DE2435008A1

DE2435008A1 - Verfahren zum ueberziehen von in wasser loeslichen oder dispergierbaren partikeln nach der fliessbettechnik

Info

Publication number: DE2435008A1
Application number: DE2435008A
Authority: DE
Inventors: Paul Lindgreen; Ole Woerts
Original assignee: Novo Terapeutisk Laboratorium AS
Current assignee: Novo Terapeutisk Laboratorium AS
Priority date: 1973-07-23
Filing date: 1974-07-20
Publication date: 1975-02-06
Also published as: AU498649B2; NL7409683A; IE41403L; CH604923A5; FR2238530A1; AU7155774A; AT357979B; ATA606874A; SE7409471L; ES428475A1; FI219474A7; IE41403B1; JPS5071583A; FR2238530B1; DK384574A; GB1483591A; BE817930A; CA1049334A; IT1016947B

Description

PATTNTANWÄLTE ~1 Dr. «τ. nat. DIETER LOUIS ' , _ς Dlpl.-P!iys. CLAUS PÖHLAU -

DifL-his. FRANZ LOHRENTZ 8500 NORNBERQ

KESSLtRPLATZ 1 J

Novo Terapeutisk Laboratorium A/S, DK-2880 Bagsvard, Dänemark

Verfahren zum Überziehen von in Wasser löslichen oder dispergierbaren Partikeln nach der Fliessbettechnik ^;

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zum Überziehen von in Wasser löslichen oder in Wasser dispergierbaren Partikeln nach der Fliessbettechnik.

Es ist bekannt, die verschiedensten aus einzelnen Partikeln bestehenden Produkte mit einer Partikelgrösse von weniger als etwa 10 mm, vorzugsweise weniger als 1 mm, mit einem überzug zu versehen, um so die Abriebbildung herabzusetzen, beispielsweise bei Enzyme enthaltenden Zusätzen für in Pulverform vorliegenden Detergentien. Erfahrungsgemäss treten hierbei beträchtliche Schwierigkeiten auf. In der Praxis ist man bisher so vorgegangen, dass beim Überziehen von wasserlöslichen Partikeln in organischen Lösungsmitteln und nicht in Wasser aufgelöste Überzugsagenzien eingesetzt wurden. Die organischen Lösungsmittel müssen abgedampft und im Verlaufe des Verfahrens wiedergewonnen werden, was Feuergefahr und

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und Umweltschutzprobleme mit sich bringen kann. Wenn das organische Lösungsmittel nicht wiedergewonnen wird, gestaltet sich das Überzugsverfahren unwirtschaftlich.

Es ist auch bekannt, die Fliessbettechnik für das Überziehen verschiedener,in Wasser löslicher oder dispergierbarer Partikel anzuwenden, wobei wässrige Lösungen von filmbildenden, wasserlöslichen Überzugsagenzien zerstäubt werden· ein solches Verfahren ist in dem US-Patent No. 3 196 827 (Wurster) beschrieben. Bei dem bekannten Verfahren besteht die Schwierigkeit, eine Agglomeration der zu überziehenden Partikel zu vermeiden, so dass darauf hingewiesen wird, dass dieses Verfahren nur für Partikel mit einer Grosse von mehr als 30 mesh (>-0,6 mm) geeignet ist. Nach der in der vorerwähnten US-Patentschrift beschriebenen Methode ist es auch schwierig _F dünne überzüge 2u erhalten.

Es wurde nun ein Verfahren entwickelt, mit dem es möglich ist, mit einer wässrigen oder im wesentlichen wässrigen Flüssigkeit im Fliessbettverfahren ein Produkt zu überziehen, dessen Teilchen eine Grosse von weniger als etwa 1 mm besitzen, wobei die Partikel mit einem äusserst dünnen Überzug versehen werden können, ohne dass die Gefahr einer Agglomeration besteht.

Das erfindungsgemässe Verfahren zum überziehen von in Wasser löslichen oder in Wasser dispergierbaren Partikeln nach dem Fliessbettverfahren, wobei die zu überziehenden Partikel in

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den Fliessbettreaktor eingebracht werden, ist dadurch gekennzeichnet, dass eine Überzugsflüssigkeit, die hauptsächlich aus einer wässrigen oder im wesentlichen wässrigen Lösung oder Dispersion eines einen makromolekularen Film bildenden, in Wasser löslichen oder in Wasser dispergierbaren Überzugs-

besteht
agens/durch Zerstäubung eingebracht wird, wobei die relative Feuchtigkeit der Auslassluft unter 100 % und die maximale Grosse der durch die Zerstäubung erhaltenen Tröpfchen der Überzugsflüssigkeit nicht über der kleinsten Grosse der zu überziehenden Partikel liegt.

