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DE2514020A1 - Acylureidocephalosporine - Google Patents

Acylureidocephalosporine

Info

Publication number
DE2514020A1
DE2514020A1 DE19752514020 DE2514020A DE2514020A1 DE 2514020 A1 DE2514020 A1 DE 2514020A1 DE 19752514020 DE19752514020 DE 19752514020 DE 2514020 A DE2514020 A DE 2514020A DE 2514020 A1 DE2514020 A1 DE 2514020A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
alpha
methyl
carboxylic acid
cephem
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19752514020
Other languages
English (en)
Inventor
Robin David Grey Cooper
David Kent Herron
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eli Lilly and Co
Original Assignee
Eli Lilly and Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly and Co filed Critical Eli Lilly and Co
Publication of DE2514020A1 publication Critical patent/DE2514020A1/de
Pending legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft neue Cephalosporine, die in alpha-Stellung der 7-Arylaeetamidoseitenkette eine acylierte Ureidogruppe aufweisen, und bei denen die 3-Stellung des 3-Cephemrings mit einer Tetrazolthiomethyl- oder einer 1,3,4-Thiadiazolthioraethylgruppe substituiert ist. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind interessante Heilmittel mit breitem Aktivitätsspektrum. Ein besonders wirksames Antibioticum ist beispielsweise die 7-/alpha-(3-o-Chlorbenzoyl-3-methyl-1-ureido)-alpha-phenylacetamidoy-S-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)r3-cephem-4-carbonsäure.
Aus US-PS 3 673 183 sind Cephalosporine mit einem üreidosubstituenten in alpha-Stellung der 7-Acylamidoseitenkette bekannt. Penicilline und Cephalosporine mit jeweils eißer alpha-(3-Imidoylureido)arylacetamido-Seitenkette gehen aus OS-PS 3 634 405 bzw. 3 646 024 hervor. alpha-3-Acylureidobenzy!penicilline sind ebenfalls bekannt.
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Acylöxymethylester von alpha-Ureidocyclohexadienylacetamidocephalosporinen sind in US-PS 3 708 479 beschrieben. Ebenfalls bekannt sind die Acyloxyraethylester von alpha-Aminobenzylpenicillin, welche in US-PS 3 697 507 beschrieben sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden sich strukturell von den bekannten Verbindungen darin, daß bei ihnen der Cephalosporindihydrothiazinring in Stellung durch eine der obengenannten Heterocyclothiomethylgruppen substituiert ist. Die erfindungsgemäßen Cephalosporinantibiotica sind ferner Breitbandantibiotica, da sie nicht nur die übliche hohe Wirksamkeit gegenüber grampositiven Mikroorganismen besitzen, sondern auch hochwirksam sind gegenüber einem breiten Spektrum gramnegativer Mikroorganismen, was für die bekannten Verbindungen nicht gilt.
Die erfindungsgeraäßen Verbindungen haben die Formel
0 H
O H
R-C-N-C-N-CH-C-N
i I
CH3 R1
CH2-S-R2
COOR.,
R für Cj-C4-Alkyl oder eine Gruppe der Formel
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-H=C Η}
steht, worin a und a1 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen oder Nitro bedeuten und η für O oder 1 steht,
R1 Phenyl, Hydroxyphenyl, Halogenphenyl, hydroxysubstituiertes Halogenphenyl, Thienyl oder Furyl bedeutet,
R2 für
N N N N
steht, worin Z C^-C.-Alkyl bedeutet,
R3 Wasserstoff, Indanyl, Phthalidyl oder eine Acyloxymethylgruppeder Formel
O
-CH2-O-C-Y
bedeutet, worin Y für C1-C4-AlJCyI oder Phenyl steht, oder sind, falls der Substituent R3 Wasserstoff bedeutet, pharmazeutisch unbedenkliche nichttoxische Salze obiger Verbindungen .
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Die obige Definition Cj-C.-Alkyl kann sich auf Methyl, Äthyl, n-Propyl oder Isopropyl beziehen. Falls der Substituent R eine Gruppe der Formel
bedeutet, und η für O steht, dann sind typische Gruppen der Formel
Il
R-C-
folgende: Benzoyl, 2-Chlorbenzoyl, 3-Chlorbenzoyl, 4-Chlorbenzoyl, 3,4-Dichlorbenzoyl, 4-Brombenzoyl, 4-Fluorbenzoyl, 3-Nitrobenzoyl oder 4-Nitrobenzoyl. Steht das Symbol η demgegenüber für 1, dann sind typische derartige Gruppen beispielsweise Cinnamoyl, 2-Chlorcinnamoyl, 4-Chlorcinnamoyl, 3-Bromcinnamoyl, 3,4-Dichlorcinnamoyl, 4-Fluorcinnamoyl, 3-Nitrocinnamoyl oder 4-Nitrocinnamoyl.
Steht der Substituent R. in obiger Formel für Halogenphenyl, Hydroxyphenyl oder hydroxysubstituiertes Halogenphenyl, dann kann dieser Substituent R- beispielsweise 4-Hydroxyphenyl, 3-Hydroxyphenyl, 4-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 3,5-Dichlor-4-hydroxyphenyl oder 3-Chlor-4-hydroxyphenyl sein.
