DE2604350A1

DE2604350A1 - Anaesthetisch wirksame halogen-substituierte 2,2-difluor-1,3-dioxolane und verfahren zur inhalations-anaesthesie

Info

Publication number: DE2604350A1
Application number: DE19762604350
Authority: DE
Inventors: Donassld Derby Denson; Howard Mcdowell Peters; Robert Louis Simon; Edward Teiso Uyeno
Original assignee: Stanford Research Institute
Current assignee: SRI International Inc
Priority date: 1975-09-22
Filing date: 1976-02-05
Publication date: 1977-03-24
Also published as: JPS5239676A

Description

Anästhetisch wirksame halogen-substituierte
2,2-Difluor-1,3-dioxolane und Verfahren zur Inhalations-Anästhesie Die vorliegende Erfindung betrifft neue, anästhetisch wirksame halogen-substituierte 2,2-Difluor-1,3-dioxolane, die der allgemeinen Formel entsprechen, in der X und Y aus der Stoffgruppe Chlor und Fluor ausgewählt sind und eines der Symbole X oder Y gegebenenfalls Wasserstoff bedeuten kann, wenn das andere Fluor darstellt.
Es ist darauf hinzuweisen, daß die angegebene allgemeine Formel die Verbindungen 4, 5-Dichlor-2, 2-difluor-1 , 3-dioxolan, 4-Chlor-2,2,5-trifluor-1,3-dioxolan, 2,2,4-Trifluor-1 , 3-dioxolan und 2,2,4, 5-Tetrafluor-1 , 3-dioxolan umfaßt. Diese Verbindungen sind Gegenstand der Beispiele 1 bis 4, welche zugleich bestimmte Arbeitsmethoden zur Herstellung einer jeden dieser Verbindungen erläutern. Allgemein ist Jedoch zu bemerken, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen aus dem jeweils geeigneten Carbonat hergestellt werden können, wobei die Verbindungen Äthylencarbonat, Monochloräthylencarbonat und Dichloräthylencarbonat alle bekannte Verbindungen darstellen. So entsteht bei der Behandlung von 4,5-Dichloräthylencarbonat unter Verwendung von SF4 und einem HF-oder TiF4-Katalysator sowohl 4,5-Dichlor-2,2-difluor-1, 3-dioxolan als auch 4-Chlor-2,2,5-trifluor-1,3-dioxolan. Das Produktverhältnis kann durch das Katalysator : SF4-Verhältnis leicht eingestellt werden. Liegt das HF : SF4-Verhältnis beispielsweise über 0,5, so beträgt die Produktverteilung etwa 90 , 4-Chlor-2,2,5-trifluor-1,3-dioxolan und 10 % 4,5-Dichlor-2,2-difluor-1,3-dioxolan. Ist das Verhältnis von HF : SF4 kleiner als 0,5, so ist die Produktverteilung genau umgekehrt.
4-Chlor-2, 2, 5-trifluor-1 , 3-dioxolan ist das Produkt, welches durch Umsetzung von 4-Chloräthylencarbonat mit SF4 bei 1500C in Gegenwart von HF oder TiF4 unabhängig vom Katalysator : SF4-Verhältnis erhalten wird. Das Hauptprodukt (ca. 85 ,) einer analogen, bei 100 bis 1200C durchgeführten Reaktion ist das 2,2,4-Trifluor-1,3-dioxolan, wobei geringe Mengen (ca. 15 %) 4-Chlor-2,2,5-trifluor-1,3-dioxolan gleichfalls gebildet werden. Die Umsetzung von Äthylencarbonat mit SF4 in Gegenwart von entweder HF oder TiF4 liefert - unabhängig vom Katalysator: SF4-Verhältnis - das 2,2,4,5-Tetrafluor-1,3-dioxolan als Hauptprodukt. Die vorangehend beschriebenen Verbindungen können leicht nach den üblichen Methoden gereinigt werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen halogen-substituierten 2,2-Difluor-1 3-dioxolanverbindungen näher.
Beispiel 1 4,5-Dichlor-2,2-difluor-1,3-dioxolan 4,5-Dichloräthylencarbonat wurde durch fotochemische Chlorierung von Äthylencarbonat nach dem Verfahren von M. S. Newmann und R. W. Addor, journ. Amer. Chem. Soc., Band 75 (1953), Seite 1263 hergestellt. Das 4,5-Dichloräthylencarbonat (326 g) wurde mit SF4 (410 g) und HF (34 g) 312 Stunden bei 1500C behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, durch wäßrige NaOH laufen gelassen und das Rohprodukt in gesättigte NaHC03-Lösung bei 0°C gegossen. Die organische Schicht wurde entfernt, mit Quecksilber behandelt, über wasserfreiem MgS04 getrocknet und durch Aktivkohle ("Norit") filtriert. Bei der Destillation wurden 267 g reines 4,5-Dichlor-2,2-difluor-1,3-dioxolan erhalten, das einen Siedepunkt von 980C, eine Dichte von 1,563 bei 240C und einen Dampfdruck von 28,71 mm bei 22°C aufwies. Die Analyse anhand des Infrarotspektrums, des Massenspektrums und des 1H- und 19F-kernmagnetischen Resonanzspektrums ergab, daß die Verbindung der angegebenen Formel entsprach. Die einzige Verunreinigung, die vor der Destillation vorhanden war (zu ca. 10 %) war das 4-Chlor-2,2,5-trifluor-1,3-dioxolan, dessen Herstellung im folgenden Beispiel erläutert wird.
