DE2641819A1 - PHARMACEUTICAL PREPARATION OF INSULIN FOR RECTAL USE - Google Patents
PHARMACEUTICAL PREPARATION OF INSULIN FOR RECTAL USEInfo
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Description
Diese Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zubereitung von Insulin zur rektalen Verwendung. Genauer bezeichnet bezieht sich die Erfindung auf eine pharmazeutische Zubereitung zur rektalen Verwendung, die im wesentlichen aus Insulin, einer Grundlage zur rektalen Verwendung und einem spezifischen Absorptionsbeschleunigungsmittel besteht·This invention relates to a pharmaceutical preparation of insulin for rectal use. More specifically, the invention relates to a pharmaceutical preparation for rectal use which essentially consists of insulin, a base for rectal use and a specific absorption accelerator
ist ein Medikament, welches besonders als hypoglykanisches Mittel weit verbreitet Anwendung findet· Insulin wird praktisch nur durch Injektion verabreicht· Saher sind die meisten Personen, die an Diabetes mellitus erkrankt sind und die eine Verabreichung von Insulin benötigen, gezwungen, täglich eine Insulininjektion während ihrer ganzen Lebenszeit zu erhalten· Die Verabreichung von Insulin ist sehr unangenehm für Ärzte und Patienten und besonders verursacht sie ziemliche Unannehmlichkeiten wie seelische tend körperliche Belastung und dgl· bei den Patienten·is a drug that is used especially as a hypoglycanic agent Widely used · Insulin is practically only administered by injection · Most people are diagnosed with diabetes mellitus who require insulin administration are forced to receive one daily injection of insulin throughout their lifetime The administration of insulin is very uncomfortable for doctors and patients, and especially it causes quite a lot of discomfort, as well as mental discomfort tend physical stress and the like in the patient
TJm die vorstehend genannten Kachteile zu überwinden, die durch die Injektion von Insulin verursacht werden, sind kürzlich pharmazeutische Zubereitungen von Insulin zur rektalen Verabreichung entwickelt worden· Jedoch, um einen gewünschten hypoglykämischen Effekt durch die rektale Verabreichung der pharmazeutischen Zubereitungen des Insulins zu erhalten» muß die Insulindosis erheblich größer sein als jene, die durch Injektion verabreicht wird, wie später noch gezeigt werden wird· Weiterhin ist zu berücksichtigen, daß die erforderliche Menge an Insulin ganz erheblich bei den einzelnen, an Diabetes mellitus Erkrankten, differiert. Eine derartige rektale Zubereitung an Insulin ist nicht geeignet, ohne Eontrolle als pharmazeutische Zubereitung mit hohen Einheitewerten an Insulin verabreicht zu werden« Eine derartige Verabreichungsform ist recht gefährlich, denn Hypoglykämie kann auftreten, wenn bei jeder Möglichkeit eine große Menge Insulin absorbiert wird. Hinzu kommt, daß Insulin selbst sehr teuer ist und die herkömmlichen pharmazeutischen Zubereitungen von Insulin, die in großer Menge verwendet werden TJm to overcome the aforementioned compartments caused by the injection caused by insulin, pharmaceutical preparations of insulin for rectal administration have recently been developed. in order to obtain a desired hypoglycemic effect through rectal administration of the pharmaceutical preparations of insulin »must be Insulin dose can be significantly higher than that given by injection, as will be shown later. that the required amount of insulin differs quite considerably in the individual suffering from diabetes mellitus. Such a rectal preparation Insulin is not suitable without control as a pharmaceutical preparation to be administered with high unit values of insulin «This form of administration is quite dangerous because hypoglycaemia can occur, when a large amount of insulin is absorbed at every opportunity. In addition, insulin itself is very expensive and the conventional pharmaceutical preparations of insulin which are used in large quantities
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nüssen, wirtschaftlich unvorteilhaft sind.nuts, are economically disadvantageous.
Aus diesem Grunde sind herkömmliche pharmazeutische Zubereitungen von Insulin zur rektalen Verwendung noch nicht zur praktischen Anwendung gekommen aufgrund der vorstehend genannten Mangel. Beispielsweise hat Y. Matsubara eine Untersuchung durchgeführt, um den hypoglykanischen Effekt durch Verabreichung einer pharmazeutischen Zubereitung in das Bektum eines Kaninchens zu untersuchen. Die Zubereitung war hergestellt aus einer Mischung aus Insulin, Wasser, Olivenöl und einem Polyoxyäthyienölsäureester (Emanone 4*115) (Tokyo Idai Zasshi, 21, 135 (1963)). Ferner hat T. Hiahioka und Mitarbeiter eine Untersuchung zur Prüfung des hypöglykämischen Effektes durch Verabreichung einer pharmazeutischen Zubereitung in das Sektum eines Kaninchens, hergestellt durch Vermischen von Insulin, Wasser Ollvenöl (oder einer wasserlöslichen oder ollöslichen Grundlage) und einem poiyc^xyäthylen-liydrierten Eizinusölderivat (HCO-60) (Lecture Summary; Vol. IV, I96 (1975) "im 95·'·. Jahrestreff en von Nippon Yakugaku Kai) vorgetragen. Der erstere berichtete,· daß bei der Verabreichung von Insulin in einer Dosis von 30 internationalen Einheiten/kg die Absenkung an Blutglukose 3O-4O50 beim Kaninchen betrug. Der letztere berichtete, daß bei der Insulinverabreichung in einer Dosis von 100 internationalen Einheiten/kg das Absinken an Blutglukose φ% beim Kaninchen betrug; Andererseits wurde mitgeteilt, daß bei der Injektion von Insulin in einer Dosis von 0,1-1 internationalen Einheiten/kg die Absenkung an Blutglukose 4Ο-6Ο73 beim Kaninchen betrug. Dies bedeutet, daß das Insulin, dosiert bei rektaler Verabreichung, etwa 3Ο-3ΟΟ mal im ersten lall und etwa 100-1000 mal höher im letzteren lall dosiert vorlag im Vergleich zur Insu,- . lindosis durch Injektion.For this reason, conventional pharmaceutical preparations of insulin for rectal use have not yet come into practical use due to the above-mentioned deficiencies. For example, Y. Matsubara conducted a study to examine the hypoglycanic effect by administering a pharmaceutical preparation into the bacterium of a rabbit. The preparation was made from a mixture of insulin, water, olive oil and a polyoxyethylene oleic acid ester (Emanone 4 * 115) (Tokyo Idai Zasshi, 21, 135 (1963)). In addition, T. Hiahioka et al. Carried out a study to test the hypoglycemic effect by administering a pharmaceutical preparation into the sectum of a rabbit, produced by mixing insulin, water, olive oil (or a water-soluble or oil-soluble base) and a polyoxyethylene-liydrated castor oil derivative ( HCO-60) (Lecture Summary; Vol. IV, I96 (1975) "presented at the 95th annual meeting of Nippon Yakugaku Kai). The former reported that when insulin was administered at a dose of 30 international units The latter reported that when insulin was administered at a dose of 100 international units / kg, the decrease in blood glucose was φ% in the rabbit; on the other hand, it was reported that when insulin was injected at a dose of 0.1-1 international units / kg the decrease in blood glucose was 4-6Ο73 in rabbits ß the insulin, dosed in rectal administration, was dosed about 3Ο-3ΟΟ times in the first lall and about 100-1000 times higher in the latter lall compared to the insulin, -. lindose by injection.
Als Ergebnis von verschiedenen Untersuchungen bei diesem Stand der Technik haben die Erfinder gefunden, daß bei Verabreichung einer pharmazeutischen Zubereitung, bestehend aus Insulin, einer Grundlage zum rektalen Gebrauch und einer spezifizierten Menge eines spezifischen Absorptionsbeschleunigungsmittels in das Eektum mit einer Insulindosiß, die nahezu äquivalent ssu jener durch Injektion ist, dabei das Insulin schnell im Körper durch das lektum absorbiert wird und eine hohe Konzentration von Insulin im Blut erzeugt, die gleich oder höher ist als jene, di· durch die Verabreichung von TiimHti durch Injektion erhalten wird, der Blutglukoaegehalt bemerkenswert herabgesetzt wird. Wenn die pharmazeutische Zubereitung dieser ErfindungAs a result of various studies in this prior art, the inventors found that when a pharmaceutical preparation composed of insulin, a base for rectal use and a specified amount of a specific absorption accelerator was administered into the eectum at an insulin dose almost equivalent to that is by injection, in which the insulin is rapidly absorbed in the body through the lectum and produces a high concentration of insulin in the blood which is equal to or higher than that obtained by the administration of TiimHti by injection, the blood glucose level is remarkably decreased . When the pharmaceutical preparation of this invention
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in das Bektum eines Kaninchens mit einer Insulindosis von 0,5-5 internationalen Einheiten/kg verabreicht wurde, betrug die Herabsetzung an Blutglukose 40-60$ beim Kaninchen. Daraus ergibt sich, daß die pharmazeutische Zubereitung zur rektalen Verwendung dieser Erfindung einen ganz bemerkenswerten hypoglykämischen Effekt mit einer Insulindosis liefert, die nahezu- äquivalent to der Insulindosis für Injektionen ist.into the bacterium of a rabbit with an insulin dose of 0.5-5 international Units / kg was administered, the decrease in blood glucose was $ 40-60 for the rabbit. It follows that the pharmaceutical preparation for rectal use of this invention provides a quite remarkable hypoglycemic effect with an insulin dose which is nearly equivalent to the insulin dose for injections is.
Es ist die erste Aufgabe dieser Erfindung, eine pharmazeutische Zubereitung von Insulin zur rektalen Verwendung zur Verfügung zu stellen, die für praktische Zwecke verwendet werden kann, ohne daß die schon genannten Belastungen auftreten, die durch die Injektion von Insulin verursacht werden·It is the first object of this invention to provide a pharmaceutical preparation of insulin for rectal use to make available that for practical Purposes can be used without the stresses already mentioned occurring, which are caused by the injection of insulin
Gemäß dieser Erfindung wird eine pharmazeutische Zubereitung von Insulin zum rektalen Gebrauch zur Verfügung gestellt, die (.1) Insulin, (2) eine Grundlage zum rektalen Gebrauch und (3) mindestens ein Absorptionsbeschleunigungsmittel enthält, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (a) Äther-Typ nichtionischer oberflächenaktiver Mittel des Polyoayathylens mit einem HLB-Wert von 6-19, worin die Durchschnittszahl der Polyosyäthyleneinheiten zwischen 4-30 liegt, (b) anionischen oberflächenaktiven Mitteln, (c) kationischen oberflächenaktiven Mitteln, (d) ampholytischen oberflächenaktiven Mitteln, (β) Gallensäure und (f) Al Va.1 -f τη^φ^Ί ι3^1 y.m von Gallensäure in einer Menge des 0,001 bis 0,5 fachen des Gewichtes, bezogen auf das Gewicht der Grundlage.According to this invention there is provided a pharmaceutical preparation of insulin for rectal use which contains (.1) insulin, (2) a base for rectal use, and (3) at least one absorption accelerator selected from the group consisting of (a) Ether-type polyoxyethylene nonionic surfactants with an HLB value of 6-19, wherein the average number of polyethylene units is between 4-30, (b) anionic surfactants, (c) cationic surfactants, (d) ampholytic surfactants, (β) bile acid and (f) Al Va.1 -f τη ^ φ ^ Ί ι 3 ^ 1 ym of bile acid in an amount of 0.001 to 0.5 times the weight based on the weight of the base.
