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DE2604845A1 - Neue piperazinderivate - Google Patents

Neue piperazinderivate

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Publication number
DE2604845A1
DE2604845A1 DE19762604845 DE2604845A DE2604845A1 DE 2604845 A1 DE2604845 A1 DE 2604845A1 DE 19762604845 DE19762604845 DE 19762604845 DE 2604845 A DE2604845 A DE 2604845A DE 2604845 A1 DE2604845 A1 DE 2604845A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
methyl
piperazine
diethoxybenzyl
methylpiperazine
dimethoxybenzyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19762604845
Other languages
English (en)
Inventor
Richard Dipl Chem Dr Rer Cyrus
Manfred Dr Rer Nat Raschack
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Abbott GmbH and Co KG
Original Assignee
Knoll GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Knoll GmbH filed Critical Knoll GmbH
Priority to DE19762604845 priority Critical patent/DE2604845A1/de
Priority to ZA770248A priority patent/ZA77248B/xx
Priority to BE174169A priority patent/BE850492A/xx
Priority to US05/760,722 priority patent/US4079137A/en
Priority to IL51316A priority patent/IL51316A/xx
Priority to GB2736/77A priority patent/GB1550545A/en
Priority to NL7700841A priority patent/NL7700841A/xx
Priority to IE205/77A priority patent/IE44339B1/en
Priority to SU772447050A priority patent/SU650503A3/ru
Priority to SE7701187A priority patent/SE7701187L/xx
Priority to CH132077A priority patent/CH631448A5/de
Priority to CS77726A priority patent/CS201544B2/cs
Priority to AT68177A priority patent/AT355578B/de
Priority to DK49077A priority patent/DK138891C/da
Priority to DD7700197240A priority patent/DD128133A5/de
Priority to PT66154A priority patent/PT66154B/pt
Priority to AU21952/77A priority patent/AU504526B2/en
Priority to CA271,087A priority patent/CA1094560A/en
Priority to LU76706A priority patent/LU76706A1/xx
Priority to PL1977195809A priority patent/PL105526B1/pl
Priority to NO770374A priority patent/NO142625C/no
Priority to HU77KO2845A priority patent/HU173483B/hu
Priority to ES455691A priority patent/ES455691A1/es
Priority to FI770398A priority patent/FI63226C/fi
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
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Description

Patent- und Lizenz-Abteilung Ludwigshafen am Rhein, P 174 den 2. Februar 1976
Neue Piperazinderivate
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Piperazinderivate sowie Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten.
Es ist bekannt, dass lebensbedrohliche ventrikuläre Herzrhythmus störungen und koronare Herζerkrankungen häufig in engem zeitlichen Zusammenhang auftreten oder ursächlich
miteinander verknüpft sind [vgl. F. Nager et al. Schweiz, med. Wschr. 102, I836-I85I (1972)]. Die zur Behandlung
derartiger Krankheitsbilder zur Verfügung stehenden Arzneimittel wirken entweder nur gegen Herzarrhythmien (z.B. Lidocain) oder nur bei Koronarleiden (z.B. Nitroglycerin).
Gegenstand der Erfindung sind Piperazinderivate der allgemeinen Formel
CH
709833/0891
CHEMISCHE FABRIKEN worin
R, ein Wasserstoffatom oder einen Diphenylmethylrest, in dessen Phenylgruppen ein Wasserstoffatom durch ein Halogenatom ersetzt sein kann, darstellt,
oder
R„ ein Wasserstoffatom / ein.Kohlenwasserstoffrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen, der durch einen Aminrest oder eine Hydroxygruppe substituiert sein kann, ist und
R- und R, gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren.
Gegenstand der Erfindung ist weiter ein Verfahren zur Herstellung der oben genannten Verbindungen, welches darin besteht, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel
II
worin R, dasselbe wie oben bedeutet, R'„ dasselbe wie R? oder eine Benzyl- oder Acylgruppe darstellt, und R'. und R1 . dasselbe wie R^ und R. oder Acylgruppen sind, mit einer metallorganischen Verbindung reduziert und, falls R'o
709833/0891
- r-
IE SS" CQ) Πα Hd Mi®
CHEMISCHE FABRIKEN
eine Benzylgruppe ist, diese durch Hydrierung entfernt und, falls R1, R^, R oder R. in den so erhaltenen Verbindungen Wasserstoffatome sind, gegebenenfalls die Substituenten am Stickstoff bzw. Sauerstoff einführt und die erhaltenen Substanzen gewünschtenfalls in ihre Salze mit physiologisch verträglichen Säuren überführt.
Schliesslich betrifft die Erfindung noch Arzneimittel, welche Verbindungen der allgemeinen .Formel I oder deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren enthalten.
Als physiologisch verträgliche Säuren kommen u.a. in Betracht: Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Diamidosulfonsäure.
Die Reduktion der Piperazinonderivate zu den entsprechenden Piperazinen lässt sich mit komplexen Hydriden wie z.B. Lithiumaluminiumhydrid oder Dibutylaluminiumhydrid in Äthern, vorzugsweise Diäthyl- oder Diisopropyläther oder cyclische Äther wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, durchführen. Es empfiehlt sich, bei höheren Temperaturen, vorzugsweise den Siedetemperaturen der verwendeten Lösungsmittel, zu arbeiten.
Die Alkylierung des Piperazin-Ring-Systems mit substituierten oder unsubstituierten Diphenylmethylhalogeniden findet
7098 3 3/0891
CHEMISCHE FABRIKEN
spezifisch am Stickstoff in Position 1 statt. Als Halogenide finden vorzugsweise die Bromide und Chloride Verwendung, als Lösungsmittel vorzugsweise aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol und Xylol oder niedrigsiedende Ketone wie Aceton, Methyläthylketon, Diisobutylketon. Geeignet sind auch z.B. Dimethylformamid und Hexamethylphosphorsäuretriamid; die Temperauren liegen vorzugsweise zwischen 25 und 130 C. Es empfiehlt sich, basische Kondensationsmittel zuzusetzen, wie tertiäre organische Basen oder Alkalicarbonate, z.B. Kalium- oder Natriumcarbonat.
Eine Alkylierung am Stickstoffatom in der 4-Stellung kann in analoger Weise erfolgen. Bei Verwendung von Alkylchloriden bzw. -bromiden empfiehlt sich jedoch der Zusatz von Natrium- oder Kaliumiodid und die Anwendung eines geringen Überdrucks von etwa 1,5 bis 10 atü.
Es besteht weiterhin die Möglichkeit, das Piperazin-Ringsystem mit Acylhalogeniden, Anhydriden oder Estern an dem Stickstoffatom in Stellung 4 zu acylieren und die Acylierungsprodukte in aliphatischen oder cyclischen Äthern wie Diäthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran - mittels
komplexer Hydride zu den entsprechenden Alkylderivaten zu reduzieren.