Beispiel 2 4-Chlor-2X2,5-trifluor-1,3-dioxolan Arbeitsmethode A: Die Umsetzung von 4,5-Dichloräthylencarbonat mit der HF/SF4-Kombination, die ganz allgemein in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 durchgeführt wurde, jedoch mit der Abweichung, daß das HF : SF4-Verhältnis größer als 0,5 war, ergab bei der Reinigung etwa 90 % 4-Chlor-2,2,5-trifluor-1,3-dioxolan und 10 % 4, 5-Dichlor-2,2-difluor-1 , 3-dioxolan. Das 4-Chlor-2,2, 5-trifluor-1,3-dioxolan wies, wie festgestellt wurde, einen Siedepunkt von 72°C bei 760 mm, einen Dampfdruck von 112,2 mm bei 22bC und eine Dichte von 1,551 bei 240C auf.
Arbeitsmethode B: 4-Chloräthylencarbonat wurde mit SF4 und einem Katalysator (entweder HF oder TiF4) bei 1500C in der gleichen Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, behandelt. Die Reinigung ergab 33 % 4-Chlor-2,2,5-trifluor-1,3-dioxolan mit den oben angegebenen Kennzahlen.
Beispiel 3 2,2,4-Trifluor-1,3-dioxolan Die Behandlung von 4-Chloräthylencarbonat mit SF4 und einem Katalysator bei 1000C in einer Weise, die allgemein der in Beispiel 1 beschriebenen entsprach, lieferte 15 % 2,2,4-Trifluor-1,3-dioxolan vom Siedepunkt 100ob bei 760 mm. Die Analyse anhand des Infrarotspektrums und des 1H- und 19F-kernmagnetischen Resonanzspektrums bestätigte, daß es sich um die oben angegebene Verbindung handelte.
Beispiel 4 2,2.4,5-Tetrafluor-1,3-dioxolan Äthylencarbonat ergab, wenn man es analog der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise behandelte, das 2,2,4,5-Tetrafluor-1,3-dioxolan in einer Ausbeute von 6 96. Diese Verbindung wies, wie festgestellt wurde, einen Siedepunkt von 32 0C bei 760 mm, einen Dampfdruck von 635 mm bei 220C und eine Dichte von 1,116 bei 240C auf. Die Analyse anhand des Infrarotspektrums, des Massenspektrums und des 1H- und 19F-kernmagnetischen Resonanzspektrums ergab, daß es sich um die oben angegebene Verbindung handelte.
Die erfindungsgemäßen Dioxolanabkömmlinge weisen entweder für sich allein oder in Kombination miteinander anästhesierende Eigenschaften beim Inhalieren durch Säugetiere, die einer Anästhetisierung zugänglich sind, auf, und sie sind daher als Inhalations-Anästhetika verwendbar, wenn sie in Beatmungsgemischen, die Sauerstoff in lebenserhaltenden Konzentrationen enthalten, verabfolgt werden. Die wirksame Menge der erfindungsgemäßen Verbindungen, die für diesen Zweck verwendet werden sollen, hängt von dem Grad der Anästhesie ab, auf den das Säugetier gebracht werden soll, von der Geschwindigkeit, mit der die Anästhesie induziert werden soll und von der Länge der Zeit, in der die Anästhesie beibehalten werden soll. Unter Berücksichtigung von gewissen Schwankungen zwischen den einzelnen Verbindungen können Mindestkonzentrationen - in Vol.-% ausgedrückt -, die von etwa 0,33 46 bis zu etwa 8 96 reichen, in Beatmungsgemischen, die Sauerstoff in lebenserhaltenden Konzentrationen enthalten, verabfolgt werden. Der die Anästhesie überwachende Narkosespezialist kann die Menge entsprechend regulieren, wobei die übliche Praxis darin besteht, daß man die Konzentration allmählich steigert, bis die gewünschte Anästhesie-Tiefe erreicht ist. Durch Überwachen der physikalischen Reaktionen des Säugers mittels der üblichen Prozedur können die Dauer und die Tiefe der Anästhesie bequem reguliert werden.
Um die Brauchbarkeit der Verbindungen, die Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, als Inhalations-Anästhetika in Beatmungsgemischen, die Sauerstoff in einer lebenserhaltenden Menge enthalten, zu bestimmen, wurde eine Reihe von Tests mit Mäusen als Versuchstieren durchgeführt.