Sie Polyojyäthylenölsäureester und die polyoxyäthylen-hydrierten Ricinusölderivate, die als Äbsorptionsbesohleunigungsmittel in den schon genannten Berichten von T. Matsubara bzw· T· Hishioga und Mitarb· verwendet wurden, sind auch eine Art nichtionischer oberflächenaktiver Mittel, jedoch finden bei der vorliegenden Erfindung spezifische nichtionische oberflächenaktive Mittel Verwendung, die andere sind als die vorstehend genannten nichtionisohen oberflächenaktiven Mittel und die als Absorptionsbeschleunigungsmittel verwendet wurden· Andere Absorptionsbeschleunigangsmittel, die bei dieser Erfindung verwendet werden, sind anionische oberflächenaktive Mittel, kationische oberflächenaktive Mittel, ampholytische oberflächenaktive Mittel, Gallensäuren und Alkalimetallsalze von Gallensäuren·You polyoxyethylene oleic acid ester and the polyoxyethylene hydrogenated castor oil derivatives, those used as absorption accelerators in those already mentioned Reports by T. Matsubara or T Hishioga and colleagues were used, are also a type of nonionic surfactant, however, find specific nonionic surfactants in the present invention Agents Uses other than the above-mentioned nonionic surfactants and used as absorption accelerators · Other absorption accelerators used in this Invention used are anionic surfactants, cationic surfactants, ampholytic surfactants, bile acids and alkali metal salts of bile acids
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Die spezifischen nichtionischen oberflächenaktiven Mittel, die in dieser Erfindung verwendet werden, sind Äther-Typ nichtionische oberflächenaktive Mittel des Polyoxyäthylens mit einem HEB-Vert von 6-19t worin die Durchschnitt sanzahl der Po3yoxyäthyleneinheiten 4-30 beträgt, -and. öle spezifischen nichtionischen oberflächenaktiven Mittel, wie sie in dieser Patentbeschreibung erläutert sind, können den gewünschten Effekt liefern, jedoch andere nichtionische oberflächenaktive Mittel, die nicht für die Erfindung Verwendung finden, können nicht den gewünschten Effekt liefern, wie aus dem noch zu beschreibenden Test 1 hervorgeht·The specific nonionic surfactants used in this invention are ether type nonionic surfactants of polyoxyethylene having an HEB value of 6-19t wherein the average number of polyoxyethylene units is 4-30, -and. Oil- specific nonionic surfactants as explained in this patent specification can provide the desired effect, but other nonionic surfactants which are not used for the invention cannot provide the desired effect, as can be seen from Test 1 to be described ·
Weiterhin, wenn anionisohe oberflächenaktive Mittel, kationische oberflächenaktive Mittel, ampholytische oberflächenaktive Mittel, Gallensäuren oder die Alkalimetallsalze der Gallensäuren als das Absorptionsbeschleunigungsmittel verwendet werden, wird der gewünschte Effekt oder Vorteil erhalten, wie ebenfalls aus dem noch zu beschreibenden Test 1 hervorgeht·Furthermore, when anionic surfactants, cationic surfactants Agents, ampholytic surfactants, bile acids or the alkali metal salts of bile acids as the absorption accelerating agent are used, the desired effect or advantage is obtained, as also emerges from test 1 to be described below.
Jedes Insulin, das hypoglykämisehe Aktivität bei parenteraler Verabreichung aufweist, wie z.B. Insulin, erhalten von Hindern, Schweinen, Walfischen und dgl· ,kann als Insulin für diese Erfindung Verwendung finden* Weiterhin kann ein Metallkomplex von Insulin, wie der Zinkkomplex des Insulins, wie auch Protamin-Zink-Insulin und Globin-Zink-Insulin, ebenfalls als Tnpqi jm für diese Erfindung Verwendung finden.Any insulin that has hypoglycemic activity when administered parenterally, such as insulin obtained from obstacles, pigs, whales and the like, can be used as the insulin for this invention Protamine-zinc-insulin and globin-zinc-insulin, also find use as Tnpqi jm for this invention.
Als Grundlagerfür die rektale Verwendung, die für diese Erfindung benutzt werden, gehören Grundlagen, wie diese gewöhnlich zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen für den rektalen Gebrauch, wie ölige (fettige) Grundlagen, wässerige Grundlagen und Wasser, Verwendung finden«As a base for rectal use used for this invention Basics such as these are usually used in the manufacture of pharmaceuticals Preparations for rectal use, such as oily (fatty) bases, watery bases and water, are used «
Die öligen(fettigen)Grundlagen,welche bei der vorliegenden Erfindung Verwendung finden, sind beispielhaft verdeutlicht durch Sesamöl, Olivenöl, Sojabohnenöl, Sapssaatöl, Baumwollsaatöl, Eeiskleieöl, Tsübakiöl (von Camellia japonica L), Getreideöl, Erdnußöl, CocosnuBöl, Kakaobutter, Isokakaobutter MO-5'(Hersteller: EAO-SOAP Co., Ltd.: Höhere gesättigte Pettsäuretriglyceride), Laurinbutter, Bindertalg, Schweinefett, Wollfett und dgl«; Materialien, die durch Modifikation der vorstehend genannten Fette und Öle erhältlich sind durch Verfahren wie Hydrierung, Umesterung, Acetylierung* fraktionierender Extraktion etc; Mineralöle wie Vaseline, Paraffin, Siliconöl etc.;The oily (fatty) bases used in the present invention are exemplified by sesame oil, olive oil, soybean oil, Sapseed Oil, Cottonseed Oil, Ice Bran Oil, Tsübaki Oil (from Camellia japonica L), grain oil, peanut oil, coconut oil, cocoa butter, isocoa butter MO-5 '(Manufacturer: EAO-SOAP Co., Ltd .: Higher saturated fatty acid triglycerides), Laurine butter, binder tallow, pork fat, wool fat and the like «; Materials, which are obtainable by modifying the above-mentioned fats and oils by processes such as hydrogenation, transesterification, acetylation * fractionating Extraction etc; Mineral oils such as petroleum jelly, paraffin, silicone oil, etc .;
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Ester der Fettsäuren mit β bis 30 C-Atomen mit Glyoerin wie Glycerylpalmitatf Glyceryllaurat, Glycerylstearat, Glycerylmyristat etc.; Wachse wie Ester von Fettsäuren mit 6 bis 30 C-Atomen mit Alkoholen mit 2 bis 6 C-Atomen, z.B. Isopropylmyristat Nikkol IPM (EX); Nikko Chemicals Co., Ltd. etc.; höhere Fettsäuren mit 6 bis 30 C-Atomen, z.B. Stearinsäure, Ölsäure etc.; künstliche Suppositoriengrundlagen z.B. Witepsol (Dynamit Nobel Aktiengesellschaft ; Triglyceride von gesättigten vegetabilen Fettsäuren mit Monoglyoeri- den) ; und so fort. Diese öligen (fettigen) Grundlagen können entweder einzeln oder als Gemisch von zwei oder mehreren verwendet werden. Bevorzugte ölige (fettige) Grundlagen sind Getreideöl, Olivenöl· Als wasserlösliche Grundlage sei beispielhaft Polyäthylenglycol (Macrogol in der japanischen Pharmacopeia) 300, 400, 1000, I500, 4OOO und 6OOO, Methylcellulose (z.B. Mathocel SM, Shinetsu Kagaku Co., Ltd.) IJatriumearboxymethylcellulose (z.B. Celogen PE. Daiichi-Kogyo Co. Ltd.), Glyceringelatine etc· genannt. Diese wasserlöslichen Grundlagen können entweder einzeln oder als Gemisch von zwei oder mehreren verwendet werden. Besonders bevorzugte wasserlösliche Grundlagen sind Gemische aus Polyäthylenglycol I500 und 6000. Auch Wasser kann als Grundlage entweder einzeln oder als Gemische von Wasser -und öliger (fettiger) oder wasserlöslicher Grundlage verwendet werden. Weiterhin besteht keine besondere Beschränkung über die Menge der Grundlage, die bei dieser Erfindung verwendet wird, aber ihre Menge beträgt gewöhnlich 0,5 bis 4 g» vorzugsweise 1 bis 3 g P*x> einer Dosis für Erwachsene.Esters of fatty acids with β to 30 carbon atoms with glycerin such as glyceryl palmitate, glyceryl laurate, glyceryl stearate, glyceryl myristate etc .; Waxes such as esters of fatty acids with 6 to 30 carbon atoms with alcohols with 2 to 6 carbon atoms, for example isopropyl myristate Nikkol IPM (EX); Nikko Chemicals Co., Ltd. Etc.; higher fatty acids with 6 to 30 carbon atoms, for example stearic acid, oleic acid etc .; artificial suppository bases, eg Witepsol (Dynamit Nobel Aktiengesellschaft; triglycerides of saturated vegetable fatty acids with monoglycerides ) ; and so on. These oily (greasy) bases can be used either individually or as a mixture of two or more. Preferred oily (fatty) bases are grain oil, olive oil.Polyethylene glycol (Macrogol in the Japanese Pharmacopeia) 300, 400, 1000, 1500, 40000 and 60000, methyl cellulose (e.g. Mathocel SM, Shinetsu Kagaku Co., Ltd.) is an example of a water-soluble base. Sodium arboxymethyl cellulose (e.g. Celogen PE. Daiichi-Kogyo Co. Ltd.), glycerol gelatin, etc. called. These water-soluble bases can be used either singly or as a mixture of two or more. Particularly preferred water-soluble bases are mixtures of polyethylene glycol 1500 and 6000. Water can also be used as a base either individually or as a mixture of water and oily (fatty) or water-soluble bases. Furthermore, there is no particular restriction on the amount of the base used in this invention, but its amount is usually 0.5 to 4 g> preferably 1 to 3 g P * x> an adult dose.
Wie vorstehend angegeben, umfaßt das Absorptionsbeschleunigungsmittel, wel„ ches bei dieser Erfindung Verwendung findet, die Äther-Typ nicht ionischen oberflächenaktiven Mittel des Polyoxyäthylens, anionische oberflächenaktive Mittel, kationische oberflächenaktive Mittel, ampholytische oberflächenaktive Mittel, Gallensäuren und Alkalimetallsalze von Gallensäuren. As indicated above, the absorption accelerating agent used in this invention includes the ether type nonionic surfactants of polyoxyethylene, anionic surfactants, cationic surfactants, ampholytic surfactants, bile acids and alkali metal salts of bile acids.