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Unter Halogen wird Fluor, Chlor oder Brom verstanden. Das bevorzugte Halogen ist Chlor.
Der oben im Zusammenhang mit der Definition von Z gebrauchte Ausdruck Cj-C4-Alkyl bezieht sich auf Niederalky!kohlenwasserstoffreste, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl oder t-Butyl.
Die erfindungsgemäßen Cephalosporine werden hergestellt, indem man ein Phenylglycylamido-, ein Thienylglycylainido- oder ein Furylglycylamidocephalosporin mit einem Tetrazolthiomethyl- oder einem Thiadiazolthiomethylsubstituenten in Stellung 3 mit einem N-Acyl-N-methylcarbamoylchlorid der Formel
O O
R-C-N-C-Cl , CH3
worin R obige Bedeutung besitzt, umsetzt.
Die Umsetzung läßt sich durch folgendes Reaktionsschema angeben:
O H
H0N-CH-C-N * ι
CH2-S-R2
COOH
O O
R-C-N-C-Cl ι
CH3
+ Säurebindemittel
II
O OH OH
It HI Il I
R-C-N-C-N-CH-C-N • ι
CH-, R-
H2-S-R2
COOH
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Die zur Herstellung der Acylureidocephalospörine der Formel I verwendeten Ausgangsmaterialien sind bekannt. In US-PS 3 641 021 wird die Herstellung von 7-Acylglycylamidocephasosporinen der Formel II beschrieben, worin R1 für Phenyl, substituiertes Phenyl oder Thienyl steht, und R2 1H-Tetrazol oder 1,3,4-Thiadiazol bedeutet. Die Verbindungen der Formel II, worin R- für Furyl steht, werden in gleicher Weise hergestellt, indem man eine 7-Amino-3-heterocyclothiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure mit einem aminogeschützten Fury!glycin der Formel
Il I—CH-
COOH
NH ι
worin P für eine Urethanschutzgruppe, wie die t-Butyloxycarbonylgruppe oder eine sonstige Aminoschutzgruppe, steht, umsetzt. Das Furylglycin wird entweder zu einem aktiven Derivat, beispielsweise einem gemischten Anhydrid, umgewandelt, oder man bildet das Derivat mit Äthylchlorformiat, wodurch man ein für eine Acylierung der 7-Aminokernverbindung reaktionsfähiges Derivat erhält.
Die als Ausgangsmaterialien verwendeten N-Acyl-N-methylcarbamoylchloride werden hergestellt, indem man zunächst ein N-Meth; C^C.-alkylamid, ein N-Methylbenzamid oder ein N-Methylcinnami mit n-Butyllithium bei etwa -78 0C zur Bildung des Lithiumsalz und dann in der Kälte in einer inerten Atmospähre mit Phosgen umsetzt, wodurch man das N-Acyl-N-methylcarbamoylchlorid erhäl
Die oben angegebene Acylierung wird durchgeführt, indem man die 7-Acylglycylamido-3-(1-substituierte-iH-tetrazol-5-ylthiomethyl- oder -5-substituierte-1,3,4-thiadiazol-2-yl-
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thiomethylJ-S-cephem-«!--carbonsäure in einem inerten Lösungsmittel mit wenigstens einer äquimolaren Menge des N-Acyl-N-methylcarbamoylchlorids bei einer Temperatur zwischen etwa -5
bringt.
etwa -5 und 25 0C, vorzugsweise O und 5 0C, zur Reaktion
Die Acylierung wird in Gegenwart eines Säurebindemittels vorgenommen, beispielsweise eines tertiären Amins, wie Triäthylamin oder Pyridin, oder vorzugsweise eines Alkylenoxids, wie Propylenoxid oder Butylenoxid.
Für die Acylierung können Lösungsmittel verwendet werden, wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder Acetonitril.
Die Herstellung der Acylureidocephalosporine der Formel I verläuft im allgemeinen in hohen Ausbeuten, und die dabei entstehenden Verbindungen lassen sich ohne weiteres durch übliche Extraktionsverfahren isolieren.
Zu typischen N-Acyl-N-methylcarbamoylchloriden, die zur Synthese der Antibiotica der Formel I verwendet werden, gehören beispielsweise N-(2-Chlorbenzoyl)-N-methylcarbamoy1-chlorid, N-(3-Nitrobenzoyl)-N-methylcarbamoylchlorid, N-(4-Brombenzoyl)-N-methylcarbamoylchlorid, N-Benzoyl-N-methylcarbamoylchlorid, N-(3,4-Dichlorbenzoyl)-N-methylcarbamoylchlorid, N-Cinnamoyl-N-methylcarbamoylchlorid, N-(2-Chlorcinnamoyl)-N-methylcarbamoylchlorid, N-(3-Nitrocinnamoyl)-N-methylcarbamoylchlorid, N-(2,4-Dichlorcinnamoyl) · N-methylcarbamoylchlorid, N-Acety1-N-methylcarbamoylchlorid, N-Propionyl-N-methylcarbamoylchlorid oder N-Butyryl-N-methylcarbamoylchlorid.