Die zu testenden Verbindungen waren zumindest von einer Reinheit von 99,5 96, wie anhand der Dampfphasen-Chromatographie bestimmt wurde. Die Verbindung 4,5-Dichlor-2,2-difluor-1,3-dioxolan wurde den Mäusen nach einer Standardprozedur verabfolgt, bei der eine abgemessene Menge des Mittels in eine Laborschale gegeben und vollständig verdampfen gelassen wurde, so daß eine errechnete Dampfkonzentration erreicht wurde. Die Mäuse wurden schnell in die Nähe der Schale gebracht und beobachtet.
Eine erfolgreiche und chirurgische Eingriffe ermöglichende Anästhesie ist definitionsgemäß erreicht, wenn (1) der Verlust des Aufrichtreflexes eingetreten ist, (2) Nichtansprechbarkeit auf einen schmerzerzeugenden Stimulus vorliegt und (3) die Auslösung der Anästhesie nicht vor 30 Sekunden und nicht nach 5 Minuten erfolgt. Der Test wurde in 2 Stufen durchgeführt; die erste Stufe diente zur Bestimmung der anästhetischen Konzentration für 50 96 der Mäuse (AC50) und die zweite Stufe zur Bestimmung der letalen Konzentration für 50% der Mäuse (LC50). Es wurde auch die durchschnittliche mittlere Erholungszeit beobachtet. Die gemessenen Zahlenwerte sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt: Zahl der Anästhesie aus- Mittlere Dampf- Ver- gelöst vor: Erhokonz. suchs- lungszeit (5') tiere 5 Min. 30 Sek. Min. ~ Tote Tiere 0,25 15 0 - 0 0,30 15 2 - 0,63 0 0,35 15 13 - 10,60 0 2,0 15 15 - 60,08 0 2,5 15 15 - 60,47 6 3,0 15 15 1 120,0 14 Aus diesen Zahlenwerten wurde ein anästhetischer Index (AI) wie folgt errechnet: AI P 2 60 = 7,88.
50 Die analogen Versuche wurden mit 4-Chlor-2,2,5-trifluor-1,3-dioxolan durchgeführt. Die erhaltenen Ergebnisse dieser Versuche sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt: Anästhesie aus- Mittlere Dampf- Zahl der gelöst vor: Erhokonz. Versuchs- lungszeit tiere 5 Min. 30 Sek. Min. Tote Tiere 0,88 15 5 - 1,95 0 0,94 15 13 - 3,07 0 1,0 15 14 - 4,13 0 3,0 15 15 - 15,48 0 4,0 20 20 - 17,78 10 5,0 15 15 5 19,72 12 Aus diesen Zahlenwerten errechnet sich ein anästhetischer Index von hz 4,66.
Die analogen Versuche wurden mit 2,2,4,5-Tetrafluor-1,3-dioxolan durchgeführt. Die erhaltenen Versuchsergebnisse sind nachfolgend zusammengestellt: Anästhesie aus- Mittlere Dampf- Zahl der gelöst vor: Erhokonz. Versuchs- lungszeit (5') tiere 5 Min. 30 Sek. Min. Tote Tiere 4,0 10 2 0 0,92 0 5,0 5 2 0 1,42 0 6,0 5 5 0 2,37 0 10,0 5 5 0 5,58 3 12,0 5 5 0 - 5 Das 2,2,4-Trifluor-1,3-dioxolan weist ebenfalls brauchbare anästhetische Eigenschaften auf. Alle vier erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch als Lösungsmittel und Dispersionsmittel für fluorierte Materialien brauchbar. Sie sind leicht mischbar mit anderen organischen Flüssigkeiten, einschließlich Fetten und Ölen, und weisen nützliche Lösungseigenschaften für diese und andere Materialien auf.
Aus der US-PS 3 314 850 von Gilbert sowie den US-PSen 3 749 791, 3 749 793 und 3 749 794 von Terrel sind Abkömmlinge von cyclischen Diäthern einer ähnlichen Zusammensetzung bekanntgeworden. So wird in der US-PS von Gilbert ein 1,3-Dioxolan mit Fluormethylgruppen an Stelle von Fluoratomen in 2-Stellung und dessen Anwendung als generelles Anästhetikum beschrieben. In der US-PS 3 749 791 von Terrel wird ein 1,3-Dioxolan erwähnt, das Fluormethylgruppen in 2-Stellung und Halogenatome in den 4- und 5-Stellungen aufweist. Die anderen Patentschriften von Terrel beschreiben andere cyclische Diäther, die als allgemeine Anästhetika verwendet werden.
Diesen bekannten Verbindungen sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung insbesondere dadurch weit überlegen, daß sie in viel niedrigeren Dosierungsbereichen wirksam sind, wenn sie zur Auslösung einer Anästhesie durch Inhalieren verwendet werden.