Die Ä*ther-Typ nicht ionischen oberflächenaktiven Mittel des Polyoxyäthylens (nachfolgend als POE bezeichnet), die bei der vorliegenden Erfindung Verwendung finden, besitzen einen TTTiTt Wert von 6 bis 19 und die Durchschnittszahl der POE-Einheiten (nachfolgend als η bezeichnet) beträgt 4 bis 30 und sie sind POE-höhere Alkoholäther, in denen der höhere Alkohol 6 bis 22 C-Atome besitzt, POE-höhere Alkylphenoläther, worin das höhere Alkyl 6 bis 18 C-^Atome aufweist, POE-Polyoxypropylen-(nachfolgend als POP bezeichnet) höhere Alkyläther, worin das höhere Alkyl 6 bis 22 C-Atome aufweist undThe ether-type polyoxyethylene nonionic surfactants (hereinafter referred to as POE) used in the present invention have a TTTiTt value of 6 to 19, and the average number of POE units (hereinafter referred to as η) is 4 to 30, and they are POE higher alcohol ether, in which the higher alcohol is from 6 to 22 carbon atoms has, POE higher Alkylphenoläther wherein the higher alkyl of 6 to 18 C- ^ at currents having, POE-polyoxypropylene (hereinafter referred to as POP denotes) higher alkyl ethers, in which the higher alkyl has 6 to 22 carbon atoms and
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die Durchschnittszahl der POP-Einheiten (nachfolgend als m bezeichnet) liegt zwischen 1 bis 16, "und Blockcopolymere von Propylenoxid und Äthylenoxid·is the average number of POP units (hereinafter referred to as m) between 1 to 16, "and block copolymers of propylene oxide and ethylene oxide ·
Als praktische Beispiele von POE höheren Alkoholäthern seien genannt: POE-latiryläther (ELB « 8,0, η » 4,2), POE-lauryläther (HLB =r 9,5, η = 6), POE-lauryläther (HLB = 11,5, η = 9)t POE-lauryläther (HLB =» 15,5, η = 21), POE-lauryläther (HLB = 16,5, η » 25), POE-cetyläther (HLB « 10,5, fi. = 5,5), POE-cetyläther (HLB = 11,5, η ■ 7)» POE-cetyläther (HLB - 13,5, η « 10), POE-cetyläther (HLB = 15,5, η - 15), POE-cetyläther (HLB - 17,7, η « 20), POE-stearyläther (HLB - 7,5, η - 4)$ POE-stearyläther (HEB = 11,5, N - 10), POE-Btearyläther (HLB - 18,0, η - 20), POE-oleyläther (Hl»B - 10,5, η - 7), POE-oleyläther (HLB » 14,0, η « 10), POE-oleyläther (HLB = 16,0, η - 15), POE-oleyläther (HLB - 17,0, η - 20), POE-octyläther (HLB » 15,8, η - 15) etc. Praktische Beispiele der POE-höheren-alkylphenoläther sind POE-nonylphenyläther (HLB »8, η « 5), POE-nonylphenyläther (HEB = 14, η » 7,5), POE-nonylphenyläther (HEB ■ 16,5, η - 10), POE-nonylphenyläther (HEB - 18,0, η - 15), POE-nonylphenyläther (HEB ■ 19f0, η » 18), POE-octylphenyläther (HEB— 11,5, η - 10), POE-octylphenyläther (HEB «. 13,5, η « 15)# POE-octylphenyläther (HEB ■ 17,0, η β 30) etc· Praktische Beispiele der POE.POP.-höheren-alkyläther sind POEhPOP-cetyläther (HEB » 8,7, m - 4, η - 5), POE^POP-cetyläther (HEB »10,6, m« 4, η-10), POE-POPnjetyläther (HEB » 16,4, m - 8, η - 20), POE-POP -cetyläther (HEB - 9.0, m - 8, η . 5), POE-POP— oetyläther (HEB - 9,9, m » 8, η - 10), POE?POP -cetyläther (HEB - 12,5, a ■ 8, η ■ 20) etc· Praktische Beispiele der Blockcopolymere des Propylenoxids^md Äthylenoxids sind Pluronic E44, L61, L62, L64, F68, F88 (wyandotte Chem· Co·) etc· Practical examples of POE higher alcohol ethers are: POE latiryl ether (ELB «8.0, η» 4.2), POE lauryl ether (HLB = r 9.5, η = 6), POE lauryl ether (HLB = 11 , 5, η = 9) t POE lauryl ether (HLB = »15.5, η = 21), POE lauryl ether (HLB = 16.5, η» 25), POE cetyl ether (HLB «10.5, fi . = 5.5), POE cetyl ether (HLB = 11.5, η ■ 7) »POE cetyl ether (HLB - 13.5, η« 10), POE cetyl ether (HLB = 15.5, η - 15 ), POE cetyl ether (HLB - 17.7, η «20), POE stearyl ether (HLB - 7.5, η - 4) $ POE stearyl ether (HEB = 11.5, N - 10), POE btearyl ether (HLB - 18.0, η - 20), POE oleyl ether (Hl »B - 10.5, η - 7), POE oleyl ether (HLB» 14.0, η «10), POE oleyl ether (HLB = 16.0, η - 15), POE oleyl ether (HLB - 17.0, η - 20), POE octyl ether (HLB »15.8, η - 15) etc. Practical examples of POE higher alkyl phenol ethers are POE -nonylphenyl ether (HLB »8, η« 5), POE nonylphenyl ether (HEB = 14, η »7.5), POE nonylphenyl ether (HEB ■ 16.5, η - 10), POE nonylphenyl ether (HEB - 18, 0, η - 15), POE nonylphenyl ether (HE B 19 f 0, η »18), POE octylphenyl ether (HEB- 11.5, η - 10), POE octylphenyl ether (HEB«. 13.5, η «15) # POE-octylphenyl ether (HEB ■ 17.0, η β 30) etc · Practical examples of POE.POP.-higher alkyl ethers are POEhPOP-cetyl ethers (HEB» 8.7, m - 4 , η - 5), POE ^ POP-cetyl ether (HEB »10.6, m« 4, η-10), POE-POPnjetylether (HEB »16.4, m - 8, η - 20), POE-POP - cetyl ether (HEB - 9.0, m - 8, η. 5), POE-POP - ethyl ether (HEB - 9.9, m »8, η - 10), POE? POP -cetyl ether (HEB - 12.5, a ■ 8, η ■ 20) etc · Practical examples of the block copolymers of propylene oxide ^ and ethylene oxide are Pluronic E44, L61, L62, L64, F68, F88 (wyandotte Chem · Co ·) etc ·
Sie bei dieser Erfindung verwendeten azxionischen oberflächenaktiven Mittel sind höhere Alkylsulfate, worin das höhere Alkyl 8 bis 18 C-Atome aufweist, POE-höhere-alkoholäthersulfate (n - 1 bis 6), worin der höhere Alkohol 8 bis 18 C-Atome hat, POE-höhere-alkylphenoläthersulfate (n « 1 bis 6), worin das höhere Alkyl 8 bis 18 C-Atome besitzt, höhere-Alkylbenzolsulfonate, worin das höhere Alkyl 8 bis 18 C-Atome hat, höhere-Alkylnaphthalinsulfonate, worin das höhere Alkyl 3 bis 10 C-Atome besitzt, dihöhere-Alkylsulfoberneteinsäureester^ worin das höhere Alkyl 4 Ms 10 C-Atome aufweist, höhere-Alkylphosphate, worin das höhere Alkyl 8 bis 18 C-Atome hat, POE-höhere-.^Lkoholätherphosphate (n ■ 2 bis 15), worin der höhere Alkohol 8 bis 18They used azxionic surfactants in this invention are higher alkyl sulfates in which the higher alkyl has 8 to 18 carbon atoms, POE higher alcohol ether sulfates (n - 1 to 6), in which the higher alcohol 8 has up to 18 carbon atoms, POE-higher alkylphenol ether sulfates (n «1 to 6), in which the higher alkyl has 8 to 18 carbon atoms, higher-alkylbenzenesulfonates, in which the higher alkyl has 8 to 18 carbon atoms, higher alkylnaphthalene sulfonates, wherein the higher alkyl has 3 to 10 carbon atoms, dihigher-alkylsulfobernetic acid esters ^ wherein the higher alkyl has 4 Ms 10 carbon atoms, higher alkyl phosphates, in which the higher alkyl has 8 to 18 carbon atoms, POE-higher alcohol ether phosphates (n ■ 2 to 15), wherein the higher alcohol is 8 to 18
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C-Atome aufweist, POE-höTiere-Alkylphenolätherphosphate (n « 2 bis 15), worin das höhere Alkyl 8 bis 12 C-Atome hat und Aminosäurederivate, Praktische Beispiele der anionischen oberflächenaktiven Mittel sind Natriumlaurylsulfat, Natriumdecylsulfat, Kaliumlaurylsulfat, I^iunrayristylsulfat, Anmoniumlaurylsulfat, Triäthanolamincetylsulfat, Triäthanolaminlaurylsulfat, Fatriumcetylsulfat, Natrium-POE-lauryläthersulfat ( η = 4), Anmonium-POE-lauryläthersulfat (n = 4)» Triäthanolamin-POE-lauryläthersulfat (n = 4)f Ealium-POE-lauryläthersulfat (n » 4), Natritun-POE-myristyläthersulfat (n = 2), Natriura-POE-cetyläthersulfat (n = 2), Uatrium-POE-stearyiäthersulfat (n - 2), IJatrium-POE-octylphenyläthersulfat (n = 4), Natrium-POE-nonylphenyläthersulfat (ri « 4)» Natriumdodecylbenzolsulfonat, Katriumtetradecylbenzolsulfonat, Natriuaihexadecylbenzolsulfonat, ITatriumtert-butylnaphthalinsulfonat, Bianylnatriumsulfobernsteinsäureester, Biieobutylnatriumsulfobernsteinsäureester, Dioctylnatriumsulfobernsteineäureester, Hatriumlaurylphosphat, Natriumoleylphosphat, POE-oleylätherphosphat (n » 12), POE-stearylätherphosphat (n = 8), POE-cetylätherphosphat (n - 10), POE-laurylätherphosphat (n « 12), Natrium-POE-oleylätherphosphat (n « 8), Hatriuifr-POE-stearylätherphosphat (n » 6), KatriuBt-IOE-cetylätherphosphat (n « 5)i Hatrium-POE-laurylätherphosphat (n *· 10), Hatriumdi-POE-laurylphosphat (n » 10), Natriumdi-POE-oleylätherphosphat (n =« 6), POE-octylphenylätherphosphat (n * 8), Triäthanolandn-POE-octylphenylätherphosphat (n » 4)1 Natrium-POE-ootylphenylätherphosphat (n « 2), Di»-POE-nonylphenylätherphosphat (n « 4)^ MononatriuiD^N-lauryl-L-glutaminat, Mononatrium-Ni-stearyl-L-glutaminat, Monotriäthanolamin-H-lauryl-L-glutaminat, DinatritUD-F-stearyl-L-glutaminat, Natrium-H-laurpylsarcosinat, Hatrium-N-myristoylsarcosinat, Hatrium-N-palmitoylsarcosinat etc·Has carbon atoms, POE-HöTiere-Alkylphenolätherphosphate (n «2 to 15), wherein the higher alkyl has 8 to 12 carbon atoms and amino acid derivatives, Practical examples of the anionic surface-active agents are sodium lauryl sulfate, sodium decyl sulfate, potassium lauryl sulfate, I ^ iunrayristylsulfat, amnrayonium sulfate , Triethanolamine cetyl sulfate, triethanolamine lauryl sulfate, sodium cetyl sulfate, sodium POE lauryl ether sulfate (η = 4), ammonium POE lauryl ether sulfate (n = 4) »triethanolamine POE lauryl ether sulfate (n = 4)» POE lauryl ether sulfate (n = 4) f , Sodium POE myristyl ether sulfate (n = 2), sodium POE cetyl ether sulfate (n = 2), sodium POE stearyl ether sulfate (n - 2), sodium POE octyl phenyl ether sulfate (n = 4), sodium POE nonyl phenyl ether sulfate (ri «4)» sodium dodecylbenzenesulfonate, sodium tetradecylbenzenesulfonate, sodium hexadecylbenzenesulfonate, sodium tert-butylnaphthalenesulfonate, bianyl sodium sulfosuccinic acid ester, biieobutyl sodium sulfosuccinic acid ester, sodium dioctium sulfosuccinic acid ester Serious acid ester, sodium lauryl phosphate, sodium oleyl phosphate, POE oleyl ether phosphate (n »12), POE stearyl ether phosphate (n = 8), POE cetyl ether phosphate (n - 10), POE lauryl ether phosphate (n« 12), sodium POE phosphatyl 8), Hatriuifr POE stearyl ether phosphate (n »6), KatriuBt IOE cetyl ether phosphate (n« 5), sodium POE lauryl ether phosphate (n * 10), sodium di-POE lauryl phosphate (n »10), sodium di POE-oleyl ether phosphate (n = «6), POE-octylphenyl ether phosphate (n * 8), triethanolandn-POE-octylphenyl ether phosphate (n» 4) 1 sodium POE-ootylphenyl ether phosphate (n «2), di» -POE-nonylphenyl ether phosphate (n «2) 4) ^ MononatriuiD ^ N-lauryl-L-glutaminate, monosodium-Ni-stearyl-L-glutaminate, monotriethanolamine-H-lauryl-L-glutaminate, dinatriteUD-F-stearyl-L-glutaminate, sodium H-laurpyl sarcosinate, sodium -N-myristoyl sarcosinate, sodium N-palmitoyl sarcosinate etc
