propyl}-erythromycylamin -durch Umsetzung von A mit [(Pyrrolidinyl-1)-(thienyl-2)]-chlorcarboniumchlorid.
- F.: 133 - 135°C (Zers.) x) N-{3-[(Pyridyl-3)-(pyrrolidinyl-1)-methylenamino]-propyl}-erythromycylamin durch Umsetzung von A mit [(Pyridyl-3)-(pyrrolidinyl-1)]-chlorcarboniumchlorid. -F.: 1120C (Zers.) y) N- i 2-[(Heptahydro-1H-azocin-1-yl)-methylenamino]-äthyl} -erytromycylamin durch Umsetzung von B mit (Heptahydro-1H-azocin-1-yl)-chlorcarboniumchlorid.
- F.: 118 - 1190C (Zers.) z) N- {2-[(Hexahydro-1H-azepin-1-yl)-methylenamino]-propyl - -erythromycylami durch Umsetzung von C mit (Hexahydro-1H-azepin-1-yl)-chlorcarboniumchlorid.
- F.: 114 - 1160C (Zers.) aa) N- {2-[(Cyclohexyl)-(pyrrolidinyl-1)-methoxylenamino]-äthyl} -erythromcyclamin durch Umsetzung von B mit [(Cyclohexyl)-(pyrrolidinyl-1)]-chlorcarboniumchlorid.
- F.: 121 - 1220C (Zers.) ab) N- 2-/JBenzylamino)-(cyclohexyl)-methylenamino/-äthyl 3 -erythromycylamin durch Umsetzung von B mit [(Benzylamino)-(cyclohexyl)]-chlorcarboniumchlorid.
- F.: 117°C (Zers.) ac) N-{2-[(Cyclohexyl)-(m,p-dimethoxybenzylamino)-methylenamino] äthyl 3- -erythromycylamin durch Umsetzung von B mit [(Cyclohexyl)-(m,p-dimethoxybenzylamino)]-chlorcarboniumchlorid.
- F.: 128 - 1300C (Zers.) ad) N-{2-[1-(Diäthylamino)-2-phenyl-äthylidenamino]-äthyl}-erythromcyclamin durch Umsetzung von B mit [(Diäthylamino)-benzyl]-chlorcarboniumchlorid.
- F.: 117 - 119°C (Zers.) ae) N-{2-[1-(m,p-Dimethoxybenzylamino)-2-phenyl-äthylidenamino] äthyl S -erythromyoylamin durch Umsetzung von B mit /(m,p-Dimethoxy-benzylamino)-benzyl/-chlorcarboniumchlorid.
- F.: 124 - 1280C (Zers.) Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich in an sich bekannter Weise in die Üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen, zum Beispiel in Lösungen, Suppositorien, Tabletten, ein arbeiten. Die Einzeldosis beträgt für Erwachsene bei peroraler Applikation 50 bis 500 mg, die bevorzugte Einzeldosis 100 bis 250 mg, die Tagesdosis 0,5 bis 4 g, die bevorzugte Tagesdosis 1 bis 2 g.
- Die nachfolgenden Beispiele sollen die Herstellung einiger pharmazeutischer Zubereitungen verdeutlichen: Beispiel I Tabletten mit 100 mg N- { 3-[(Benzylamino)-(4-benzylpiperidyl-1)-methylenamino]-propyl}-erythromycyclamin Zusammensetzung: 1 Tablette enthält: Wirkstoff 100,0 mg Milchzucker 63,0 mg Kartoffelstärke 50,0 mg Polyvinylpyrrolidon 5,0 mg Magnesiumstearat 2.0 mg 220,0 mg Herstellungsverfahren: Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Kartoffelstärke wird mit einer 10 %igen wässrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons befeuchtet, durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert, bei 45 0C getrocknet und nochmals durch obiges Sieb gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Tabletten verpreßt.