Wenn die maximale Grosse der zerstäubten Tröpfchen der Überzugsflüssigkeit über der kleinsten Grosse der zu überziehenden Partikel liegt, findet eine Agglomeration statt.

Folglich kann bei Anwendung der Erfindung eine Agglomeration vermieden werden und es besteht die Möglichkeit, eine Überzugsschicht mit einer Stärke bis herab zu etwa 0,1-10 ,u, vorzugsweise bis herab zu 0,5-1 /ι aufzubringen, was ungefähr 1 % des trockenen Partikelgewichts entspricht. Bei einer vorgegebenen Dicke der aus dem Überzugsagens bestehenden Schicht ist eine umso grössere auf das Partikelgewicht berechnete Menge an Überzugsagens erforderlich, je kleiner die Partikelgrösse ist. Dies wird durch die nachfolgende Tabelle I veranschaulicht.

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Tabelle I
Menge des Überzugsagens in Gew./6 der zu überziehenden Partikel

ALCALASE P ALCALASE M

Dicke des Über- mittlerer Teilchen- mittlerer Teilchenzugs durchmesser 400 ,u durchmesser 700 λχ

0,5 ya 0,8 % 0,5 %

1,0 /U 1,5 % 0,9 %

Wenngleich der nach der Erfindung erzeugte überzug vorzugsweise sehr dünn ist, so gestattet es die Erfindung jedoch auch. Überzüge mit einer Dicke von etwa 100 ai aufzubringen, falls dies aus irgendeinem Grunde gewünscht wird.

Die kleinste Grosse der zu überziehenden Partikel kann durch . eine Siebanalyse ermittelt werden. Die maximale Grosse der durch Zerstäubung erhaltenen Tröpfchen der überzugsflussigkeit kann aus vom Düsenhersteller mitgelieferten Tabellen abgelesen werden, wenn die Viscosität der Flüssigkeit und der Druck bekannt ist.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung enthalten die in Wasser loslichen oder in Wasser dispergierbaren Partikel, die überzogen werden sollen, ein oder mehrere Enzyme als Wirkstoff, beispielsweise Proteasen, Amylasen, Lipasen oder Cellulasen.

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Bei einer anderen bevorzugten Ausführungsform bestehen das Enzym bzw. die Enzyme aus bakteriellen Proteinasen. Diese können erfindungsgemäss vorher mit einem Überzug versehen werden, um die Möglichkeit einer Staub- oder Abriebbildung zu reduzieren. Als bakterielle Proteinasen können erfindungsgemäss Alcalase P oder AIcalase M eingesetzt werden. Bei Alcalase (Warenzeichen der NOVO INDUSTRI A/S) handelt es sich um eine mikrobielle Proteinase. Alcalase P ist eine geprillte Alcalase. Alcalase M stellt eine Alcalase dar, die vermittelte eines Marumerizers behandelt wurde, wie es in der britischen Patentanmeldung No. 36 564/70 und in der französischen Patentschrift No. 2 099 349 beschrieben ist.

Für das erfindungsgemässe Verfahren können auch ein Enzym oder Enzyme eingesetzt werden, bei denen es sich um bakterielle oder fungale Carbohydrasen handelt.

Die erfindungsgemäss eingesetzten bakteriellen Amylasen können thermisch stabile Amylasen sein, die entsprechend dem britischen Patent No. 1 296 839 hergestellt wurden.

Für das erfindungsgemäss verwendete, einen makromolekularen Film bildende, wasserlösliche oder in Wasser dispergierbare Überzugsagens kann ein Cellulosederivat verwendet werden. Dabei kann dieses eine Methy!cellulose, Hydroxybutylmethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Hydroxyäthylmethylcellulose oder eine Hydroxypropylmethylcellulose sein.

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Bei einer anderen vorzugsweisen Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird für das einen makromolekularen Film bildende, in Wasser lösliche oder in Wasser dispergierende Überzugsagens ein Polyvinylpyrrolidon eingesetzt.

