DE2521765B2 - Verwendung von D-Glucuronsäure, dessen γ -Lacton, Galacturonsäure oder Mannuronsäure - Google Patents

Description

Es gibt eine Reihe von rhinologischen Mitteln, die zum Abschwellen der Nasenschleimhaut bei Schnupfen verwendet werden. Diese sind meist pflanzlicher Herkunft und mit Antibiotika, Antiphlogistika, Gefäßaktivatoren oder Vitaminen kombiniert Körpereigene Wirkstoffe sind für diesen Zweck noch nicht bekannt

Die der Erfindung zugrundeliegende Aufgabe besteht nun darin, bessere Wirkstoffe zur Hemmung von Schleimhautentzünundung und Schleimhautschwellung zur Verfugung zu stellen, die keine Nebenwirkungen haben sollen und von den Patienten gut vertragen werden.

Dieses der Erfindung zugrunde liegende Ziel wird durch die im Anspruch im einzelnen gekennzeichnete Verwendung gelöst

Als körpereigener Stoff ist die Glucuronsäure in den angegebenen Dosen ungiftig, auch bezüglich der anderen Uronsäuren und des Lactons sind keine toxischen Wirkungen bekannt Es ist zwar beispielsweise aus Index Pharmacorum, Stuttgart 1970, S. 214 bekannt daß D-Glucuronsäure und dessen Lacton in antirheumatischen Präparaten eingesetzt werden kann; daraus konnte der Fachmann jedoch in keiner Weise auf die erfindungsgemäße Verwendung irgendwelche Schlüsse ziehen.

Für die erfindungsgemäße Verwendung sind D-Glucuronsäure und D-Glucuronsäure-y-lacton besonders bevorzugt

Gewöhnlich werden die Uronsäuren in ein^m für die jeweilige Anwendungsform geeigneten Trägermaterial fein verteilt angewendet und liegen in dem Trägermaterial gewöhnlich in einer Konzentration von 0,1 bis 20, vorzugsweise von 1 bis 10, insbesondere von 1 bis 5 Gew.-% vor. Als Trägermaterialien kommen feste, halbfeste oder flüssige Substanzen in Betracht die oral oder durch örtliche Aufbringung verabreicht werden können. Flüssige Trägermaterialien sind beispielsweise Lösungsmittel oder Suspensionsmittel, wie wäßrige Äthy!alokohollösungen oder vorzugsweise Wasser. Andere flüssige Trägermaterialien sind Sprühflüssigkeiten, die mit Hilfe eines Treibgases etwa als Aerosol örtlich aufgebracht werden, wie beispielsweise Nasensprayflüssigkeiten, sowie Sirupe oder Emulsionen. Halbfeste Trägermaterialien sind Salbengrundlagen und Cremes, die zum Aufstreichen auf den Schleimhäuten, wie als Nasensalben, geeignet sind. Für feste Trägermaterialien zur Herstellung oral verabreichbarer pharmazeutischer Präparate sind etwa pulverförmige Materialien wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, eine Stärke, wie Kartoffelstärke, Maisstärke, Weizenstärke oder Amylopektin, Cellulosederivate oder Gelatine, geeignet. Sie können auch Schmiermittel, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolwachse, enthalten und zu Tabletten oder Drageekernen verpreßt werden. Wenn Dragees erforderlich sind, können die Drageekerne beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, die Gummi arabikum, Talcum

10

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20

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b0 und/oder Titandioxid enthalten können, oder statt dessen mit einem in leicht flüchtigen organischen Lösungsmittel gelösten Lack überzogen werden. Als Trägermaterialien kommen auch weiche Gelatinekapseln (perlförmige geschlossene Kapseln), die aus Gelatine und beispielsweise Glycerin bestehen, oder harte Gelatinekapseln in Betracht, welche letztere Granulate aus dem Wirkstoff mit festen pulverisierten Trägern, wie Lactose, Saccharose, Sorbit Mannit Stärken, Cellulosederivaten oder Gelatine enthalten.

Die unter Verwendung von Uronsäuren als Wirkstoff erfindungsgemäß hergestellten Mittel können zur Hemmung oder Beseitigung von Schleimhautentzündungen und Schleimhautabschwellungen unterschiedlicher Form verwendet werden. Beispielsweise können sie zur Entzündungshemmung und Abschwellung der Nasenschleimhaut verwendet werden, wie in der Form einer Nasensprühflüssigkeit, Nasensalbe oder in der Form von Nasentropfen. Beispielsweise eine 1 bis 3-Gew.-%ige wäßrige Lösung von D-Glucuronsäure oder D-Glucuronsäure-y-lacton führt bereits innerhalb kurzer Zeit zu einer Abschwellung der katarrhalisch veränderten Nasenschleimhaut und beseitigt so die Atmungsbehinderung. Dieser Effekt hält mehrere Stunden an. Auffallend ist daß dabei das Sekret nicht wie bei anderen rhinologisch verwendeten Mitteln dünnflüssig wird, sondern kompakt ist und sich so leicht abschnäuzen läßt Gleichzeitig stellt sich eine normale oder leicht gesteigerte Suculenz in der Nasenschleimhaut ein.

