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DE2508775A1 - Neues triensteroidderivat, verfahren zu seiner herstellung und pharmazeutische zusammensetzung - Google Patents

Neues triensteroidderivat, verfahren zu seiner herstellung und pharmazeutische zusammensetzung

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Publication number
DE2508775A1
DE2508775A1 DE19752508775 DE2508775A DE2508775A1 DE 2508775 A1 DE2508775 A1 DE 2508775A1 DE 19752508775 DE19752508775 DE 19752508775 DE 2508775 A DE2508775 A DE 2508775A DE 2508775 A1 DE2508775 A1 DE 2508775A1
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DE
Germany
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triene
compound
oxo
compound according
estra
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DE19752508775
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DE2508775C2 (de
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Genevieve Dr Azadian
Andre Pierdet
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Sanofi Aventis France
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Roussel Uclaf SA
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0066—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa
    • C07J1/007—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
    • C07J1/0077—Ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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Description

Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Asomann - Dr. R. Koenigsberger Dipl.-Phys. R. Holzbauer - üipl.-ing. F. Klingseisen - Dr. F. Zumstein jun.
PATENTANWÄLTE
TELEFON: SAMMEL-NR 22 5341
TELEX 529979 TELEGRAMME: 2UMPAT
POSTSCHECKKONTO:
MÜNCHEN 91139B09, BLZ 700100 8O
BANKKONTO: BANKHAUS H. AUFHÄUSER
KTO.-NR. 397997. BLZ 7OO 306 00
8 MÜNCHEN 2.
BRÄUHAUSSTRASSE 4
Cas 1656 D
97/Pi
ROUSSEI-UCIA?, Paris/Frankreich.
Neues Triensteroidderivat, Verfahren zu seiner Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzung
Die Erfindung betrifft ein neues Triensteroidderivat, nämlich das 3-0x0-17 ß-n-amyloxyöstra-4,9,11-trien.
Man kennt "bereits viele Triensteroide, die in 17-Stellung eine A'thergruppe tragen. Einige davon wurden z. B. in der französischen Patentschrift 1 492 985 beschrieben Die vorstehend genannte Verbindung wurde jedoch bislang nicht beschrieben. Man kennt ferner die anaboleibzw. anabolisierenden und androgenen Eigenschaften einiger dieser Steroide.
Es wurde nunmehr gefunden, daß das 3-Oxo-17ß-n-amyloxyöstra-4,9,11-trien eine anabole und androgene Aktivität aufweist, die denjenigen von Verbindungen mit ähnlicher Struktur sehr überlegen sind, insbesondere bei bukaler Verabreichung und daß ferner diese Verbindung eine sehr schwache Hepato- bzw. lebertoxizität aufweist. Diese Eigenschaften rechtfertigen die Verwendung des 3-Oxo-i7ß-n-amyloxyöstra-4,9,11-triens bei der Human- oder Tier-
"609816/1144
therapie.
So kann das 3-0xo-17ß-n-amyloxyöstra-4,9,11-trien als Arzneimittel eingesetzt werden, zur Bekämpfung insbesondere der Asthenie bzw. Kraftlosigkeit, Magerkeit, Osteoporose und Impotenz.
Die brauchbare Dosis variiert je nach dem Behandlungsgegenstand, der Verabreichungsart und der zu behandelnden Erkrankung; sie kann z. B. beim Erwachsenen oral verabreicht, pro Tag zwischen 1 und 100 mg liegen.
Das 3-Oxo-i7ß-n~amyloxyöstra-4,9,11-trJen kann bukal oder transkutan verabreicht werden und kann z. B. in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln oder von injizierbaren Suspensionen oder Lösungen vorliegen.
Die Erfindung betrifft ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, die das 3-Oxo-17ß-n-amyloxjröstra-4» 9,11-trien als Wirkstoff enthalten. Diese Zusammensetzungen können nach den üblichen Verfahren zur Herstellung von Pharmaka hergestellt werden.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung des 3-0x0-17ß-n-amyloxyöstra-4, 9,11-triens, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein alkalisches Mittel auf eine Verbindung der Formel
(D
einwirken läßt, worin K eine Ketalgruppe darstellt, man dann die erhaltene Verbindung der Einwirkung eines Pentylhalogenids unterwirft, um die Verbindungen der Formel II
609816/1144
(ID
zu erhalten, die man der Einwirkung eines Mittels zur sauren Hydrolyse unterwirft, welches dazu befähigt ist, die Keton-Punktion in 3-Stellung freizusetzen, so daß man das 3-Oxo-17ßn-amyloxyöstra-4»9,11-trien erhält.
K bedeutet vorzugsweise eine cyclische Alkylketalgruppe mit "bis 4 Kohlenstoffatomen und insbesondere das Äthylenketal oder Propylenketal, oder auch ein Dialkylketal, wie z. B. das Dimethyl- oder Diäthylketal.
Das alkalische Mittel ist vorzugsweise ein Alkaliamid, ein Alkalihydrid, wie Natriumhydrid, ein Alkalimetall, ein Alkalialkoholat oder eine Alkaliorganometallverbindung, bzw. Organoalkalimetallverbindung.
