DE2548909A1 - Verfahren zur herstellung von neuen 2-acylamino-anilinen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von neuen 2-acylamino-anilinenInfo
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Description
- Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Acylamino-anilinen
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues chemisch eigenartiges Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Acylamino-anilinen, die als Zwischenprodukte für die Synthese von pharmazeutischen Wirkstoffen (Anthelmintika) verwendet werden können.
- Die katalytische Hydrierung von Nitrobenzolderivaten zu Anilinen ist eine an sich bekannte Methode, die ausführlich, einschließlich ihrer Nebenreaktionen im Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie 11/1, S. 360 bis 515 (1957) Georg Thieme Verlag, Stuttgart referiert ist. Die Reaktion verläuft bei rascher Hydrierung im allgemeinen im sauren Medium besonders gut. Man gibt solchen Lösungsmitteln den Vorzug, die ein genügendes Lösungsvermögen für das entstehende Reaktionswasser besitzen, z.B.
- niedere Alkohole, Tetrahydrofuran, Dioxan, Aceton, Dimethylformamid, Eisessig (Houben-Weyl 11/1, S. 366). Da bei der Reduktion der Nitrogruppe zwei Mol Wasser entstehen, besteht bei Verwendung von nicht mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln wie Benzol, Toluol, Cyclohexan, Essigester Gefahr, daß sich das Reaktionswasser auf dem Katalysator absetzt, diesen verklumpt, und dadurch die Hydrierung zum Stillstand kommt. Dies wird in der Praxis auch beobachtet.
- Wendet man die katalytische Hydrierung in saurem Medium auf 2-Acylamino-nitrobenzole der Formel II an, in welcher X für Sauerstoff, Schwefel oder die S02-Gruppe R für Wasserstoff, gegebenenfalls durch Dialkylamin (C1-C4), Alkoxy (C1-C4), Piperidino, Pyrrolidino oder Morpholino substituiertes Alkyl (C1-C6); Alkoxy (C1-C4) oder Alkenyl (C2-C5) R' für Wasserstoff, Alkyl (C1-C6), gegebenenfalls durch Acyl (C1-C4) substituiertes Amino, Carboalkoxy (mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil), Cyano, Alkoxy (C1-C) oder Halogen und n für 1,2 oder 3 steht und wobei falls n 71 ist, die Reste R' gleich oder verschieden sein können, so erhält man neben den gewünschten Anilinen der Formel (I) durch intramolekulare Kondensation zu einem hohen Prozentsatz Benzimidazolderivate der Formel in welcher X, R, R' und n die oben angegebene Bedeutung besitzen.
- In den anderen oben genannten, mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln, die einen schnellen Hydrierunasablauf gewährleisten sollten, treten bei der Hydrierung mit Raney-Nickel als Katalysator als Nebenprodukte Azoverbindungen der Formel (IV) und Azoxyverbindungen der Formel (V) auf, die orange gefärbt sind und nur unter erheblichem Zeit- und Materialaufwand (z.B. durch mehrmaliges Umlösen) abzutrennen sind. (Siehe dazu auch Beispiel A der vorliegenden Patentanmeldung) Auch andere an sich bekannte Reduktionsverfahren, wie die Reduktion der Nitrogruppe mit Eisen , Zinn-IV-Verbindungen oder Natriumsulfid sind infolge von Nebenproduktbildungen und/oder wegen schlechter Ausbeuten nicht auf oben genannte 2-Acylamino-nitrobenzole anwendbar, d.h. sie führen bei oben genannten 2-Acylamino-nitrobenzolen nicht zu technisch befriedigenden Ausbeuten an entsprechenden 2-Acylamino-anilinen gemäß Formel (I).
- Es wurde gefunden, daß man die neuen 2-Acylamino-aniline der Formel in welcher X für Sauerstoff, Schwefel oder die S02-Gruppe R für Wasserstoff, gegebenenfalls durch Dialkylamin (C1-C4), Alkoxy (C1-C4), Piperidino, Pyrrolidino oder Morpholino substituiertes Alkyl (C1-C6) Alkoxy (C1-C4) oder Alkenyl (C2-C5) R' für Wasserstoff, Alkyl (C1-C6), gegebenenfalls durch Acyl (C1-C4) substituiertes Amino, Carboalkoxy (mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil), Cyano, Alkoxy (C1-C4) oder Halogen und n für 1,2 oder 3 steht und wobei falls n 71 ist, die Reste Rl gleich oder verschieden sein können, in großer Reinheit, d.h. praktisch ohne störende Nebenprodukte erhält, wenn man 2-Acylamino-nitroaniline der Formel in welcher X, R, R' und n die oben angegebene Bedeutung besitzen, in Gegenwart von Raney-Nickel in einem Halogenbenzol- bzw.
