DE2651085C2

DE2651085C2 - O-(2,3-Epoxypropyl)-hydroximsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie deren Verwendung

Info

Publication number: DE2651085C2
Application number: DE2651085A
Authority: DE
Inventors: Ulrich Dr. 6223 Kelkheim Gebert; Werner Dr. 6200 Wiesbaden Thorwart
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1976-11-09
Filing date: 1976-11-09
Publication date: 1984-07-05
Also published as: DK496877A; CA1110259A; JPS5359614A; AT352743B; JPS5737593B2; NL7712293A; US4150043A; FR2370043A1; ATA794577A; BE860616A; FR2370043B1; ES463826A1; DE2651085A1; GB1540030A

Description

OR²

in der R¹ eine geradketiige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen oder eine gegebenenfalls mit Alkyl, Alkoxy mit jeweils bis zu 2 C-Atomen oder mit Chlor substituierte Phenylgruppe und R² eine gen>dkettige oder verzweigte Alkyigruppe mit 1 bis 6 C-Atomen bedeuten.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Hydroxinsäureester der Formel (II)

N-OH

R¹ —C

OR²

in der R¹ und R- die obengenannte Bedeutung haben, als solche oder in Form ihrer Alkalisalze
(a) mit Epoxyverbindungen der Formel (HI)
X — CH₂—C H — CH₂

^No^x

in der X Chlor, Brom oder eine Sulfonsäureestergruppicrung bedeutet, umsetzt oder
(b) mit 2-Propanolen der Formel (IV)

Y-CH₂-CH-CH₂-Cl

in der Y für Brom oder eine Sulfonsäureestergruppc steht, unter Austritt von HY kondensiert und anschließend die gebildeten Chlorhydrinc in an sich bekannter Weise zu den Epoxyden (I) dehydrochloriert oder

(c) mit Allylverbindungcn der Formel (V)

X-CHj-CH=CH.,

wobei X die unter (a) angegebene Bedeutung hat, allyliert und die anfallenden O-Allyl-hydroximsäureester mit Peroxysäuren in einem gegenüber den Rcaktionstcilnchmem inerten Lösungsmittel epoxydiert, wobei die Umsetzung der Verbindungen der Formel (II) mit den Verbindungen der Formeln (III), (IV) oder (V) in Gegenwart eines gegenüber den Reaklionsteilnehmern inerten Lösungsmittels oder in Gegenwart der Alkylierungs- bzw. des Allylierungsmiitel(s) selbst bei Temperaturen zwischen 0⁰C und dem Siedepunkt der jeweils als Lösungsmittel verwendeten Verbindung durchgeführt wird.

3. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch I als Ausgangsproduktc zur Herstellung von 3-substituierten 0-(2-Hydroxypropyl)-hydroxylaminen.

dadurch gekennzeichnet ist, daß man die Hydroximsäureester(il) als solche oder in Form ihrer Alkalisalze

(a) mit Epoxyverbindungen der Forme! (III)

X-CH₂-CH-CH₂
O

in der X Chlor. Brom oder eine Sulfonsäurecstergruppicrung bedeutet, umsetzt oder

(b) mit 2-Propanolen der Formel (IV)

Y-CH₂-CH-CH₂-C!

OH

in der Y für Brom oder eine Sulfonsäurcestergruppierung steht, unter Austritt von HY kondensiert und anschließend die gebildeten Chlorhydrine unter alkalischen Bedingungen zu den Epoxyden (1) dehydrochloriert oder

(c) mit Allylverbindungen der allgemeinen Funnel (V)

X-CH₂-CH=CH₂,

wobei X die unter (a) angegebene Bedeutung hat, allylicrt und die anfallenden O-Allyl-hydroximsäureester mit Peroxysäuren in einem gegenüber den Reaktionsteilnehmcrn inerten Lösungsmittel epoxydiert, wobei die Umsetzung der Verbindungen der Formel (II) mit den Verbindungen der Formel (III), (IV) oder (V) in Gegenwart eines gegenüber den Reaktionsteilnehmern inerten Lösungsmittels oder in Gegenwart der Alkylierungs- bzw. des Allylierungsmittel(s) selbst bei Temperaturen zwischen 0°C und dem Siedepunkt der jeweils als Lösungsmittel verwendeten Verbindung durchgeführt wird.