Die Reaktion der Verbindung der Formel I mit dem alkalischen Mittel erfolgt vorzugsweise in Tetrahydrofuran.
Das Penty!halogenid ist vorzugsweise das Pentylbromid, -Chlorid oder -jodid.
Das Mittel zur Hydrolyse bzw. das Hydrolyseagens ist vorzugsweise Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Zitronensäure oder p-Toluolsulfonsäure.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung, ohne sie jedoch einzuschränken.
Beispiel 1 Herstellung des 3-Oxo-17ß-gt-amyloxyöstra-4< 9«11-triens
609815/1 1 U
Stufe A: 3-Äthylendioxy-17ß-n-amyloxy-östra-4,9,11-trien
4,5 g Natriumhydrid (50 $ig in Öl) werden in 90 ecm Tetrahydrofuran eingeführt. Anschließend werden 22,5 ecm Dimethylsulfoxyd zugegeben. Man rührt die so erhaltene Suspension 30 Minuten bei 220C. Man gibt auf einmal 3 g 3-Äthylendioxy —17ß-hydroxy-östra-4,9,11-trien hinzu. Man rührt die so erhaltene Suspension 30 Minuten bei 220G und gibt auf einmal 6 ecm Jodpentan hinzu. Man rührt die so erhaltene Suspension 17 Stunden bei 220C. Man gibt anschließend tropfenweise 60 ecm Wasser hinzu. Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet und verdampft die so erhaltene Lösung. Man erhält 4,3 g eines Harzes, welches man so wie es ist in der nachstehenden Stufe verwendet.
Stufe B: 3-Oxo-17ß-n-amyloxy-östra-4,9,11-trien
Man gibt die 4,3 g des in Stufe A erhaltenen Harzes in eine Lösung aus 80 ecm Tetrahydrofuran und 40 ecm Essigsäure (mit 50 $ Wasser). Man rührt die so erhaltene Lösung 1 Stunde und gießt die Lösung in Wasser und neutralisiert sie durch Zugabe von Natriumbicarbonat. Man extrahiert in Methylenchlorid, wäscht die Lösung, trocknet sie und destilliert zur Trockne. Man erhält so 6,5 g eines Öles, das man auf Siliciumdioxyd chromatographiert, wobei mit Isopropylather eluiert wird. Man erhält so 1,510 g 3-Oxo-i7ß-n-amyloxy-östra-4,9,11-trien.
Beispiel 2 Pharmazeutische Präparate
Man stellt Tabletten gemäß der nachstehenden Formulierung dar:
3-Oxo-i7ß-n-amyloxy-östra-4,9,11-trien 25 mg
Exdpient: Talkum, Magnesiumstearat,
Stärke q.s. für eine Tablette
609815/11U
Pharmakologische untersuchung des 3-Oxo-17ß-n-amvloxy-östra-4,9,11-triens:
1. Bestimmung der anabolisierend-androgenen Aktivität
Die Bestimmung erfolgt gemäß der Technik von Hershberger (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1953,83, 175) in etwae abgewandelter Form.
Gruppen aus 5 männlichen Ratten im Alter von 19 bis 21 Tagen werden kastriert und dann täglich während 10 Tagen durch bukale Verabreichung behandelt. Die Tiere werden 24 Stunden nach der letzten Behandlung getötet. Die Prostata und die Samenbläschen werden entnommen und 24 Stunden in eine 10 $>ige Pormollösung in physiologischem Serum fixiert und dann getrocknet und gewogen, Der Levator ani wird entnommen und in frischem Zustand gewogen. Die Zunahme des Gewichtes der Geschlechtsorgane zeigt den anabolisierenden androgenen Effekt der untersuchten Verbindung.
Die Verbindungen wurden bukal verabreicht in einer lösung, enthaltend 0,5 ecm Olivenöl und 0,5 ecm Carboxymethylcellulose (0,25 #ig in Wasser).
Die erhaltenen Ergebnisse waren wie folgt: (Das 3-Oxo-i7ß-n-amyloxy-östra-4,9,11-trien wurde im Vergleich mit bereits beschriebenen Derivaten mit ähnlicher Struktur untersucht).
609815/1 1
0
10
30
90		 18,7
28,4
47,1
53,1		 Samenbläs
chen - mg		 Prostata
mg
0
100
000		 11,4
25,3
38,7		 5,5
13,1
23,5
64,0		 11,2
27,7
44,7
79,0
Tabelle 0
20
100
500		 13,0
29,0
23,5
37,5		 4,3
14,9
66,8		 9,8
33,5
74,4
0
10
100
000		 14,3
20,7
33,3
49,2		 4,5
17,0
16,7
52,3		 7,0
34,1
39,0
66,2
0
10
100
000		 14,3
24,6
41,9
44,0		 4,7
9,9
26,4
97,1		 7,6
18,4
41,7
88,7
Untersuchte Dosis levator ani
Verbindungen μg/Ratte/ mg
Tag		 0
10
100		 24,1
28,7
49,2		 4,7
9,2
28,7
116,0		 7,6
13,5
46,4
104,8
3-Oxo-i 7ß-n-amyloxy-
östra-4,9,11-trien		 4,8
8,2
36,7		 8,4
12,8
39,0
3-Oxo-i7ß-n-propyl-
oxy-östra-4,9,11-
trien
1
3-Oxo-i7ß-(2!-me
thyl) -allyloxy-
östra-4,9,11-trien
3-Oxo-i7ß-(cyclo-
propy1)-methoxy-
4,9,11-trien
1
3-Oxo-i7ß-isobutyl-
oxy-4,9,11-trien
1
3-0x0-17ß-(3'-methyl)-
but-2'-enyloxy-östra-
4,9,11-trien
60981 S/1
Schlußfolgerung: Bukal verabreicht, besitzt das 3-Oxo-17ß-namyloxy-östra-4»9,11-trien eine anabolisierend-androgene Aktivität, die derjenigen von bereits beschriebenen Derivaten mit ähnlicher Struktur klar überlegen ist.
2. Untersuchung der Leberschädlichkeit
Das 3-Oxo-i7ß-n~amyloxy-östra-4»9,11-trien,verabreicht während 4 aufeinanderfolgender Tage an Kaninchen in einer Dosis von
per OS,
10 mg/kg/ wobei die Tiere am 5. Tag getötet wurden, zog eine Zunahme der Rate derQxalacetat-Transaminase (SGOT) nach sich, ohne eine Änderung der Rate der Retension von Bromsulfonphthalein (BSP) nach sich zu ziehen.
Die Verbindung,untersucht in einer Menge von 5 mg/kg,wird gut durch die Leberzelle vertragen.
609815/1 1