Die kationischen oberflächenaktiven Mittel, die bei dieser Erfindung Verwendung finden, umfassen höhere Alkyltrimethylanmoniumhalide, Dihöhere-alkyldlipe^hyT^η»ηοη4ιητηΤΐ3.Ί^ fl λ f höhere AiVyflrHrnyfthyiΉ<*ρyyiajnmoni.nTnhftii^* und höhere AlkylpyridiniuTnhalide> POE-höhere-alkylamine (n - 1 bis 20 und POE-fetteäureamide (n « 1 bis 20) (das höhere Alkyl besitzt 6 bis 18 C-Atome und die Fettsaure hat 12 bis 18 C-Atome).The cationic surface active agents which find use in this invention include higher Alkyltrimethylanmoniumhalide, Dihöhere-alkyldli pe ^ h ^ yT η "ηοη4 ι ητηΤΐ3.Ί ^ fl f λ higher Aivy flrHrnyfthyiΉ <* ρy yiajnmo ni.nTnhfti i ^ * and higher AlkylpyridiniuTnhalide > POE-higher-alkylamines (n - 1 to 20 and POE-fatty acid amides (n «1 to 20) (the higher alkyl has 6 to 18 carbon atoms and the fatty acid has 12 to 18 carbon atoms).
Praktische Beispiele der kationischen oberflächenaktiven Mittel sind: Ootyltrimethylananoniuiiichlorid, DecyltrimethylamBOöiumchlorid, Iauryltrimethylammoniumchlorid, Palmityltrimethylammoniumchlorid, Octyltrimethyl-Practical examples of the cationic surfactants are: Ootyltrimethylananoniuiiichlorid, DecyltrimethylamBOöiumchlorid, Iauryltrimethylammoniumchlorid, Palmityltrimethylammonium chloride, octyltrimethyl-
7098U/092*7098U / 092 *
ammoniOmbromid, Lauryltrimethylammonitunbromid, l^yristyltrimethylatimoniumbroinid, Diootyldimethylammonitunchlorid, Didecyldimethylammonixunchlorid, Octyllaxtryldimethylammonitunchlorid, Dilauryldimethylammoni-umchlorid, Dimyristyldimethylammonitunchlorid, Dipal mityldimethylammoninmchlorid, Distearyldimethylammoniumchlorid, Dioetyldimetbylaimordiuribromid, Didecyldimethylainmoxiiumbromid, OctyllauryldimethylammoniTuribromid, Dilauryldimethylannnonixtmbroinid, Hexyldimethylbenzylammoniumchlorid, Octyldimethylbenzylammonittmchlorid, Decyldimethylbenzylammonitunchlorid, Laxuyldimetbylbenzylainmoniumchlorid, lfyristyldimethylbenzylanmonitunchlorid, Palmityldimethylbenzylammoniumchlorid, Stearyldimethylbenzylammonitunchlorid, Hexyldimethylbenzylammonixunbromid, Octyldimethylbenzylammoniximbromid, Decyldimethylbenzylammonitunbromid, Iouryldimethylbenzylammoniumbromid, liyristyldimethylbenzylammonitunbromid, Palmityldimethylbenzylammonixunbromid, Stearyldimethylbenzylammonixunbromid, Octylpyridinixunchlorid, Decylpyridinixunchlorid, Laurylpyridiniumchlorid, Myristylpyridini-umchlorid, Cetylpyridinivunchlorid, Stearylpyridiniumchlorid, Decylpyridiniumbromid, Laurylpyridinitimbromid, 1-Iyristylpyridiniiimbromid, Getylpyridiniumrbromid xtnd Stearylpyridiniumbromid, POE-stearylamin (n « 5)» POE-stearylamin (n « 10), POE-stearylamin (n = 15), POE-oleylamin (n » 10),P0E-oleylamin (n « 15)» POE-stearinsäureamid (η » 4)» POE-stearinsäureamid (η = 1θ), POE-stearinsäureamid (η =» 15)» POE-ölsäureamid (η - 5)» POE-stearinsäureamid (η « 1θ) tind POE-ölsäureamid (η β 15) etc·ammoniOmbromid, Lauryltrimethylammonitunbromid, l ^ yristyltrimethylatimoniumbroinid, Diootyldimethylammonitunchlorid, Didecyldimethylammonixunchlorid, Octyllaxtryldimethylammonitunchlorid, Dilauryldimethylammonium chloride, dimyristyldimethylammonitunchlorid, Dipal mityldimethylammoninmchlorid, Distearyldimethylammoniumchlorid, Dioetyldimetbylaimordiuribromid, Didecyldimethylainmoxiiumbromid, Octyllauryldimethylammonituribromide, Dilauryldimethylannnonixtmbroinid, Hexyldimethylbenzylammoniumchlorid, Octyldimethylbenzylammonite chloride, decyldimethylbenzylammonitunchloride, Laxuyldimethylbenzylbenzylmonium chloride, lfyristyldimethylbenzylbenzylanmonitunchloride, Palmityldimethylbenzylammonium chloride, stearyldimethylbenzylammonitunchloride, Hexyldimethylbenzylammonixunbromide, octyldimethylbenzylammoniximbromide, Decyldimethylbenzylammonite bromide, iouryldimethylbenzylammonium bromide, liyristyldimethylbenzylammonitunbromid, palmityldimethylbenzylammonixunbromid, Stearyldimethylbenzylammonixunbromid, octylpyridinixunchlorid, Decylpyridinium chloride, laurylpyridinium chloride, myristylpyridinium chloride, Cetylpyridinium chloride, stearylpyridinium chloride, decylpyridinium bromide, Lauryl pyridinium bromide, 1-iyristyl pyridinium bromide, getyl pyridinium bromide xtnd stearylpyridinium bromide, POE-stearylamine (n «5)» POE-stearylamine (n «10), POE-stearylamine (n = 15), POE-oleylamine (n» 10), POE-oleylamine (n «15)» POE-stearic acid amide (η »4)» POE-stearic acid amide (η = 1θ), POE-stearic acid amide (η = »15)» POE oleic acid amide (η - 5) »POE stearic acid amide (η «1θ) tind POE oleic acid amide (η β 15) etc
Die bei dieser Erfindung benutzten ampholytischen oberflächenaktiven Mittel tunfassen Natrium-ß-holiere-alkylamiiiopropionate, hÖhere-Alkyldimethylaminoessigsäurebetaine, höTiere-Alkyldiaminoäthylglyoin-Hydrochloride und 2-höherellkyl-N-caxboxymethyl-N-hydro^äthylinddazolinitunbetaine (das höhere Alkyl besitzt 6 bis 18 C-Atome). Praktische Beispiele für die ampholytischen oberflächenaktiven Mittel sind Natrixun-ß-decylaminopropionat, Natrium-ß-la-urylaminopropionat, Natrium-ß-myristylaminopropionat, ITatrium-ß-palmitylaminopropionat, Natrium-ß-stearylaminopropionat, Decyldimethylaminoessigsäurebetain,. Lauryldimethylaminoessigsäurebetain, f^^s*yldime"fchylaminoessigeäurebetain,. Palmityldimethylaminoessigsäurebetain,. Stearyldimethylaminoessigsäurebetain, Decyldiaminoäthylglycin-Iijndrochlorid, latiryldiaminoäthylglyoin-Hydrochlorid, Kyristyldiaminoäthylglycin-^ydrochlorid, Palmityldiaminoäthylglyoin-Hydrochlorid, Stearyldiaminoäthylglycin-^ydrochlorid, 2-Decyl-lI-caxboxymethyl-N-hydroxyä^thylimidazolini-umbetain, 2-Lauryl-N-carboxymethyl-N-hydroxyäthylimidazolinixunbetain, 2-liyristyl-N-carbO2yinethyl-li-The ampholytic surfactants used in this invention include sodium-ß-holiere-alkylamiiiopropionate, higher-alkyldimethylaminoacetic acid betaines, higher-alkyldiaminoethylglyoin hydrochlorides and 2-higher alkyl-N-caxboxymethyl-N-hydro ^ äthylindetaine bis (the higher alkyldazolinitunbine has 6 Atoms). Practical examples of the ampholytic surfactants are Natrixun-ß-decylaminopropionate, sodium ß-la-urylaminopropionate, sodium ß-myristylaminopropionate, ITodium ß-palmitylaminopropionate, sodium ß-stearylaminopropionate, decyldimethylaminoacetic acid betaine. Lauryldimethylaminoacetic acid betaine, f s * ^^ yldi me "fchylaminoessigeäurebetain ,. Palmityldimethylaminoessigsäurebetain ,. stearyldimethylaminoacetic, Decyldiaminoäthylglycin-Iijndrochlorid, latiryldiaminoäthylglyoin hydrochloride, Kyristyldiaminoäthylglycin- ^ ydrochlorid, Palmityldiaminoäthylglyoin hydrochloride, Stearyldiaminoäthylglycin- ^ ydrochlorid, 2-decyl-Li-N- caxboxymethyl hydroxyä ^ thylimidazolini-umbetain, 2-lauryl-N-carboxymethyl-N-hydroxyäthylimidazolinixunbetain, 2-liyristyl-N-carbO2yinethyl-li
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hydroxyäthyliinidazoliniumbetain, 2-Palmityl-N-carboxymethyl-lT~hydroxyäthylimidazoliniumbetain und 2-Stearyl-N-carboxymethyl-lJ-hydroxyäthyliinidazolinium-"betain· Praktische Beispiele für bei dieser Erfindung verwendete Gallensäuren sind: Cholsäure, Desoxycholsäure, Chenodesoxycholsäure, Taurocholsäure, Taurochenodesoxycholsäure, Glykocholsäure, Glykochenocholsäure, 3ß-"-Monohydroxyoholsäure, Lithocholsäure, 3^-By&roxy-12-ketocholsäure, 3ß-Hydroxy-12-ketocholsäure, 12i£-3ß~Bihydrocholsäure und Ursodesoxycholsäure« Praktische Beispiele der Alkalimetallsalze der bei dieser Erfindung verwendeten Gallensäuren sind die Natrium- und Kaliumsalze der vorstehend genannten Gallensäuren. hydroxyäthyliinidazolinium betaine, 2-palmityl-N-carboxymethyl-IT ~ hydroxyäthylimidazolinium betaine and 2-stearyl-N-carboxymethyl-lJ-hydroxyäthyliinidazolinium- "betaine · Practical examples of bile acids used in this invention are: cholic acid, glycolic acid, toeoxychoxycholic acid, chenaurocholic acid, chenaurocholic acid , Glykochenocholsäure, 3R - "- onohydroxyoholsäure M, lithocholic, 3 ^ -By & roxy-12-keto-, 3.beta.-hydroxy-12-keto-, 12i £ -3ß ~ Bihydrocholsäure and ursodeoxycholic acid" Practical examples of the alkali metal salts of bile acids used in this invention are the Sodium and potassium salts of the aforesaid bile acids.