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Beispiele von T-Arylglycylamido-S-tetrazolthiomethyl- oder -1,3,4-thiadiazolthiomethyl-3-cephem-4-carbonsäuren der Formel II werden im folgenden angegeben, wobei sich die Substituenten R1 und R_ auf Reste aus der Formel II beziehen:
Phenyl
4-Hydroxyphenyl 4-Chlorphenyl 4-Chlorphenyl 3-Chlor-4-hydroxyphenyl 4-Hydroxyphenyl 3-Hydroxyphenyl Phenyl
3,5-Dichlor-4-hydroxyphenyl 2-Thienyl 2-Furyl
3-Thlenyl 3,5-Dichlor-4-hydroxyphenyl 3-Bromphenyl 4-Fluorphenyl
1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl
1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl
1-Methyl-1H-tetrazol-5-y1
i-Äthyl-IH-tetrazol-5-yl
5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl 5-n-Propyl-1,3,4-thiadiazol-2-j 1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl
1-Methyl-1H-tetrazol-5-y1
1-Methy1-1H-tetrazol-5-y1
5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl 5-Methy1-1,3,4-thiadiazol-2-yl
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird beispielsweise 7-(D-Phenylglycylamido)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure in Acetonitril suspendiert, das als Säurebindemittel überschüssiges Propylenoxid enthält. Das Ausgangsmaterial wird in Form eines silylierten Derivats solubilisiert, indem man die Suspension mit einem SiIyliermittel, wie Bis(trimethylsilyl)acetamid, versetzt. Die so hergestellte Lösung wird dann auf eine Temperatur zwischen O und 5 °C gekühlt, und mit einer Lösung mit zumindest einer äquimolaren Menge
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N-(2-Chlorbenzoyl)-N-itiethylcarbamoylchlorid in Acetonitril versetzt. Nach 2 bis 4 Stunden langem Rühren in der Kälte läßt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur kommen. Das Reaktionsgemisch wird hierauf unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, worauf man aus dem erhaltenen Rückstand das Reaktionsprodukt 7-/alpha-(3-o-Chlorbenzoyl-3-methyl-1-ureido)-alpha-phenylacetamido/-3-(i-methyl-IH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-S-cephem-^-carbonsäure mit Äthylacetat extrahiert.
Beispiele erfindungsgemäßer N-Acylureidocephalosporine der Formel I, worin R3 für Wasserstoff steht, sind folgende:
7-/alpha-(3-Acety1-3-methy1-1-ureido)-alpha-phenylacetamido/-3-(1-methyl-IH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
7-/alpha-(3-Benzoyl-3-methyl-1-ureido)-alpha-(4-hydroxyphenyl)acetamido/-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
7-/alpha(3-(2-Chlorbenzoyl)-3-methy1-1-ureido)-alpha-(4-chlorphenyl)acetamido/-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
7-/alpha-(3-Cinnamoyl-3-methyl-1-ureido)-alpha-(3-chlor-4-hydroxyphenyl)acetamido/-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
7-/alpha-(3-(3-Nitrocinnamoyl)-3-methy1-1-ureido)-alpha-(3-hydroxyphenyl)acetamido/-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
7-/alpha-(3-(2,4-Dichlorbenzoyl)-3-methy1-1-ureido)-alpha-(4-chlorphenyl)acetamido/-3-(i-methyl-iH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
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7-/alpha- (3- (2-Chlorbenzoyl) -S-methyl-i-ureido-alpha- (3,5-dichlor-4-hydroxyphenyl) acetamido/-3- {1 -methyl-IH-tetrazol-5-ylthiomethyl) -3-cepheItι-4-carbonsäure.
Die Antibiotica der Formel I, worin R, für Wasserstoff steht, beispielsweise die oben erwähnten Verbindungen, lassen sich mit anorganischen Basen und Aminen in pharmazeutisch unbedenkliche Salze überführen. Die Natrium- und Kaliumsalze der Antibiotica können mit Natrium- und Kaliumcarbonat hergestellt werden. Durch Umsetzung der Säureform des Antibioticums mit Lithiumcarbonat entsteht das Lithiumsalz. Salze nichttoxischer pharmazeutisch unbedenklicher Amine sind beispielsweise das mit Dimethylamin gebildete Dimethylaramoniumsalz, das mit Dicyclohexylamin entstandene Dicyclohexylaminsalz, das mit Diäthanolamin gebildete Diäthanolaminsalz, das mit Tris-(hydroxymethyl)aminomethan (Trispuffer) gebildete Salz und ähnliche Aminsalze.
Die Verbindungen der" Formel I, worin R3 für einen Indanylrest der Formel
steht, nämlich die Indanylester, lassen sich herstellen, indem man 5-Indanol in einem inerten Lösungsmittel, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, mit der freien Säureform des N-Acylureidocephalosporins der Formel I, worin R3 Wasserstoff bedeutet, in Gegenwart eines Kondensationsmittels, beispielsweise eines Diimids, wie Dicyclohexylcarbodiimid, umsetzt. Die Umsetzung wird bei etwa 2O bis 35 0C über eine Zeitspanne von etwa 6 bis 8 Stunden
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durchgeführt. Die Gewinnung des Indanylesters erfolgt, indem man das Reaktionsgemisch zuerst mit Wasser verdünnt und das Ganze dann zur Entfernung des als Nebenprodukt auftretenden Dicyclohexylharnstoffes filtriert. Aus dem Filtrat wird anschließend der Ester extrahiert.