Das erfindungsgemässe Überzugsagens kann aber auch durch ein Polyäthylenglykol gebildet werden, das vorzugsweise ein Molekulargewicht zwischen etwa 400 und etwa 6000 besitzte

Bei einer weiteren Ausführungsform der Erfindung besteht.das Überzugsagens aus einem Methacrylharz. Stattdessen kann aber auch Gelatine verwendet werden.

Die Erfindung sieht vor, dass die Überzugsflüssigkeit ein Weichmachungsmittel enthalten kann. Zu diesem Zweck kann Glycerin verwendet werden. Dieses kann in einer Menge bis zu 60 %, vorzugsweise in einer Menge zwischen 10 und 30 %, bezogen auf das Trockengewicht des Überzugsagens,,eingesetzt werden.

Die Konzentration des den makromolekularen Film bildenden und in Wasser löslichen oder dispergierbaren Überzugsagens in der Uberzugsflüssigkext kann erfindungsgemäss zwischen 2 und 50 Gew.%, vorzugsweise zwischen 4 und 10 Gew.56 liegen.

Bei Anwendung des erfindungsgemässen Verfahrens können die zu überziehenden Partikel einen mittleren Durchmesser zwischen 0,1 und 0,6 mm, vorzugsweise zwischen 0,2 und 0,6 mm aufweisen.

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Die entsprechend dem erfindungsgemässen Verfahren erzeugte Überzugsschicht kann eine Stärke zwischen 0,1 und 10 ,u, vorzugsweise zwischen 0,5 und 1 ,u besitzen.

Das erfindungsgemässe Verfahren lässt sich entweder kontinuierlich oder chargenweise durchführen, wobei jedoch vorzugsweise letzteres der Fall ist. Dies gilt auch für die nachfolgenden Ausführungsbeispiele.

Nach dem erfindungsgemässen Verfahren können in Wasser lösliche oder in Wasser dispergierbare Partikel gleich welcher Art eingesetzt werden, die aus irgendeinem Grunde mit einem Überzug versehen werden sollen. Lediglich als Beispiele dafür seien Enzymadditive wie proteolytische Enzymadditive für Detergent!-, en oder Arzneimittel in Kugelform oder oral anwendbare Penicillinaufbereitungen oder hygroscopische Substanzen wie Düngemittel genannt.

Das Überziehen der Partikel kann aus verschiedenen Gründen erfolgen _t beispielsweise um die Bildung von Abrieb zu vermindern, einen Schutz gegen Ultraviolettstrahlen, Feuchtigkeit oder Säureeinwirkung zu verleihen oder die Gefahr zu verringern, dass die Teilchen durch irgendeine Einwirkung verdorben werden.

Nachfolgend sind einige Beispiele für das erfindungsgemäss zur Bildung eines makromolekularen Überzugsfilms verwendete_r. in Wasser lösliche oder in Wasser dispergierbare'Überzugsagens angegeben:

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METHOCEL ®MC 15: Methylcellulose mit einem Methoxyl SG (= Substitutionsgrad) von 1,64 bis 1,92 und einem PG (= Polymerisationsgrad) entsprechend einer Viscosität von 8 cP bis 10.000 cP in einer 2 &Lgen wässrigen Lösung bei 20⁰C.

TYLOSE^ C 10: Natriumcarboxymethylcellulose mit einem SG von 0,4 bis 1,5 und einem PG von 50 bis 1000.

TYLOSE^MH 20: Methylhydroxyäthylcellulose (oder Hydroxyäthylmethylcellulose) mit einem Methoxyl SG von 1,0 bis 2,0, einem Hydroxyäthyl SG von 0,1 bis 0,5 und einem PG von 50 bis 1000.

METHOCEL V XD 1181: Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Methoxyl SG von 1,0 bis 2,0, einem Hydroxypropyl SG von 0,1 bis 0,5 und einem PG von 50 bis 1000.

KOLLIDON® K 25 PVP:. Polyvinylpyrrolidon mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 10.000, 40.000, 160.000 und 360.000 und Mischungen davon, die ein zwischen diesen Werten liegendes durchschnittliches Molekulargewicht ergeben, sowie Mischungen oder einzelne Komponenten, die mit einem Weich» macher wie beispielsweise CMC und Celluloseazetat modifiziert sind.

