DE2503815A1

DE2503815A1 - Indazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel

Info

Publication number: DE2503815A1
Application number: DE19752503815
Authority: DE
Inventors: Yasuo Fujimura; Yugo Ikeda; Tsuneo Iwasaki; Morio Kakimoto; Hiroyuki Nagano; Minoru Shindo
Original assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1974-01-31
Filing date: 1975-01-30
Publication date: 1975-08-07
Also published as: FR2259601A1; GB1489280A; FR2259601B1; DE2503815C2; US3994890A

Description

¹¹ Indazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel ^M

Priorität: 31. Januar 1974, Japan, Nr. 12 184/74

18. Mai. . 1974, Japan, Nr. 55 000/74

3. Juni -1974, Japan, Nr. 61 853/74

12. November 1974, Japan, Nr. 129 521/7-4

26. November 1974, Japan, Nr. 135 184/74

Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

In öen allgemeinen Formeln I, IV und VI können die Reste R und IV gleich oder verschieden sein, oder R und R' können zusr.-vnon mit dem Stickstoffatom, an das sxe gebunden sind,, einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Ring bilden. Als Substituenten des heterocyclischen Ringes kommen vorzugsweise die Methyl- und Phenylgruppe in Frage. Als Halogenatome X werden Fluor-, Chlor- und Bromatome bevorzugt. Die niederen Alkylreste X, R und R¹ enthalten vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome.

509832/1031

ORIGINAL INSPECTED

Spezielle Beispiele für diese Reste sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl- und n-Hitylgruppe. Die niederen Alkenylreste enthalten 2 bis 4 Kohlenstoffatome. Bevorzugt wird die Allylgruppe. Spezielle Beispiele für den heterocyclischen Ring sind die Morpholino-, Piperidino-, Piperazino-, Pyrrolidino-, 1,2,3,6-Tetrahydropyridine- und Phthalimidogruppe.

Im Verfahren (a) wird die Verbindung der allgemeinen Formel II mit der Verbindung der allgemeinen Formel III vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Toluol, Methanol oder Äthanol, bei Temperaturen von Raumtemperatur oder darüber und während eines Zeitraumes von 10 bis 90 Minuten umgesetzt. Vorzugsweise wird die Verbindung der allgemeinen Formel III in mindestens äquimolarer Menge zur Verbindung der allgemeinen Formel II eingesetzt. Vorzugsweise wird die Umsetzung auch in Gegenwart eines Kondensationsmittels, beispielsweise einer mindestens äquimolaren Menge Natriumhydrid, Natriumäthylat, Natriumamid oder Natriumhydroxid, durchgeführt. Wenn die Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel III in Form beispielsweise des Hydrochlorids vorliegt, wird das Salz durch Umsetzen mit einer stärkeren Base, beispielsweise Natriumhydroxid, in das freie Arain überführt, das in einem Lösungsmittel, wie Toluol, gelöst wird.

Bei Verwendung eines quartären Ammoniumsalzes, wie Triäthylbenzylammoniumchlorid, als Katalysator, kann die Umsetzung in Wasser als Lösungsmittel durchgeführt werden.

_J 509832/103 1

Im Verfahren (b) wird die Reduktion bei Temperaturen von Raumtemperatur oder darüber, vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches während eines Zeitraumes von 10 bis 60 Minuten durchgeführt. Die Verbindung der allgemeinen Formel IV wird in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Diäthyläther, gelöst, und die Lösung wird mit der mindestens äquimolaren Menge eines Reduktionsmittels, wie Lithiumaluminiumhydrid, versetzt.

Im Verfahren (c) wird die Verbindung der allgemeinen Formel V mit dem Amin der allgemeinen Formel VI in einem Lösungsmittel, beispielsweise Methanol oder Äthanol, bei Raumtemperatur oder höheren Temperaturen, vorzugsweise bei der Rückflußtemperatür des Reaktionsgemisches, während eines Zeitraumes von 1 bis 5 Stunden umgesetzt. Vorzugsweise wird das Amin der allgemeinen Formel VI in mindestens äquimolarer Menge zur Verbindung der allgemeinen. Formel V eingesetzt. Die Umsetzung kann in Gegenwart eines Katalysators, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, durchgeführt werden. Wenn die Verbindung der allgemeinen Formel I über die Verbindung der allgemeinen Formel II und die Verbindung der allgemeinen Formel V hergestellt wird, kann die Umsetzung in einem Eintopfverfahren durch Zusatz von Formaldehyd und dem Amin zur Verbindung der allgemeinen Formel II und Umsetzung unter den vorstehend angegebenen Bedingungen durchgeführt werden.