- Halogenbenzol-Derivat als Verdünnungsmittel bei leicht erhöhter Temperatur und unter Druck mit molekularem Wasserstoff umsetzt.
- Es ist als ausgesprochen überraschend zu bezeichnen, daß gemäß erfindungsgemäßer Umsetzung aus 2-Acylamino-nitroanilinen der Formel (II) in einfacher Weise und großer Reinheit die 2-Acylamino-aniline der Formel (I) entstehen, da bei entsprechenden Hydrierungen in anderen Lösungsmitteln, wie z.B. Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran oder Essigester die Hydrierung zum Erliegen kommt und als 11ebenprodukte im hohen Mappe Azoverbindungen gemäß Formel (IV) und/oder Azoxyverbindungen gemäß Formel (V) gebildet werden.
- Die Hydrierung in Chlorbenzol bietet darüber hinaus auch den Vorteil, daß durch einfaches Abkühlen der Reaktionslösung auf 0 bis +50C die oben genannten Aniline der Formel (I) als schneeweiße Kristalle in nahezu quantitativer Menge auskristallisieren, die dann in üblicher Weise isoliert werden. Das Lösungsmittel kann anschließend durch Destillation zurückgewonnen werden und erneut für die Hydrierung der oben genannten Aniline der Formel (I) verwendet werden.
- Verwendet man 2-Nitro-5-phenylthiomethoxyacetanilid und Wasserstoff unter Zusatz von Raney-Nickel als Reaktionspartner und Chlorbenzol als Lösungsmittel, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden: Die als Ausgangsstoffe verwendeten 2-Acylamino-nitroaniline der Formel (II) sind bislang noch nicht bekannt. Sie können aber hergestellt werden, indem man Amino-2-nitrobenzolderivate der Formel in welcher X, R' und n die oben angegebene Bedeutung haben, mit Carbonsäurederivaten der Formel R-CO-Z in welcher R die oben angegebene Bedeutung besitzt und Z einen abspaltbaren Rest, beispielsweise Halogen, Alkoxycarbonyl, Alkoxy, Aryloxy oder Hydroxyl bedeutet, gegebenenfalls in Gegenwart von Kondensationsmitteln und gegebenenfalls in für diese Umsetzung inerten Lösungsmitteln bei Temperaturen zwischen OOC und dem Siedepunkt des betreffenden Lösungsmittels umsetzt.
- Bei der erfindungsgemäßen Umsetzung, d.h. der Herstellung von Verbindungen der Formel (I) kommen als Verdünnungsmittel Halogenbenzole bzw. Halogenbenzolderivate wie z.B. Chlorbenzol, Chlor-brom -benzole, Fluorbenzol, Brombenzol, Dichlorbenzole oder Chlortoluidin in Frage.
- Die erfindungsgemäße Umsetzung wird in Gegenwart von Raney-Nickel als Katalysator vorgenommen.
- Die Umsetzung wird bei Temperaturen zwischen 20 und 800C, vorzugsweise zwischen 30 und 600C vorgenommen.
- Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt wercen. Im allgemeinen arbeitet man bei Drucken zwischen etwa 10 und etwa 100 at, vorzugsweise zwischen 20 und 60 at H2-Druck.
- Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man pro g 2-Acylamino-nitrobenzol die zwei bis fünffache ° Menge an Lösungsmittel, ca. 1-5 % Raney-Nickel bei 20-60 C zu und hydriert bei einem Druck von 20-60 at Wasserstoff.
- ° Zur Abtrennung vom Katalysator filtriert man bei 30-60 C, kühlt die Reaktionslösung auf ca. 0 0C ab und erhält nach nochmaligem Filtrieren das erfindungsgemäße 2-Acylaminoanilin, meist in Form seiner weißen Kristalle.