CARBOWAX ®: Polyäthylenglykole mit durchschnittlichen Mole kulargewichten von 400, 600, 1000, 1540, 4000, 6000 und Mischungen davon mit einem zwischen diesen Werten liegenden

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durchschnittlichen Molekulargewicht.

EUDEAGIT ^w. E 30 D: Methacrylharze und wässrige Dispersionen hiervon. Dieser Tablettenlack ist in alkalischen Flüssigkeiten völlig unlöslich.

SOLUGEL® : Gelatine»
Polypropylenglycole«,
Polyvinylalkohole.
Alginate«

in

Die Konzentration des Überzugsagens/der wässrigen oder im wesentlichen wässrigen Lösung oder Dispersion entspricht einer Viscosität, die eine Zerstäubung zulässt. Wie bereits erwähnt, kann die Konzentration zwischen 2 und 50 Gew.%, vorzugsweise zwischen 4 und 10 Gew.% liegen. Die Grenzen hängen jedoch weitgehend von dem jeweils eingesetzten Überzugsagens ab. Der durchschnittliche Durchmesser der zu überziehenden Teilchen liegt normalerweise zwischen 100 ,u und 600 bis 1000 ,u, vorzugsweise zwischen 200 ,u und 600 ,u. Die relative Feuchtigkeit in der Auslassluft sollte normalerweise nicht über 60 % liegen. Die Lufttemperatur, bei der die zu überziehenden Partikel in den Fliesszustand gebracht wird, sollte in Abhängigkeit von den Eigenschaften der zu überziehenden Partikel gewählt werden.

Die Qualität des Überzugs wird durch die Form der Partikel nicht beeinflusst. Nach der Erfindung ist es möglich, einen

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vollkommenen Überzug auf Kügelchen ebenso wie auf unregelmässig geformten Partikeln zu erzeugen. Einige der bekannten Überzugsverfahren sind nicht besonders gut für das überziehen von unregelmässig geformten Partikeln geeignet. In diesen Fällen wird nur ein unvollkommener überzug erreicht« Deshalb bringt das erfindungsgemässe Verfahren im Zusammenhang mit dem Überziehen von unregelmässig geformten Partikeln besondere Vorteile mit sich. Ein Beispiel für derartige unregelmässig geformte Partikel ist ein geprilltes Enzymprodukt, das geprillte Alcalase oder Alcalase P enthält. Wenn geprillte Alcalase entsprechend der Erfindung überzogen wird, ergibt sich ein Produkt, das aus unregelmässig geformten Partikeln besteht, die einen perfekten Überzug besitzen. Zufolge der unregelmässigen Form dieser Partikel wird deren Neigung, sich von den anderen Teilchen des in Pulverform vorliegenden Detergenz abzusondern, stark verringert. ' ■ ■"

Ein Additiv, das aus kugeligen. Teilchen besteht, die eine gegenüber den anderen Partikeln eines pulverförmigen Detergenz unterschiedliche Dichte aufweisen, besitzt eine solche Neigung, sich von den anderen Partikeln zu separieren, was zu einem inhomogenen Detergenz führt. Die vorerwähnten unregelraässig geformten Teilchen bieten deshalb für diesen Zweck besondere Vorteile.

Erfindungsgemäss kann die Überzugsflüssigkeit eine Weichmachersubstanz wie beispielsweise Triacetin enthalten, so wie es

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in dem nachfolgenden Beispiel 2 der Fall ist.

Bei Verwendung von Glycerin als Weichmacher in der Uberzugsflussigkeit können überzogene Teilchen mit besonders günstigen Abriebwerten erhalten werden.

Wird das Glycerin der Uberzugsflussigkeit in einer Menge bis zu 60 % des Trockengewichts des Überzugsagens oder so viel ah Glycerin zugesetzt, dass die überzogenen Partikel beginnen, aneinanderzukleben, vorzugsweise in einer Menge zwischen 10 und 30 % des Trockengewichts des Überzugsagens, wird der Abriebwert der überzogenen Partikel, wie sich aus der nachfolgenden Beschreibung ergibt, wesentlich verringert.

Zum besseren Verständnis dafür, in welcher Beziehung die verschiedenen Parameter des Verfahrens zu stehen haben, um eine relative Feuchtigkeit in der Auslassluft von weniger als 100 % zu erhalten, wird unter Bezugnahme auf Beispiel 21 die folgende Berechnung angestellt. Die Einlassluft, bei der es sich um die Luft in der Anlage handelte, besass folgende Werte:

Temperatur: 20⁰C.