- 5 709833/0891
-V-
CHEMISCHE FABRIKEN
Eine Methylgruppe kann auch an das Stickstoffatom in der 4-Stellung gebracht werden, in_dem man die Piperazine in geeigneten Lösungsmitteln, wie aromatische Kohlenwasserstoffe oder Halogenkohlenwasserstoffe, in Gegenwart einer Base, vorzugsweise Triäthylamin, mit einem Halogenameisensäureester bei niedrigen Temperaturen umsetzt. Das so erhaltene Acylierungsprodukt lässt sich sehr leicht in bekannter Weise mit komplexen Hydriden reduzieren.
Die Umsetzung mit Acylxerungsmxtteln kann auch bereits mit den Piperazinonen erfolgen. Bei der Reduktion der CO-Gruppe in der 2-Stellung wird ein Acylrest in der 4-Stellung ebenfalls reduziert und in eine Alkylgruppe umgewandelt.
Die Piperazinderivate lassen sich weiter mit Alkylenoxiden am Stickstoffatom in der 4-Stellung hydroxyalkylieren. Als Lösungsmittel dienen Gemische aus niedrig siedenden Alkoholen und aromatischen Kohlenwasserstoffen, vorzugsweise Methanol und Benzol im Verhältnis 2:1. Die Reaktion wird zweckmässigerweise bei 25 - 80 C und bei einem Druck von 3-5 Atmosphären durchgeführt.
Bei diesen Reaktionen am Stickstoffatom 4 muss das Stickstoffatom 1 entweder bereits durch den Rest R, substituiert oder durch eine Schutzgruppe, die später wieder abge—
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CHEMISCHE FABRIKEN
spalten wird, geschützt sein, weil sonst am Stickstoffatom 1 dieselbe Reaktion wie am Stickstoffatom 4 stattfinden würde.
Die Herstellung der Piperazin-Derivate mit freien Hydroxylgruppen am Benzolring gelingt besonders gut, wenn man von den Piperazinonen mit geschützten Hydroxylgruppen ausgeht. Als Schutzgruppen eignen sich besonders solche, die sich unter reduktiven Bedingungen leicht abspalten lassen und die bei der Reduktion der Ketogruppe entfernt werden, wie z.B. Acetylgruppen.
Die neuen Verbindungen besitzen eine gute antiarrhythmische Wirksamkeit. Darüber hinaus antagonisieren sie am arteriellen Gefässmuskel bereits in geringen Dosen die konstriktorischen Effekte von Calcium-Ionen. Sie eignen sich daher besonders zur Behandlung von koronaren Herzerkrankungen und den damit verbundenen Herzrhythmusstörungen.
Weiter hemmen die neuen Verbindungen die gefässverengenden Effekte zahlreicher biogener Amine und anderer Vasokonstriktoren, so dass sie zur Behandlung von Gefässerkrankungen, wie z.B. Bluthochdruck, periphere und cerebrale Durchblutungsstörungen, in Betracht kommen.
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CHEMISCHE FABRIKEN
Die neuen Verbindungen und deren Salze sollen oral und parenteral verabfolgt werden. Die tägliche Dosis liegt bei etwa 0,1 - 3,0 mg/kg bei intravenöser bzw. intramuskulärer Anwendung und bei etwa 0,5 - 10 mg/kg bei oraler Gabe. Zur Applikation eignen sich die bekannten galenischen Zubereitungsformen wie Tabletten, Dragees, Kapseln und Lösungen.
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- Sr-
/3
CHEMISCHE FABRIKEN
Herstellung der Ausgangssubstanzen.
Durch Umsetzen von 3,4-Dihydroxywphenyl-cc-alaninmethylester mit Benzylbromid in Methyläthylketon unter Rückfluss erhält man N-Benzyl-3,4-dibenzyloxyphenyl-a-alaninmethylester (FpHC1 = 170 C), welches in der Kälte mit wässriger Formaldehydlösung und Kaliumcyanid N-Benzyl-N-cyanomethyl-3,4-dibenzyloxyphenyl-ct-alaninmethylester (Fp = 107°C) bildet. Hieraus erhält man durch Hydrieren mit H /Raney-Kobalt unter Druck 3-Methyl-3-(3,4-dibenzyloxyphenyl)-4-benzylpiperazinon-(2) (Fp = 155 C), aus dem mit konzentrierter Bromwasserstoffsäure bei Raumtemperatur 3-Methyl-3-(3,4-dihydroxybenzyl)-4-benzylpiperazinon-(2)-hydrobromid (Aa) (Fp = 161 - l63°C) erhalten wird.
Analog erhält man:
AaD) (D)-3-Methyl-3-(3,4-dihydroxybenzyl)-4-benzylpiperazinon-(2)-hydrobromid
Fp = 155 - 157°C (Isopropanol)
[a]p° = + 14,2° (c - 1, Methanol)
AaL) (L)-3-Methyl-3-(3,4-dihydroxybenzyl)-4-benzylpiperazinon-(2)-hydrobromid
Fp = 156 - 158OC (Isopropanol)
O]J0 = - 14,3° (c = 1, Methanol)
— 9 -
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So
CHEMISCHE FABRIKEN
Die gemäss A erhaltenen Verbindungen lassen sich mit Alkyljodid in Aceton und in Gegenwart von Kaliumcarbonat zu den entsprechenden 3*4-Dialkoxybenzyl-Verbindungen umsetzen.