Die Phthalidylester der Formel I, worin R- für einen Phthalidylrest der Formel
steht, lassen sich herstellen, indem man ein Bromphthalid der Formel
mit einem Salz einer Cephalosporinsäure der Formel I umsetzt. Die Veresterung kann in Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Tetrahydrofuran oder Dioxan vorgenommen werden, indem man ein Gemisch aus äquimolaren Mengen des Cephalosporinsalzes und Bromphthalid erhitzt. Für die Umsetzung kann man das Natrium- oder Kaliumsalz der Cephalosporinsäure verwenden.
Die Cephalosporinantibiotica der Formel I, worin R3 Wasserstoff bedeutet, können in die Acyloxymethylester, bei denen R3 für die Gruppe
0
-CH2-O-C-Y
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steht, umgewandelt werden, indem man ein Alkalisalz der Cephalosporincarbonsäure, beispielsweise das Lithium-, Natrium- oder Kaliumsalz, mit einem Acyloxymethylhalogenid
der Formel
X-CH2-O-C-Y ,
worin X Chlor oder Brom bedeutet und Y die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt. Als Acyloxymethylhalogenide lassen sich beispielsweise Chlormethylacetat, Brommethylacetat, Br omme thy lpropionat, Chlormethylpivaloat oder Benzoyloxymethylchlorid verwenden.
Die erfindungsgemäßen Acylureidocephalosporinantibiotica (Formel I, R3 = H) inhibieren das Wachstum einer breiten Vielfalt grampositiver und gramnegativer pathogener Mikroorganismen. Die bekannten Cephalosporinantibiotica sind zwar hochwirksam gegenüber grampositiven Mikroorganismen, sie haben jedoch nur ein beschränktes gramnegatives Spektrum. Zur Herstellung von Cephalosporinantibiotica mit einem breiteren gramnegativen Aktivitätsspektrum wurden große Anstrengungen unternommen. Diese Anstrengungen führten zwar bei bestimmten Cephalosporinen zum gewünschten Erfolg, doch hatten diese Verbindungen dann in einem ziemlichen Ausmaß ihre hervorragende grampositive Wirkung verloren.
Die erfindungsgemäßen Cephalosporinantibiotica stellen Breitbandantibiotica dar, da sie gegenüber einem breiten Spektrum gramnegativer Mikroorganismen hervorragend wirken und gleichzeitig ihre starke Wirksamkeit gegenüber grampoeitiven Mikroorganismen nicht verlieren. So inhibieren die Verbindungen der Formel I beispielsweise das Wachstum von Enterobacter, indolpositivem und indolnegativem Proteus, Aerobacter, Pseudomonas, Klebsieila, Serratia,
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Streptococcus Gruppe D, Staphylococcus und penicillinresistenten Stämmen von Staphylococcus.
Die erfindungsgemäßen Cephalosporinantibiotica der Formel X, bei denen R3 für Wasserstoff steht, eignen sich zur Bekämpfung von durch gramnegative und grampositive Mikroorganismen hervorgerufenen Infektionen. Die Antibiotica und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze können zur Behandlung des infizierten Wirts parenteral verabreicht werden, beispielsweise intravenös oder intramuskulär.
Die Cephalosporinester der Formel TL1 bei denen R3 für Indanyl, Phthalidyl oder Acyloxymethyl steht, beispielsweise die Acetoxymethylester, sind wirksame oral verabreichbare Antibiotica.
Die Wirksamkeit der Acylureidocephalosporine wird anhand der unter Verwendung typischer Verbindungen beim in vitro-Versuch gegenüber mehreren gramnegativen Bakterien sowie Staphylococcus erhaltenen Ergebnisse gezeigt. Diese Versuchsergebnisse stammen aus dem Standard-Gradienten-Platten-Verfahren, und sie sind in Form von Minimalinhibierungskonzentrationen für die Versuchsverbindungen in mg pro Milliliter (mg/ml) angegeben.
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Tabelle
Antibiotlsche Wirksamkeit von N-Acylureidocephalosporinen /Minimalinhibierungskonzehtratlon(mg/ml)_/ • 1 2 ο
Testverbindung No.		 4,0 5 6 Z 8
0,6 1,0 5,8 2,0 6,0 4,0 4,0
Testorgariismus 5,0 4,0 2,0 0,7 3,5 7,0 6,3 6,5
Shlgella sp. 0,6 0,6 3,5 6,8 1,0 0,7 0,6 1,0
Escherichia coli 3,0 6,8 0,2 5,0 4,0 6,8 7,0 5,5
Klebsieila pneumoniae 0,6 3,5 3,5 17 1,0 5,5 5,0 1,0
Aerobacter aerogenes 20 40 4,0 5,0 30 72,5 30 45
Salmonella heidelberg 1,0 5,5 22 0,9 6,5 16 12 40
Pseudomonas aeruginosa 3,0 5,0 5,5 0,9 3,0 6,5 4,0 1,0
Serratia marcescens 4,0 5,0 4,0 0,4 4,0 6,5 4,0 4,5
V-41 0,5 0,9 4,5 0,5 0,8 0,6 0,5
V-32 0,5
V-84
Die Organismen V-41, V-32 und V-84 sind penicillinresistente Staphylococcus-Stämme.