Diese die Absorption beschleunigenden Mittel können entweder einzeln oder als Mischung von zweien oder mehreren Verwendung finden. Besonders bevorzugte Abßorptionsbeschleunigungsmittel sind beispielsweise POE-höhere-alkoholäther, POE-höhere-alkylphenoläther und Gallensäure· Die Menge des zu verwendenden Absorptionsbeschleunigungsmittels beträgt das 0,001 bis 0,5 fache, vorzugsweise 0,005 bis 0,1 fache des Gewichts bezogen auf das Gewicht der Grundlage.These absorption accelerating agents can either be used individually or as Find a mixture of two or more use. Particularly preferred absorption accelerators are for example POE higher alcohol ethers, POE-higher-alkylphenol ethers and bile acid · The amount of to be used Absorption accelerator is 0.001 to 0.5 times, preferably 0.005 to 0.1 times by weight based on the weight of the base.
Bs ist ebenso möglich, einen odermehrere solcher zusätzlichen Ihgredientien wie Antioxidantien (z.B. butyliertes Hydroxy-Toluol) ,Komplexbildner (z.B. ithylendiamintetraessigsäure), Konservierungsmittel (z.B. Methylparaben, Pro— pylparaben) und dergleichen in geeigneter Menge zuzuarbeiten.It is also possible to have one or more such additional ingredients such as antioxidants (e.g. butylated hydroxy toluene), complexing agents (e.g. ethylenediaminetetraacetic acid), preservatives (e.g. methyl paraben, pylparaben) and the like in a suitable amount.
Die Dosierungsformen, die für die Ausführung der Erfindung angepaßt werden können, umfassen Supposltorien, die bei Zimmertemperatur fest sind, jedoch bei Körpertemperatur schmelzen. Auch eine Salben- oder eine Enema-Typ-Zübereitung, die das Insulin und das Absorptionsbeschleunigungsmittel dispergiert in destilliertem Wasser oder einer flüssigen Grundlage enthält, kann in weichen Kapseln zur rektalen Verabreichung oder mittels einer Klistierspritze zur rektalen Verabreichung Verwendung finden. Diese Dosierungsformen können nach den üblichen Verfahren zur Herstellung von Zubereitungen von Salben, Suppositorien und dergleichen durch Schmelzen oder Auflösen der Grundlage und dem Absorptionsbeschleunigungsmittel und gleichmäßigem Dispergieren des Insulins in der erhaltenen Schmelze oder Lösung, und falls erforderlich, durch Formgebung der Zubereitung erhalten werden, f Ullmanns Encyklopädie der teohniechen Chemie β Dritte Auflage, 4· Band. Urban & Schwarzenberg, München, Berlin 19531 Seite 19 - 20 und Seite 37 - 38. The dosage forms adapted for practicing the invention may include suppositories that are solid at room temperature but melt at body temperature. Also an ointment or an enema type preparation, which contains the insulin and the absorption accelerator dispersed in distilled water or a liquid base can be in soft form Find capsules for rectal administration or by means of an enema syringe for rectal administration. These dosage forms can be used according to the usual methods of making preparations of ointments, suppositories and the like by melting or dissolving the base and the absorption accelerator and dispersing the insulin uniformly in the resulting melt or solution, and if necessary, by shaping the preparation, f Ullmanns Encyklopadie der teohniechen Chemistry β Third edition, 4 volume. Urban & Schwarzenberg, Munich, Berlin 19531 pages 19-20 and pages 37-38.
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MB 7: 921-922; Denoel et Jaminet, Pharmaoie galenique. Formes Destinies A l'tisage interne (suppositories) et externes (ovules-Aerosols-collyre etc·), Liege: Presses TFniv. Liege 1974? Guillot et al·, Le suppositoire, Paris; Maloine 1973; Kirk-Othmer 15*. 126-127; Senior, Adv. Pharm. Sei. 4 (1975); Weyers Chem. Edsch. 26 (1973) Nr. 42, S, 19-21.)MB 7: 921-922; Denoel et Jaminet, Pharmaoie galenique. Formes Destinies A l'tisage internal (suppositories) et external (ovules-aerosols-collyre etc), Lounger: Presses TFniv. Lying 1974? Guillot et al., Le suppositoire, Paris; Maloine 1973; Kirk-Othmer 15 *. 126-127; Senior, Adv. Pharm. Sci. 4 (1975); Weyers Chem. Edsch. 26 (1973) No. 42, pp. 19-21.)
Die Menge an Insulin, in der pharmazeutischen Zubereitung "beträgt 2-200 internationale Einheiten, vorzugsweise 5-150 internationale Einheiten, "bezogen auf das Gewicht in g der Gesamtmenge des Absorptionsbeschleunigungsmittels und der Grundlage zum rektalen Gebrauch.The amount of insulin in the pharmaceutical preparation "is 2-200 international Units, preferably 5-150 international units " is based on the weight in grams of the total amount of the absorption accelerator and the basis for rectal use.
Durch die folgenden Beispiele werden die pharmazeutischen Zubereitungen des Insulins der Erfindung für den rektalen Gehrauch verdeutlicht. Die Dosis des verwendeten Insulins ist dabei für den Menschen bestimmt.The pharmaceutical preparations of the Insulins of the invention for the rectal ear smoke illustrated. The dose of the insulin used is intended for humans.
Test 1
Serum-IRI-Spiegelwerte und Prozentsatz der Absenkung der Blut-Glukose-WerteTest 1
Serum IRI Levels and Percentage Reduction in Blood Glucose Values
1. !Testmethode:1.! Test method:
Männliche, 28 Stunden nüchtern gehaltene Kaninchen mit; etwa 2 kg Körpergewicht (jede Gruppe besteht aus fünf Kaninchen) wurden zur Bestimmung der Serum-IRI-Spiegelwerte (immun reaktives Insulin) und der Blut-Glukose-Spiegelwerte nach rektaler Verabreichung und intramuskulärer oder intravenöser Verabreichung des Insulins verwendet· Kristallines Einderinsulin (Wirkungsdosis 24 internationale Einheiten/mg) wurde verwendet· (Hersteller: Sigma Chemical Company) · Die erste Prüfung wurde durch Verabreichung des Insulins in Form einer Zubereitung für den rektalen Gebrauch durchgeführt· Hierbei wurde die Insulinzubereitung in das Bektum, etwa 3 cm tief vom After aus gemessen, mit einer kleinen Injektionsspritze eingeführt. Die letztere Prüfung wurde durch intramuskuläre Injektion des Insulins in den Oberschenkel oder durch intravenöse Injektion in das Ohr der Kaninchen durchgeführt. Blutproben wurden aus dem Ohr in bestimmten Zeitintervallen entnommen. Seruminsulin-Spiegelwerte wurden durch Eadioimmungehaltsbestimmung ermittelt unter Verwendung des Zwei-Antikörper-Systems nach Morgan und Lazarow {[Morgan, CB. & Lazarow, A. Diabetes, "YZ, 115 (1963)J· Die Blutglukosespiegelwerte wurden mittels der Glukose-Oxidase-Methode [.Schmidt F.H. Internist.,Male rabbits fasted for 28 hours with; Approx. 2 kg body weight (each group consists of five rabbits) were used to determine the serum IRI level values (immunoreactive insulin) and the blood glucose level values after rectal administration and intramuscular or intravenous administration of the insulin.Crystalline single insulin (effective dose 24 international units / mg) was used (manufacturer: Sigma Chemical Company). The first test was carried out by administering the insulin in the form of a preparation for rectal use. The insulin preparation was measured into the rectum, about 3 cm deep from the anus , inserted with a small injection syringe. The latter test was carried out by intramuscular injection of the insulin into the thigh or by intravenous injection into the ear of the rabbit. Blood samples were taken from the ear at certain time intervals. Serum insulin levels were determined by determination of the odor content using the two-antibody system according to Morgan and Lazarow {[Morgan, CB. & Lazarow, A. Diabetes, "YZ, 115 (1963) J · The blood glucose level values were determined by means of the glucose oxidase method [. Schmidt FH Internist.,
7 098 14-/092£ . . .7 098 14- / 092 £. . .