Man erhält so:
Ba) 3-Methyl-3-(3j 4-dimethoxybenzyl)-4-benzylpiperazinon-(2) Fp = 149°C (Methanol)
BaD) (D)-3-Methyl-3-(3 j 4-dimethoxybenzyl)-4-benzylpiperazinon-(2) Fp = 183°C (Methanol) [α]β° - - 24,1° (c = 1, Methanol)
BaL) (L)-3-Methyl-3-(3* 4-dimethoxybenzyl)-4-benzylpiperazinon-(2) Fp = 183°C (Methanol) [cc]p° = + 24,1° (c = 1, Methanol)
Bb) 3-Methyl-3-(3,4-diäthoxybenzyl)-4-benzylpiperazinon-(2) Fp = 134 - 135°C (Isopropanol)
BbD) (D)-3-Methyl-3-(3,4-diäthoxybenzyl)-4-benzylpiperazinon-(2)
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CHEMISCHE FABRIKEN
Fp = 93°C (Diisopropyläther) Ea]J0 = - 31,1° (c = 1, Methanol)
BbL) (L)-3-Methyl-3-(3,4-diäthoxybenzyl)-4-benzylpiperazinon-(2)
Fp = 93°C (Diisopropyläther) [α]^° = + 31° (c = 1, Methanol)
Durch katalytische Hydrierung mit Palladium als Katalysator erhält man aus den unter B genannten Verbindungen:
Ca) 3-Methyl-3-(3* 4-dimethoxybenzyl)-piperazinon-(2) Fp = 147 - 148°C (Isopropanol)
CaD) (D)-3-Methyl-3-( 3,4-dimethoxybenzyl)-piperazinon-(2) Fp = 68 - 70°C (Diäthyläther) Ea]J0 = + 41,9° (c = 1, Methanol)
CaL) (L)-3-Methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-piperazinon-(2) Fp = 68 - 70°C (Diäthyläther) EaJr» = ~ 41,8 (c = 1, Methanol)
Cb) 3-Methyl-3-(3 >4-diäthoxybenzyl)-piperazinon-(2) Fp = 115 - 117°C (Isopropanol)
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CHEMISCHE FABRIKEN
CbD) (D)-3-Methyl-3-(3,4-diäthoxybenzyl)-piperazinon-(2) als Öl
[α]ϋ° = + 32,6° (c = 1, Methanol)
CbL) (L)-3-Methyl-3-(3,4-diäthoxybenzyl)-piperazinon-(2) als Öl
Γα];?0 = - 32,5° (c = 1, Methanol)
Aus den unter C genannten Verbindungen erhält man durch Umsetzen mit Methyljodid in Gegenwart von Kaliumcarbonat und Dimethylformamid in Aceton:
Db) 3-Methyl-3-(3j 4-diäthoxybenzyl)-4-methylpiperazinon-(2) Fp = 81 - 830C (Diisopropyläther)
DbD) (D)-3-Methyl-3-(3,4-diäthoxybenzyl)-4-methylpiperazinon-(2)
Fp = 54 - 56°C (Diisopropyläther) [oc]^° = + 40,6° (c = 1, Methanol)
DbL) (L)-3-Methyl-3-(3j 4-diäthoxybenzyl)-4-methylpiperazinon-(2)
Fp = 55 - 57°C (Diisopropyläther) [oc]ß° = - 40,3° (c = 1, Methanol)
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- J-e- -
En Eq My(B />κ!ΐ 26048A5
CHEMISCHE FABRIKEN
Da) 3-Methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-methylpiperazinon-(2)
Fp = 95°C (Diisopropyläther)
DaD) (D)-3-Methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-methylpiperazinon-(2)
Fp = 124 - 126°C (Isopropanol) [α]ϋ° = + 49»χΟ (c = 1^ Methanol)
DaL) (L)-3-Methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-methylpiperazinon-(2)
Fp = 126°C (Isopropanol)
[oc]p° = - 49,3° (c = 1, Methanol)
Aus 3-Methyl-3-(3j 4-dimethoxybenzyl)-4-methylpiperazinon-(2) (Da) erhält man durch Reaktion mit Natriumhydrid in Dimethylformamid und Zugabe von p-Fluorphenyl-phenylmethylchlorid 1-(p-Fluorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-methylpiperazinon-(2) (Ea), Fp = 129 - 131°C (Diisopropyläther) .
Entsprechend erhält man l-(p-Fluorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3j 4-dimethoxybenzyl)-piperazinon-(2) (Eb), Fp = 111 - 113°C (Diisopropyläther).
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CHEMISCHE FABRIKEN
Aus (D)-G-MStIIyI-S-(S, 4-dihydroxybenzyl) -4-benzylpiperazinon (2) (vgl. A) erhält man durch Umsetzen mit Benzylbromid analog B (D)-3-Methyl-3-(3,4-dibenzyloxybenzyl)-4-benzylpiperazinon-(2). Setzt man diese Verbindung mit Natriumhydrid und anschliessend mit Diphenylmethylbromid in Dimethylformamid um, so entsteht das (D)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dibenzyloxybenzyl )-4-benzylpiperazinon-(2) (Fa) (farbloses Öl, [a]D = - 34j6 ? c=l, Methanol), aus dem man durch Hydrie rung mit Palladium/Wasserstoff die Benzylgruppen abspalten kann Aus der so erhaltenen Dihydroxybenzyl-Verbindung erhält man durch Umsetzen mit Acetylchlorid in Eisessig/HCl (D)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3j 4-diacetoxybenzyl)-piperazinon-(2) (FbD) (FpHC1 = 230 - 232°C, Isopropanol) [a]p° = + 32,2° (c = 1, Methanol)
Analog erhält man:
FbL) (L)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-diacetoxybenzyl)-piperazinon-(2)
FpHC1 = 231 - 233°C (Isopropanol) Mq° = - 32,5° (c = 1, Methanol)
Durch Umsetzen mit Methyljodid und Kaliumcarbonat in Aceton erhält man daraus:
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CHEMISCHE FABRIKEN
FcD) (D)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-diacetoxybenzyl) 4-methylpiperazinon- ( 2 ) Fp = 117 - 119°C (Isopropanol) [α]β° = + 14,3° (c = 1, Methanol)
FcL) (L)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-diacetoxybenzyl )-4-methylpiperazinon-( 2 ) Fp = 118 - 12O°C (Isopropanol) [α]η° = - 14,5° (c = 1, Methanol)
Aus 3-Methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-piperazinon-(2) (Ca) erhält man durch Reaktion mit Acylhalogeniden die entsprechenden 4-Acylverbindungen, wie z.B. 3-Methyl-3-(3, 4-dimethoxybenzyl) ^-carbäthoxypiperazinon- ( 2 ) (Ga ) Fp = 162 - 164°C (Isopropanol)
Daraus erhält man analog E 1-(p-FluorpJenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-carbäthoxypiperazinon-(2)
Fp = 135 - 137°C (Isopropanol)
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US MF © Πα IL Ms
CHEMISCHE FABRIKEN
Aus (D)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dibenzyloxybenzyl) 4-benzylpiperazinon-(2) (Fa) erhält man durch Umsetzen mit konzentrierter Bromwasserstoffsäure (D)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dihydroxybenzyl)-4-benzylpiperazinon-(2) (HaD),
Fp = 225 - 227°C (isopropanol),
[a]ß° = - 78,8° (c = 1, Methanol)
Analog erhält man die entsprechenden (L)-Verbindung (HaL), Fp = 224 - 226°C (Isopropanol)
Md° = + 78>4°
(L)-1-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3 >4-dihydroxybenzyl)-4-benzylpiperazinon-(2)-hydrobromid (HaL) werden in Aceton mit einer äquimolekularen Menge Methyljodid in Gegenwart von Kaliumcarbonat umgesetzt. Das so erhaltene Produkt wird gereinigt und in Gegenwart von Palladiumkohle hydriert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, eingeengt und in Diäthyläther aufgenommen. Die Lösung wird mit Ammoniumhydroxid-Lösung alkalisch gemacht, mit Wasser extrahiert und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in
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CHEMISCHE FABRIKEN
Diäthyläther gelöst und mit verdünnter Natronlauge extrahiert. Die ätherische Lösung enthält (L)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-( 3,4-dimethoxybenzyl)-piperazinon-(2) , Fp = I67 C (Isopropanol). Die wässrige Lösung wird mit Ammoniumchlorid versetzt und*mit Diäthyläther extrahiert. Die Extrakte enthalten ein Gemisch aus (L)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3-hydroxy-4-methoxybenzyl)-piperazinon-(2) (IaL) und (L)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3-methoxy-4-hydroxybenzyl)-piperazinon-(2) (IbL), welches sich durch Umkristallisieren aus Isopropanol trennen lässt.
IaL) (Fp = 159 - 161°C, [α]£° = + 5,4°) fällt kristallin
aus, während (IbL) in der Lösung bleibt und nach dem Einengen in Form eines unreinen amorphen Pulvers anfällt.