Die Verbindungen mit den Nummern 1 bis 9 beziehen sich auf Verbindungen der Formel I, worin R3 für H steht, mit folgenden weiteren Substituenten:
R-C(O)
1 Cinnamoyl Phenyl
2 Cinnamoyl 4-Hydroxyphenyl
3 Cinnamoyl 4-Hydroxyphenyl
4 2-Chlorbenzoyl Phenyl
5 4-Chlorbenzoyl Phenyl
6 4-Chlorbenzoyl 4-Hydroxyphenyl
7 4-Chlorbenzoyl 4-Hydroxyphenyl
8 Acetyl Phenyl
!^Methyl-1H-tetrazol-5-yl 1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl 1-Methyl-1H-tetrazol~5-yl 1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl 1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl i-Methyl-IH-tetrazol-5-yl
Eine bevorzugte Gruppe von N-Acylurexdocephalosporinen hat die Formel I, in der
R1 Phenyl, Hydroxyphenyl, hydroxysubstituiertes Halogenphenyl oder Thienyl bedeutet, der Substituent
R2 für
N.
oder
-CH.
steht, und der Substituent
R_ Wasserstoff bedeutet, und es gehören hierzu natürlich auch die entsprechenden Salze mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren.
Ganz besonders bevorzugte erfindungsgemäße Antibiotica sind die Verbindungen der Formel I, worin R für
H=CH^
steht, der Substituent R^ Phenyl, Hydroxyphenyl oder hydroxysubstituiertes Halogenphenyl bedeutet, der Substituent R2 für 1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl oder 5-Methyl-1, 3,4-thiadiazol-2-yl steht, und der Substituent R- Wasserstoff bedeutet, sowie die pharmazeutisch unbedenklichen nichttoxischen Salze hiervon.
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Typische Verbindungen der letztgenannten bevorzugten Verbindungsgruppe sind
7-/alpha- (S-o-Chlorbenzoyl-S-methyl-i-ureido) -alpha- (4-hydr oxy phenyl) acetamido/-^- (i-methyl-IH-tetrazol-5-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carbonsäure
7-/alpha-(3-p-Chlorbenzoyl-3-methyl-1-ureido)-alpha-(3-chlor-4-hydroxyphenyl)acetamido/-3-{5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
7-/alpha- O-o-Chlorcinnamoyl-S-methyl-i-ureido) -alpha-3-hydroxyphenyl)acetamido/-3-(1-methyl-IH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
7-/alpha-(S-m-Nitrocinnaraoyl-S-methyl-i-ureido)-alphaphenylacetamido/-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure und
7-/alpha- O-o-Chlorbenzoyl-S-methyl-i-ureido) -alpha-(3,5-dichlor-4-hydroxyphenyl) acetamido_/-3- (5-methyl-1 #3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carbonsäure,
sowie die pharmazeutisch unbedennklichen nichttoxischen Salze hiervon.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.
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Beispieli Herstellung von N-Acyl-N-methylcarbamoylchlorid
Das im folgenden für die Herstellung von N-(o-Chlorbenzoyl)-N-raethylcarbaraoylchlorid beschriebene Verfahren wird auch zur Herstellung der verschiedenen bei den anderen Beispielen verwendeten Carbamoylchloride eingesetzt.
Eine Lösung von 17,5 g o-Chlorbenzoylchlorid in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran wird unter Stickstoffatmosphäre bei einer Temperatur von 0 0C tropfenweise unter Rühren mit 16 ml 40-prozentigem Methylamin in Wasser versetzt. Das Gemisch wird dann unter Erwärmen auf Raumtemperatur 0r5 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, worauf man das als Rückstand erhaltene rohe Reaktionsprodukt in einem Gemisch aus Äthylacetat und Wasser löst. Die organische Phase wird abgetrennt und der Reihe nach mit 0,5 η Chlorwasserstoff säure, 0,6 m Natriumbicarbonat und mit Salzlösung gewaschen. Die gewaschene Äthylacetatlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wodurch man 13,3 g N-Methyl-o-chlorbenzamid in Form eines weißen kristallinen Feststoffes erhält.
Eine Lösung von 8,5 g (50 mMol) des N-Methylamids in 150 ml Tetrahydrofuran wird unter Argonatmosphäre auf -78 0C gehalten und über eine Zeitspanne von 0,5 Stunden mit 32 ml einer 1,6 m Lösung von n-Butyllithium in Hexan versetzt. Das Gemisch wird 0,5 Stunden auf -78 0C gehalten und dann mit einer Spritze zu 100 ml einer unter Stickstoff auf -78 0C gehaltenen Lösung aus 50 ml Tetrahydrofuran und 50 ml Phosgen gegeben. Man läßt das Reaktionsgemisch unter Stickstoff langsam auf Raumtemperatur erwärmen und überschüssiges Phosgen abdampfen. Zum Auflösen des
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Reaktionsproduktes wird das konzentrierte Reaktionsgemisch mit trockenem Benzol versetzt, worauf man das Benzol vom unlöslichen Lithiumchlorid dekantiert. Die Benzollösung wird unter vermindertem Druck eingedampft, und auf diese Weise erhält man eine nahezu quantitative Ausbeute an N-(o-Ghlorbenzoyl)-N-methylcarbamoylchlorid.