Claims

Patentansprüche 1. Anästhetisch wirksame halogen-substituierte 2,2-Difluor-1,3-dioxolane der allgemeinen Formel in der X und Y aus der aus Chlor und Fluor bestehenden Stoffgruppe ausgewählt sind und eines der Symbole X oder Y gegebenenfalls Wasserstoff bedeutet, wenn das andere für Fluor steht.
2. Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus 4,5-Dichlor-2,2-difluor-1,3-dioxolan besteht.
3. Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus 4-Chlor-2,2,5-trifluor-1,3-dioxolan besteht.
4. Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus 2,2,4-Trifluor-1,3-dioxolan besteht.
5. Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus 2,2,4,5-Tetrafluor-1,3-dioxolan besteht.
6. Aus einem inhalierbaren anästhetischen Mittel und Sauerstoff in einem für eine Verwendung als Anästhetikum geeigneten Mengenverhältnis bestehendes Inhalations-Anästhetikum, dadurch gekennzeichnet, daß das genannte anästhetische Mittel aus einer Verbindung der Formel besteht, in der X und Y aus der aus Chlor und Fluor bestehenden Stoffgruppe ausgewählt sind und eines der Symbole X oder Y gegebenenfalls Wasserstoff bedeutet, wenn das andere für Fluor steht.
7. Verfahren zum Anästhetisieren von warmblütigen, luftatmenden Säugetieren, dadurch gekennzeichnet, daß man den genannten Säugetieren eine anästhetisch wirksame Menge eines anästhetischen Mittels auf dem Wege einer Inhalation unter gleichzeitiger Verabfolgung von Sauerstoff in einer lebenserhaltenden Menge verabfolgt, wobei das besagte anästhetische Mittel aus einer Verbindung der allgemeinen Formel besteht, in der X und Y aus der aus Chlor und Fluor bestehenden Stoffgruppe ausgewählt sind und eines der Symbole X oder Y gegebenenfalls Wasserstoff bedeutet, wenn das andere für Fluor steht.
8. Verfahren gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das anästhetische Mittel aus 4,5-Dichlor-2,2-difluor-1,3-dioxolan besteht.
9. Verfahren gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das anästhetische Mittel aus 4-Chlor-2,2,5-trifluor-1,3-dioxolan besteht.
10. Verfahren gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das anästhetische Mittel aus 2,2,4-Trifluor-1,3-dioxolan besteht.
11. Verfahren gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das anästhetische Mittel aus 2,2,4,5-Tetrafluor-1,3-dioxolan besteht.