Bei oraler Verabreichung können die Mittel gegen Magenschleimhautentzündung angewendet werden. Auch hier kann man die Mittel etwa in der Form von Tropfen, aber auch in jeder anderen üblichen oral einnehmbaren Form verabreichen, soweit die betreffende Arzneimittelform im Magen den Wirkstoff freigibt. Durch Zusatz von Uronsäuren zu anderen Medikamenten, die als solche magenunverträglich sind, können diese magenfreundlich gemacht werden. Bei entsprechender Auswahl der Trägermaterialien können erfindungsgemäß auch Mittel für andere Schleimhautbereiche hergestellt werden, wie beispielsweise für die Otologie, Ophtalmologie und Arteriologie einschließlich der Arthrosebehandlung.

Gleichzeitig mit der Hemmung der Schleimhautentzündungen erfolgt auch eine Milderung der als Zweitkrankheiten bezeichneten Störungen, insbesondere bei prolongierter Behandlung mit den Uronsäuren. Derartige Zeitkrankheiten sind beispielsweise allergische Dermatose oder Psoriasis.

Die Uronsäuren eignen sich auch zum Schutz der Endothelien, beispielsweise der Blutgefäße gegen Schadstoffe, die Arteriosklerose herbeiführen, und gegen Endothelläsionen, die Blutströmungswirbel bei Gefäßabzweigungen verursachen können.

Die folgenden Beobachtungen erläutern die Wirksamkeit der erfindungsgemäß hergestellten Mittel.

a) D-Glucuronsäure wurde in destilliertem Wasser in einer Menge von 3 Gewichts-% aufgelöst. Einem Patienten mit akut katarrhalisch veränderter Nasenschleimhaut wurden 1 bis 3 Tropfen dieser Lösung in die Nase gegeben. Innerhalb kürzester Zeit trat eine Abschwellung der Nasenschleimhaut und eine Beseitigung der Atmungsbehinderung ein. Dieser Effekt hielt wenigstens 3 Stunden an, und bei Wiederholung der Behandlung ließ sich der Effekt allmählich bis auf 8 bis 10 Stunden ausdehnen.

Die Krankheitsdauer des banalen Schnupfens wurde um 50% verkürzt. Das Sekret der Nasenschleimhaut war kompakt und' ließ sich leicht abschnäuzen. Gleichzeitig trat eine leicht gesteigerte Suculenz der Nasenschleimhaut ein.

b) Ein Patient mit allergischem Schnupfen (Heuschnupfen) erhielt 3mal täglich 10 Tropfen einer 6%igen wäßrigen D-Glucuronsäurelösung in einem Viertel Glas Wasser verabreicht Der Heuschnupfen wurde nach 2 Tagen gestoppt Vorsorglich wurde die Behandlung aber während der ganzen Expositionszeit durchgeführt

c) Ein Patient mit !nitialbeschwerden banaler und allergischer Rhinitis (Kitzeln in der Nase und Niesen) erhielt 3 bis 6mal täglich 10 Tropfen einer 6%igen wäßrigen D-Glucuronsäurelösung in einem Viertel Glas Wasser. Die Prophylaxe war erfolgreich und verhinderte einen Ausbruch der Rhinitis.

Gleichzeitig hatte der Patient noch eine perianale allergische Dermatose, die nach Beendigung der Lokalanwendung von Cortison immer wieder auftrat Vier Tage nach Beginn der Glucuronsäureverabreichung war die flächenhafte Rötung und der Juckreiz verschwunden.

d) 2 g D-Glucuronsäure-y-lacton wurden in 100 ml destilliertem Wasser aufgelöst Einem Patienten mit Magenschleimhauptentzündung, die sich in Sodbrennen, Magendruck und Übelkeit äußerte, wurden 3mal täglich 5 Tropfen dieser Lösung in jeweils einem Viertel Glas Wasser verabreicht Bereits innerhalb von 1 bis 2 Tagen ließen sich die Symptome der Magenschleimhautentzündung fast völlig beseitigen.