- Tablettengewicht: 220 mg Stempel: 9 mm flach, mit Teilkerbe Beispiel II Dragees mit 100 mg N- {3-[(Furyl-2)-(pyrrolidinyl-1)-methylenamino]-propyl}-erythromycyclamin Zusanmlensetzun;: 1 Dragéekern enthält: Wirkstoff 100,0 mg Milchzucker 30,0 mg Maisstärke 30,0 mg Gelatine 3,0 mg Cellulose, mikrokristallin 6,0 mg Magnesiumstearat 1,0mg 170,0 mg Herstellungsverfahren Die Mischung der Wirkaubstanz mit Milchzucker und Maisstärke wird mit einer 12 %igen wässrigen Lösung der Gelatine befeuchtet, durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert, bei 450C getrocknet und nochmals durch ein Sieb der Maschenweite 1,0 mm gerieben, Das so erhaltene Granulat wird mit Cellulose und Magnesiumstearat gemischt und zu Dragéekernen verpreßt.
- Kerngewicht: 170 ing Stempel: 7 mm, gewölbt.
- Die so erhaltenen Dragéek@rns werden nach bekanntem Verfahren mit einer Hülle überzogen die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.
- Dragéegewicht: 210 mg.
- Beispiel III Schüttelmixtur mit 1 % N- {3-[(Dibenzylamino)-(4-benzylpiperidyl-1(-methylenamino]-propyl}-erythromycyclamin Zusammensetzung: Wirkstoff 1,0 g Sorbitanmonopalmitat (Span 40) 1,0 g Cremophor O (Fa. BASF) 2,0 g Cetylstearylalkohol (Lanette 0) 2,0 g Walrat 1,0 g Ölsäuredecylester 5,0g Paraffinöl 1,0 g Dest. Wasser 8?,0 Q 100,0 g Hers tellungsverfahren: Die Substanzen der dispersen Phase werden zusammengeschmolzen, auf 70°C gebracht und anschließend in Wasser der gleichen Temperatur einemulgiert. Man kühlt auf 40°C ab und suspendiert mit Hilfe eines Eintauchhomogenisators die feingemahlene Wirksubstanz. Anschließend wird auf Raumtemperatur abgekühlt.
- Beispiel IV Dragees mit 50 mg N-{3-[(Benzylamino)-(4-benzylpiperidyl-1)-methylenamino/-propyl 71 -erythromycylamin Zusammensetzung: 1 Dragéek@rns enthält: Wirkstoff 50,0 mg Papaverin 25,0 mg Maisstärke Gelatine 32,0 mg 3O mg Cellulose, mikrokristallin 9,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mg 120,0 mg Herstellungsverfahren: Die Mischung der Wirksubstanzen mit Maisstärke wird mit einer 12 %igen wässrigen Lösung der Gelatine befeuchtet, durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert, bei 450C getrocknet und nochmals durch ein Sieb der Maschenweite 1,0 mm gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Cellulose und Magnesiumstearat gemischt und zu Dragéekernen verpreßt.
- Kerngewicht: 120 mg Stempel: 7 mm, gewölbt.
- Die so erhaltenen Dragéekerne werden nach bekanntem Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.
- Dragéegewicht: 160 mg.