Analog erhält man die entsprechenden D-Enantiomeren, IaD (Fp = 158 - 16O°C, [a]J° = - 5,3°)
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CHEMISCHE FABRIKEN Beispiel 1
Zu einer Suspension von 5 g Lithiumaluminiumhydrid in 300 ml Tetrahydrofuran wird in der Siedehitze unter Rühren eine Lösung von 13,1 g 3-Methyl-3-(3,4-diäthoxybenzyl)-4-methylpiperazinon-(2) (Da) in 100 ml Tetrahydrofuran im Verlauf einer Stunde getropft. Die Suspension wird weitere 2 Stunden unter Rühren am Sieden gehalten. Nach vorsichtiger Zugabe von Wasser wird filtriert und das FiItrat im Vakuum zur Trockne eingedampft und destilliert.
Man erhält 11,2 g (90$) 3-Methyl-3-(3, 4-diäthoxybenzyl)-4-methylpiperazin (la)
Kp = l60 - 16 3°C (0,01 Torr)
Analog erhält man in gleicher Ausbeute:
IaD) (D)-3-Methyl-3-(3,4-diäthoxybenzyl)-4-methylpiperazin Kp = 160 - 162°C (0,01 Torr)
[a]p° = - 20,8° (c = 1, Methanol)
IaL) (L)-3-Methyl-3-(3,4-diäthoxybenzyl)-4-methylpiperazin Kp = 160 - 162°C (0,01 Torr)
[α]βΟ = + 21,0° (c = 1, Methanol)
Ib) 3-Methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-methylpiperazin Kp = 162 - 165°C (0,05 Torr)
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CHEMISCHE FABRIKEN
IbD) (D)-3-Methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-methylpiperazin Kp = 164 - 166°C (0,7 Torr) [«Οβ0 = - 22,9° (c = 1, Methanol)
IbL) (L)-3-Methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-methylpiperazin Kp = I64 - 166°C (0,5 Tdrr) Mn° = + 22,7° (c = 1, Methanol)
IcD) (D)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3-hydroxy-4-methoxybenzyl)-piperazin Fp = 217 - 219°C (Äthanol) [α]ρ° = + 29,5° (c = 1, Chloroform)
IcL) (L)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3-hydroxy-4-methoxybenzyl)-piperazin Fp = 218 - 22O°C (Äthanol) [«]d° = - 29,3° (c = 1, Chloroform)
IdD) (D)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3-methoxy-4-hydroxybenzyl)-piperazin Fp = I85 - 187°C (Isopropanol) [α]β° = + 19,0° (c = 1, Methanol)
IdL) (L)-l-Diphenylmethyl-S-methyl-S-(3-methoxy-4-hydroxybenzyl)-piperazin Fp = I84 - 186°C (Isopropanol) [oc]p° = - 19,2° (c = 1, Methanol)
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Die Verbindungen la - IbL lassen sich in gleicher Weise auch aus den entsprechenden 4-Carbäthoxy-piperazinon-Verbindungen (vgl. Ga) herstellen, jedoch wird hierzu eine grössere Menge an Reduktionsmittel benötigt.
Beispiel
Zu einer Suspension von 7,4 g Lithiumaluminiumhydrid in 300 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren in der Siedehitze eine Lösung von 25 g 3-Methyl-3-(3,4-diäthoxybenzyl)· 4-benzylpiperazinon-(2) (Bb) in 100 ml Tetrahydrofuran langsam zugetropft und die Reaktionslösung 3 Stunden unter Rühren am Sieden gehalten. Nach vorsichtiger Zerlegung mit Wasser wird vom Unlöslichen filtriert und das FiItrat zur Trockne eingedampft. Man erhält 23,6 g (98,1$) 3-Methyl-3-(3,4-diäthoxybenzyl)-4-benzylpiperazin [Fp = 94 - 96°C (Diisopropyläther)J,
- 20 -
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welches in I50 ml Eisessig gelöst, mit 1,5 g lO^iger Palladiumkohle versetzt und bei Raumtemperatur hydriert wird. Der Katalysator wird abfiltriert, die Lösung zur Trockne eingeengt, der Rückstand in I50 ml Chloroform aufgenommen und mit Ammoniumhydroxid-Lösung alkalisch gemacht. Die organische Phase wird viermal mit je 20 ml Wasser extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wird im Vakuum destilliert. Man erhält 15,8 g (89$) 3-Methyl-3-(3,4-diäthoxybenzyl)-piperazin (2a) Kp = 160 - 163°C (0,05 Torr).
In gleicher Ausbeute wurden entsprechend hergestellt:
2aD) (D)-3-Methyl-3-(3,4-diäthoxybenzyl)-pipera-zin Kp = I72 - 175°C (0,01 Torr)
[cc]p° = + 12,3° (c = 1, Methanol)
2aL) (L)-3-Methyl-3-(3,4-diäthoxybenzyl)-piperazin Kp = I72 - 175°C (0,01 Torr)
M^0 = - 12,5° (c = 1, Methanol)
2b) 3-Methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-piperazin Kp = 188 - 190°C (0,05 Torr)
2bD) (D)-3-Methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-piperazin Kp = 178 - l80°C (0,05 Torr)
Mn° = + 1SfS0 (c = 1, Methanol)
- 21 -
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-al··-
at ^
θ2 6 Q A 8 4 5
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2bL) (L)-3-Methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-piperazin Kp = 178 - 181°C (0,05 Torr)
[cc]*0 = - 15,6° (c = 1, Methanol)
Beispiel 3
2j 5 S 3-Methyl-3-(3i4-dimethoxybenzyl)-piperazin (2b) werden in 60 ml trockenem Methyläthylketon gelöst, mit 2,8 g trockenem Kaliumcarbonat sowie 0,8 g Kaliumiodid versetzt und unter Rühren zum Sieden erhitzt. Dazu wird langsam eine Lösung von 2,25 g 4-Fluorphenyl-phenylmethylchlorid in 10 ml Methyläthylketon getropft. Danach wird 24 Stunden unter Rückfluss und Rühren am Sieden gehalten. Es wird filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird in Toluol aufgenommen und mit Wasser halogenfrei gewaschen. Die organische Phase wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, der ölige Rückstand in Diäthyläther gelöst und Chlorwasserstoff in die Lösung eingeleitet. Es fallen 4, 3 g ($5%) 1-(p-Fluorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-piperazin-dihydrochlorid (3a) aus,
Fp = 188 - 190°C (Aceton)
Entsprechend erhält man in gleicher Ausbeute:
3aD) (D)-l-(p-Fluorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-piperazin als glasartig erstarrtes Harz [a]ß° = + 16,1° (c = 1, Methanol)
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3aL) (L)-I-(p-Fluorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3, 4-dimethoxybenzyl)-piperazin als glasartig erstarrtes Harz [α]ρ° - - l6>5° (c = 1, Methanol)
3b) l-(p,pl-Difluordiphenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-piperazin-dihydrochlorid Fp = 175 - 178°C (Isopropanolj
3bD) (D)-I-(ρ,ρ ι-Difluordiphenylmethyl)-3-methyl-3-(3, 4-dimethoxybenzyl)-piperazin als glasartig erstarrtes Harz [α]ϋ° = + l6'°° (c = 1^ Methanol)
3bL) (L)-I-(P^p1-Difluordiphenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-piperazin als glasartig erstarrtes Harz [α]θ° = - x$>5° (c = 1^ Methanol)