Relative Feuchtigkeit: 50 %entsprechend 7g H₂O/kg Luft.

Der Durchsatz der Überzugsflüssigkeit betrug 1700 ml/min· ader 102 l/h. Die Überzugsflüssigkeit hatte ein spezifisches

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Gewicht von 1,0 g/cm und enthielt 10 Gew.£ an Überzugsagens, so dass die mit der Einführung der Uberzugsflüssigkeit verbundene Wasserzugabe bei 91,8 kg/h lag.

Die Luft zur Erzeugung des Fliesszustandes wurde in einer Menge von 8000 N m /h oder 9600 kg/h durchgesetzt. Demnach wurden hiermit 0,007 χ 9600 = 67,2 kg Wasser in das System eingeführt. Dies ergibt pro Stunde eine Gesamtmenge von 91,8 + 67,2 kg Wasser, die in das System eingeführt wurde» Dies entspricht 159,0 kg Wasser, das zusammen mit etwa 9600 kg Luft aus dem System abgezogen wurde. Da die Auslassluft eine Temperatur von zwischen 23 und 27 C besass, entspricht diese Feuchtigkeitsmenge in der Auslassluft einer relativen Feuchtigkeit in der Auslassluft zwischen 95 und 75 %. Dies liegt im Rahmen der erfindungsgemässen Lehre. .

Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele weiter veranschaulicht. Die Beispiele 1 bis 10 beschreiben die Herstellung der Uberzugsflüssigkeit.

Beispiel 1

Methylcellulose (METHOCEL® MC 15) 50g Deionisiertes Wasser 1000 g

Die Methylcellulose wird mit etwa 333 g kochendem Wasser angerieben, wonach der Rest des Wassers (zweckmässigerweise kalt)

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■ - 13 -

!unter Umrühren zugegeben wird. Die Lösung wird an einem kalten Ort stehen gelassen.

Beispiel 2 _m

Methylcellulose (METHOCEL ® MC 15) 50 g

Deionisiertes Wasser 1000 g

Triacetin 5 g

Eine Lösung aus Methylcellulose und deionisiertem Wasser wird wie in.Beispiel 1 beschrieben hergestellt, wonach das Triacetin zugegeben wird,

Beispiel 3

Natriumcarboxymethylcellulos'e (TYLOSE ^C 10) 50 g Deionisiertes Wasser 1000 g

Die Natriumcarboxymethylcellulose wird unter Umrühren unter Verwendung eines mit hoher Geschwindigkeit laufenden Mischers in Wasser aufgelöst.

Beispiel 4

Natriumcarboxylmethylcellulose (TYLOSE^C 10) 100 g Deionisiertes Wasser 1000 g

Die Natriumcarboxylmethylcellulose wird unter Umrühren und Verwendung eines mit hoher Geschwindigkeit laufenden Mischers in Wasser aufgelöst.

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Methylhydroxylathylcellulose (TYLOSE®MH 20) 50 g Deionisiertes Wasser 1000 g

Die Methylhydroxylmethylcellulose wird unter Umrühren und Einsatzes einer mit hoher Geschwindigkeit laufenden Mischers in Wasser aufgelöst.

Beispiel 6

Hydroxypropylmethylcellulose (METHOCEL® XD 1181) 50 g Deionisiertes Wasser 1000 g

Die Hydroxypropylmethylcellulose wird unter Verwendung eines mit hoher Geschwindigkeit laufenden Mischers unter Umrühren in Wasser aufgelöst.

Beispiel 7

Gelatine (SOLUGEL ®) 50 g

Deionisiertes Wasser 1000 g

Die Gelatine wird in Wasser unter Umrühren und unter Verwen-.dung eines schnell laufenden Mischers aufgelöst.

Beispiel 8

Polyvinylpyrrolidon (KOLLIDON® K 25) 50 g

Deionisiertes Wasser 1000 g

Das Polyvinylpyrrolidon wird in Wasser unter Umrühren mit einem schnell laufenden Mischer aufgelöst.

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Beispiel 9

C-R)
Polyathylenglycol (CARBOWAX ^v^ 4000) ' 50 g

Deionisiertes Wasser 1000 g

Das-Polyathylenglycol wird in Wasser unter Umrühren mit einem schnell laufenden Mischer aufgelöst.