Claims (4)

Patentansprüche
1. 3-Oxo-i7ß-n-amyloxy-östra-4,9,11-trien.
2. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff die Verbindung gemäß Anspruch 1 enthalten.
3· Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein alkalisches Mittel auf eine "Verbindung der Formel I
(D
worin E eine Ketalgruppe darstellt, einwirken läßt, man danach die erhaltene Verbindung der Einwirkung eines Pentylhalogenids unterwirft, um die Verbindung der !Formel II
(II)
zu erhalten, welche man der Einwirkung eines Mittels zur sauren Hydrolyse, das dazu befähigt ist, die Ketonfunktion in 3-Stellung freizusetzen, unterwirft, und so das 3-0xo-17ß-n-amyloxyöstra-4,9,11-trien erhält.
4. Medikamentöse Präparate, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Verbindung gemäß Anspruch 1 enthalten oder daß sie aus dieser Verbindung bestehen.
609815/1144
Jl. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung gemäß Anspruch 1, gegebenenfalls mit üblichen pharmazeutischen Excipienten in eine an die therapeutische Anwendung angepaßte Form bringt.
609815/1 1U
DE2508775A 1974-09-20 1975-02-28 3-oxo-17&beta;-n-amyloxyöstra-4,9,11-trien, Verfahren zu seiner Herstellung und dieses enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung Expired DE2508775C2 (de)

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