DE2546779A1

DE2546779A1 - Neue 20.22-dihydro-cardenolid- glykoside

Info

Publication number: DE2546779A1
Application number: DE19752546779
Authority: DE
Inventors: Wolfgang Dr Med Bartsch; Karl Dr Med Dietmann; Fritz Dr Rer Nat Kaiser; Wolfgang Prof Dr Med Schaumann; Wolfgang Dr Rer N Voigtlaender
Original assignee: Boehringer Mannheim GmbH
Current assignee: Roche Diagnostics GmbH
Priority date: 1975-10-18
Filing date: 1975-10-18
Publication date: 1977-04-28

Description

Neue 20.22-Dihydro-Cardenolid-Glykoside
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue 20.22-Dihydro-Cardenolid-Glykoside der allgemeinen Formel I in det R1, R3 und R4 Wasserstoff oder eine Tdro;l-Gruppe, R2 eine Methyl-, Hydroxymethyl- oder Carbaldehyd-Gruppe, R5 Wasserstoff oder eine gegebenenfalls acylierte OH-Gruppe, Z einen durch eine oder mehrere Alkyl- oder Acyl-Gruppen substituierten Acovenose-, Arabinose-, Rhamnose- oder Thevetose-Rest, einen durch eine oder mehrere Acyl-Gruppen substituierten Mono-, Di- oder Tri-digitoxose-Rest, einen Arabinose-, Digitoxose- oder Rhamnose-Rest, dessen benachbarte-OH-Gruppen durch einen Alkyliden-Rest substituiert sind, einen unsubstituierten Thevetose-oder Oleandrose-Rest, einen Monoacetyl-tridigitoxose-mono-glucose-Rest oder einen Didigitoxose-Rest bedeuten, wobei für den Fall, daß R4 Wasserstoff bedeutet, Z auch ein durch eine oder mehrere Alkyl-Gruppen substituierter Tri-digitoxse-Rest sein kann, Verfahren zu deren Herstellung sowie die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Durchblutungsstörungen.
Unter Acyl-Gruppen als Substituenten der OH-Gruppen sind Acyl-Reste mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen zu verstehen, vorzugsweise der Acetyl-Rest.
Als Alkyl-Gruppen kommen Alkyl-Reste mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen in Frage, vorzugsweise die Methyl- und Äthyl-Gruppen.
Unter Alkyliden-Gruppen, die zwei benachbarte Hydroxyl-Gruppen substituieren können, verstenr man gera dkettige, verzweige oder cycli.sche Kohlenwasserstoff-Reste mit 1 - 10 Sohlen stoffatomen, vorzugsweise den Isopropyliden-, Benzyliders- und Cyclohexyliden-Rest.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß diese neuen 20.22-Dihydro-Cardenlid-Glykoside die durch Sauerstoffmangel verursachte Abnahme des Glykogens im Herzen hemmen und zwar in Dosen, in denen die typischen Glykosid-Wirkungen noch nicht nachweisbar sind. Diese Wirkung ist auf eine Einsparung von Sauerstoff zurückzuführen, die auch bei peripheren und cerebralen Durchblutungsstörungen therapeutisch eingesetzt werden kann.
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt in an sich bekannter Weise, in dem man Verbindungen der allgemeinen Formel II in welcher R1, R2, R3, R4, R5 und Z die obengenannte Bedeutung haben.
katalytisch hydriert, wobei die Substituenten der OH-Gruppen gegebenfals auch nach der Hydrierung eingeführt werden.
können.
Die katal.ytische Hydrierung erfolgt in an sich bekannter Weise, vorzugsweise mittels Edelmetall-Katalysatoren, wie z.B. Platinoxid oder kolloidalem Palladium in polaren Lösungsmitteln wie z.B. niederen Alkoholen oder Äthern.
Die hydrierten Verbindungen werden in üblicher Weise einer adsorptiven Reinigung mittels Aktivkohle oder Silikagel unterworfen und gewünschtenfalls anshließend umkristallisiert.