Beispiel 10

Polyathylenglycol (CARBOWAX® 6000) 50g

Deionisiertes Wasser 1000 g

Das Polyathylenglycol wird in Wasser unter Umrühren mit einem schnell laufenden Mischer aufgelöst.

Die nach den vorstehenden Beispielen 1 bis 10 hergestellten Lösungen werden für das Überziehen von geprillter Alcalase (Alcalase P) in vier verschiedenen Fliessbettsystemen, die in den nachfolgenden Beispielen 11 bis 14beschrieben sind, eingesetzt.

Beispiel 11

Anlage: "STREBA-I" (Aerometic AG, Basel)

ALCALASE P: 1000 g Düse

Druck 2 1/2 ato

Innendurchmesser 0,8 mm

Einlasstemperatur der Pliess-

bettluft ■ ". 41°-43°C

409 8Ö6/ 1 31 7

Temperatur der zu überziehenden

Teilchen 31° - 33°C

Durchsatzgeschwindigkeit, der

Überzugsflüssigkeit 6 1/2 ml/min.

Fliessbettluft 8-10 Skaleneinheiten.

Beispiel 12

Anlage:	Beispiel	^HWSG-5^U (W.
ÄLCÄLASE P:	6000 g
Düse
Mantelposition	0,5
Druck	1 1/2 ato.
Innendurchmesser	1,2 mm
Einlasstemperatur der Fliess
bettluft	42° - 45°C
Temperatur der zu überziehen
den Teilchen	31° - 33°C
Durchsatzgeschwindigkeit der
Uberzugsflüssigkeit	35 ml/min.
.Luftgeschwindigkeit	2 1/2 m/sec.
13

¹¹ (W. Glatt, Haltingen)

Anlage:

ALCALASE P:

Mantelposition

Innendurchmesser

"ffSG-30" (W. Glatt, Haltingen) 45.000 g

0,3 6 ato. 1,8 mm

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Einlasstemperatur der Fliessbettluft

Temperatur der zu überziehenden Teilchen

Durchsatzgeschwindigkeit der tiberzugsflussigkeit Fliessbettluft

42° - 45°C

31° - 33°C

187 ml/min. 5 Skaleneinheiten

Anlage:
ALCALASE P:
Düse

Mantelposition
Druck

Innendurchmesser
Einlasstemperatur der Fliessbettluft

Temperatur der zu überziehenden Teilchen

Durchsatzgeschwindigkeit der tiberzugsflüssigkeit Durchsatz der Fliessbettluft

Beispiel

"STREBA-60^M (Aeromatic AG, Basel) 135 kg

1,0
6 ato.
2_r3 mm

42° - 45°C 31° - 33°C

325 ml/min. entsprechend der Position der Drossel

In allen Fällen wurde ein Teilchenmaterial mit bemerkenswert guten Eigenschaften erhalten.

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In der nachfolgenden Tabelle II ist der Anteil der Überzugsschicht auf den Partikeln und der Anteil an Abrieb angegeben, der in einigen der überzogenen und nach den Beispielen 12 bis 14 erhaltenen Produkte vorliegt* "_t

Tabelle II

Beispiel Uberzugsflussig- Anteil der Überzugs- Anteil an Abrieb keit entsprechend schicht auf dem in /Ug/100 g des No. den Beispielen Ko₀ überzogenen Produkt Produkts

total Enzyme

	1	1 %	20	2,1
	1	1 %	20	1,6
	6	1 %	5	0,8
12	1	1/2 %	20	2,6
	1	1 %	15	1,8
	1	1 1/2 %	20	0,8
	. 6	2 %	10	1,1
	6	3 %	10	0,8
	1	1 %	5	1,8
	1	1/2 %	20	1,0
13	1	1 %	5	1,0
	1	1 %	10	1,6
14	1 1	1/2 % 1 %	50 15	3,4 1,6

Die Beispiele 15 bis 20 beschreiben die Herstellung von Überzugsflüssigkeiten mit und ohne Glycerinzusatz.

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Beispiel 15

Methylcellulose (METHOCEL ® MC 15) 50 g

Deionisiertes Wasser 950 g

Die Methylcellulose wird mit etwa 333 g kochendem Wasser angerieben, wonach der Rest des Wassers (zweckmässigerweise kalt) unter Umrühren zugegeben wird. Die Lösung wird an einem kalten Platz stehengelassen.