Der Patient hatte als Zweitkrankheit noch ein mäßig schmerzhaftes Lumbalsyndrom, das nach einwöchiger Verabreichung des Mittels aufhörte zu schmerzen.

e) Ein Patient mit Aufstoßen und Mundgeruch erhielt oral 3mal täglich 10 Tropfen einer 6%igen Lösung von D-Glucuronsäure in einem Viertel Glas Wasser. Nach 3 Tagen waren Aufstoßen und Mundgeruch beseitigt

Als Zweitkrankheit hatte der Patient eine Psoriasis, deren Schuppenbildung nach lOtägiger interner Behandlung mit der D-Glucuronsäurelösung völlig unterbunden war. Die Hautrötung der befallenen Stellen begannen zu diesem Zeitpunkt abzublassen. Die Behandlung wurde fortgesetzt, wobei kein erneuter Rückfall der Schuppenbildung auftrat.

f) Eine Patientin war nach einer Mamma-Amputation radiumbestrahlt worden und litt daraufhin in üblicher Weise an Gingivitis, Glossitis und Oesophagitis. 3mal täglich wurden der Patientin 10 bis 15 Tropfen einer 6%igen wäßrigen Lösung von D-Glucuronsäure in einem Viertel Glas Wasser in kleinen Schlucken verabreicht Diese Behandlung besserte den subjektiven und objektiven Befund deutlich, so daß die Nahrungsaufnahme beschwerdefrei war.

Die folgenden vergleichlichen Untersuchungen sollen die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verwendung gegenüber handelsüblichen Präparaten aufzeigen:

1. Vergleich von Glucuronsäure mit Naphazolin

Für einen Vergleich der Wirksamkeit wurden Patienten mit akuter Rhinitis einerseits und chronischer Rhinitis andererseits ambulant mit den beiden zu vergleichenden Mitteln behandelt jeweils eine Gruppe von Patienten mit Symptomen akuter Rhinitis einerseits und Symptomen chronischer Rhinitis andererseits nahm

dreimal täglich drei Tropfen einer handelsüblichen Naphazolinlösung (1 :1000) in jedes Nasenloch. Jeweils eine zweite Gruppe von Patienten für beide Erkrankungen nahm dreimal täglich drei Tropfen einer 3%igen Glucuronsäurelösung in jedes Nasenloch.

Nach zwei Tagen wurden die Patienten hinsichtlich der Rhinitissymptome untersucht, und die Zahl der dann symptomlosen Patienten wurde addiert und in den jeweiligen zusammengehörigen Versuchsgruppen gegenübergestellt Dieser Vergleich ergab folgendes Ergebnis:

Zahl der behan- Mittel Nach zwei Tagen

delten Patienten symptomlos

Akute Rhinitis

25 50

Chronische Rhinitis

20 20

Privin 3

Glucuronsäure 40

Privin 6

Glucuronsäure 12

Hinzu kommt, daß nach den Vorschriften des Herstellers von Naphazolinlösungen bei Langzeitbehandlung nach fünf bis zehn Tagen eine Therapiepause eingelegt werden muß, da schleimhautschädigende Wirkungen eintreten können. Glucuronsäure dagegen kann ohne solche Therapiepausen angewendet werden. Bei keinem Patienten wurde auch bei längerer Behandlung irgendeine Schleimhautschädigung festgestellt, vielmehr wurde bei Verabreichung von Glucuronsäurelösung die normale Schleimbildung gefördert.

2. Vergleich von Carbenoxolon und Glucuronsäure

Für eine statistische Auswertung wurden Patienten mit Magenschleimhautentzündung unterschiedlichen Ursprungs einerseits mit handelsüblichen Carbenoxo-Ion-Tabletten und andererseits mit einer 6%igen wäßrigen Glucuronsäurelösung behandelt. In der ersten Woche erhielten die Patienten dreimal täglich zwei Tabletten, danach dreimal täglich eine Tablette, enthaltend Carbenoxolon. Die anderen Patientengruppen erhielten in der ersten Woche dreimal täglich zehn Tropfen der Glucuronsäurelösung, danach dreimal täglich fünf Tropfen. Die Patienten wurden danach in Gruppen unterteilt, je nachdem ob die Gastritis eine Begleitgastritis von Ulcus ventriculi, von Ulcus duodeni oder Hyperacidität war. Die ersteren beiden Gruppen wurden nach 28 Tagen, die letzte Gruppe nach 8 Tagen auf Gastritissymptome untersucht Die dann symptomfreien Patien- ten wurden addiert und mit der Gesamtzahl der in der jeweiligen Gruppe untersuchten Patienten verglichen. Die Ergebnisse sind nachfolgend zusammengestellt:

Zahl der	Mittel	Carbenoxolon	Nach 28 Tagen ab
behandelten		Glucuron	geheilt
Patienten		säure
Begleitgastritis bei Ulcus ventriculi
18	9
16	13

Fortsetzung

Zahl der

behandelten

Patienten

Mittel

Nach 28 Tagen abgeheilt

Begleitgastritis bei UIcus duodeni
20 Carbenoxolon

24 Glucuron-

säure

14

Zahl der

behandelten

Patienten

Mittel

Gastritis nach 8 Tagen

Hyperacidität

Carbenoxolon

Glucuronsäure

bei 9 gesteigert

bei 21 deutlich gesenkt

Die mit Carbenoxolon behandelten Patienten mit Hyperacidität, die nach 8 Tagen gesteigerte Gastritis hatten, wurden anschließend mit der Glucuronsäurelösung behandelt. Nach 18 Tagen war die Gastritis bei 8 dieser 9 Patienten abgeheilt.