3c) l-(p,p'-Dichlordiphenylmethyl)-3-methyl-3-(3i 4-dimethoxybenzyl)-piperazin-dihydrochlorid
Fp=17O°C (Isopropanol)
3cD) (D)-1-(ρ,ρ'-Dichlordiphenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-piperazin als glasartig erstarrtes Harz [αJd° = + 12^5° (c = 1, Methanol)
- 23 -
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3cL) (L)-I-(P,ρ'-Dichlordiphenylmethyl)-3-methyl-3-(3i 4-dimethoxybenzyl)-piperazin als glasartig erstarrtes Harz [α]ρ° = - 12,3° (c = 1, Methanol)
3d) l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-diäthoxybenzyl)-piperazin-dihydrochlorid
Fp = 158 - 16O°C (Äthanol)
3dD) (D)-l-Diphenylmethyl-3-raethyl-3-(3,4-diäthoxybenzyl)-piperazin als glasartig erstarrtes Harz [aJp0 = + 19,0° (c = 1, Methanol)
3dL) (L)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-diäthoxybenzyl)-piperazin als glasartig erstarrtes Harz [oc]p° = - 19,2° (c = 1, Methanol)
3e) l-(p-Chlorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-diäthoxybenzyl) -piper azin-dihydro chlorid Fp = 163 - 165°C (Aceton)
3eD) (Dj-l-tp-Chlorphenyl-phenylmethylJ-S-methyl-S-O, 4-diäthoxybenzyl)-piperazin als glasartig erstarrtes Harz
r τ 20
= + 15,6° (c = 1, Methanol)
- 24 -
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ihIL·Iv © /^ 12 6 O 4 8 A 5
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3eL) (L)-l-(p-Chlorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-diäthoxybenzyl)-piperazin als glasartig erstarrtes Harz Γα]?0 = - 15,5° (c = 1, Methanol)
äthoxybenzyl)-piperazin als glasartig erstarrtes Harz [a]p° = + 11,2° (c = 1, Methanol)
3fL) (L)-l-(p,p'-Dichlordiphenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-diäthoxybenzyl)-piperazin als glasartig erstarrtes Harz [α]β° = - 11,4° (c = 1, Methanol)
3gD) (D)-l-(p-Fluorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-diäthoxybenzyl)-piperazin als glasartig erstarrtes Harz [α]β° = + 16,1° (c = 1, Methanol)
3gL) (L)-I-(p-Fluorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-diäthoxybenzyl)-piperazin als glasartig erstarrtes Harz [α]β° = " l6'0° (c = 1^ Methanol)
3h) l-(p,p'-Difluordiphenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-diäthoxybenzyl)-piperazin-dihydrochlorid Fp = 159 - 161°C (Äthanol)
- 25 -
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3hD) (D)-l-(p,p'-Difluordiphenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-diäthoxybenzyl)-piperazin als glasartig erstarrtes Harz [α]η = + 13j1 (c = 1, Methanol)
3hL) (L)-l-(p,p'-Difluordiphenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-diäthoxybenzyl)-piperazin als glasartig erstarrtes Harz [a]J° = - 13,3° (c = 1, Methanol)
Beispiel 4
13j2 g 3-Methyl-3-(3j4-dimethoxybenzyl)-4-methylpiperazin (Ib) werden in 300 ml trockenem Methyläthylketon gelöst, mit 13j8 g Kaliumcarbonat, 431 g Kaliumjodid und 12 g ρ,ρ'-Difluordiphenylmethylchlorid versetzt und 24 Stunden unter Rühren und Rückfluss am Sieden gehalten. Es wird filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird in Diäthyläther aufgenommen, mit Wasser halogenfrei gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. In das Filtrat wird Chlorwasserstoff eingeleitet. Dabei fallen 25 g (92,5%) l-(p,ρ'-Difluordiphenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-methylpiperazin-dihydrochlorid (4a) als Hydrat aus.
Fp = 173 - 175°C (Isopropanol)
- 26 -
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IE M (D IL IL
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Analog und in gleicher Ausbeute erhält man:
4aD) (D)-l-(p,p'-Difluordiphenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-methylpiperazin als glasartig erstarrtes Harz
[a]ß° = - 24° (c = 1, Methanol)
4aL) (L)-I-(ρ,ρ'-Difluordiphenylmethyl)-3-methyl-3-(3* 4-dimethoxybenzyl)-4-methylpiperazin als glasartig erstarrtes Harz
[α]β° = + 23,5° (c = 1, Methanol)
4b) 1-(p-Fluorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3>4-dimethoxybenzyl)-4-methylpiperazin-dihydrochlorid Fp = 177 - 179°C (Äthanol)
4bD) (D)-l-(p-Fluorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-methylpiperazin als glasartig erstarrtes Harz
[cc]p° = - 22,8° (c = 1, Methanol)
4bL) (L)-I-(p-Fluorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-methylpiperazin als glasartig erstarrtes Harz
[α]β° = + 22,8° (c = 1, Methanol)
- 27 -
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4c) l-(p,p'-Dichlordiphenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-methylpiperazin-dihydrochlorid Fp = 157 - 159°C (Isopropanol)
4cD) (D)-l-(p, p'-Dichlordiphenylmethyl)-3-niethyl-3-(3i 4-dimethoxybenzyl)-4-methylpiperazin als glasartig erstarrtes Harz
[α]β° = - 29,5° (c = 1, Methanol)
4cL) (L)-l-(p,p'-Dichlordiphenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-methylpiperazin als glasartig erstarrtes Harz
i2O
aJq = + 29,8°C (c = 1, Methanol)
4d) l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-diäthoxybenzyl)-4-methylpiperazin-dihydrochlorid
Fp = 202 - 2O4°C (Äthanol)
4dD) (D)-l-Diphenylraethyl-3-methyl-3-(3,4-diäthoxybenzyl)-4-methylpiperazin
Fp = 99 - 1010C (Diisopropyläther) i20
[a]D = - 16,0° (c = 1, Methanol)
- 28 -
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4dL) (L)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-diäthoxybenzyl)-4-methylpiperazin
Fp = 99 - 1O1°C (Diisopropyläther) [cc]p° = + 15,8° (c = I3 Methanol)
4e) 1-(p-Chlorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3)4-diäthoxybenzyl)-4-methylpiperazin-dihydrochlorid Fp = 194 - 196°C (Aceton)
4eD) (D)-l-(p-Chlorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(33 4-diäthoxybenzyl)-4-methylpiperazin
[a]p° = - 19,3° (c = 1, Methanol)
4eL) (L)-1-(p-Chlorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3, 4-diäthoxybenzyl)-4-methylpiperazin als glasartig erstarrtes Harz
[α]ϊ° = + 19,5° (c = 1, Methanol)
4fD) (D)-l-(p,pI-Dichlordiphenylmethyl)-3-methyl-3-(3i 4-diäthoxybenzyl)-4-methylpiperazin
Fp = 118 - 120°C (Methanol)
[<x]q° = - 23,9° (c = I3 Methanol)