Im Verfahren (d) wird die Verbindung der allgemeinen Formel VII in einem organischen Lösungsmittel, wie Äthanol,- gelöst und mit mindestens der äquimolaren Menge Hydrazin, vorzugsweise

5 0 9 8 3 2/1031

Hydrazinhydrat, bei Raumtemperatur oder darüber, vorzugsweisebei der RUckflußtemperatur des Reaktionsgemisches,während eines Zeitraumes von 1 bis 4 Stunden umgesetzt.

Zur Isolierung der entstandenen Verbindung der allgemeinen Formel I wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen. Sodann wird das wäßrige Gemisch mit einem- organischen Lösungsmittel, wie Benzol oder Chloroform, extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Die Verbindung der allgemeinen Formel I fällt im allgemeinen als Öl an. Durch Umsetzen des Produkts mit einer anorganischen oder organischen Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Oxalsäure, Malonsäure oder Bernsteinsäure, wird das kristalline Salz erhalten.

'Die verfahrensgeraäß eingesetzten Verbindungen der allgemeinen

\entsprechenden / Formel II können durch Diazotieren des / 2-Aminobenzophenons, Ringschluß des Diazoniumsalzes mit Natriumsulfit und Behandlung des Produkts mit Zinn(ll)-chlorid nach dem in Ber. dtsch. Chem. Ges., Bd. 29 (1896), S. 1255 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV sind neue Verbindungen, die beispielsweise nach folgendem Reaktionsschema hergestellt werden können:

509832/1031

HN

R'-

- COOR

[IV]

X, R, R^f und R-* haben die vorstehend angegebene Bedeutung, X" ist ein Halogenatom und R₄ ist ein niederer Alkylrest.

Die verfahrensgemäß eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel V werden durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit Formaldehyd erhalten. Das Zwischenprodukt kann unmittelbar mit dem Amin der allgemeinen Formel VI weiter umgesetzt werden. . '

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Arzneistoffe, die als Tranquilizer, Antidepressiva, Antiphlagistika und Kreislaufmittel eingesetzt werden können. Nachstehend werden die Ergebnisse pharmakologischer Versuche mitgeteilt.

Antireserpin-Wirkung

4 bis 5 Wochen alten männlichen Mäusen des ddY-Stammes mit einem Körpergewicht von 23 bis 25. g werden 5 mg/kg Reserpin intraperitoneal injiziert. Nach 3 Stunden wird die Körportea-

509832/1031

peratur rektal gemessen. Entsprechend der bestimmten Temperatur werden die Mäuse in Gruppen von jeweils 6 Mäusen unterteilt, so daß die mittlere Körpertemperatur jeder Gruppe möglichst einheitlich ist. 4 Stunden nach der Injektion des Reserpins werden den Mäusen oral 100 mg/kg der zu untersuchenden Verbindung verabfolgt. Die Körpertemperatur wird 1 Stunde nand 3 Stunden nach der Verabfolgung der zu untersuchenden Verbindungen rektal bestimmt. Die Wirkung der Testverbindungen auf die Körpertemperatur wird mit der Wirkung einer Vergleichsverbindung, nämlich Imipramin, verglichen und das Verhältnis nach folgender Gleichung berechnet. Die Werte sind in Tabelle I angegeben.

T =

Temperaturdifferenz der mit der Testverbindung behandelten Gruppe und einer Kontrollgruppe (mit einem Träger behandelt)

Temperaturdifferenz der mit Imipramin behandelten Gruppe und einer Kontrollgruppe (mit einem Träger behandelt)

Tabelle I Testverbindung

Verbindung von Beispiel 3 Verbindung von Beispiel 7 Verbindung von Beispiel 8 Verbindung von Beispiel 9 Verbindung von Beispiel 10 Verbindung von Beispiel 16 Verbindung von Beispiel 29

Imipramin
Desipramin

Anti-Reserpjn-Aktivität

0,7 1,0 0,7 0,7 1,0 0,5 1,0

1,0 1,0

509832/1031

Barbiturat-Potenzi erung 2503815

Gruppen von jeweils 5 männlichen Mäusen des ddY-Stammes (4 bis 5 Wochen alt, Körpergewicht 23 bis 28 g) werden oral. 100 mg/kg der zu untersuchenden Verbindung verabfolgt. 30 Minuten später wird den Mäusen 100 mg/kg Hexobarbital intraperitoneal injiziert. Die Dauer des Verlustes des Aufrichtereflexes wird bestimmt und das Barbiturat-Potenzierungsverhältnis mit einer Kontrollgruppe berechnet. Die Werte sind in Tabelle Il angegeben. Als Vergleichsverbindungen werden Imipramin, Desipramin und Diazepam verwendet.