- Nach einer besonderen Ausführungsform arbeitet man in Chlorbenzol. Dies bietet wie bereits oben erwähnt den Vorteil, daß durch einfaches Abkühlen der Reaktionslösung auf 0 bis + 50C die erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß Formel (I) nahezu quantitativ auskristallisieren und das Lösungsmittel Chlorbenzol anschließend durch Destillation zurückgewonnen werden kann.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen nach Formel (I) stellen Zwischenprodukte für Pharmazeutika, insbesondere für Anthelmintika, der Formel VII, in der X, R und R' die oben genannte Bedeutung aufweisen, dar, die durch Umsetzung mit N.N'-Bismethoxycarbonyl-S-methylisothioharnstoff der Formel VI erhalten werden.
- Von besonderer Bedeutung für die Herstellung der Anthelmintika der Formel VII ist die Hydrierung von 2-Nitroaniliden der Formel II zu Anilinen der Formel 1 in denen R eine Methoxyacetyl, Propyl-, Butyl-, Amyl-, Dimethylaminomethyl-, Piperidinomethyl-, Pyrrolidinomethyl- oder Mo * olinomethylgruppe, R' Wasserstoff und X Schwefel bedeuten.
- Die Reaktionsfolge sei an einem individuellen Beispiel dargestellt: Bei der Umsetzung der Verbindungen der Formel I mit Verbindungen der Formel VI zu anthelmintisch wirksamen Endstoffen der Formel VII kommen als Lösungsmittel alle polaren organischen Lösungsmittel in Frage. (Vorzugsweise Alkohole, Ketone, Essigsäure sowie deren Gemische mit Wasser, aber auch Äther wie Dioxan oder Tetrahydrofuran.) Als reaktionsfördernder Katalysator kann eine beliebige organische oder anorganische Säure zugesetzt werden. Als Beispiele seien genannt: Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Ameisensäure, Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure.
- Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden, Im allgemeinen arbeitet man zwischen OOC und 1200C, vorzugsweise zwischen 30 und 1000C. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt.
- Bei der Durchführung des Verfahrens setzt man auf 1 Mol des substituierten 2-Amino-anilids 1 Mol Isothioharnstoffäther ein. Uber- bzw. Unterschreitungen um bis zu 20 % sind ohne wesentliche Ausbeuteverminderung möglich. Die Reaktion wird bevorzugt in siedendem Lösungsmittel durchgeführt, wobei Alkylmercaptan als Nebenprodukt entsteht. Die Endprodukte fallen beim Abkühlen des Reaktionsgemisches kristallin an und können durch Absaugen abgetrennt und gegebenenfalls durch Umlösen bzw. Umkristallisieren gereinigt werden.
- Die anthelmintische Wirksamkeit der aus Verbindungen der Formel I durch Umsetzung mit Verbindungen der Formel IV hergestellten Endprodukte der Formel VII soll durch folgende kologische Testergebnisse dokumentiert werden.
- Beispiel -Magen- und Darmwurm-Test / Schaf Experimentell mit Haemonchus contortus oder Trichostrongylus colubriformis infizierte Schafe wurden nach Ablauf der Präpatenzzeit der Parasiten behandelt. Die Wirkstoffmenge wurde als reiner Wirkstoff in Gelatinekapseln oral appliziert.
- Der Wirkungsgrad wird dadurch bestimmt, daß man die mit dem Kot ausgeschiedenen Wurmeier vor und nach der Behandlung quantitativ auszählt.
- Ein völliges Sistieren der Eiausscheidung nach der Behandlung bedeutet, daß die Würmer abgetrieben wurden oder so geschädigt sind, daß sie keine Eier mehr produzieren können (Dosis effectiva).
- Geprüfte Wirkstoffe und wirksame Dosierungen (Dosis effectiva minima) sind aus der nachfolgenden Tabelle ersichtlich.