NMR (60 MHz, Chloroform): 3,40 (s, 3H) und
7,35 (s, 4H) delta.
B-e !spiel- 2
7-£alpha- P-o-Chlorbenzoyl-S-methyl-i-ureido) -alpha-phenylacetamido/-3-(i-methyl-iH-tetrazol-5-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carbons äure
Eine Suspension aus 476 mg (1 mMol) 7-(D-Phenylglycylamido)-3-(1-methyl-iH-tetrazol-5-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carbonsäure in 8 ml Acetonitril, das 2 ml Propylenoxid enthält, wird mit 1 ml Bis(trimethylsilyl)acetamid versetzt. Sobald die Suspension homogen geworden ist, wird das Reaktionsgemisch- auf 0 0C gekühlt und unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 0,17 ml N-(o-Chlorbenzoyl)-N-methy1-carbamoylchlorid in 2 ml trockenem Acetonitril versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei 0 0C gerührt, worauf man es auf Raumtemperatur erwärmen läßt. Sodann gießt man das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus Äthylacetat und Wasser, und stellt den pH-Wert des Gemisches mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf 2,5 ein. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser sowie Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Eindampfen der getrockneten organischen Phase erhält man 370 mg des Produkts in Form eines zurückbleibenden weißen Schaums.
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Ein Dünnschichtchromatogramm auf Silicagel, das mit Chloroform:Methanol (7:3, Volumen:Volumen) entwickelt wird, zeigt nach Sichtbarmachung unter einem UV-Licht oder in einer Jodkammer, daß es sich dabei um ein einheitliches Material handelt.
NMR (6OMHz,CDCl3); 10,0 (d, J = 6, Amid), 8,0 - 7,2 (aromatisch, Amid und Säure, 12H), 6,0 - 5,5 (m, 2H), 4,95 (d, J = 3, 1H), 4,4 (breit, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,6 (breit, 2H) und 3,05 (s, 3H) delta.
Beispiel 3
7-/alpha-(3-p-Chlorbenzoyl-3-methyl-1-ureido)-alphaphenylacetamido/-3-(i-methyl-iH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
Nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren werden 460 mg (1 mMol) 7-(D-Phenylglycylamido)-3-(1-methyl~1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure in 8 ml Acetonitril, das 2 ml Propylenoxid enthält, suspendiert und mit 1 ml Bis(trimethylsilyl)acetamid in Lösung gebracht. Die so erhaltene Lösung wird mit 232 mg (1 mMol) N-(p-Chlorbenzoyl)-N-methylcarbamoylchlorid versetzt, das in 5 ml Acetonitril gelöst ist. Das Reaktionsgemisch wird in der Kälte etwa 2 Stunden gerührt, worauf man es auf Raumtemperatur erwärmen läßt. Durch Anwendung der in Beispiel 2 beschriebenen Extraktions-, Ansäuerungs- und Waschverfahren erhält man aus dem Reaktionsgemisch 3o8,6 mg Produkt.
5G98A0/1098
- 2O -
Das Infrarotspektrum (KBr-Pellet) dieses Produkts zeigt einen ß-Lactamcarbonylabsorptionspeak bei 1780 cm
Das ültraviolettabsorptionsspektrum des Produkts in Äthanol verfügt über einen 7L max-Wert von 228 und einen Wert für £. von 22 700.
Die elektrometrische Titration (66 % DMF) des Produkts ergibt einen pKa-Wert von 4,75 für die C.-Carbonylgruppe.
Beispiel .4
7-/alpha- O-p-Chlorbenzoyl-S-methyl-i-ureido) -alpha- (4-hydroxyphenyl)acetamido/-3-(1-methyl-iH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
Unter Einsatz der Lösungsbedingungen und Lösungsmittel sowie Reagentien des Beispiels 2 setzt man 7-(4-Hydroxyphenylglycylamido)-3-(i-methyl-IH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (630 mg, 1 mMol) mit 1 Millimol N-(p-ChlorbenzoyD-N-methylcarbamoylchlorid um, und erhält so 327,3 mg der obigen Verbindung.
I. R. (KBr) : 1770 cm"" , ß-Lactamcarbonyl u.V. (Äthanol): λ. max 234 £. = 28 000. Titration (66 % DMF): pKa 5,15.
Beispiel 5
7-/alpha-O-p-Chlorbenzoyl-S-methyl-i-ureido)-alpha-(4-hydroxyphenyl) acetamido/-3- (5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carbonsäure _^__
Unter Anwendung des in Beispiel 2 beschriebenen Acy Her- und Gewinnungsverfahrens wird 1,06 g (2 mMol) 7-(4-Hydroxyphenylglycylamido)-3-(5-methyl-1 ,S^-thiadiazol^-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carbonsäure mit 464 mg (2 mMol) N-(p-Chlorbenzoyl)-N-methylcarbamoylchlorid umgesetzt, wodurch man 708 mg
50984Ό/1098
der Titelverbindung erhält.