Tabelle II

Testverbindung
Verbindung von Beispiel 1 Verbindung von Beispiel 2 . Verbindung von Beispiel. 3 Verbindung von Beispiel 4 Verbindung von Beispiel 6 Verbindung von Beispiel 7 Verbindung von Beispiel 8 Verbindung von Beispiel 10 Verbindung von Beispiel 11 Verbindung von Beispiel 12 Verbindung von Beispiel 14 Verbindung von Beispiel 15 Verbindung von Beispiel 17 Verbindung von Beispiel 19 Verbindung von Beispiel 20 Verbindung von Beispiel 23 Verbindung von Beispiel 25 Verbindung von Beispiel 29 Verbindung von Beispiel 34 Imipramin
Desipramin
Diazepam (5 mg/kg oral)

Barbiturat-Potenzierung 3,0 1,5 1,5 1,2 2,9 1,9

1,0 1,3 1,0 1,7 1,4 1,0 1,2

1,6

1,3 1,1 1,7 2,5 1,3 1,5 ■2,3

509832/1031

Akute und subakute Toxizität
Zur Bestimmung der akuten und subakuten Toxizität werden Mäuse vom ddY-Stamm und Ratten vom Wistar-Imamichi-Stamm verwendet. Die Verbindungen werden während 30 Tagen oral verabfolgt. In Tabelle III sind die Ergebnisse zusammengefaßt.

Tabelle III

Testverbin^--^ dung ^\^^	LD₅₀ (mg/kg p.o.)	Subakute Toxizität
Verbindung von Beispiel 10	Maus Ratte	Ratte
Imipramin	£ 580 3000,- ο 660 5000 +	keine Todesfälle bei einer Dosis von 100.mg/kg; keine anormalen Symptome bei ' dieser Dosis.
350 900	keine Todesfälle bei 50 mg/kg; bei dieser Dosis wird die normale zunähme des Körperge wichts unterdrückt; die Werte für Hämoglo bin und Bluturinstick stoff sind vermindert. Teile der Leber zeigen ein mattes Aussehen.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Eine Lösung von 4,32 g Dimethylaminoäthylchlorid-hydrochlorid in 20 ml Wasser wird mit Natronlauge alkalisch gemacht. Sodann wird die Lösung mit 30 ml Toluol gründlich durchgeschüttelt und der Toluolextrakt über Natriumsulfat getrocknet. Gesondert v/erden 3,88 g 3-Phonylindazol in 60 ml Dimethylformamid ge-

löst und mit 1,15 g 50prozenti"gem i\latriumhydrid versetzt.

509832/ 1031

_j

Hierauf wird die ToluollÖsung des Amins eingetropft. Das Gemisch wird 75 Minuten auf 70⁰C erhitzt und gerührt, sodann in Eiswasser eingegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther versetzt. Das entstandene Hydrochlorid wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Äthanol und Diäthyläther umkristallisiert. Ausbeute 2,0 g i-Dimethylaminoäthyl-3-phenylindazol-hydrochlorid vom F. 163 bis 165⁰C

Beispiel 2

Gemäß Beispiel 1 werden 4,57 g 3-Phenyl-5-chlorindazol mit 4,32 g Dimethylaminoäthylchlorid-hydrochlorid umgesetzt. Ausbeute 3,5 g i-DimethylaminQäthyl-S-phenyl^-chlorindazolhydrochlorid vom F. 200 bis 201⁰C.

Beispiel 3

Gemäß Beispiel 1 werden 4,17 g 3-Phenyl-5-methylindazol mit 4,32 g Dimethylaminoäthylchlorid-hydrochlorid umgesetzt. Ausbeute 4,0 g i-Dimethylaminoäthyl-S-phenyl-S-methylindazolhydrochlorid vom F..191 bis 192°C.

Beispiel 4

Gemäß Beispiel 1 werden 4,57 g 3-Phenyl-5-chlorindazol mit 5,16 g Diäthylaminoäthylchlorid-hydrochlorid umgesetzt. Ausbeute 5,1 g i-Diäthylaminoäthyl^i-phenyl^-chlorindazol-hydrochlorid vom F. 185 bis 186°C. '

509832/1031

Gemäß Beispiel 1 werden 4,17 g 3-Phenyl-5-methylindazol mit 5,16 g Diäthylaminoäthylchlorid-hydrochlorid umgesetzt. Ausbeute 4,0 g i-Diäthylaminoäthyl^-phenyl-S-methylindazol-hydro-■ Chlorid vom F. 131 Ms 133°C.

Beispiel . 6

Gemäß Beispiel 1 werden 3>88 g 3-Phenylindazol mit 5,16 g Diäthylaminoäthylchlorid-hydrochlorid umgesetzt. Ausbeute 2,0 g i-Diäthylaminoäthyl-3-phenylindazol-hydrochlorid vom F. 114 bis 118°e.