Die Substituenten der OH-Gruppen können nach der Hydrierung eingefügt werden und zwar erfolgt die Alkylierung durch Umsetzemg mit geeigneten Alkylierungsmitteln r insbesondere Alkylhalogeniden, Dialkylsulfaten und Diazoalkanen. Die O-Acylierung kann mit allen in der Zuckerchemie üblichen Acylierungsmitteln, insbesondere mit Säureanhydriden oder Orthocarbonsäureestern bzw. N,N-Dialkylaminocarbonsäureamid-dimethylacetaen und anschließende partielle Hydrolyse durchgeführt werden.
Zur Herstellung der Acetale oder Ketale setzt man das C'ardenolid-Glykosid mit einem Aldehyd oder Keton in Gegenwart eines geeigneten Katalysators um. Als Katalysator verwendet man vorzugsweise frisch geschmolzenes Zinkchlorid, wasserfreies Kupfersulfat, wasserfreies Calciumsulfat oder einen Ionenaustauscher. Anstelle der Aldehyde und Ketone können auch deren reaktive Derivate, beispielsweise die polymeren und oligomeren Aldehyde sowie die niederen Dialkylketale bzw. Dialkylacetale und die Diacylderivate eingesetzt werden.
Ditwerfindungsgemäßen neuen Substanzen I können in flüssiger oder fester Form enteral und parenteral appliziert werden. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler und Puffer enthält. Derartige Zusätze sind z.B. Tartrat- und Citrat-Puffer, Äthanol, Komplexbildner (wie Äthylendiamin-tetraessigsäure und deren nichttoxische Salze), hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Polyäthylenoxid) zur Viskositätsregulierung. Feste Trägerstoffe sind z.B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, höher-molekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere (wie Polyäthylenglykole); für orale ApplikatIon geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- und Süßstoffe enthalten.
In den nachfolgenden Beispielen ist die Herstellung dieser neuen Verbindungen erläutert. Die Verbindungen der Beispiele 1 - 4 sind bekannt. Die Literaturstellen sind am Schluß des jeweiligen Beispiels angegeben.
Beispiel 1 20. 22-Dihydro-digoxin 3 g Digoxin, in 270 ml Aethanol und 240 ml Dioxan geloest, werden nach Zugabe von 900 mg Platinoxyd bei Raumtemperatur hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme zum Stillstand kommt (ca. 5 h). Anschließend wird vom Katalysator abfiltriert, im Vakuum eingeengt, in Chloroform geloest, mit Kohle entfaerbt, ueber Silicagel filtriert, eingeengt und aus Aceton kristallisiert. Man erhaelt 2.6 g 20.22-Dihydro-digoxin.
Schmelzpunkt: 252 - 257°C; RF: 0,55 (Digoxin:0.45) (I).
Lit.: B.T. Brown und S,E. Wright, J. Pharm. and Pharmacol. 13, (1961), 262 - 267 ; DAS 1 147 223.
Beispiel 2 20.22-Dihydro-digitoxin 3 g Digitoxin, in 270 ml Aethanol und 240 ml Dioxan geloest, werden in Gegenwart von 900 mg Platinoxyd, wie im Beispiel 1 beschrieben, hydriert und aufgearbeitet. Nach Kristallisation aus Methanol erhaelt man 2.2 g 20.22-Dihydro-digitoxin.
Schmelzpunkt: 242 - 2450C; RF: 0,7 (Digitoxin:0,6) (II).
Lit.: W.A. Jacobs und A. Hoffmann, J. biol. Chemistry 74, (1927), 787 - 789 ; DAS 1 147 223.
Beispiel 3 20. 22-Dihydro-ouabain 3 g Ouabain, in 270 ml Aethanol und 240 ml Dioxan geloest, wie unter Beispiel 1 beschrieben, in Gegenwart von 900 mg Platinoxyd hydriert und aufgearbeitet, lieferten nach Kristallisation aus Aethanol 2.4 g 20.22-Dihydro-ouabain.
Schmelzpunkt: 272 - 2760C; RF: 0,7 (Ouabain: 0,8) (III).