4fL) (L)-l-(p,p'-Dichlordiphenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-diäthoxybenzyl)-4-methylpiperazin
- 29 -
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IE Ιΐ © Hr Ed Mi®
HO
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Fp = 118 - 12O°C (Methanol) [a]p° = + 24,0° (c = 1, Methanol)
4gD) (D)-l-(p-Fluorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-diäthoxybenzyl)-4-methylpiperazin Fp = 111 - 113°C (Äthanol) [α]ρ° = - 20,2° (c = 1, Methanol)
4gL) (L)-l-(p-Fluorphenyl-phenyli»ethyl)-3-methyl-3-(3, 4-diäthoxybenzyl)-4-methylpiperazin Fp = 111 - 113°C (Äthanol) [α]ρ° = + 20,0° (c = I3 Methanol)
4h) l-(p, p'-Difluordiphenylmethyl)-3-niethyl-3-(3, 4-diäthoxybenzyl)-4-methylpiperazin-dihydrochlorid Fp = 205 - 2O7°C (Äthanol)
äthoxybenzyl)-4-methylpiperazin Fp = 125 - 127°C (Methanol) [a]p° = - 22,2° (c = 1, Methanol)
4hL) (L)-I-(P,p'-Difluordiphenylmethyl)-3-methyl-3-(3;4-diäthoxybenzyl)-4-methylpiperazin Fp = 125 - 127°C (Methanol) [a]jj° = + 22,1° (c = I3 Methanol)
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CHEMISCHE FABRIKEN CF Y. Beispiel 5
4j3 g l-(p-Fluorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(334-dimethoxybenzyl)-piperazin (3a) werden in 100 ml Aceton gelöst und mit 1,5 Kaliumcarbonat versetzt. Unter Rühren tropft man bei 25 C in die Suspension eine .Lösung von 1,45 g Methyljodid in 20 ml Aceton. Nach zwölfstündigem Rühren bei 25°C wird filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Diäthyläther aufgenommen und mit Wasser halogenfrei gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat fallen bei Einleiten von Chlorwasserstoff 4,2 g (83$) 1-(p-Fluorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-methylpiperazindihydrochlorid (4b) aus, Fp = 195 - 197°C (Äthanol).
Analog wurden die übrigen in Beispiel 4 genannten Substanzen hergestellt. Weiter erhält man entsprechend:
5aD) (D)-l-(p,p'-Dichlordiphenylmethyl)-3-methyl-3-(3J 4-dimethoxybenzyl )-4-äthylpiperazin als glasartig erstarrtes Harz
[«3β° = " 24>2° (c = 1, Methanol)
5aL) (L)-1-(ρ,ρ'-Dichlordiphenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl )-4-äthylpiperazin als glasartig erstarrtes Harz
= + 24,4° (c = 1, Methanol)
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Tl 2 6 O A 8 4 5
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5bD) (D)-l-(Diphenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-diäthoxybenzyl)-4-äthylpiperazin als glasartig erstarrtes Harz [cc]^° = - 11,5° (c = 1, Methanol)
5bL) (L)-I-(Diphenylmethyl)-3-methyl- 3 - ( 3,4-diäthoxybenzyl)-4-äthylpiperazin als glasartig erstarrtes Harz [α]ρ° = + 11,6° (c = 1, Methanol)
5cD) (D)-l-(Diphenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-diäthoxybenzyl)-4-n-propylpiperazin als glasartig erstarrtes Harz [ct]ß° = - 9,1° (c = 1, Methanol)
5cL) (L)-l-(Diphenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-diäthoxybenzyl)-4-n-propylpiperazin als glasartig erstarrtes Harz [α]^° = + 9,2° (c = 1, Methanol)
Beispiel 6
10 g l-(p-Fluorphenyl-phenylmethyl)-3-niethyl-3-(3j 4-dimethoxybenzyl)-piperazin (3a) werden in 100 ml Benzol und 2,2 g Triäthylamin gelöst. Unter Rühren werden bei Raumtemperatur 2,1 g Chloramexsensäureäthylester in 30 ml Benzol zugetropft. Nach 12 Stunden wird die Lösung mit Wasser halogenfrei gewaschen und zur Trockne eingeengt.
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Man erhält 10,9 g (94$) 1-(p-Fluorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3, 4-dimethoxybenzyl)-4-carbäthoxypiperazin als farbloses 0I5 welches in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst wird. Diese Lösung wird unter Rühren im Verlauf einer Stunde in eine siedende Suspension von 2,45 g Lithiumaluminiumhydrid in 120 ml trockenem Tetrahydrofuran getropft und weitere 3 Stunden am Sieden gehalten. Nach vorsichtiger Zugabe von Wasser wird filtriert und das Filtrat zur Trockne eingeengt. Aus dem Rückstand erhält man nach Lösen in Diäthyläther und Einleiten von Chlorwasserstoff 8,9 g (80%) l-(p-Fluorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-methylpiperazin-dihydrochlorid (4b) Fp = 195 - 197°C (Äthanol).
In analoger Weise erhält man die übrigen in Beispiel 1 aufgeführten Verbindungen sowie
6aD) (D)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3-hydroxy-4-methoxybenzyl)-4-methylpiperazin
Fp = 122 - 124°C (Diisopropyläther) E«]d° = " 22-3° (c = 1, Methanol)
6aL) (L)-l-Diphenylmethyl-S-methyl-S-(3-hydroxy-4-methoxybenzyl)-4-methylpiperazin
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Fp = 123 - 125°C (Diisopropyläther) [0Oj)0 = + 22A0 (c = I3 Methanol)
6bD) (D)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3-methoxy-4-hydroxybenzyl)-4-methylpiperazin
Fp C1 = 180 - l8l°C (Isopropanpl) [oc]D = + 7jl° (c = I3 Methanol)
6bL) (L)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3-methoxy-4-hydroxybenzyl)-4-methylpiperazin
= 188 - 190°C (Isopropanol) = - 7° (c = 1, Methanol)
Bei der Herstellung der Verbindungen 6a und 6b muss man eine grossere Menge Chlorameisensäureäthylester und Lithiumaluminiumhydrid einsetzen, weil die freie Hydroxygruppe am Benzolring bei der Reaktion verestert und wieder freigesetzt wird.
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CHEMISCHE FABRIKEN Beispiel 7
9 g des Piperazinon-Derivats (Ea) werden in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst und unter Rühren in eine siedende Suspension von 2,2g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml Tetrahydrofuran innerhalb einer Stunde getropft. Nach 3 Stunden wird der Ansatz mit Wasser zersetzt, vom Ungelösten filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 120 ml Diäthyläther gelöst. Es wird Chlorwasserstoff eingeleitet und der entstandene Niederschlag abfiltriert. Man erhält 8,8 g (87$) 1-(p-Fluorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-methylpiperazin-dihydrochlorid (7a)
Fp = 195 - 197°C (Äthanol)
Analog erhält man die in den Beispielen 4 und 6 genannten Verbindungen.