Beispiel 7

Gemäß Beispiel 1 werden 3,88 g 3-Phenylindazol mit 4,74 g Dimethylaminopropylchlorid-hydrochlorid umgesetzt. Ausbeute 3,5 g 1-Dimethylaininopropyl-3-phenylindazol-hydrochlorid vom F. 140 bis 143°C.

Beispiel 8

Gemäß Beispiel 1 werden 4,57 g 3-Phenyl~5-chlorindazol mit 4,74 g Dimethylaminopropylchlorid-hydrochlorid umgesetzt. Ausbeute 4,74 g i-Dimethylaminopropyl-S-phenyl-S-chlorindazolhydrochlorid vom F. 158 bis 160°C.

Beispiel 9

Gemäß Beispiel 1 werden 4,10 g 3-Phenyl-5-bromindazol mit 3,56 g Dimethylaminopropylchlorid-hydrochlorid umgesetzt. Ausbeute 4,0 g i-Dimethylaminopropyl-^-phenyl^-bromindazol-

hydrochlorid vom F. 149 bis 150⁰C.
L

509832/1031

Beispiel 10

Gemäß Beispiel 1 v/erden 4,17 g 3-Phenyl-5-methylindazol mit 4,74 g Dimethylaminopropylchlorid-hydrochlorid umgesetzt. Das entstandene Öl wird unter vermindertem Druck destilliert. Ausbeute 3,5 g i-Dimethylaminopropyl-3-phenyl-5-methylindazol vom Kp. 185°C/0,5 Torr.

Das erhaltene Öl wird mit Oxalsäure umgesetzt. Ausbeute 3»4g des Oxalats vom F. 184 bis 185⁰C

Durch Umsetzen mit Chlorwasserstoff wird das Hydrochlorid vom-F. 139 bis 140⁰C erhalten.

Beispiel 11

Gemäß Beispiel 1 werden 3,88 g 3-Phenylindazol mit 5,94 g Piperidinopropylchlorid-hydrochlorid umgesetzt. Ausbeute 5,3 g i-Piperidinopropyl-3-phenylindazol-hydrochlorid vom F. 201 bis 202⁰C.

Beispiel 12 .

Gemäß Beispiel 1 werden 4,17 g 3-Phenyl-5-methylindazol mit 6 g Piperidinopropylchlorid-hydrochlorid umgesetzt. Ausbeute 5,0 g 1-Piperidinopropyl-3-phenyl-5~methylindazol- hydrochlorid vom F. 222 bis 223°C.

Beispiel 13

Eine Lösung von 4,17 g 3-Phenyl-5-methylindazol in 70 ml Dimethylformamid wird mit 1,15 g 50prozentigem watriumhydrid ver-

5 0 9 8 3 2/1031

setzt und 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird die entstandene Lösung tropfenweise mit einer Lösung von 3,59 g Diäthylaminopropylchlorid in 30 ml Toluol versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei 70°C gerührt, sodann in Eiswasser eingegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther versetzt. Ausbeute 4,5 g 1-Diäthylaminopropyl-3-phenyl-5-methylindazol-hydrochlorid vom F. 127 bis 129⁰C

Beispiel 14

Gemäß Beispiel 13 werden 4,57 g 3-Phenyl-5-chlorindazol mit 3,59 g Morpholinoäthylchlorid umgesetzt. Ausbeute 3,7 g 1-Morpholinoäthyl-3-phenyl-5-chlorindazol-hydrochlorid vom F. 226 bis 229°C.

Beispiel 15

Gemäß Beispiel 13 werden 4,17 g 3-Phenyl-5-methylindazol mit 3,93 g 1-MorpholinopropylChlorid umgesetzt. Ausbeute 4,1 g 1 -Mor-pholinopropyl^-phenyl-S-methylindazol-hydrochlorid vom F. 180 bis 182°C.

Beispiel 16

Gemäß Beispiel 13 werden 3,88 g 3-Phenylindazol mit 4,24 g N-Methylpiperazinopropylchlorid umgesetzt. Ausbeute 6,8 g 1-N-Methylpiperazinopropyl-3-phenylindazol-hydrochlorid vom F. 222 bis 224°C.

509832/1031

Beispiel 17

Gemäß Beispiel 13 werden 4,17 g 3-Phenyl-5-methylindazol mit 4,24 g N-Methylpiperazinopropylchlorid umgesetzt. Ausbeute 4,0 g i-N-Methylpiperazinopropyl-S-phenyl-S-methylindazolhydroChlorid vom F. 226 Ms 228⁰C.