Lift. W.A. Jacobs und A. Hoffmann, J, biol. Chemistry 74 (1927), 787 - 794 - DAS 1 147 222 B e i s p i. e 1 4 20. 22-Dihydro-cymarin 3 g Cymarin, in 270 ml Aethanol und 240 ml Dioxan geloest., wie unter Beispiel 1 beschrieben, in Gegenwart von 900 mg Platinoxyd hydriert und aufgearbeitet, lieferten nach Kristallisation aus Aethanol-Petrolaether 1.8 g 20.22-Dihydrocymarin.
Schmelzpunkt: 166 - 1700C; Rp: 0,45 (Cymarin:0,35) (IV).
Lit.: W,A. Jacobs und A. Hoffmann, J. biol. Chemistry 74 (1927), 787 - 794.
B e i s p i e l 5 20.22-Dihydro-ß-methyldigitoxin 3 g ß-Methyldigitoxin, in 270 ml Aethanol und 240 ml Diexan geloest, werden in Gegenwart von 900 mg Platinoxyd, wie im Beispiel 1 beschrieben, hydriert und aufgearbeitet. Nach Kristallisation aus Chloroform-Aether erhaelt man 2.4 g 20.22-Dihydro-ß-methyldigitoxin.
Schmelzpunkt: 149 - 1540C; RF: 0,35 (ß-Methyldigitoxin:0,45) (V).
Das als Ausgangsprodukt verwendete ß-Methyldigitoxin wird wie folgt hergestellt: .
10 g Digitoxin werden in 77 ml Dimethylformamid geloest und mit 77 ml Toluol, 12.3 g Strontriumhydroxyd und 7.7 g Aluminiumoxid (Merck: nach Brockmann) versetzt. 23.1 ml Dimethylsulfat in 123 ml Toluol werden unter Ruchren bei Raumtemperatur zugegeben.
Anschließend wird 4 h bei Raumtemperatur geruehrt, mit 500 ml Chloroform verduennt, ueber Kieselgur abgesaugt, mit 300 ml Chloroform gewaschen, mit 120 ml Pyridin versetzt und im Vakuum bis zum zaehflussigen Itucokstand eingeengt. Diescr wird in 300 ml Chloroform aufgenommen und 3mal mit 50 ml Wasser ausgeschuettelt. Dic gesammelten Waschwasser werden noch einmal mit 50 ml Chloroform ausgeschuettelt und die vereinigten Chloroformphasen, nach Trocknen ueber Natriumsulfat, im Vakuum eingeeng. Der Trockenrueckstand (11.3 g) kommt zur multiplikativen Verteilung mit den Phasengemisch Tetrachlorkohlenstoff-Essigester-Methanol-Wasser 10:2:6:6. Die eigeengte organische Phase wird einer weiteren multiplikativen Verteilung mit dem Phasengemisch Tetrachlorkohlenstoff-Essigester-Methanol-Wasser 15:1:12:4 unterworfen. Aus der waessrigen Phase erhaelt man nach Ausschuetteln mit- Chloroform, Einengen im Vakuum und Kristallisation aus Chloroform-Aether 5.8 g ß-Methyldigitoxin.
Schmelzpunkt: 215 - 219°C.
[α]D20: + 2.3° (c = 0.5 in Pyridin).
Beispiel 6 20.22-Dihydro-3',4'-isopropyliden-helveticosol 3 g 3',4'-Isopropyliden-helveticosol, in 270 ml Aethanol und 240 ml Dioxan geleest, werden wie im Beispiel 1 beschrieben, in Gegenwart von 900 mg Platinoxyd hydriert und aufgearbeitet. Nach Kristallisation aus Aceton erhaelt ran 2.4 g 20.22-Dihydro-3' ,4'-isopropyliden-helveticosol.
Schmelzpunkt: 217 - 223°C; RF: 0,2 (3',4'-Isopropylidenhelveticosol: 0,3) (V).