Bei der Umsetzung der Hydroximsäurecstcr (II) mit den Alkylierungsmitteln (111) bis (V) arbeitet man vorteilhaft in nichtwäßrigem Medium. Als Lösungsmittel kommen beispielsweise Alkohole, wie Methanol. Ethanol oder Propanol; Äther, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Diäthyläther, Diisopropyläther oder Diälhylenglykoldimethyläther; Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Petroläther, Benzol, Toluol oder Xylol; halogenierte oder nitrierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormcihan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Äthylchlorid oder Chlorbenzol bzw. Nitrobenzol; Ester wie Essigsäureäthylester, aprolische Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Dimethylsulfoxid oder aber die Alkylierungsmittel selbst in Frage. Die Umsetzung gelingt besonders gut, wenn die Hydroximsäureester in Form ihrer Alkalisalze eingesetzt werden. Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen 0⁰C und dem Siedepunkt des jeweils verwendeten Lösungsmittels und die Reaktionszeiten betragen z. B. 1 bis 5 Stunden.

Die Dehydrochlorierung der Chloihydrinc gemäß Verfahrensvariante (b) wird ebenfalls in einem gegenüber den Reaktionsteilnehmern inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise den obengenannten Äthern oder Kohlen-Wasserstoffen mit Hilfe basischer Mittel, wie /.. B. Alkali- oder Erdalkalihydroxyden oder -carbonaten, vorzugsweise Kalium-, Natrium- oder Calciumhydroxyd oder Kalium- oder Natriumcarbonat, bei Temperaturen zwischen 0⁰C und 150° C, bevorzugt jedoch 20 und 100⁰C, innerhalb von 0,5 bis 8 Stunden durchgeführt.

Die Epoxydierung der Allylverbindungen bei der Verfahrcnsvuriantc (c) kann unter anderem mit Peroxysäuren, wie Perbenzoesäurc, 3-Chlorperbenzoesäure, Monoperphthalsäure, Monoperbernsteinsäurc oder Peressigsäure, ebenfalls in Lösungsmitteln, die gegenüber den Reaktionsteilnchmern inert sind, wie den oben genannten, insbesondere Chloroform, Essigsäureäthylesier. Äthylchlorid. Äther, Tctrachlormethan oder auch Dimethylformamid, bei Temperaluren zwischen -10°C und +40⁰C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, erfolgen. Besonders vorteilhaft erweist es sich, das Reaktionsgemisch aus dem Olefin und der Peroxysäure. die bevorzugt in geringem Überschuß anzuwenden ist, bei Raumtemperatur bis zu 24 Stunden stehen zu lassen.

Die bevorzugte Ausführungsform des Verfahrens (a) zur Darstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen (I) besteht in der Alkylierung der literaturbekannten Hydroximsäureester (II) in Form ihrer Alkalisalze mit dem großtechnisch zugänglichen Epichlorhydrin.

Die Salzbildung aus den als Ausgangsstoffe eingesetzten Estern (II) kann beispielsweise mit stöchiometrischen Mengen an Alkalihydroxyden, -carbonaten, -metallen, -hydriden, -amiden, niederen Alkalialkoholaten (worin der -,-, Alkylrest 1 bis 4 C-Atome besitzt, z. B. Lithium-, Natrium- oder Kaliummethylat, -äthylat oder tert.-butylat) oder Organometallverbindungen, wie Butyl-Iithium, Phenyl-Iithium oder Phenylnatrium in den dafür üblichen Lösungsmitteln, vorzugsweise in Kohlenwasserstoffen, zwischen 0 und 30"C vorgenommen werden. Besonders bewährt hat sich hierbei das Arbeiten mit Natriummethylal in methanolischer Lösung, die man bei Raumtemperatur mit dem betreffenden Hydroximsäurcester (II) in äquivalenter Menge versetzt und kurzzeitig — etwa 10 bo bis 60 Minuten - nachrührt. Destillative Entfernung des Lösungsmittels liefert die trockenen, gut pulverisierbaren, stabilen Natriumhydroximate, die in Epichlorhydrin im Molverhältnis 1 :(2-5) suspendiert werden, wobei - gegebenenfalls unter vorsichtigem Erwärmen - eine lebhafte, exotherme Reaktion einsetzt. Zur Vervollständigung der Umsetzung wird noch bis zu 3 Stunden auf 105 bis 115'C erhitzt. Das ausgefallene Natriumchlorid läßt sich nach Zusatz von reichlich Äther mit Wasser bequem ausschütteln. Die Reindarstcllung der flüssigen _b5 Endprodukte (I) gelingt vorteilhaft durch fraktionierte Destillation im Vakuum.

Als Reste R¹ und R² seien /.. B. genannt Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, η-Butyl, iso-Butyl, tert.-Butyl, die verschiedenen Pentyl- und Hcxylreste, feiner für R¹ auch Phenyl, ToIyI, Chlorphenyl, wobei R¹ und R- jeweils

gleich oder verschieden sein können.