Beispiel 18

Gemäß Beispiel 13 werden 4,17 g 3-Phenyl-5-methylindazol mit 4,17 g Diallylaminopropylchlorid umgesetzt. Ausbeute 4,3 g 1-Diallylaminopropyl^-phenyl-S-methylindazol-hydrochlorid vom F. 81 bis 82°C.

Beispiel 19

(a) Ein Gemisch von 2,29 g 3-Phenyl-5-chlorindazol, 0,35 g Paraformaldehyd, 1,91 g Morpholin und 1 ml 1 η Natronlauge wird in 40 ml Äthanol gelöst und l stunde unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch eingedampft, der Rückstand in Chloroform gelöst, die Chloroformlösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an neutralem Aluminiumoxid gereinigt. Ausbeute 1,7 g 1-Morpholinomethyl-3-phenyl-5-chlorindazol, das nach Umkristallisation aus Methanol bei 155 bis 156⁰C schmilzt. .

(b) Ein Gemisch von 9,16 g 3-Phenyl-5-chlorindazol, 1,5 g Paraformaldehyd und 1 ml 5prozentiger Natronlauge wird in 40 ml Äthanol gelöst und 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches werden die entstandenen Kristal-

J 509832/1031

le abfiltriert. Ausbeute 8,0 g 1-Hydroxymethyl-3-phenyl-5-chlorindazol vom F. 144 bis 146⁰C.

Das erhaltene Produkt wird mit Morpholin gemäß (a) umgesetzt. Man erhält die gleiche Verbindung.

Beispiel 20

Gemäß Beispiel 19 werden 3,13 g 3-Phenyl-5-methylindazol mit 0,53 g Paraformaldehyd und 2,1 g Pyrrolidin umgesetzte Das erhaltene ölige Produkt wird mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther zum 1-Pyrrolidinomethyl-3-phenyl-5-methylindazol-hydroChlorid umgesetzt. Ausbeute 3,8 g Produkt, das nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Äthanol und Diäthyläther bei 161 bis 162⁰C schmilzt.

Beispiel 21

(a) Gemäß'Beispiel 19 werden 2,91 g 3-Phenylindazol mit 0,50 g Paraformaldehyd und 4,87 g N-Phenylpiperazin umgesetzt. Nach Umkristallisation aus Äthanol werden 4,3 g 1-N-Phenylpiperazinomethyl-3-phenylindazol vom F. 109 bis 110°C erhalten.

(b) 9,71 g 3-Phenylindazol, 2,25 g Paraformaldehyd und 1 ml 5prozentige Natronlauge werden in 40 ml Äthanol gelöst, und das Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches werden die entstandenen Kristalle abfiltriert. Ausbeute 8,7 g i-Hydroxymethyl-3-phenylindäzol, das nach Umkristallisation aus Ligroin bei 103 bis 105⁰C schmilzt.

509832/1031

Das erhaltene i-Hydroxymethyl-3-phenylindazol wird gemäß Beispiel 19^a roit N-Phenylpiperazin umgesetzt. Es wird die gleiche Verbindung wie in Beispiel 21 (a) erhalten.

Beispiel 22

(a) Gemäß Beispiel 19 werden 2,08 g S-Phenyl-S-methylindäzol mit 0,35 g Paraformaldehyd und 4,0 g 2-(4^t-Chlorphenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-4-methylpyridin umgesetzt. Ausbeute 2,8 g 1_/2'-(4»-Chlorphenyl)-1^l,2',3',o'-tetrahydro^'-methyl/-pyridinomethyl-3-phenyl-5-methylindazol vom F. 130 IdIs 131⁰C.

(b) Gemäß Beispiel 19 werden 13,7 g 3-Phenyl-5-methylindazol mit 2,4 g Paraformaldehyd umgesetzt. Ausbeute 13*1 g i-Hydroxymethyl^-phenyl^-methylindazol vom F. 109 "bis 111⁰C.

Diese Verbindung und 2- (4'-Chlorphenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-4-metnylpyridin werden gemäß Beispiel 19a umgesetzt. Es wird die gleiche Verbindung wie in Beispiel 22 (a) erhalten.

Beispiel 23

2 g i-Hydroxymethyl-3-phenylindazol,· 0,84 g Morpholin und 1 ml 5prozentige Natronlauge werden in 30 ml Äthanol gelöst, und das Gemisch wir.d 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft und der ölige Rückstand mit einer Lösung von Chlorwasserstoff , in Diäthyläther zum i-Morpholinomethyl-3-phenylindazol umgesetzt. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Äthanol und Diäthyläther schmilzt die Verbindung bei 166 bis 167°C unter Zersetzung.