Beispiel 8
8,1 g des Piperazinon-Derivats (Gb) werden in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst und in eine siedende Suspension von 2,4 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml Tetrahydrofuran getropft. Nach 3 Stunden wird vorsichtig Wasser zugegeben, filtriert und die organische Phase zur Trockne eingedampft. Der Rück-
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- VSr-
CHEMISCHE FABRIKEN
stand wird in 200 ml Diäthyläther aufgenommen und Chlorwasserstoff eingeleitet. Der Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 6,7 g (83$) 1-(p-Fluorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-methylpiperazindihydrochlorid (7a), Fp = 195 - 197°C (Äthanol)
Analog erhält man die in den Beispielen 4j 6 und 7 genannten Verbindungen.
Beispiel 9
17 g (D)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-diacetoxybenzyl)-4-methylpiperazinon-(2) (vgl. F) werden in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst und in eine siedende Suspension von 735 g Lithiumaluminiumhydrid in 400 ml Tetrahydrofuran innerhalb
einer Stunde unter Rühren zugetropft. Nach 3 Stunden wird
langsam eine Lösung von 80 g Weinsäure in 125 ml Wasser zugegeben. Nach Filtration wird das Tetrahydrofuran im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit 350 ml Toluol versetzt und mit 20/Siger Ammoniumhydroxidlösung alkalisch gemacht und die organische Phase abgetrennt. Die Toluollösung wird mehrmals mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Isopropanol aufgenommen und mit Isopropanol/HCl und
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CHEMISCHE FABRIKEN
mit Diäthyläther versetzt. Der Niederschlag wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Man erhält 12,5 g (66,7$) (D)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dihydroxybenzyl)-4-methylpiperazin-dihydrochlorid (QaD)
Fp = 176 - 178OC (Äthanol)
[ccΊ = + 11,2 (c = 10, Methanol)
Analog erhält man:
9aL) (L)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3j 4-dihydroxybenzyl)-4-methylpiperazin-dihydrochlorid
Fp = 178°C (Äthanol)
[alj° = - 11,3° (c = 10, Methanol)
9bD ) (D)-1-Diphenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-dihydro xybenzyl) piperazin
Fp = 210°C (Isopropanol)
[a]J° = + 19,5° (c = 10, Methanol)
9bL) (L)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dihydroxybenzyl)-piperazin
Fp = 211°C (Isopropanol)
[alj° = - 19,5° (c = 10, Methanol)
Beispiel 10
7 g l-(p-Fluorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-piperazinon-(2) (Eb) werden analog Bei-
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CHEMISCHE FABRIKEN
spiel 1 mit 1,8 g Lithiumaluminiurahydrid umgesetzt. Das erhaltene Rohprodukt wird in Diäthyläther gelöst. In die Lösung wird Chlorwasserstoff eingeleitet, der Niederschlag abfiltriert und getrocknet. Man erhält 6,8 g (86%) l-(p-Fluorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3i 4-dimethoxybenzyl)-piperazin-dihydrochlorid (3a), Fp = 188 - 190°C (Aceton).
Analog erhält man die übrigen in Beispiel 3 genannten Verbindungen.
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Claims (1)

  1. CHEMISCHE FABRIKEN
    Patentansprüche
    1.) Piperazinderivate der allgemeinen Formel
    worin
    R, ein Wasserstoffatom oder einen Dxphenylmethylrest, in dessen Phenylgruppen ein Wasserstoffatom durch ein Halogenatom ersetzt sein kann, darstellt,
    R- ein Wasserstoffatom, ein Kohlenwasserstoffrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen, der durch einen Aminrest oder eine Hydroxygruppe substituiert sein kann, ist und
    R„ und R. gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
    sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren 2.) 3-Methyl-3-(3j 4-diäthoxybenzyl)-4-methylpiperazin
    3.) (D)-3-Methyl-3-(3,4-diäthoxybenzyl)-4-methylpiperazin
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    r- · " ο ■ r" Ji r^
    CHEMISCHE FABRIKEN 4·) (L)-3-Methyl-3-(3,4-diäthoxybenzyl)-4-methylpiperazin
    5-) 3-Methyl-3-(3j 4-dimethoxybenzyl)-4-methylpiperazin 6.) (D)-3-Methyl-3-(3i4-dimethoxybenzyl)-4-methylpiperazin 7·) (L)-3-Methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-methylpiperazin
    8.) (D)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3-methoxy-4-hydroxybenzyl)-piperazin
    9 -) (L)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3-methoxy-4-hydroxybenzyl)-piperazin
    10.) (D)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3-hydroxy-4-methoxybenzyl)-piperazin
    11. ) (L)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3-hydroxy-4-niethoxybenzyl)-piperazin
    12.) 3-Methyl-3-(3i 4-diäthoxybenzyl)-piperazin 13.) (D)-3-Methyl-3-(3> 4-diäthoxybenzyl)-piperazin 14·) (L)-3-Methyl-3-(3,4-diäthoxybenzyl)-piperazin
    - 40 -
    70983 3/0891
    CHEMISCHE FABRIKEN 15·) 3-Methyl-3-(3*4-dimethoxybenzyl)-piperazin 16.) (D)-3-Methyl-3-(3* 4-dimethoxybenzyl)-piperazin 17·) (L)-3-Methyl-3-(3j4-dimethoxybenzyl)-piperazin
    18.) l-(p-Fluorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl )-piperazin
    19·) (D)-l-(p-Fluorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl )-piperazin
    20. ) (L)-l-(p-Fluorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3-, 4-dimethoxybenzyl )-piperazin
    21.) 1-(p,p!-Difluordiphenylmethyl)-3-methyl-3-(3j4-dimethoxyphenyl)-piperazin
    22.) (D)-l-(p,pI-Difluordiphenylmethyl)-3-methyl-3-(3J 4-dimethoxybenzyl )-piperazin
    23-) (L)-l-(p,pt-Difluordiphenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl )-piperazin
    24-) 1-(ρ,ρI-Dichlordiphenylmethyl)-3-methyl-3-(3j4-dimethoxybenzyl )-piperazin
    - 41 -
    709833/0891
    TE ^ (Q) Jhrfh:
    CHEMISCHE FABRIKEN
    25.) (D)-l-(p,p'-Dichlordiphenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-piperazin
    26.) (L)-I-(P,p'-Dichlordiphenylmethyli-S-methyl-S-iS,4-dimethoxybenzyl)-piperazin
    27·) l-Diphenylmethyl-S-methyl-S-(3,4-diäthoxybenzyl)-piperazin
    28. ) (Dj-l-Diphenylmethyl-G-methyl-S-O, 4-diathoxybenzyl)-piperazin
    29·) (L)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-diäthoxybenzyl)-piperazin
    30.) l-(p-Chlorphenyl-phenylraethyl)-3-methyl-3-(3,4-diäthoxybenzyl)-piperazin
    31.) (Di-l-ip-Chlorphenyl-phenylmethylJ-S-methyl-S-iS,4-diäthoxybenzyl)-piperazin
    32.) (L)-l-(p-Chlorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3i 4-di äthoxybenzyl)-piperazin
    33- ) (Dj-l-ipjp'-DichlordiphenylmethylJ-S-methyl-S-O, 4-diäthoxybenzyl)-piperazin