Beispiel 7 20.22-Dihydro-2',3'-isopropyliden-evomonosid 3 g 2',3'-Isopropyliden-evomonosid, in 270 mi methanol und 240 al Dioxan geleest, werden in Gegenwart von 900 mg Platinoxyd, wie im Beispiel 1 beschrieben, hydriert und aufgearbeitet. Nach Kristallisation aus Aceton-Aether-Petrolaether erhaelt man 2.3 g 20.22-Dihydro-2',3'-isopropyliden-evomonosid.
Schmelzpunkt: 268 - 271 C; RF: 0,9 (2',3'-Isopropylidenevomonosid:0,8) (VI).
Beispiel 8 20.22-Dihydro-2'-methylneriifolin 3 g 2'-Methylneriifolin, in 270 ml Aethanol und 240 ml Dioxan geloest, werden in Gegenwart von 900 mg Platinoxyd, wie im Beispiel 1 beschrieben, hydriert und aufgearbeitet. Kristallisation aus Aceton-Aether-Petrolaether liefert 2.6 g 20.22-Dihydro-2'-methylneriifolin.
Schmelzpunkt: 184 - 188°C; RF: 0,75 (2'-Methylneriifolin:0,65) (VI) Beispiel. 9 20.22-Dihydro-2',4'-diacetylacovenosid A 3 g 2',4'-Diacetylacovenosid A, in 270 mi Aethanol und 240.ml Dioxan geloest, werden in Gegenwart von 900 mg Platinoxyd, wie im 3eispiel 1 beschrieben, hydriert und aufgearbeitet. Nach Kristallisation aus Aether erhaelt man 2.4 ; 20.22-Dihydro-2',4'-diacetylacovenosid A.
Schmelzpunkt: 172 - 1770C; RF: 0,9 (2''4'-Diacetylacovenosid A: 0,8) (II).
B e i s p i e l 10 20. 22-Dihydro-triacetyl-gitoxigenindigitoxosid 3 g Triacetyl-gitoxigenindigitoxosid, in 270 ml Aethanol und 240 ml Dioxan geloest, werden in Gegenwart von 900 mg Platinoyyd, wie im Beispiel 1 beschrieben, hydriert und aufgearbeitet.
Kristallisation aus Aceton-Aether-Petrolaether liefert 2.5 g 20.22-Dihydro-triacetyl-gitoxigemindigitoxosid.
Schmelzpunkt: 104 - 109°C; RF: 0,65 (Triacetyl-gitoxigenindigitoxosid:0,75) (V).
B e i s p i e l 11 20.22-Dihydro-trimethyl-digitoxigenin-a,L-arabinosid 3 g Trimethyl-digitoxigenin-α,L-arabinosid, in 270 ml Aethanol und 240 ml Dioxan geloest, werden in Gegenwart von 900 mg Platinoxyd, wie im Beispiel 1 beschrieben, hydriert und aufgearbeitet.
Nach Kristallisation aus Aceton-Aether-Petrolaether erhaelt man 2.3 g 20.22-Dihydro-trimethyl-digitoxigenin-α,L-arabinosid.
Schmelzpunkt: 231 - 235°C; RF: 0,85 (Trimethyl-digitoxigenin-α,L-arabinosid:0,75) (VI).
B e i s p i e l 12 20.22-Dihydro-lanatosid C 3 g Lanatosid C, in 270 ml Aethanol und 240 ml Dioxan geloest, werden in Gegenwart von 900 mg Platinoxyd, wie im Beispiel 1 beschrieben, hydriert und aufgearbeitet. Nach Kristallisation aus Methanol-Wasser erhaelt man 2.5 , 20.22-Dihydro-lanatosid 0.
Schmelzpunkt: 244 - 250°C; RF: 0,25 (Lanatosid C:0,35) (VII).
B e i s p i e l 13 20. 22-Dihydro-ß-acetyldigoxin 3 g ß-Acetyldigoxin, in 270 ml methanol und 240 ml Dioxan geleest, werden in Gegenwart von 900 mg Platinoxyd, wie im Beispiel 1 beschrieben, hydriert und aufgearbeitet. Nach Kristallisation aus Aethanol-Petrolaether erhaelt man 2.2 g 20.22-Dihydro-ß-acetyldigoxin.