L ' . ■ -i

509832/1031 . '

Beispiel 24

Eine Lösung von 4,17 g 3-Phenyl-5-methylindazol in 70 ml Dimethylformamid wird mit 0,96 g 50prozentigem Natriumhydrid versetzt und 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Gemisch mit einer Lösung von 4,47 g Phthalimidopropylchlorid in 50 ml Dimethylformamid versetzt und 6 Stunden auf 95⁰C erhitzt und gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser eingegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute 4,9 g 1-Phthalimidopropyl-3-phenyl-5-methylindazol, das nach Umkristallisation aus Methanol bei 131 bis 132⁰C schmilzt.

Beispiel 25

Gemäß Beispiel 24 werden 9,2 g 3-Phenyl-5-chlorindazol mit 2,3 g 50prozentigem Natriumhydrid und 9,0 g Phthalimidopropylchlorid umgesetzt. Ausbeute 10,4 g 1-Phthalimidopropyl-3-phenyl-5-chlorindazol, das nach Umkristallisation aus Methanol bei 121 bis 122⁰C schmilzt.

Beispiel 26

Gemäß Beispiel 24 werden 7,76 g 3-Phenylindazol, 2,3 g 50prozentiges Natriumhydrid und 9,0 g Phthalimidopropylchlorid umgesetzt. Ausbeute 8,0 g i-Phthalimidopropyl-3-phenylindazol, das nach Umkristallisation aus Methanol bei 129 bis 130⁰C schmilzt.

50 9832/1031

Beispiel 27

Eine Lösung von 50 g i-N-Monomethylcarbamoyläthyl-3-phenylindazol (F. 111 Ms 112⁰C) in 40 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird unter Eiskühlung mit 1,5g Lithiumaluminiumhydrid versetzt und 20 Minuten unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit wasserhaltigem Äther und Natronlauge versetzt. Die organische Lösung wird abgetrennt und mit lOprozentiger Salzsäure ausgeschüttelt. Der salzsaure Extrakt wird mit Natronlauge alkalisch gemacht, mit Benzol extrahiert, und der Benzolextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute 1,2 g i-N-Monomethylaminopropyl-3-phenylindazol als Öl. Das Öl wird mit .Oxalsäure in das Oxalat überführt, das aus Methanol umkristallisiert wird. F. 197 ^bis 198⁰C (Zersetzung).

Beispiel '28

Gemäß Beispiel 27 werden 5,0 g I-N-Monomethylcarbamoyläthyl-3-phenyl-5-chlorindazol (F. 123 bis 125°C) mit 1,5 g Lithium-' aluminiumhydrid reduziert. Nach dem Aufarbeiten und der Salzbildung mit Oxalsäure werden 2,0 g 1-N-Monomethylaminopropyl-3-phenyl-5-chlorindazol-oxalat erhalten, das nach Umkristallisation aus Äthanol bei 203 bis 204⁰C «nter Zersetzung schmilzt.

Beispiel 29

Gemäß Beispiel 27 werden 5,0g i-N-Monomethylcarbamoyläthyl-3-phenyl-5-methylindazol (F. 128 bis 130°C) mit 1,5 g Lithiumaluminiumhydrid reduziert. Nach dem Aufarbeiten des Reaktions-

509832/1031 .. ■ '

produkte und der Salzbildung mit Chlorwasserstoff werden 1,8g i-N-Monomethylaminopropyl-^-phenyl-S-methylindazol-hydrochlorid erhalten, das nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Äthanol und Diäthyläther bei 148 bis 149⁰C schmilzt.

Beispiel 30

4,0 g öliges i-N-Phenylpiperazinocarbonyläthyl-^-phenyl-S-methylindazol (hergestellt durch Umsetzen von 1-Hydroxycarbonyläthyl-3-phenyl-5-methylindazol zunächst mit Chlorameisensäureäthylester und anschließend mit N-Phenylpxperazin) werden mit 1,2 g Lithiumaluminiumhydrid gemäß Beispiel 27 reduziert. Nach dem Aufarbeiten des Reaktionsgemisches unter Salzbildung mit Chlorwasserstoff säure v/erden 6,1 g 1-N-Phenylpiperazinopropyl-3-phenyl-5-methylindazol-hydroChlorid erhalten, das nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Äthanol und Diäthyläther bei 195 bis 200⁰C schmilzt.

,Beispiel 31

Gemäß Beispiel 27 werden 5,0 g Ι-Ν,Ν-Dimethylcarbamoyläthyl-3-phenyl-5-methylindazol (F. 99 bis 100⁰C.) mit 1,5 g Lithiumaluminiumhydrid reduziert. Nach dem Aufarbeiten unter Salzbildung mit Oxalsäure werden 1,9 g 1-N,N-Dimethylaminopropyl-3-phenyl-5-methylindazol-oxalat erhalten, das nach Umkristallisation aus Äthanol bei 184 bis 185⁰C schmilzt.