Claims (16)
- P a t e n t a n s p r ü c h e 1. Neue 9-Alkylamino-erythromycine der allgemeinen Formel 1, in der E die Erythromycylgruppe ein Wasserstoffatoma eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die Phenylgruppe, die Benzylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die Phenylgruppe, R3 eine Gruppe der allgemeinen Formel worin Rq die freie Aminogruppe, eine geradkettige oder verzweigte Monoalkylaminogruppe mit 1 bis 8 ohlenstoffatomen, eine geradkettige oder verzweigte Dialkylaminogruppe mit insgesamt 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cyclohexylaminogruppe, eine N-Alkyl-N-Cyclohexylaminogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Dicyclohexylaminogruppe, eine Methoxyalkylaminogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylenteil, eine Di-methoxyalkylaminogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylenteil, die Benzyl- oder Phenyläthylaminogruppe, deren Phenylrest gegebenenfalls durch eine, zwei oder drei Alkoxygruppen mit 1 biF 3 Kohlenstoffatomep substituiert sein kann, eine Dibenzyl- oder Di-phenylEthyleminogruppe, die Benehydrylaminogruppe, die N-Methyl-N-benzylamipogruppe, die N-Phenyl-N-benzylaminogruppe, eine N-Methyl-N-phenyl- oder N-Äthyl-N-phenylaminogruppe oder eine Piperidino-, pyrrolidino-, Morpholino-, Piperazino-, Hexamethylenimino-, Thiomorpholino- oder eptamethyleniminogruppe, die gegebenenfalls noch durch eine Methyl- oder Benzylgruppe substituiert sein kann, und R5 die freie Aminogruppe, eine Cyclohexylaminogruppe, eine Dialkylaminogruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die Benzylaminogruppe, die Phenyläthylaminogruppe, die Dibenzylaminogruppe, die Phenoxymethyl- oder Phenoxyäthylaminogruppe, die N-Phenyl-N-benzylaminogruppe, die N-Methyl-N-phenylaminogruppe oder eine Piperidino-, Pyrrolidino-, Morpholino-, Piperazino-, Thiomorpholino- oder Hexamethyleniminogruppe, die gegebenenfalls noch durch einen Benzylrest substituiert sein kann, ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, den Cyclohexylrest, den Benzyl- oder Phenyläthylrest, die Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Methoxygruppe substituiert sein kann, die Thienyl-, Furyl- oder Pyridylgruppe, eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch einen Methoxy- oder Cyanrest substituiert sein kann, die Benzylthiogruppe oder Phenylthiogruppe, welche gegebenenfalls im Phenylrest durch eine Methylgruppe substituiert sein können, darstellen, und n die Zahl 0 oder 1 bedeuten und deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.
- 2. N-{3-[(Hexahydro-1H-azepin-1-yl)-(n-octylamino)-methylenamino] propyl .3-erythromycylamin und dessen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.
- 3. N-{3-[(Henzilamino)-(4-benzylpiperidyl-1)-methylenamino]-pro pyl {-erythromycylamin und dessen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.
- 4. N-{3-[(Dibenzylamino)-(4-benzylpiperidyl-1)-methylenamino]-propyl -erythromycylamin und dessen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.
- 5. N-{3-[(Furyl-2)-(pyrroldinyl-1)-methylenamino]-propyl}-erythromycylamin und dessen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.
- 6. N-{3-[(Diäthylamino)-benzylidamino]-propyl}-erythromycylamin und dessen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.
- 7. N- t3- a- (Hexahydro- 1H-azepin-1-y 1 )-2-phenyl-äthylidenaminQ7 propyl -erythromycylamin und dessen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.
- propyl}-erythromycylamin und dessen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.
- 9. N- {3-[(N-Benzylmethylamino)-methylenamino]-propyl} -erythromycylamin und dessen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.
- 10. N-{3-[(Hexahydro -1H-azepin-1-yl)-methylenamino]-propyl}-erythromycylamin und dessen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.
- 11. N-{3-[1-(Di-(2-methoxyäthyl)amino)-butylidenamino]-propyl}-erythromycylamin und dessen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.
- 12. N- C {2-/1-(Diäthylamino)-2-phenyl-äthylidenamino/-Sthyl }-erythromycylamin und dessen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.