Dosis eflectiva minima Wirkstoff (Red. 90)in mg/kg 0- Cu-OCIIJ NH-CO-OCH3 Trichostrorsg.col. 2,5 Nri-CO-CH3 ?i-C-0CH3 Haemonchus cont. 2,5 3 S 9 -NH-C=1;-CC-OCH3 Trichostrong.col. 2,5 NH-CO-C 2H5 Haemonchus cont. 1 O -S n -NEi-C-.Ei-CC-OCEi < .8-CO-OCEtR Trichostrong.col. 1 NF{-Cö-C R 37 haeronchus cont. 2, -, - (>-oCH3 Trichostrong.col. 5 NH-CC-CH3 Dosis effectiva minima Wirkstoff (Red. >90%) in mg/kg < N-CO-OCH3 -C L\NH-C 0-OCH3 Haemonchus cont. -CO-CH2-OCH3 Trichostrong. col. 1 /\C zu COOCH3 -- -CO-c2H5 Haemonchus cont. 2,5 -CO-C2H5 Trichostrong. col. 2,5 O R < -CO-OCH3 mc--Co-C,H3 Hasmonchus cont. 2,5 ZNH-CO C3 Trichostrong. coL 2,5 4CO-QCH, -NH-C ;s Hasmonchus 0-OCH3 \ NH-CO-CC2H5 Haemonchus cont. 1 -CO-CH2-OCH3 Trichostrong. col. 2,5 Dosis effectiva minima (Red. zu90%) in mg/kg Ii-CO-OCH3 n -NH-C-NH-CO-OCH3 3 Haemonchus cont. >100 > Trichostrong.col. 50 NH-CO-CH3 N-CO-OCH3 .. n -NH-C-SH-CO-OCH3 Haemonchu8 cont. 50 Trichostrong.col. 10 NH-CO-C2H5 - Beispiel A 541 g 2-Nitro-5-phenylthio-methoxyacetanilid werden in 5 1 Tetrahydrofuran mit 70 g Raney-Ni bei 30-40 C unter einem Druck von 50 atü Wasserstoff hydriert. Man filtriert vom Katalysator ab, dampft das Lösungsmittel im Vakuum ein und nimmt den rot gefärbten Rückstand in 1,4 1 Methanol auf.
- Auf Zusatz von 1000 ml Wasser bei 500C scheiden sich 12 g eines Gemisches der Azoverbindungen der Formeln (IV) und (V) (R = CH20CH2, R'=H, X=S) ab, aus dem sich durch Umlösen aus Benzol die Azoxyverbindung V (R = CH20CH2, R'=H, X=S) vom F. 1800C rein isolieren läßt. Aus der Mutterlauge des ° Hydrieransatzes kristallisieren beim Abkühlen auf 0 C 392 g 2-Methoxyacetylamino-4-phenyl-thioanilin, das durch Anwesenheit von IV und V (R= CH3OCH2, R'=H, X=S) gelb gefärbt ist. Bei der nachfolgenden Umsetzung mit VI zu dem für eine veterinärmedizinische Verwendung bestimmten Anthelmintikum VII (R = CH30CH2, R'=H, X=S) treten die Verunreinigungen IV und V im gleichen Maß auf und lassen sich nur durch wiederholtes Umlösen oder durch chromatographische Verfahren abtrennen. Der Gehalt von IV und V in den Hydrierungslösungen kann gut durch in situ Densitometrie bestimmt werden. Im allgemeinen liegt er zwischen 1-4 % bei Hydrierungen in Tetrahydrofuran, Methanol, Aethanol, Essigester, Toluol, Eisessig usw.. In Dimethylformamid als Lösemittel für die Hydrierung beträgt der Anteil an "Azoverbindungen 0,3 %, jedoch treten hier andere nicht näher identifizierte Nebenprodukte auf, welche die Ausbeute an 2-Methoxyacetylamino-4-phenyl-thioanilin beträchtlich mindern ( >60 % Ausbeute).
- Herstellungsbeispiele; Beispiel 1 500 g 2-Nitro-5-phenylthio-methoxyacetanilid werden in 2000 ml Chlorbenzol unter Zusatz von 50 g Raney-Nickel bei 35-550C und bei einem Druck von 30-50 atü H2 in 25 Minuten hydriert. Zur Abtrennung vom Katalysator filtriert ° ° man bei 40-50 C, kühlt die Reaktionslösung auf 0 C und erhält nach nochmaligem Filtrieren 410 g 2-Methoxyacetylamino-4-phenylthio-anilin, F. 940C in Form reiner weißer Kristalle.
- Aus der Mutterlauge lassen sich durch Zusatz von Petroläther noch weitere 33 g isolieren. Gesamtausbeute 443 g = 97 % d.Th.. Der Anteil an "Azoprodukten" IV und V schwankt je nach Hydrierungsverlauf und liegt zwischen 0 und 0,07 %. Er verbleibt in der Chlorbenzolmutterlauge.
- Zur besseren Verteilung des bei der Hydrierung gebildeten Wassers kann man dem obigen Hydrieransatz einen Emulgator, wie 10 g 3-Benzyl-4-hydroxy-diphenyl-polyglykoläther zufügen.