At 554(1963)! bestimmt. Jeder Wert bedeutet den Mittelwert in Prozent; der Absenkung an Blutglukose· Die Ergebnisse sind in Tabelle I und II dargestellt· At 554 (1963)! certainly. Each value means the mean value in percent; the decrease in blood glucose The results are shown in Tables I and II
2. Beim Test verwendete Zubereitungen:2. Preparations used in the test:
Dispersionen des Insulins in einer Grundlage für den rektalen Gebrauch und mindestens ein ÄbsorptionsbeschleunigungsiDittel, ausgewählt aus dem Äther-Typ nichtionischer oberflächenaktiver Mittel des POE, anionischer oberflächenaktiver Mittel, kationischer oberflächenaktiver Mittel, ampholytischer oberflächenaktiver Mittel, Gallensäure und Alkalimetallsalze der Gallensäure· (Diese Erfindung: Test Nr, 1-3, 5-23) * Dispersionen des Insulins in einer Grundlage für den rektalen Gebrauch (Kontrolle: Test Nr · 24) ί Dispersionen des Insulins in einer Grundlage für den rektalen Gebrauch und nichtionische oberflächenaktive Mittel (z.B. POE-fettsäureester und POE-hyuriertes-Eicinusöl). sowie nicht erfindungsgemäß verwendete Absorptionsbeschleunigungsmittel (Kontrolle: Test Nr. 25-31 )* Lösung erhalten durch Zugabe des Insulins in destilliertes Wasser (Kontrolle: Test Nr· 4» 32» 33)· Die Zubereitungen der Teste Nr. I-3 und 5-31 waren Salben- oder Enema-Typ-Zusammensetzungen.Dispersions of insulin in a foundation for rectal use and at least one absorption accelerator selected from the ether type POE nonionic surfactant, anionic surfactant Agents, cationic surfactants, ampholytic surfactants, bile acid and alkali metal salts of bile acid (This invention: Test Nos. 1-3, 5-23) * Dispersions of the insulin in one Basis for rectal use (control: Test No. 24) ί dispersions of the Insulins in a foundation for rectal use and nonionic surface-active Medium (e.g. POE fatty acid ester and POE hyurated eicinus oil). as well as absorption accelerators not used according to the invention (control: test no. 25-31) * solution obtained by adding the insulin in distilled water (control: test no · 4 »32» 33) · The preparations of the Test Nos. I-3 and 5-31 were ointment or enema type compositions.
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Test FormulierungTest formulation
Nr.No.
0 MLn. 5 10 15 30 * 60- - .. 900 MLn. 5 10 15 30 * 60- - .. 90
120120
Eontrolle
I0M.Control
I 0 M.
3 !Insulin 2 i.E./kg3! Insulin 2 IU / kg
K)E-lauryläther 1^ (HLB=I1,5, n»9) Getreideöl 93% K) E-lauryl ether 1 ^ (HLB = I1.5, n »9) Grain oil 93%
4 !Insulin 0,5 i.E./kg4! Insulin 0.5 IU / kg
Verdünnungs- 100?S
mittel für
Insulin+Diluent 100's medium for
Insulin +
17.3 29#O 60,0 123,3 74,3 30,2 29,0 20,5, 18,8 94,5 149,0 289,0 135,0 33,0 22,3 18,8 18,0 50,8 211,0 296,5 311,5 137,5 46,7 18,817.3 29 # O 60.0 123.3 74.3 30.2 29.0 20.5, 18.8 94.5 149.0 289.0 135.0 33.0 22.3 18.8 18.0 50.8 211.0 296.5 311.5 137.5 46.7 18.8
18,4 73,6 80,2 83,6 76,5 68,0 61,9 46,318.4 73.6 80.2 83.6 76.5 68.0 61.9 46.3
japanische Ehannacorpoe
internationale EinheitenJapanese Ehannacorpoe
international units
Test -a ,. Prozent der Absenkung an Test -a,. Percent of the decrease
w Formulierung . . . . . τ „η, w formulation. . . . . τ "η,
ΒΓ· 30 lon. 60 90 120 ΒΓ · 30 lon. 60 90 120
Zubereitung dieser Erfindung für die rektale .AnwendungPreparation of this invention for rectal use
TnsmHn 1 i.E./kgTnsmHn 1 iU / kg
POE-lauryläther 0,556 -17,7 -48,8 -42,1 -12,0POE lauryl ether 0.556 -17.7 -48.8 -42.1 -12.0
(HIiB=11,5, n=9) Getreideöl 99, 5$(HIiB = 11.5, n = 9) Grain Oil $ 99.5
Insulin 2 i.E./kgInsulin 2 IU / kg
POE-lauryläther 3% -40,4 -58,3 -59,1 -52,1POE lauryl ether 3% -40.4 -58.3 -59.1 -52.1
(HEW 1,5, n=9) Getreideöl 97$(HEW 1.5, n = 9) Grain oil $ 97
Insulin 5 i.E.AgInsulin 5 IU Ag
POE-lauryläther 3% -32,5 -58,8 -50,8 -40,3
(HIB=I1,5, n=9)
Getreideöl 97$POE lauryl ether 3% -32.5 -58.8 -50.8 -40.3 (HIB = I1.5, n = 9)
Grain Oil $ 97
Insulin 5 i./gInsulin 5 i./g
POE-lauryläther 3% -25,5 -38,5 -37,0 -26,6 ( )POE lauryl ether 3% -25.5 -38.5 -37.0 -26.6 ()
destilliertes
Wasser 97$distilled
Water $ 97
Insulin 5 i.E./kgInsulin 5 IU / kg
POE-nonylphenyl- 3$ -28,9 -54,8 -54,5 -51,1POE nonylphenyl- $ 3 -28.9 -54.8 -54.5 -51.1
äther(HLB=i6,5,ether (HLB = i6,5,
n«1O)n «1O)
GetreideölGrain oil
Insulin 5 i.E./kgInsulin 5 IU / kg
Natriutnlauryl- 3% -16,2 -48,8 -58,2 -53,7Sodium lauryl 3% -16.2 -48.8 -58.2 -53.7
sulfat '
Getreideöl 97$sulfate '
Grain Oil $ 97
Insulin 5 i.E./kgInsulin 5 IU / kg
Hatrium-N- 3$ -42,1 -54,4 -61,4 -57,8Hodium-N- $ 3 -42.1 -54.4 -61.4 -57.8
lauryl-L-lauryl-L-
glutaminatglutaminate
Getreideöl 97$Grain Oil $ 97
Insulin 5 i.E./kgInsulin 5 IU / kg
Natrium-N-lauryl- 3$ -31,5 -35,9 -48,6 -43,7Sodium N-lauryl- $ 3 -31.5 -35.9 -48.6 -43.7
sarcosinatsarcosinate
Getreideöl 97$Grain Oil $ 97
7098U/09247098U / 0924
-χ- η--χ- η-
Insulin 5 i.Insulin 5 i.
Natrium-di-2- 3$ -17t5 -44|8 -48,8 -45,5Sodium-di-2- 3 $ -17t5 -44 | 8 -48.8 -45.5
äthylhexylsulfosuccinat ethylhexyl sulfosuccinate
Getreideöl 97$Grain Oil $ 97
Insulin 5 i.E./kgInsulin 5 IU / kg
Stearyltrimethyl- 3$ -10,6, -32,7 -40,9 -47,1Stearyltrimethyl- $ 3 -10.6, -32.7 -40.9 -47.1
ammoniumchlorid Getreideölammonium chloride grain oil
Insulin 5 i.E./kgInsulin 5 IU / kg
FOE-oleylamin 3% -18,3 -49,0 -58,2 -56,7FOE oleylamine 3% -18.3 -49.0 -58.2 -56.7
* (n«5)* (n «5)
Getreideöl -Grain oil -
Insulin 5 i.E./kgInsulin 5 IU / kg
POE-ölBäureamid 3^ -40,3 -45»5 -35,8 -23,8POE oil acid amide 3 ^ -40.3 -45 »5 -35.8 -23.8
(n-5)
Getreideöl(n-5)
Grain oil
17 Insulin 5 i.E./kg - ; : ·17 insulin 5 IU / kg -; : ·
Lauryldimethyl- 3^ -24,6 -35,4 -42,9 -34,3Lauryl dimethyl 3 ^ -24.6 -35.4 -42.9 -34.3
aminoessigsäuretetain aminoacetic acid tetaine
GetreideölGrain oil
Insulin 1 i*E./kgInsulin 1 i * U / kg
POE-lauryläther 0,25^ -26,9 -42,3 -28,9 -19,1
(HLB-11,5, n-9)
Cholsäure 1%
Getreideöl 98,755^POE lauryl ether 0.25 ^ -26.9 -42.3 -28.9 -19.1 (HLB-11.5, n-9)
Cholic acid 1%
Grain Oil 98,755 ^
Insulin 2 i.E./kgInsulin 2 IU / kg
Cholsäure 3^ -10,6 -53,4 -52,9 -46,7 Getreideöl 97$Cholic acid 3 ^ -10.6 -53.4 -52.9 -46.7 Grain Oil $ 97
Insulin 2 i.E./kgInsulin 2 IU / kg
Natriumoholat 3% -23,2 -47,8 -37,7 -21,4 Getreideöl #Sodium alcoholate 3% -23.2 -47.8 -37.7 -21.4 Grain oil #
oholatoholat
GetreideölGrain oil
Chenodeojy- 35^ -29*7 -53,5 -46,7 "32,3Chenodeojy- 35 ^ -29 * 7 -53.5 -46.7 "32.3
cholsäurecholic acid
GetreideölGrain oil
709814/092 A709814/092 A
Kontrolle "Control "
Bektale AnwendungBectal application
Insulin 5 i.E./kgInsulin 5 IU / kg
Getreideöl 100$ +2,7 -0,5 +1,5 -1,5Grain oil $ 100 +2.7 -0.5 +1.5 -1.5
Insulin 5 i.E./kgInsulin 5 IU / kg
POE-oleat 3% -15,5 -8,5 +2,5 0
(HLB-13,4, n=15)
. Getreideöl 97$POE oleate 3% -15.5 -8.5 +2.5 0 (HLB-13.4, n = 15)
. Grain Oil $ 97
Insulin 5 i.E./kg POE-sorbitanmono-Insulin 5 IU / kg POE-sorbitan mono-
oleat(HLB=15, 3% +3,6 +9,1 +0,1 -2,7oleate (HLB = 15.3 % + 3.6 + 9.1 + 0.1 -2.7
Getreideöl 975ε Insulin 5 i.E./kgGrain oil 975ε insulin 5 IU / kg
POE-hydriertes 3$ -3,5 +1,1 -1,0 -3,6
Ricinusölderivat
(HÜB=! 4,1
n=60)POE hydrogenated $ 3 -3.5 +1.1 -1.0 -3.6 castor oil derivative
(HÜB =! 4.1
n = 60)
GetreideölGrain oil
Insulin 5 i.E./kgInsulin 5 IU / kg
POE-lanolin 3?i +15,1 +11,7 +17,4 +14,0POE lanolin 3? I +15.1 +11.7 +17.4 +14.0
(HEB-14,2, n=30)(HEB-14.2, n = 30)
GetreideölGrain oil
Disulln 5 i.E./kgDisulln 5 iU / kg
Glycerylmono- 3?έ +15,8 +17,8 +29,4 +18,0Glyceryl mono- 3? Έ +15.8 +17.8 +29.4 +18.0
stearat (HLB=4,5)stearate (HLB = 4.5)
GetreideölGrain oil
Insulin 5 i.E./kgInsulin 5 IU / kg
Sucrosefettsäure- 3% +4,4 +9,6 +10,3 +16,2Sucrose fatty acid- 3% +4.4 +9.6 +10.3 +16.2
ester (HLB=H)ester (HLB = H)
GetreideölGrain oil
Insulin 5 i.E./kgInsulin 5 IU / kg
POE-sorbitolhexa- 3% +29,9 +36,0 +30,7 +28,3POE sorbitol hexa- 3% +29.9 +36.0 +30.7 +28.3
oleat (HLB=I0,2,oleate (HLB = I0.2,
n-50)n-50)
GetreideölGrain oil
Kontrollecontrol
Ι·Μ. 52 Insulin 0,5 i.E./kgΙ · Μ. 52 insulin 0.5 IU / kg
Terdünnungsmit- 100^ -15,6 -39,5 -51,7 -53,2 tel für Insulin1"Thinner 100 ^ -15.6 -39.5 -51.7 -53.2 tel for insulin 1 "
Ι.π. 35 Insulin 0,5 i.E./kgΙ.π. 35 insulin 0.5 IU / kg
Terdünnungsmittel Λ00% -41,3 -47,2 -34.0 -53,2Thinner Λ00% -41.3 -47.2 -34.0 -53.2
für Insulinfor insulin
japanische FharmacopoeJapanese Fharmacopoe
709814/0924709814/0924
Es ist aus den in der Tabelle I wiedergegebenen Ergebnissen ohne weiteres ersichtlich, daß die Serum~IRI-Spiegelwerte (immumreaktives Insulin) der Kaninchen bei der Verabreichung der pharmazeutischen Zubereitungen (Test Nr. 1-3) dieser Erfindung in das Rektum der Kaninchen mit Insulindosierungen von 0,5-2 i.E./kg nahezu gleich oder höher waren als jene, wenn das Insulin an die Kaninchen durch intramuskuläre Injektion mit einer Dosierung von 0,5 i.E./kg verabreicht wurde. Dies beweist, daß die pharmazeutischen Zubereitungen für den rektalen Gebrauch dieser Erfindung eine hohe Ihsulinkonzentration im Blut liefern, die ebenso gut vie jene sind, die durch intramuskuläre Injektion des Insulins mit einer Insulindosierung, die nahezu äquivalent ist zu jener durch intramuskuläre Injektion, erhalten werden.It is readily apparent from the results given in Table I. it can be seen that the serum IRI level values (immune reactive insulin) of the Rabbits when administering the pharmaceutical preparations (test no. 1-3) of this invention into the rabbit rectum with insulin dosages of 0.5-2 IU / kg were nearly equal to or higher than those when the insulin was given to the rabbits by intramuscular injection at a dose of 0.5 i.U./kg was administered. This proves that the pharmaceutical preparations a high concentration of ihsulin for rectal use of this invention deliver in the blood that are just as good as those produced by intramuscular Injection of the insulin at an insulin dosage nearly equivalent to that by intramuscular injection.