- 13. Verfahren zur Herstellung neuer 9- Alky lamino- ery thromy cy lamine der allgemeinen Formel I, in der E die Erythromycylgruppe R1 ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die Phenylgruppe, die Benzylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Al, kylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die Phenylgruppe, R3 eine Gruppe der allgemeinen Formel worin R4 die freie Aminogruppe, eine geradkettige oder verzweigte Monoalkylaminogruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine geradkettige oder verzweigte Dialkylaminogruppe mit insgesamt 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cyclohexylaminogruppe, eine N-Alkyl-N-cyclohexylaminogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Dicyclohexylaminogruppe, eine Methoxyalkylaminogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylenteil, eine Di-methoxyalkylaminogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylenteil, die Benzyl- oder Phenyläthylaminogruppe, deren Phenylrest gegebenenfalls durch eine, zwei oder drei Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, eine Dibenzyl- oder Di-phenyläthylaminogruppe, die Benzhydrylaminogruppe, die N-Mothyl-N-benzylaminogruppe, die N-Phenyl-N-benzylaminogruppe, eine N-Methyl-N-phenyl- oder N-Äthyl-N-phenylaminogruppe oder eine Piperidino-, Pyrrolidino-, Morpholino-, Piperazino-, Hexamethylenimino-, Thiomorpholino- oder Heptamethyleniminogruppe, die gegebenenfalls noch durch eine Methyl- oder Benzylgrupp-e substituiert sein kann, und R die freie Aminogruppe, eine Cyclohexylaminogruppe, eine Di-5 alkylaminogruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die Benzylaminogruppe, die Phenyläthylaminogruppe, die Dibenzylaminogruppe, die Phenoxymethyl- oder Phenoxyäthylaminogruppe, die N-Phenyl-N-benzylaminogruppe, die N-Methyl-N-phenylaminogruppe oder eine Piperidino-, Pyrrolidino-, Morpholino-, Piperazino-, Thiomorpholino- oder Hexamethyleniminogruppe, die gegebenenfalls noch durch einen Benzylrest substituiert sein kann, ein Wasstrstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, den Cyclohexylrest, den Benzyl- oder Phenyläthylrest, die Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Methoxygruppe substituiert sein kann, die Thienyl-, Furyl- oder Pyridylgruppe, eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch einen Methoxy- oder Cyanrest substituiert sein kann, die Benzylthiogruppe oder Phenylthiogruppe, welche gegebenenfalls im Phenylrest durch eine Methylgruppe substituiert sein können, darstellen und n die Zahl 0 oder 1 bedeuten und von deren Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R3 eine freie Guanidinogruppe bedeutet, Aminoalkylamino-erythromycine der allgemeinen Formel II, in der R1, R2, E und n wie oben angegeben definiert sind, mit Guanidierungsmitteln bei Temperaturen zwischen -25 und + 1000C umgesetzt werden oder b) Aminoalkylamino-erythromycine der allgemeinen Formel II, in der R1, R2, E und n wie oben angegeben definiert sind, mit Halogen-carbamiAiniumsalzen, Carbonsäure-imidium-halogenidsalzen oder Halogen-thiokohlensäure-imidium-S-eßter-ßalzen der allgemeinen Formel III, in der R4' und R5' die oben für R4 und R5 angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme der einer freien Aminogruppe besitzen oder einer dieser Reste oder beide Reste Benzyl-, Benzhydryl- oder Tritylaminogruppen bedeuten und gegebenenfalls der andere Rest eine wie oben angegeben substituierte Aminogruppe darstellt, und Hal ein Halogenatom bedeutet, in Gegenwart halogenwasserstoffbindender Agentien in einem inerten wasserfreien organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen -25 und +100°C umgesetzt werden, und gegebenenfalls anschließend, sofern die Reste R4 und/oder R ' Benzyl-, Benzhydryl- oder Tritylamino-5 gruppen bedeuten, die so erhaltenen Verbindungen bei Temperaturen zwischen 0° und 150 0C in einem polaren organischen Lösungsmittel katalytisch hydriert werden, um dadurch Verbindungen der allgemeinen Formel I zu erhalten, in der der Rest R3 eine Guanidino-, Isothioureido- oder Amidinogruppe mit freien Aminogruppen R4 und/oder R5 darstellt, und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt werden.
- 14. Verfahren nach Anspruch 13a, dadurch gekennzeichnet, daß als Guanidierungsmittel 1-Guanyl-3,5-dimethylpyrazol, S-Alkylisothioharnstoff- oder 0-Alkylisoharnstoffsalze verwendet werden und die Reaktion in einem polaren Lösungsmittel durchgeführt wird.
- 15. Verfahren nach Anspruch 13b, dadurch gekennzeichnet, daß die hydrolytische Entfernung von Schutzgruppen in den Resten R4' und/oder R5 mittels Wasserstoff in Gegenwart von Platin oder Palladium in feinverteilter Form erfolgt.
- 16. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem oder mehreren Wirkstoffen der allgemeinen Formel I neben üblichen Träger- und/oder Hilfsmitteln.
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