- Beispiel 2 500 g 2-Nitro-5-phenylthiomethoxyacetanilid werden in 2000 ml o-Dichlorbenzol unter Zusatz von 10 g Emulgator und 50 g Raney-Nickel bei 40-500C und 30-50 atü H2 hydriert.
- Nach dem Abtrennen vom Katalysator, Einengen im Vakuum und Zusatz von Petroläther erhält man 449 reines 2-Methoxyacetylamino-4-phenyl-thioanilin. In der Lösung konnten durch Chromatographie keine "Azoprodukte" und andere Nebenprodukte festgestellt werden.
- Beispiel 3 Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode erhält man durch Hydrierung von 2-Acylaminonitrobenzolen folgende 2-Acylaminonitroaniline in reiner Form und Ausbeuten über 90 %:
X R R' F.(CO) 4-S C3H7 H 152 4-S C2H5 H 145 4-S CH3 H 119 4-S 2 5 H 93-94 4-S C4H9 H 117 4-S CH2N(CH3)2 H 132 4-S CH2N(C2H5)2 H 65 4-S CH2-D H 93 4-S CH2-ND H 157 4-S CH2-N0 H 123 4-S CH2-C=CH2 H 120 CH3 4-S CH2OC2H5 H 86 4-S C3H7 4-CH3 136 4-S C3H7 4-Br 130 4-S C3H7 2-Cl 155 4-S CH20CH3 2-Cl 166 4-S C3fl7 3-CH3-4Br 3 143 143 4-S CH20CH3 3-CF3 64
Claims (5)
- Patentansprüche . 1))1-Acylamino-aniline der Formel in welcher X für Sauerstoff, Schwefel oder die S02-Gruppe R für Wasserstoff, gegebenenfalls durch Dialkylamin (C1-C4), Alkoxy (C1-C4), Piperidino, Pyrrolidino oder Morpholino substituiertes Alkyl (C1-C6); Alkoxy (C1-C4) oder Alkenyl (C2-C5) R' für Wasserstoff, Alkyl (C1-C6), gegebenenfalls durch Acyl (C1-C4) substituiertes Amino, Carboalkoxy (mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil), Cyano, Alkoxy (C1-C4) oder Halogen und n für 1,2 oder 3 steht und wobei falls n 71 ist, die Reste R' gleich oder verschieden sein können.
- 2) Verbindungen der Formel in welcher R" für Methoxymethyl, n-Propyl, Dialkylaminomethyl, Piperidinomethyl, Pyrrolidinomethyl oder Morpholinomethyl steht.
- 3) Verfahren zur Herstellung von 2-Acylamino-anilinen der Formel in welcher X für Sauerstoff, Schwefel oder die S02-Gruppe R für Wasserstoff, gegebenenfalls durch Dialkylamin (C1-C4), Alkoxy (C1-C4), Piperidino, Pyrrolidino oder Morpholino substituiertes Alkyl (C1-C6); Alkoxy (C1-C4) oder Alkenyl (C2-C5) R' für Wasserstoff, Alkyl (C1-C6), gegebenenfalls durch Acyl (C1-C4) substituiertes Amino, Carboalkoxy (mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil), Cyano, Alkoxy (C1-C4) oder Halogen und n für 1,2 oder 3 steht und wobei falls n >1 ist, die Reste R' gleich oder verschieden sein können, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Acylamino-nitroaniline der Formel in welcher X, R, R' und n die oben angegebene Bedeutung besitzen, in Gegenwart von Raney-Nickel in einem Halogenbenzol-Derivat als Lösungsmittel bei leicht erhöhten Temperaturen und unter Druck mit molekularem Wasserstoff umsetzt.
- 4) Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Chlorbenzol verwendet.
- 5) Verfahren nach Anspruch 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei 20-60 C und bei einem Druck von 20-60 at Wasserstoff durchführt.
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| DE19752548909 DE2548909A1 (de) | 1975-10-31 | 1975-10-31 | Verfahren zur herstellung von neuen 2-acylamino-anilinen |
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| DE (1) | DE2548909A1 (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2020016297A1 (de) * | 2018-07-18 | 2020-01-23 | Universität Greifswald | Thioether als modulatoren von kv7.2/kv7.3-kanälen |
-
1975
- 1975-10-31 DE DE19752548909 patent/DE2548909A1/de not_active Withdrawn
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2020016297A1 (de) * | 2018-07-18 | 2020-01-23 | Universität Greifswald | Thioether als modulatoren von kv7.2/kv7.3-kanälen |
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