I.R. (KBr-Pellet): 1775 cm"" , ß-Lactamcarbonyl. U.V. (Äthanol) :λ. max 233, £. = 26 500. Titration (66 % DMF): pKa 5,1, scheinbares Molekulargewicht 684.
Beispiele
7-/alpha- p-Cinnainoyl-S-methyl-i-ureido) -alpha-pheny!acetamido/^- (i-nethyl-IH-tetrazol-5-yrthiomethyl) -3-cephem-4-carbonsäure
Unter Anwendung der in Beispiel 2 beschriebenen Acylier- und Gewinnungsverfahren wird 460 mg (1 mMol) 7-Phenylglycylamido-3-(i-methyl-IH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure mit BSA silyliert und bei -15 0C in Acetonitril mit 224 mg N-Cinnamoyl-N-methylcarbamoylchlorid umgesetzt, wodurch man 239,8 mg der Titelverbindung erhält.
I. R. (KBr-Pellet): 1770 cm" , ß-Lactamcarbonyl. U.V. (Äthanol): Ti max 283, ζ. = 19 200. Titration (66 % DMF): pKa 4,8.
Beispiel 7
7-/alpha- (3-Cinnamoyl-3-methyl-1-ureido> -alpha- (4-hydroxyphenyl) acetamido/-3- (i-methyl-IH-tetrazol-5-ylthiomethyl) 3-cephem-4-carbonsäure
630 mg (1 mMol) 7-(4-Hydroxyphenylglycylamido)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure werden in 8 ml Acetonitril suspendiert, das 2 ml Propylenoxid enthält, worauf man die Suspension zum Lösen mit 1 ml Bis(trimethylsilyl)acetamid erhitzt. Die erhaltene Lösung
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25U020
wird auf -15 0C gekühlt und tropfenweise unter Rühren mit einer Lösung von 224 mg (1 mMol) N-Cinnamoyl-N-methylcarbamoylchlorid in 5 ml Acetonitril versetzt. Nach dem in Beispiel 2 für die Gewinnung des Acylierungsproduktes angegebenen Gewinnungs- und Isolierverfahren erhält man 140 mg der Titelverbindung.
— 1 I.R. (KBr-Pellet): 1775 cm , ß-Lactamcarbonyl.
U.V. (Äthanol): /L max 278, £ = 19 O6O. Titration (66 % DMF): pKa 5,0.
Beispiel 8
7-^alpha- (3-Cinnamoyl) -3-methyl-1 -ureido) -alpha-(4-hydroxyphenyl) acetamido/-3- (5-methyl-1,3,4~thiadiazol-2-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carbonsäure
Durch Einsatz der in Beispiel 2 beschriebenen Acylierbedingungen, Reagentien und Lösungsmittel werden 1,06 g (2 mMol) 7-(p-Hydroxyphenylglycylamido)-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-y lthiomethyl) -3-cephem-4-carbonsäure in propylenoxidhaltigern Acetonitril in Form des Trimethylsilylderivats mit 418 mg ( 2 mMol) N-Cinnamoyl-N-methylcarbamoylchlorid umgesetzt, wodurch man 195 mg der Titelverbindung erhält.
I.R. (KBr-Pellet): 1775 cm , ß-Lactamcarbonyl. U.V. (Äthanol) : X max 281, €. = 28 150. Titration (66 % DMF): pKa 5,1, scheinbares Molekulargewicht 677.
5098 4 0/1098
- 3.3 -
Beispiel 9
7-/alpha-(S-Acetyl-S-methyl-i-ureido)-alpha-phenylacetaraidoy-S-(1-methyl-1H-tetra2ol-5-ylthiomethyl)-3-cephem~4-carbonsäure
7-(D-Phenylglycylamido)-3-(i-methyl-IH-tetrazol-5-ylthiomethyl) 3~cephemr-4-carbonsäure wird mit einer äquimolaren Menge von N-Acetyl-N-methylcarbamoylchlorid nach den in Beispiel 2 beschriebenen Acylierbedingungen und unter Einsatz der dort angegebenen Lösungsmittel und Techniken umgesetzt, wodurch man die Titelverbindung erhält.
I.R. (Chloroform): 1770 cm , ß-Lactamcarbonyl.
NMR (CDCl3) ι Signal bei 7,2 - 7,6 (5H, aromatisch), 5,4 - 5,9 (m, 2H), 4,88 (d, 1H), 4,2-4,4 (m, 2H), 3,85 (s, 3H, Tetrazol-1-methyl), 3,5 - 3,8 (m, 2H), 3,17 (s, 3H, N-Methyl) und 2,27 (s, 3H, N-Acetyl) delta.
509840/1098

Claims (14)

  1. - 24 -
    Patentansprüche
    Acylureidocephalosporine der Formel
    ο ο η o ;h ß
    R-C-N-C-N-CH-C-N '
    ι ι
    CH-. R4
    COOR.