    - 42 -
    709833/0891
    -V-
    CHEMISCHE FABRIKEN
    · ) (L)-1-(ρ,ρ'-Dichlordiphenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-diäthoxybenzyl)-piperazin
    35·) (D)-l-(p-Fluorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-diäthoxybenzyl)-piperazin
    36.) (L)-l-(p-Fluorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-diäthoxybenzyl)-piperazin
    37·) l-(pJp'-Difluordiphenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-diäthoxybenzyl)-piperazin
    38.) (D)-l-(p,ρ'-Difluordiphenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-diäthoxybenzyl)-piperazin
    39·) (L)-1-(ρ,ρ'-Difluordiphenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-diäthoxybenzyl)-piperazin
    40.) l-(p,p'-Difluordiphenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-methylpiperazin
    41.) (D)-I-(ρ,ρ'-Difluordiphenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-methylpiperazin
    42.) (L)-l-(p,p'-Difluordiphenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-methylpiperazin
    - 43 -
    709833/0891
    CHEMISCHE FABRIKEN
    43·) l-(p-Fluorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3j 4-dimethoxybenzyl)-4-methylpiperazin
    44. ) (D)-l-(p-Fluorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-methylpiperazin
    45.) (L)-l-(p-Fluorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-methylpiperazin
    46.) l-(p,pI-Dichlordiphenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-methylpiperazin
    47.) (Di-l-ipiP'-Dichlordiphenylmethyli-S-methyl-S-iS,4-di methoxybenzyl)-4-methylpiperazin
    48.) (L)-l-(p,p'-Dichlordiphenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-di methoxybenzyl)-4-methylpiperazin
    49.) l-Diphenylraethyl-S-methyl-S-(3, 4-diäthoxybenzyl)-4-methylpiper azin
    50.) (D)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3)4-diäthoxybenzyl)-4-methylpiperazin
    51.) (L)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-diäthoxybenzyl)-4-methylpiperazin
    - 44 -
    709 8 3 3/0891
    CHEMISCHE FABRIKEN \j
    52. ) l-(p-Chlorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3i4-diäthoxybenzyl) -4-niethylpiperazin
    53.) (D)-l-(p-Chlorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-diäthoxybenzyl)-4-methylpiperazin
    54-) (L)-l-(p-Chlorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-diäthoxybenzyl)-4-methylpiperazin
    55.) (D)-l-(p,p'-Dichlordiphenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-diäthoxybenzyl)-4-methylpiperazin
    56. ) (L)-l-(p,pl-Dichlordiphenylmethyl)-3-methyl-3-(.3,4-diäthoxybenzyl)-4-methylpiperazin
    57.) (D)-l-(p-Fluorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-diäthoxybenzyl)-4-methylpiperazin
    58.) (L)-l-(p-Fluorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-diä"bhoxybenzyl)-4-methylpiperazin
    59·) 1-(p,P'-Difluordiphenylmethyl)~3-methyl-3-(3, 4-diä"bhoxybenzyl)-4-me-fchylpiperazin
    60.) (D)-l-(p,pI-Difluordiphenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-diäthoxybenzyl)-4-methylpiperazin
    - 45 -
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    CHEMISCHE FABRIKEN
    61.) (L)-1-(ρ,ρ'-Difluordiphenylmethyl)-3-methyl-3-(3, 4-diäthoxybenzyl) -4-methylpiperazin
    62.) (D)-I-(ρ,ρ»-Dichlordiphenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-äthylpiperazin
    63·) (L )-l-(p, p1 -Dichlordiphenylmethyl)-3-methyl-3- (3, 4-dimethoxybenzyl)-4-äthylpiperazin
    64.) (D)-1-(Diphenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-diäthoxybenzyl) 4-äthylpiperazin
    65.) (L)-I-(Diphenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-diäthoxybenzyl)-4-äthylpiperazin
    66.) (D)-I-(Diphenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-diäthoxybenzyl)-4-n-propylpiperazin
    67.) (L)-l-(Diphenylmethyl)-3-methyl-3-(3i4-diäthoxybenzyl)-4-n-propylpiperazin
    68.) (D)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3-methoxy-4-hydroxybenzyl)-4-methylpiperazin
    69.) (L)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3-methoxy-4-hydroxybenzyl)-4-methylpiperazin
    - 46 -
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    CHEMISCHE FABRIKEN
    70.) (D)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3-hydroxy-4-methoxybenzyl)-4-methylpiperazin
    71. ) (L)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3-hydroxy-4-niethoxy-
    benzyl)-4-methylpiperazin
    72. ) l-(p-Fluorphenyl-phenylmethyl)-3-me,thyl-3-(3,4-di-
    methoxybenzyl)-4-methylpiperazin
    73·) (Di-l-Diphenylmethyl-S-methyl-S-fS^ 4-dihydroxybenzyl)-4-methylpiperazin
    74·) (L)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3j 4-dihydroxybenzyl)-4-methylpiperazin
    75') (D)-l-(Diphenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-dihydroxybenzyl)· piperazin
    76.) (L)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(374-dihydroxybenzyl)-piperazin
    77·) Verfahren zur Herstellung von Piperazinderivatender allgemeinen Formel
    - 47 -
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    ΛΟ
    LSS" © Ul Ul CHEMISCHE FABRIKEN
    N-Rn
    R1 ein Wasserstoffatom oder einen Diphenylmethylrest, in dessen Phenylgruppen ein Wasserstoffatom durch ein Halogenatom ersetzt sein kann, darstellt,
    oder
    R_ ein Wasserstoffatom / ein Kohlenwasserstoffrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen, der durch einen Aminrest oder eine Hydroxygruppe substituiert sein kann, ist und
    R„ und R. gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten
    sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel
    II
    - 48 -
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    - tir-M
    CHEMISCHE FABRIKEN
    worin R, dasselbe wie oben bedeutet, R1» dasselbe wie R„ oder eine Benzyl- oder Acylgruppe darstellt, und R1- und R'. dasselbe wie R- und R, oder Acylgruppen sind, mit einer metallorganischen Verbindung reduziert und, falls R'o eine Benzylgruppe ist, diese durch Hydrierung entfernt und, falls R-, , R„, R,, oder R. in den so erhaltenen Verbindungen Wasserstoffatome sind, gegebenenfalls die Substituenten am Stickstoff bzw. Sauerstoff einführt und die erhaltenen Substanzen gewünschtenfalls in ihre Salze mit physiologisch verträglichen Säuren überführt.
    78.) Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäss Anspruch 1.
    Dr.WK/bu
    709833/0891
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