Es ist neu, daß man auf diesem einstufigen Syntheseweg in glatter Reaktion zu den überraschend stabilen 0-(2,3-Epoxypropyl)-hydroxyl-aminderivaten der allgemeinen Formel (I) kommt.

Die Struktur der nachstehend beschriebenen Verbindungen wurde durch F.lementaranalyse, IR- und ¹H-N M R-Spektren bewiesen.

Beispiele

l)O-(2,3-Epoxypropyl)-acethydroximsäureäthylester
ίο (Formel(Vl)siehe Formelblatt)

A. Durch Alkylierung mit Epichlorhydrin

Zu einer frisch bereiteten Lösung von 11,5 g (0,5 Grammatom) metallischem Natrium in 300 ml wasserfreiem Methanol gibt man bei Raumtemperatur 51,5 g (0,5 Mol) Acethydroximsäureäthylester, rührt 30 Minuten nach und destilliert den Alkohol unter vermindertem Druck und Feuchtigkeitsausschluß vollständig ab. Das zurückbleibende Natriumsalz wird nach scharfem Trocknen im Hochvakuum in 200 ml (2,5 Mol) frisch destilliertem Epichlorhydrin suspendiert und unter kräfigem Rühren langsam erwärmt Bei ca. 60°C setzt eine lebhafte exotherme Reaktion ein, wobei die Temperatur der Mischung spontan bis über 90°C ansteigt und Natriumchlorid ausfällt. Man hält den Ansatz für 2 Stunden bei 100 bis 110°C, läßt auf Raumtemperatur abkühlen, versetzt mil 500 ml Diäthyläther und entfernt das Natriumchlorid durch zweimaliges Ausschütteln mit je 300 ml Wasser. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, der Äther im Vakuum bei Raumtemperatur abgedampft und der flüssige Rückstand unter vermindertem Druck fraktioniert destilliert.

Ausbeute:

55 g (69.1% der Theorie); Siedepunkt (11 mm Hg) 82-84⁰C. CH₁₃NO₃ (MG = 159,2): Formel (VI) siehe Formelblatt.

gefunden: C 52,7,

B. Durch Alkylierung mit 2,3-Epoxypropyl-p-toluolsulfonat

Zu einer Suspension von 6,0 g 80%igem Natriumhydrid (0.2 Mol) in 200 ml Dimethylformamid gibt man unter Rühren 20,6 g (0,2 Mol) Acethydroximsäureäthylester und läßt 30 Minuten bei Raumtemperatur nachrühren, wobei eine klare Lösung erhalten wird. Man erwärmt die Mischung auf 50°C und tropft bei dieser Temperatur 45,7 g (0,2 Mol) 2,3-Epoxypropyl-p-toluolsulfonat in 20 ml Dimethylformamid hinzu. Anschließend wird unter stetem Ruhren des Ansatzes 1 Stunde lang auf 80^cC erhitzt, das Lösungsmittel nach dem Abkühlen unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand mit 50 ml Wasser versetzt und das Reaktionsprodukt mit Diäthyläther extrahiert. Nach dem Trocknen der Ätherphase über Natriumsulfat dampft man das Lösungsmittel ab und unterwirft den öligen Rückstand unter vermindertem Druck einer fraktionierten Destillation.

Ausbeute:
18,4g(57,8%derTheorie);Siedepunkt(15mm Hg)85-87°C.

Führt man die Alkylierungsreaktion des Natrium-acethydroximsäureäthylesters mit 2,3-Epoxypropyl-p-toIuolsulfonat in Äthanol als Lösungsmitte! durch,so sinkt die Ausbeute an reinem Produkt bis auf 40%.

2)O-(2,3-Epoxypropyl)-benzhydroximsäuremethylester

(Formel (VlI) siehe Formelblatt')

30,2 g (0,2 Mol) Benzhydroximsäureniethylester werden — wie im Beispiel 1 beschrieben — mit Natriummethylat ins Natriumsalz umgewandelt, or.s mit 78 ml (1 Mol) Epichlorhydrin zur Reaktion gebracht wird. Nach dreistündigem Erhitzen unter Rückfluß läßt man erkalten, gibt 200 ml Wasser hinzu und schüttelt das Reaktionsprodukt mit 500 ml Diäthyläther aus. Die ätherische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel durch Destillation entfernt und der ölige Rückstand unter vermindertem Druck fraktioniert destilliert.

Ausbeute:

faü 15.9 g (38,4% der Theorie); Siedepunkt (0,4 mm Hg) 135 bis 137"CCmHmNO₁(MG = 207,3) Formel (VII)

siehe Formelblau.