    R für Cj-C.~Alk.yl oder eine Gruppe der Formel
    h=ch·)
    steht, worin a und a1 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen oder Nitro bedeuten und η für 0 oder 1 steht,
    R1 . Phenyl, Hydroxyphenyl, Halogenphenyl, hydroxysubstituiertes Halogenphenyl, Thienyl oder Fury Γ bedeutet,
    R2 für
    N N
    oder
    _N
    JL.
    steht, worin Z
    bedeutet,
    509840/1098
    25U020
    BRD 2£
    R- Wasserstoff, Xndanyl, Phthalidyl oder eine Acyloxymethylgruppe der Formel
    O
    -CH2-O-C-Y
    bedeutet, worin Y für C.-C.-Alkyl oder Phenyl steht, und, falls der Subs ti tuen t R- für Wasserstoff steht, die pharmazeutisch unbedenklichen nichttoxischen Salze hiervon.
  2. 2. Acylureidocephalosporine nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Substituent R- Phenyl, Hydroxyphenyl, hydroxysubstituiertes Halogenphenyl oder Thienyl bedeutet und der Substituent R3 für Wasserstoff steht, sowie die pharmazeutisch unbedenklichen nichttoxischen Salze hiervon.
  3. 3. Acylureidocephalosporine nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Substituent R für C.-C .-Alkyl steht.
  4. 4. Acylureidocephalosporine nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Substituent R für einen Rest der Formel
    H=CHJ— η
    509840/1098
    25U020
    BRD - 26 -
    steht und der Substituent R- Phenyl, Hydroxyphenyl oder hydroxysubstituiertes Halogenphenyl bedeutet.
  5. 5. Acylureidocephalosporine nach einem der Ansprüche
    1/2 oder 4y dadurch gekennzeichnet, daß das Symbol η für den Wert 0 steht.
  6. 6. !-/alpha- (3-o-Chlorbenzoy1-3-methy1-1-ureido) -alpha-
    phenylacetainido/-3- (1-methyl-1 H-tetrazbl-5-y lthiomethyl) -3-cephem-4-carbonsäure nach einem der Ansprüche 1,2,4 oder 5.
  7. 7. 7-/alpha- (3-p-Chlorbenzoy1-3-methy1-1 -ureido) -alpha-
    pheny lacetamido/- 3- (1-methy 1-1 H-tetrazol-5-y lthiomethyl) -S-cephem-S-carbonsäure nach einem der Ansprüche 1,2,4 oder 5.
  8. 8. 7-/alpha- (3-p-Chlorbenzoy 1-3-methy 1-1 -ureido) -alpha-
    (4-hydroxyphenyl) acetamido/-3- (i-methyl-IH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure nach einem der Ansprüche 1, 2, 4 oder 5.
  9. 9. 7-/alpha- (3-p-Chlorbenzoy 1-3-methy 1-1 -ureido) -alpha-
    C4-hydroxyphenylacetamido/-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephera-4-carbonsäure nach einem der Ansprüche 1, 2, 4 oder 5.
    509840/1098
    BRD - 2 7 -
  10. 10. Acylureidocephalosporine nach einem der Ansprüche 1,2 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Symbol η für 1 steht.
  11. 11. 7-^alpha-(S-Cinnamoyl-S-methyl-i-ureido)-alphaphenylacetamido/-3-(i-methyl-IH-tetrazol-5-ylthiomethyl) 3~cephem-4-carbonsäure nach einem der Ansprüche 1, 2, 4 oder 10.
  12. 12. 7-£alpha-p-Cinnamoyl-S-methyl-i-ureido)-alpha-(4-hydroxyphenyl)acetamidoZ-3-(1-methyl-IH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure nach einem der Ansprüche 1, 2, 4 oder 10.
  13. 13. 7-/alpha-(3-Cinnamoy1-3-methy1-1-ureido)-alpha-(4-hydroxyphenyl)acetamid£/-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3~cephem-4-carbonsäure nach einem der Ansprüche 1,2, 4 oder 10.
  14. 14. Verfahren zur Herstellung von Acylureidocephalosporinen der Formel
    O OH OH ■I HI Il «
    R-C-N-C-N-CH-C-N ι ι
    3 R1
    COOR3
    5098A0/1098
    25U020
    BRD - 545 <·
    worin die Substituenten R, R-, R„ und R_ die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man eine 7-(D-alpha-Amino-alpha-arylacetamido}-3-cephem-4-carbonsäure der Formel
    O H
    HJN-CH-C-N .——-Τ \.
    _N
    COOH
    worin die Substituenten R- und R- obige Bedeutung besitzen, mit einem Carbamoylchlorid der Formel
    R-C-N-C-Cl
    CH-,
    worin der Substituent R obige Bedeutung hat, umsetzt, und die auf diese Weise erhaltene Säure, falls der Substituent R3 für Wasserstoff steht, gewünschtenfalls in den entsprechenden Ester überführt, bei dem der Substituent R3 eine andere Bedeutung hat als Wasserstoff.
    509840/1098
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