B e i s ρ i e 1 32

Gemäß Beispiel 27 werden 5,0 g 1-Carbamoyläthyl-3-phenyl-5-chlorindazol (F. 156 bis 157°C) mit 1,5g Lithiumaluminiumhy-

L " " ^J

509832/1031

2503315

drid reduziert. Nach dem Aufarbeiten unter Salzbildung mit Chlorv/asserstoff säure werden 2,0 g 1-Arainopropyl-3-phenyl-5-chlorindazol-hydrochlorid erhalten, das nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Äthanol und Diäthyläther "bei I63 Ms 164°C schmilzt.

Beispiel 33

Ein Gemisch von 8,3 g 1-Phthalimidopropyl-3-phenyl-5-chlorindazol und 2,0 g Hydrazinhydrat in 150 ml Äthanol wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand mit 150 ml Benzol und 200 ml lOprozentiger Natronlauge versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird die orga nische Lösung abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleiben 5,5 g 1-Aminopropyl~3-phenyl-5-chlorindazol als Öl. Das Produkt wird mit einer Lösung von Chlorv/asserstoff in Diäthyläther in das Hydrochlorid überführt. Nach Ümkristallisation aus einem Gemisch von Äthanol und Diäthyläther schmilzt das Hydrochlorid bei I63 bis 164⁰C.

Beispiel 34

Gemäß Beispiel 33 werden 5,0 g 1-Phthalimidopropyl-3-phenyl-5-methylindazol mit 1,5g Hydrazinhydrat umgesetzt.■Ausbeute 3,1 g i-Aminopropyl^-phenyl^-methylindazol als Öl. Das in üblicher Weise hergestellte Hydrochlorid schmilzt bei 161 bis 163⁰C

509832/103 1

Gemäß Beispiel 33 werden 6,0 g i-Phthalimidopropyl-3-phenylindazol mit 2,0 g Hydrazinhydrat umgesetzt. Ausbeute 3,8 g i-Aminopropyl-3-phenylindazol als Öl.
IR-Absorptionsspektrum: 3370, 3.050, 2930, 2870, 1615, 1605,

1495, 1150, 778, 750, 695 cm"*¹ NMR-Spektrum: 6(CDCl₃)

1,57 (-ITO₂, 2H)

2,06 (-C-CH₂-C-, 2H, Quintett)

2,73 (-CH₂NH₂, 2H, Triplett)

4,52(N , 2H, Triplett)

CH₂-CH₂-7,0-8,1 (aromatisches Proton, 9H)

Beispiel 36

30 ml Äthanol werden mit 2,12 g 3-Phenyl-5-fluorindazol, 0,33 g Paraformaldehyd, 1 g Piperidin und 1 ml 1 η Natronlauge versetzt und 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt- Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand in Benzol gelöst, die Benzollösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 1,9 g i-Piperidinomethyl-^-phenyl-S-fluorindazol vom F. 82 bis 84°C.

Beispiel 37

5 ml 50prozentige Natronlauge werden mit 4,57 g 3-Phenyl-5- . chlorindazol, 3,6 g Piperidinoäthylchlorid und 0,5 g Tri-

509832/103 1

2503315

äthylbenzylammoniumchlorid versetzt und 1 Stunde auf 7O°C erhitzt und gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit Benzol extrahiert, der Benzolextrakt mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol versetzt. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert und aus Aceton umkristallisiert. Ausbeute 4,3 g 1~Piperidinoäthyl-3-phenyl-5-chlorindazol-hydrochlorid vom F. 230 bis 235°C.

Beispiel 38

Gemäß Beispiel 27 v/erden 3,5 g 1-N-Mono-n-butylcarbamoyläthyl-3~phenylindazol mit 1,0 g Lithiumaluminiumhydrid redu* ziert. Nach dem Aufarbeiten werden 0,3 g 1-n-Butylaminopropyl-3-phenylindazol als Öl erhalten. Die freie Base wird mit Oxalsäure in das Oxalat überführt, das nach Umkristallisation aus Methanol bei 181 bis 183⁰C schmilzt.

Beispiel 39

Gemäß Beispiel 27 werden 3,5 g 1-N-Monoallylcarbamoyläthyl-S-phenylindazol mit 1,0 g Lithiumaluminiumhydrid reduziert. Nach dem Aufarbeiten werden 0,9 g i-Monoallylaminopropyl-3-phenylindazol als Öl erhalten. Die freie Base wird mit Oxalsäure in das Oxalat überführt, das nach Umkristallisation aus Methanol bei 203⁰C schmilzt.

509832/1031

Claims

1/ Indazol-Derivate der allgemeinen Formel I

ι (CH₀) -N

in der X ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen niederen Alkylrest und R und R¹ ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl- oder Alkenylrest bedeuten, oder R und R'¹ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Ring bilden und η den Wert 1, 2 oder 3· hat, und ihre Salze mit Säuren.