Schmelzpunkt: 151 - 1550C; RF: 0.3 (ß-Acetyldigoxin:0,2) (IV) B e i s p i e 1 14 20.22-Dihydro-pentaacetylgitoxin 3 g Pentaacetylgitoxin, in 270 ml Aethanol und 240 ml X,ioxan gelost, werden in Gegenwart von 900 mg Platinoxyd, wie im Beispiel 1 beschrieben, hydriert und aufgearbeitet. Nach Kristallisation aus Cllloroform-Methanol-Aether erhaelt man 2.3 g 20.22-Dihydro-pentaacetylgitoxin.
Schmelzpunkt: 225 - 2280C; RF: 0.45 (Pentaacetylgitoxin:0,55) (VIII), B e i s p i e l 15 20.22-Dihydro-digoxigenin-bis-digitoxosid 3-g Digoxigenin-bis-digitoxosid, in 270 ml methanol und 240 ml Dioxan geloest, werden in Gegenwart von 900 mg Platinoxyd, wie im Beispiel 1 beschrieben, hydriert und aufgearbeitet. Nach Kristallisation aus Aceton-Petrolaether erhaelt man 2.1 g 20.22-Dihydro-digoxigenin-bis-digitoxosid.
Schmelzpunkt: 308 - 313°C; RF: 0,50 (Digoxigenin-bis-digitoxosid: 0,40) (I).
B e i s p i e l 16 20.22-Dihydro-a-acetyldigitoRin 300 mg α-Acetyldigitoxin, in 27 ml Aethanol und 24 ml Dioxan geloest, werden in Gegenwart von 90 mg Platinoxyd, wie im Beispiel 1 beschrieben, hydriert und aufgearbeitet. Nach Kristallisation aus Chloroform-Aether erhaelt man 190 mg 20.22-Dihydro-α-acetyldigitoxin.
Schmelzpunkt: 136 - 1400C; RF: 0,54 (α-Acetyldigitoxin:0,46) (XI).
B e i s p i e 1. 17 20. 22-Dihydro-a-acetyldigoxin 300 mg ct-Acetyldigoxin, in 27 ml Aethanol und 24 ml Dioxan gelost, werden in Gegenwart von 90 mg Platinoxyd, wie im Beispiel 1 beschrieben, hydriert und aufgearbeitet. Nach Kristallisation aus Aceton-Aether-Petrolaether erhaelt man 160 mg 20.22-Dihydro-α-acetyldigoxin.
Schmelzpunkt: 123 - 1280C; RF: 0,17 (α-Acetyldigoxin:0,13) (IV).
B e i s p i e l 18 20.22-Dihydro-oleandrin 300 mg Oleandrin, in 27 ml Aethanol und 24 ml Dioxan geloest, werden in Gegenwart von 90 mg Platinoxyd, wie im Beispiel 1 beschrieben, hydriert und aufgearbeitet. Nach Kristallisation aus Chloroform-Aether erhaelt man 170 mg 20.22-Dihydro-oleandrin.
Schmelzpunkt: 196 - 2000C; RF: 0,66 (Oleandrin: 0,58) (IX) .
B e i s p i e l 19 20. 22-Dihydro-peruvosid 300 mg Peravosid, in 27 ml Aethanol und 24. ml Dioxan geloest, werden in Gegenwart von 90 mg Platinoxyd, wie im Beispiel 1 beschrieben1 hydriert und aufgearbeitet. mach Kristallisation aus Essigester-Petrolaether erhaelt man 170 mg 20.22-Dihydroperuvosid.
Schmelzpunkt: 116 - 1200C; RF: 0,25 (Peruvosid:0,20) (II) .
Die reemischen Ziffern hinter den RF-Wert Angaben verweisen auf das Duennschicht-Chromatographiesystem: Mit Ausnahme von System III werden die Adsorbensschichten vor der Entwicklung alle mit 20 % Formamid in Aceton impraegniert.