Es ist auch ohne weiteres aus den in Tabelle II wiedergegebenen Prüfungsresultaten ersichtlich, daß der Prozentsatz im Absenken des Blutglukosespiegels bei der Verabreichung der pharmazeutischen Zubereitungen dieser Erfindung (Test Nr. 5-23} in das Rektum der Kaninchen bei der Insulindosierung von 1-5 i.E./kg nahezu äquivalent zu jenen Werten war, wenn das Insulin an die Kaninchen durch intramuskuläre Injektion und durch intravenöse Injektion mit einer Dosierung von 0,5 i.E./kg (Test Nr. 32 und 33) verabreicht wurden. Diese Befunde zeigen, daß die pharmazeutischen Zubereitungen zum rektalen Gebrauch gemäß der Erfindung die Blutglukosespiegelwerte bemerkenswert herabsetzen, wie dies sonst bei der Verabreichung von Insulin mittels Injektion mit einer Insulindosierung der lall ist, die nahezu äquivalent ist zu jener der Injektion.It is also readily available from the test results reported in Table II can be seen that the percentage in lowering blood glucose levels in the administration of the pharmaceutical preparations of this invention (Test No. 5-23} into the rectum of rabbits during the insulin dose of 1-5 IU / kg was almost equivalent to the values when the insulin was delivered to the Rabbits were administered by intramuscular injection and by intravenous injection at a dose of 0.5 IU / kg (Test Nos. 32 and 33). These findings show that the pharmaceutical preparations for rectal Use according to the invention remarkably lower blood glucose levels, as is otherwise the case with the administration of insulin by injection with an insulin dosage that is nearly equivalent to that the injection.
Andererseits wurde gezeigt, daß pharmazeutische Zubereitungen zum rektalen Gebrauch (Test Nr* 24 und 25-31)ι die kein Absorptionsbeschleunigungamittel dieser Erfindung enthalten (die jedoch andere nichtionische oberflächenaktive Mittel enthalten und nicht zu den Absorptionsbeschleunigungsmitteln dieser Erfindung gehören) ,die Blutglukosespiegelwert« nicht ausreichend absenken konnten, bei Insulindosierungen, die nahezu äquivalent zu jenen für die Injektion waren.On the other hand, it has been shown that pharmaceutical preparations for rectal Use (test nos * 24 and 25-31) ι no absorption accelerators of this invention (which, however, contain other nonionic surfactants and not the absorption accelerators of these Invention) that do not lower blood glucose levels sufficiently were able to, at insulin dosages nearly equivalent to those for that Injection were.
Nach dem Dispergieren von 2 g Natriumtaurocholat und 8000 i.E. Insulin in 98 g Getreideöl unter Rühren wurden 1 g Anteile der Dispersion in weiche Kapseln für die rektale Anwendung eingefüllt.After 2 g of sodium taurocholate and 8000 IU of insulin had been dispersed in 98 g of cereal oil with stirring, 1 g of portions of the dispersion were poured into soft capsules for rectal use.
70 9 8.1 4/092 470 9 8.1 4/092 4
Kaoh dem Schmelzen von 144 g einer handelsüblichen Suppositoriengrundlage (Beschrieben in der Firmenschrift Vitepsol der Dynamit-Nobel AG) "bei 45° C wurden 6 g Cholsäure und 10 000 i.E. Insulin darin durch Rühren dispergiert· Es wurden 1,5 g Anteile der Dispersion in eine Form für Suppositorien gegossen· Nach dem Erstarren wurden die gebildeten Suppositorien aus der Form genommen· Kaoh the melting of 144 g of a commercial suppository base (Described in the company publication Vitepsol from Dynamit-Nobel AG) "at 45 ° C 6 g of cholic acid and 10,000 IU of insulin were dispersed therein by stirring 1.5 g portions of the dispersion were poured into a mold for suppositories After solidification, the suppositories formed were removed from the mold
In 145,5 S Getreideöl wurden 4,5 g POE-lauryläther (HLB = 11,5, η - 9) unter Rühren aufgelöst· Dann wurden 8000 i.E. Insulin in der Lösung unter Rühren gut dispergiert. Es wurden 1,5 g Anteile der Dispersion in iPuben für den rektalen Gebrauch eingefüllt.4.5 g POE lauryl ether (HLB = 11.5, η - 9) were added to 145.5 S grain oil Stirring dissolved Then 8000 IU of insulin was well dispersed in the solution with stirring. There were 1.5 g portions of the dispersion in iPubes for the rectal Use filled.
Haoh dem Zusammenschmelzen von 4515 S Polyäthylenglycol 1500 und 100 g PoIyäthylenglycol 6000 wurden in der Schmelze 4» 5 S POE-nonylphenyläther ("RTi-R 16,5, η» 10) und 15 000 i.E. Insulin unter Rühren dispergiert. 1,5 Anteile der Dispersion wurden in eine Form für Suppositorien eingefüllt. Nach dem Erstarren wurden die gebildeten Suppositorien aus der Form genommen.After melting together 4515 S polyethylene glycol 1500 and 100 g polyethylene glycol 6000, 4 »5 S POE nonylphenyl ether (" RTi - R 16.5, η »10) and 15,000 IU insulin were dispersed with stirring in the melt. 1.5 parts of the dispersion were poured into a mold for suppositories, and after solidification, the formed suppositories were taken out of the mold.
In 142,5 g Getreideöl wurden 7,5 g POE-nonylphenyläther (HLB = 16,5, η = 10) tinter Rühren aufgelöst. Es wurden 12 000 i.E. Insulin in der Lösung unter Rühren dispergiert, 1,5 g Anteile der Dispersion wurden in Tuben zum rektalen Gebrauch abgefüllt..In 142.5 g of grain oil, 7.5 g of POE nonylphenyl ether (HLB = 16.5, η = 10) dissolved in stirring. There were 12,000 IU of insulin in the solution Stir dispersed, 1.5 g portions of the dispersion were filled into tubes for rectal use ..
In 94 g Getreideöl wurde 6 g POE-lauryläther (HLB » 11,5, η » 9) unter Rühren aufgelöst· Dann wurden 4OOQ i.E. Insulin in der Lösung unter Rühren dispergiert, 1 g Anteile der Dispersion wurden in weiche Kapseln zur rektalen Verwendung eingefüllt.6 g POE lauryl ether (HLB »11.5, η» 9) was added to 94 g of grain oil with stirring dissolved · Then 400Q i.U. insulin was dispersed in the solution with stirring, 1 g portions of the dispersion were in soft capsules for rectal Use filled.
Nach dem Schmelzen von 145,5 S handelsüblicher Suppositoriengrundlage (beschrieben in der Firmenschrift Witepsol der Dynamit-Nobel AG)bei 45° C wurden 4*5 S Natriumlaurylsulfat und 10 000 i.E· Insulin in der Schmelze unter RührenAfter melting 145.5 S of commercially available suppository base (described in the company publication Witepsol from Dynamit-Nobel AG) at 45 ° C., 4 * 5 S sodium lauryl sulfate and 10,000 IU · insulin were added in the melt with stirring
"7 09814/0924"7 09814/0924
dispergiert· 1,5 g Anteile der Dispersion wurden in Formen für Suppositorien gegossen. Nach dem Erstarren wurden die gebildeten Suppositorien aus der Form entfernt.dispersed x 1.5 g portions of the dispersion were in molds for suppositories poured. After solidification, the suppositories formed were from the Shape removed.