2. 1-Dimethylaminoäthyl-3-phenylindazol.

3· 1 -Dimethylaminoäthyl^-phenyl^-chlorindazol <

4. 1 -Dimethylaminoäthyl^-phenyl^-methylindazol.

5. 1-Diäthylaminoäthyl^-phenyl-^-chlorindazol,

6. 1-Diäthylaminoäthyl^-phenyl-S-methylindazol.

7. 1-Diäthylaminoäthyl-3-phenylindazol.

8. * i-Dimethylaminopropyl-3-phenylindazol.

9. i-Dimethylaminopropyl^-phenyl^-chlorindazol.

10. 1 -Dimethylaminopropyl^-phenyl^-bromindazol.

509832/1031

:

" ²³ - 25Ό5315 ;

11. 1-Dimethylaminopropyl-3-phenyl-5-πιethylindazol.

12. i-Piperidinopropyl-3-phenylindazol. ·

13. 1-Piperidinopropyl-3-phenyl-5-methyl:Lndazor.

14. 1-Diäthylaminopropyl-3-phenyl-5~methylindazol.

15. 1-Morpholinopropyl~3-phenyl-5-chlorindazol..

16. i-Morpholinopropyl-S-plienyl-S-niethylindazoli

17. 1-N-Methylpiperazinopropyl~3-phenylindazol.

18. 1-N-Methylpiperazinopropyl-3-pllenyl-5-methylIndazol.

19. i-Diallylaminopropyl-S-phenyl-^-methylindazol.

20. i-Morpholinoraethyl-^-phenyl-S-chlorindazol.

21. 1-Pyrrolidinomethyl-3~phenyl-5-niethylindazol.

22. i-N-Phenylpiperazinomethyl-3-plienylIndazol.

23. 1-/2 ?-(4"-Chlorphenyl)-1',2«,3',6'-tetrahydro-4·-raethyl/-pyridinomethyl-3-phenyl-5-methylindazol.

24. i-Morpholinomethyl-3-phenylindazOl.

25· i-Phthalimldopropyl-S-phenyl-S-methylindazol.

26. i-Phthalimidopropyl^-phenyl-S-chlorindazol.

27. i-Phthalimidopropyl-3-phenylindazol.

28. i-N-Monomethylaminopropyl-3-phenylindazol.,

L J

509832/1031

2SC3815

29. 1-N-Monomethylaminopropyl^-phenyl-S-chlorindazol.

30. 1-N-Monomethylaminopropyl-^-phenyl^-methylindazol.

31. i-N-Phenylpiperazinopropyl^-phenyl-S-methylindazol.

32. i-Aminopropyl^-phenyl-i^-chlorindazol.

33 · 1 -Aminopropyl-3-plienyl-5~rnethylinds.zol.

34. i-Aniinopropyl-3-phenylindazol.

35. 1-PJ.peridinomethyl-3-phenyl-5-fluorindazol.

36. 1-Piperidinoäthyl-3-pllenyl-5-chlorindazol.

37. 1-Mono-n-butylaminopropyl-3-phenylindazol.

38. 1-Monoallylaminopropyl-3-phenylindazol.

39. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter ΐ/eise (a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der weder R noch R¹ ein ¥asserstoffatom bedeuten, ein 3-Phenyliridazol der allgemeinen Formel II

in der X ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III

509832/103 1

X'(CH₉) - N

in der X' ein Halogenatom darstellt und R^ und Rp einen niederen Alkyl- oder Alkenylrest bedeuten oder R^ und Rp zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gegebenenfalls substituierten .heterocyclischen Ring bilden und η den Viert 1, 2 oder 3 hat, umsetzt oder

(b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der η den Wert 2 oder 3 hat, eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

β \=y (IV)

R₃CON"""" )

in der R₅ eine Methylen- oder Äthylengruppe darstellt,, und X, R und R¹ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, reduziert oder

(c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der η den Wert 1 hat, eine Verbindung der allgemeinen

Formel V

X.

(V)

CH₂OH

in der X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, mit einem Amin der allgemeinen Formel VI .

HN ^k (VI)

509832/1031

- ^2β - 250331 5

in der R und R^f die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, umsetzt, oder

(d) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R und R¹ ein Wasserstoffatom bedeuten, eine Verbindung der allgemeinen Formel VII

(VII)

in der X und η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit Hydrazin umsetzt und gegebenenf8.11s die gemäß (a) bis
(d) erhaltene Verbindung mit einer Säure in ein Salz überführt.

40. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch ■> und übliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel und/oder
Hilfsstoffe.

509832/1031