I : Kieselgur-Fertigplatte (Macherey-Nagel), Fliessmittel Chloroform-Methylaethylketon 95:5 II : Cellulose-Fertigplatte (Merck), Fliessmittel Xylol-Methylaethylketon 2:3 III : Kieselgel-Fertigplatte (Merck), Fliessmittel Methylaethylketon-Aethanol-Wasser 40:5:10 IV : Kieselgur-Fertigplatte (Macherey-Nagel), Fliessmittel Chloeoform-Heptan 6:4 V : Kieselgel-Fertigplatte (Merck), Fliessmittel Methylaethylketon-Ligrein-Tetrachlorkohlenstoff-Isoocktan 40:20:20:5 VI : Cellulose-Fertigplatte (Merck), Fliessmittel Xylol-Methylaethylketon 2:1 VII : Cellulose-Fertigplatte (Merck), Fliessmittel Chloroform-Tetrahydrofuran-Formamid 50:50:4.5 VIII: Kieselgel-Fertigplatte (Merck), Fliessmittel Heptan-Methylaethylketon 1:1

Claims

P a t e n t a n s p r ü c h e 1. Neue 20.22-Dihydr-cardenolid-Glykoside der allgemeinen Formel I in der R11 R3 und R4 Wasserstoff oder eine Hydroxyl-Gruppe, R2 eine Methyl-, Bydroxymethyl- oder Carbaldehyd-Gruppe, R5 Wasserstoff oder eine gegebenenfalls acylierte OH-Gruppe, z einen durch eine oder mehrere Alkyl- oder Acyl-Gruppen substituierten Acovenose-, Arabinose-, Rhamnose- oder Thevetose-Rest, einen durch eine.

oder mehrere Acyl-Gruppen substituierten Mono-, Di- oder Tri-digitoxose-Rest, einen Arabinose-, Digitoxose- oder Rhamnose-Rest, dessen benachbarte OH-Gruppen durch einen Alkyliden-Rest substituiert sind, einen unsubstituierten Thevetose-oder Oleandrose-Rest, einen Monoacetyl-tridigitoxose-mono-glucose-Rest oder einen Didigitoxose-Rest bedeuten, wobei für den Fall, daß R4 Wasserstoff bedeutet, Z auch ein durch eine oder mehrere Alkyl-Gruppen substituierter Tri-digitoxose-Rest sein kann 2. Verfahren zur HerWtellung von - 20.22-Dihydro-cardenolid-Glykosiden der allgemeinen Formel I in der R1, R3 und R4 Wasserstoff oder eine Hydroxyl-Gruppe, R2 eine Methyl-, Hydroxymethyl- oder Carbaldehyd-Gruppe, R5 Wasserstoff oder eine gegebenenfalls acylierte OH-Gruppe, Z einen durch eine oder mehrere Alkyl- oder Acyl-Gruppen substituierten Acovenose-, Arabinose-, Rhamnose- oder Thevetose-Rest, einen durch eine.

oder mehrere Acyl-Gruppen substituierten Mono-, Di- oder Tri-digitoxose-Rest, einen Arabinose-, Digitoxose- oder Rhamnose-Rest, dessen benachbarte OH-Gruppen durch einen Alkyliden-Rest substituiert sind, einen unsubstituierten Thevetose-oder Oleandrose-Rest, einen Monoacetyl-tridigitoxose-mono-glucose-Rest oder einen Didigitoxose-Rest bedeuten, wobei für den Fall, daß R4 Wasserstoff bedeutet, Z auch ein durch eine oder mehrere Alkyl-Gruppen substituierter Tri-digitoxose-Rest sein kann, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Cardenolid-Glykoside der allgemeinen Formel II in welcher R1, R2, R31 R4, R5 und Z die obengenannte Bedeutung haben, katalytisch hydriert, wobei die Substituenten der OH-Gruppen gegebenenfalls auch nach der Hydrierung eingeführt werden können.

3. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Durchblutungsstörungen.