Nach dem Schmelzen von 144 S handelsüblicher Suppositoriengrundlage (beschrieben in der Firmenschrift Witepsol der Dynamit-Nobel AG)bei 45° C wurden 6 g POE-stearylamin in der Schmelze aufgelöst. Es wurden dann 10 000 i.E. Insulin in der Lösung unter Rühren dispergiert· Es wurden 1 »5 g Anteile der Dispersion in eine Form für Suppositorien gefüllt. Nach dem Erstarren wurden die gebildeten Suppositorien aus der Form genommen,After melting 144 S of commercially available suppository base (described in the company publication Witepsol from Dynamit-Nobel AG) at 45 ° C., 6 g of POE-stearylamine were dissolved in the melt. 10,000 IU of insulin were then dispersed in the solution with stirring. 1 »5 g portions of the dispersion were poured into a mold for suppositories. After solidification, the suppositories formed were removed from the mold,
4»5 S lauryibetain und 8000 i.E. Insulin wurden in 145 »5 g Sojabohnenöl unter Bohren dispergiert. 1,5 g Anteile der Dispersion wurden in weiche Kapseln zur rektalen Verwendung gefüllt.4 »5 S lauryibetaine and 8000 IU insulin were dispersed in 145» 5 g soybean oil with drilling. 1.5 g portions of the dispersion were filled into soft capsules for rectal use.
In 145»5 S Getreideöl wurden 3 g POE-lauryläther (HLB = 11,5» η = 9) aufgelöst. Dann wurden 1,5 g Natriumtaurooholat und 10 000 i.E. Insulin in der Lösung unter Rühren gut dispergiert, 1,5 g Anteile der Dispersion wurden in weiche Kapseln zur rektalen Verwendung gefüllt.In 145 »5 S corn oil were dissolved 3 g POE lauryläther (HLB = 11.5» η = 9). Then 1.5 g of sodium taurooxide and 10,000 IU of insulin were well dispersed in the solution with stirring, and 1.5 g of portions of the dispersion were filled into soft capsules for rectal use.
4,5 g Stearyltrimethylammoniumchlorid und 5000 i.E. Insulin wurden in 145 »5 S Getreideöl unter gutem Rühren dispergiert, 1,5 β Anteile der Dispersion wurden in Tuben zur rektalen Verwendung abgefüllt.4.5 g of stearyltrimethylammonium chloride and 5000 IU of insulin were dispersed in 145 »5 S grain oil with thorough stirring, and 1.5 parts of the dispersion were filled into tubes for rectal use.
147 δ handelsübliche Suppositoriengrundlage, beschrieben in der Witepsol-Schrift der Dynamit-Nobel AG wurden bei 45° C geschmolzen, 3 g Distearyldimethylammoniumchlorid und 3000 i.E. Insulin wurden in der Schmelze dispergiert, 1,5 g Anteile der Dispersion wurden in eine Form für Suppositorien gefüllt· Nach dem Erstarren wurden die gebildeten Suppositorien aus.der Form entnommen·147 δ commercial suppository base, described in the Witepsol publication from Dynamit-Nobel AG, were melted at 45 ° C., 3 g of distearyldimethylammonium chloride and 3000 IU of insulin were dispersed in the melt, 1.5 g of portions of the dispersion were poured into a mold for suppositories After solidification, the suppositories formed were removed from the mold
7098U/092A7098U / 092A
48,5 g Polyäthylenglycol I5OO und 100 g Polyäthylenglycol 6000 wurden zusammen bei etwa 60 C geschmolzen, 1,5 g Stearyldimethylbenzylammoniumchlorid und 5OOO i.E. TngnTin wurden unter Rühren in dem geschmolzenen Gemisch dispergiert. 1,5 g Anteile der Dispersion wurden in eine Form für Suppositorien gegossen. Nach dem Erstarren wurdeidie gebildeten Suppositorien aus der Form genommen.48.5 g of polyethylene glycol 150 and 100 g of polyethylene glycol 6000 were combined melted at about 60 C, 1.5 g of stearyldimethylbenzylammonium chloride and 500 IU TngnTin was dispersed in the molten mixture with stirring. 1.5 g portions of the dispersion were poured into a suppository mold. After setting, the formed suppositories were taken out of the mold.
4,5 g Benzethoniumchlorid und 5OOO i.E. Insulin wurden in 145,5 g Getreideöl unter gutem Rühren dispergiert, 1,5 g Anteile der Dispersion wurden in weiche Kapseln zur rektalen Verwendung gefüllt.4.5 g of benzethonium chloride and 500 IU insulin were dissolved in 145.5 g of grain oil dispersed with good stirring, 1.5 g portions of the dispersion were filled into soft capsules for rectal use.
3 g Cetylpyridiniumchlorid und 3OOO i,E. Insulin wurden in I47 g Getreideöl unter gutem Rühren dispergiert. 1,5 g Anteile der Dispersion wurden in Tuben zur rektalen Anwendung gefüllt.3 g of cetylpyridinium chloride and 3OOO i, E. Insulin was dispersed in 147 g of corn oil with good stirring. 1.5 g portions of the dispersion were filled into tubes for rectal use.
0,5 g POE-lauryläther (HEB »11,5i n«9), 2g Cholsäure und dann 8000 i.E. Ipflirlfη wurden in 197»5 S Getreideöl unter gutem Rühren dispergiert, 2 g Anteile der Dispersion wurden in Tuben zum rektalen Gebrauch abgefüllt.0.5 g POE lauryl ether (HEB "11.5 i n" 9) , 2 g cholic acid and then 8000 iU Ipflirlfη were dispersed in 197 "5 S grain oil with thorough stirring, 2 g portions of the dispersion were filled into tubes for rectal use.
4,5 g Hatrixnft^-lauroyl-L-glutaminat und 8000 i.E. Insulin wurden in 145,5 S Getreideöl unter gutem Rühren dispergiert, 1,5 g Anteile der Dispersion wurden in Tuben zum rektalen Gebrauch eingefüllt.4.5 g Hatrixnft ^ -lauroyl-L-glutaminate and 8000 IU insulin were dispersed in 145.5 S grain oil with thorough stirring, 1.5 g portions of the dispersion were poured into tubes for rectal use.
4t5 e Hatrium-N-lauroylsarcosinat und 8000 i.E. Insulin wurden in 145,5 g Getreideöl unter gutem Rühren dispergiert, 1,5 ff ,Anteile der Dispersion wurden in Tuben zum rektalen Gebrauch eingefüllt· 4t5 e sodium N-lauroyl sarcosinate and 8000 iE insulin were dispersed in 145.5 g grain oil with thorough stirring, 1.5 ff, portions of the dispersion were poured into tubes for rectal use
4,5 g IfatrituBdi-a-äthylhexylsulfosuccinat und 8000 i.E· Insulin wurden in 145,5 g Getreideöl unter gutem Rühren dispergiert, 1,5 g Anteile der Dispersion wurden in Tuben zur rektalen Verwendung gefüllt.4.5 g of ifatrituBdi-a-ethylhexylsulfosuccinate and 8000 IU · insulin were dispersed in 145.5 g of grain oil with thorough stirring, 1.5 g of portions of the dispersion were filled into tubes for rectal use.
7098U/09247098U / 0924
4»5 S Stearyltriiiiethylammoniximchlorid \inä 8000 i.E. Insulin wurden in 145,5 g Getreideöl unter gutem Bohren dispergiert, 1,5 g Anteile der Dispersion wurden in Tuben zur rektalen Verwendung abgefüllt. 4/5 S stearyltriethylammoniximchloride / 8000 IU insulin were dispersed in 145.5 g of grain oil with good drilling, 1.5 g portions of the dispersion were filled into tubes for rectal use.
4,5 g POE-oleylamin (n » 5) und 8000 i.E. Insulin wurden in 145,5 g Getreideöl, unter gutem Bohren dispergiert, 1,5 g Anteile der Dispersion wurden in Tuben zur rektalen Verwendung abgefüllt.4.5 g POE-oleylamine (n »5) and 8000 I.U. insulin were in 145.5 g grain oil, dispersed with good drilling, 1.5 g portions of the dispersion were in Filled tubes for rectal use.
4,5 g POE-Ölsäureamid (n « 5) "und 8000 i.E. Insulin wurden in 145,5 S Getreideöl dispergiert, 1,5 g Anteile der Dispersion wurden in Tuben für den rektalen Gebrauch abgefüllt.4.5 g POE oleic acid amide (n «5)" and 8000 IU insulin were dispersed in 145.5 S grain oil, 1.5 g portions of the dispersion were filled into tubes for rectal use.
4,5 ε Iauryldimethylaminoacetatbetain und 8000 i.E. Insulin wurden in 145»5g Getreideöl unter gutem Sühren dispergiert,. 1,5 g Anteile der Dispersion wurden in Tuben zur rektalen Anwendung eingefüllt.4.5 ε iauryldimethylaminoacetate betaine and 8000 IU insulin were dispersed in 145 »5g grain oil with thorough stirring. 1.5 g portions of the dispersion were filled into tubes for rectal use.
4,5 ε Cholsäure und 8000 I.E. Insulin wurden in 145,5 S Getreideöl unter gutem Kühren dispergiert, 1,5 g Anteile der Dispersion wurden in Tuben zum rektalen Gebrauch abgefüllt.4.5 ε cholic acid and 8000 IU of insulin was dispersed in 145.5 S corn oil with good Kühren, 1.5 g portions of the dispersion were filled into tubes for rectal use.
4,5 ε NätrixuHcholat und 8000 i.E. Insulin wurden in 145»5 g Getreideöl unter gutem Rühren dispergiert, 1,5 g Anteile der Dispersion wurden in Tuben zum rektalen Gebrauch abgefüllt. . .4.5 ε NätrixuHcholat and 8000 IU of insulin was dispersed in 145 »5 g of corn oil with good stirring, 1.5 g portions of the dispersion were filled into tubes for rectal use. . .
' Beispiel 26 ''Example 26'
4,5 S Natriumtauroeholat und 8000 i.E. Insulin wurden in 145,5 g Getreideöl dispergiert, 1,5 g Anteile der Dispersion wurden in Tuben zum rektalen Gebrauch abgefüllt.4.5 S sodium tauroeholate and 8000 IU insulin were in 145.5 g of grain oil dispersed, 1.5 g portions of the dispersion were filled into tubes for rectal use.
4,5 ε Glyoocholsäure und 8000 i.E. Insulin wurden in 145,5 S Getreideöl4.5 ε Glyoocholsäure and 8000 IU insulin were 145.5 S grain oil
7098U/09247098U / 0924
unter gutem Eühren dispergiert, 1,5 δ Anteile der Dispersion wurden in Tuben zum rektalen Gebrauch eingefüllt.dispersed with good stirring, 1.5 δ parts of the dispersion were in Filled with tubes for rectal use.
4,5 S Ghenodeoxycholsäure und 8000 i,E, Insulin wurden in 145»5 S Getreide-61 unter gutem Eühren dispergiert, 1,5 g Anteile der Dispersion wurden in Tuben zum rektalen Gebrauch abgefüllt.4.5 S ghenodeoxycholic acid and 8000 I, E, insulin were dispersed in 145 »5 S cereal-61 with good stirring, 1.5 g portions of the dispersion were filled into tubes for rectal use.
709814/0924709814/0924
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