Analyse:

berechnet: C b3,76, H 6,32, N 6.76%,
b> Befunden: C b3.b5. H b.43. N 6.98%.

Analyse:	C 52,8,	H	8,25,	N	8.8%
berechnet:	C 52,7,	H	8,5,	N	8.7%.
gefunden:

3)0-(2,3-Epoxypropyl)-acethydroximsäureäthylester (Formel (VI) siehe Formelblatt)

I.Stufe:

O-Allyl-acethydroximsäureäthylester

(Formel(VIII)siehe Formelblatt)

Zu der aus 11,5g (0,5 Grammatom) Natrium in 200 ml wasserfreiem Methanol bereiteten Natriummethylat-Lösung fügt man 51,5 g (0,5 Mol) Acethydroximsäureäthylester, erwärmt das klare Reaktionsgemisch auf 5O⁰C und tropft dann 60,5 g (0,5 Mol) Allylbromid hinzu. Anschließend wird I Stunde lang unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt, vom ausgefallenen Natriumbromid abfiltriert, das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in 300 ml Diäthyläther aufgenommen. Nach mehrmaligem Waschen mit Wasser, Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat und Abdampfen des Äthers erhält man ein öl, das einer fraktionierten Vakuumdestillation unterworfen wird.

Ausbeute:

51 g (71,2% der Theorie); Siedepunkt (32 mm Hg) 66-67°C; η " - 1,4290, C₇Hi₃NO₂ (MG - 143,2) Formel (Vlll)siehe Formelblatt.

2. Stufe:

O-(2,3-Epoxypropyl)-acethydroximsäureäthylester

Eine Lösung von 45 g (0,21 Mol) 80%iger 3-Chlorperbenzoesäure in 250 ml Chloroform wird mit 26,1 g (0,18 Mol) O-Allyl-acethydroximsäureäthylester versetzt. Dann wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach filtriert man von der ausgefallenen 3-Chlorbenzoesäure ab, wäscht mit Chloroform nach und entfernt die restlichen Säuren aus der organischen Phase durch wiederholtes Ausschütteln mit 10%iger Natriumhydroxydlösung. Nach dem Neutralwaschen mit Wasser wird über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und der ölige Rückstand fraktioniert destilliert.

Ausbeute:

5,7 g(20% der Theorie), Siedepunkt (15 mm Hg) 84-86°C,C₇H,₃NO₃(159,2) Formel (VI) siehe Formelblatt.

Analyse:

berechnet: C 52,8, H 8,25, N 8,8%,

gefunden: C 52,9, H 8,40, N 8,6%

Formelblatt

N-O-CH₂-CH-CH₂

/^ ^c/ (D

R¹—C ^υ

OR²

N-OH

R¹—C (Π)

OR²

X-CH₂-CH-CH₂ (5D

^Νο'

Y-CH₂-CH-CH₂-Cl OV)

OH

X-CH₂-CH=CH₂ (V)

N-O-CH₂-CH-CH₂

CH₃-C ° (VD

O—C₂H₅

CH₃-C

N-O-CH₂-CH-CH₂

■/ ^Νο'

Ο —CHj N-O-CH₂-CH = CH₂

0-C₂H₅ (VII) (vm)

Claims

Gegenstand der Erfindung sind O-(2,3.-Epoxypropyl)-hycliOximsauiccslcr der allgemeinen Formel (I) (siehe Formelblatt), in der R1 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis b C-Atomen oder eine gegebebo nenfalls mit Alkyl, Alkoxy mit jeweils bis zu 2 C-Atomen oder mil Chlor substituierte Phenylgruppe und R2 eine geradketiige oder verzweigte Alkylgruppe mit I bis t> C-Atomen bedeuten. Diese Epoxyde stellen wertvolle Zwischenprodukte für die Synthese neuer 3-substituierter O-(2-l lydroxypropyl)-hydroxylamine mit interessanten biologischen und pharmazeutischen Eigenschaften d;ir. Es ist bekannt, daß die selektive O-Alkylierung lies llydroxylamininolcküls nur dann befriedigend gelingt, hi wenn man die nucleophilere Aminognippe vorübergehend maskiert. Einen derartigen reversiblen Schulz gewährleistet in hervorragender Weise die Hydroximsäureesier der Formel (II) (siehe Formelblalt). in der R1 und R: die oben angegebene Bedeutung haben. Gegenstand der Erfindung isl somit auch cm Verfahren /ur Herstellung der Epoxyde gemäß Formel (I). das Patentansprüche:

1.0-(2,3-Epoxypropyl)-hydroximsäureester der allgemeinen Formel
N-O—CH₂-CH-CH₂

R>-C °