Hinzu kommt, daß die Therapie mit Glucuronsäure in jedem Fall ambulant durchgeführt werden kann, während besonders bei älteren Leuten die Therapie mit Carbenoxolon oftmals eine klinische Behandlung erfordert, da Nebenwirkungen auftreten können, insbesondere bei Herz-, Leber- und Nierenerkrankungen und bei Patienten hohen Alters.

2. Vergleich von Glucuronsäure,

Glucuronsäure-y-lacton, Galacturonsäure

und Mannuronsäure mit Biogastrone

Für eine statistische Auswertung wurden Patienten mit Magenschleimhautentzündung unterschiedlichen Ursprungs einerseits mit handelsüblichen Biogastrone-Tabletten und andererseits mit jeweils einer 6%igen wäßrigen Lösung von Glucuronsäure, Glucuronsäure-ylacton, Galacturonsäure bzw. Mannuronsäure behandelt. In der ersten Woche erhielten die Patienten dreimal täglich zwei Tabletten, danach dreimal täglich eine Tablette Biogastrone. Die anderen Patienten erhielten in der ersten Woche dreimai täglich 10 Tropfen der Testlösungen nach der Erfindung, danach dreimal täglich 5 Tropfen.

Insgesamt wurden mit Glucuronsäure 15 Patienten, mit Glucuronsäure-y-lacton 40 Patienten, mit Galacturonsäure 10 Patienten, mit Mannuronsäure 5 Patienten und mit Biogastrone 38 Patienten behänden. Teilweise war die Gastritis eine Begleitgastritis von UIcus ventriculi und UIcus duodeni.

Die Patienten wurden in regelmäßigen Abständen hinsichtlich des Effektes der verabreichten Mittel untersucht Dabei wurde festgestellt, daß bei Behandlung mit den erfindungsgemäßen Verbindungen Glucuronsäure, Glucuronsäure-y-lacton, Galacturonsäure und Mannuronsäure, die Gastritis ίίΐ allen Fällen nach 6 bis 11 Tagen vollständig beseitigt war. Die Röntgenkontrol-Ie zeigte außerdem in 70% der Ulcus-Fälle nach drei Wochen eine Abheilung, während bei den restlichen 30% Restbefunde festzustellen waren.

Von den mit Biogastrone behandelten Patienten waren nach vier Wochen nur 17 von Gastritis befreit, während bei den restlichen 21 Patienten noch Gastritissymptome festzustellen waren. Bei den mit Biogastrone behandelten Patienten, soweit diese UIcussymptome hatten, war nach drei Wochen nur bei 50% der Fälle eine Abheilung feststellbar, während die anderen 50% noch nach fünf Wochen UIcussymptome zeigten.

Außerdem wurde bei den mit Biogastrone behandelten Patienten nach etwa vierwöchiger Behandlungszeit Kaliummangel festgestellt, während entsprechende Mangelerscheinungen bei den mit den erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen behandelten Patienten nicht feststellbar waren.

3. Wirkung von Glucuronsäure-y-lacton
auf Rhinitis

Entsprechend dem Vergleichsversuch 1 im Versuchsbericht vom 19. Dezember 1977 wurden Patienten mit einer 3%igen Glucuronsäure-y-lactonlösung in Wasser behandelt. Die Tagesdosis und Einzeldosierung waren die gleiche wie im Versuchsbericht vom 19. Dezember 1977. In diesem Versuch wurde auch allergische Rhinitis therapeutisch und prophylaktisch behandelt. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt:

Behandlungsart Zahl der behandelten Patienten

akut chronisch allergisch

Therapeutisch
Prophylaktisch

30

15
15

, Nach fünf Tagen wurde die Zahl der Versager bei den einzelnen Behandlungsarten ermittelt. Bei den Patienten mit akuter Rhinitis gab es keine ungeheilten Fälle.

Bei den chronischen Patienten gab es drei Versager, bei den allergischen bei therapeutischer Behandlung drei Versager, bei prophylaktischer Behandlung keine Versager.

Die Vergleichsversuche zeigen, daß das Glucuronsäure-y-lacton nicht nur zur Beseitigung, sondern auch zur Hemmung von Schleimhautentzündungen auf prophylaktische Weise geeignet ist.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verwendung von D-Glucuronsäure, D-Glucuronsäure-y-lacton, Galactironsäure oder Mannuronsäu- re bei der Beseitigung oder Hemmung Schleimhautentzündungen.

   von