Beispiel 16

Methylcellulose (METHOCEL® MC 15) 42,5 g

Glycerin 7,5 g

Deionisiertes Wasser 950,0 g

Eine Lösung aus Methylcellulose und deionisiertem Wasser wird wie in Beispiel 15 angegeben hergestellt, wonach Glycerin zugegeben wird.

"Beispiel 17

Natriumcarboxymethylcellulose (CELLOFAS ^ B 5) 100 g Deionisiertes Wasser 900 g

Die Natriumcarboxymethylcellulose wird mit etwa 333 g kochendem Wasser, angerieben, wonach der Rest des Wassers (zweckmässigerweise kalt) unter Umrühren zugegeben wird. Die Lösung wird an einem kalten Platz stehengelassen.

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Beispiel 18

Natriumcarboxymethylcellulose (CELLOFAS ^ B 5) 85 g

Glycerin 15 g

Deionisiertes Wasser 900 g

Eine Lösung aus Natriumcarboxymethylcellulose und deionisiertem Wasser wird wie in Beispiel 17 beschrieben hergestellt, wonach das Glycerin zugegeben wird.

Beispiel 19
j j . .— HS) 100 g

Deionisiertes Wasser 900 g

"Eine Lösung von Natriumcarboxymethylcellulose und deionisiertem Wasser wird wie in Beispiel 17 beschrieben hergestellt.

Beispiel 20

Natriumcarboxymethylcellulose (CEKOL^ HS) 85 g

Glycerin 15 g

Deionisiertes Wasser 900 g

Eine Lösung von Natriumcarboxymethylcellulose und deionisiertes Wasser wird wie in Beispiel 17 beschrieben hergestellt, wonach das Glycerin zugegeben wird.

Die nach den vorstehenden Beispielen 15 bis 20 hergestellten Lösungen werden für das Überziehen von ALCALASE M in einem Fliessbettsystem entsprechend dem nachfolgenden Beispiel verwendet.

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Anlage:
ALCALASE M:
Düse . ,'

Manteldurchmesser
Druck

Innendurchmesser
Einlasstemperatur der Fliessbettluft

Temperatur der zu überziehenden Teilchen

Durchsatzgeschwindigkeit der Überzugsflüssigkeit Fliessbettluft

¹¹WSG-300" (W. Glatt, Haltingen) 600 kg Sechs-Kopf Düse 6,0 mm 6,0 ato.

1,2 mm

46° - 50⁰C

23° - 27°C

1700 ml/min. 8000 N m³/h

In allen Fällen wurden Produkte erhalten,deren Teilchen bemerkenswert gute Eigenschaften besassen, insbesondere in bezug auf den Abriebswert.

Der Anteil an Abrieb, der in den nach Beispiel 21 hergestellten Produkten vorlag, ist in der folgenden Tabelle III angegeben.

Tabelle III

Beispiel Überzugsflüssig- Anteil der Überzugs- Anteil an Abrieb

keit entsprechend schicht auf dem in ,ug/100 g des No. den Beispielen No. überzogenen Produkt Produkts

total Enzyme

	15	1 %	20	1,2
	16	1 %	10	0,5
21	17	1 %	15	1,6
	18	1 %	10	0,7
■-	19	409886/1ΪΪ7	30	1,3
	20	1 %	10	0,8

Aus der vorstehenden Tabelle III ergibt sich, dass durch die Verwendung von Glycerin als Weichmachersubstanz in der Überzugsflüssigkeit eine bemerkenswerte Verbesserung hinsichtlich der Abriebswerte der überzogenen Teilchen erzielt wird.

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Claims

Patentansprüche

l! Verfahren zum Überziehen von in Wasser löslichen oder in Wasser dispergierbaren Partikeln nach dem Fliessbettverfahren, wobei die zu überziehenden Partikel in den Fliessbettreaktor eingebracht werden, dadurch gekennzeichnet, dass eine Überzugsflüssigkeit, die hauptsächlich aus einer wässrigen oder im wesentlich wässrigen Lösung oder Dispersion eines einen makromolekularen Film bildenden, in Wasser löslichen oder in Wasser dispergierbaren Überzugsagens besteht, durch Zerstäubung eingebracht wird, wobei die relative Feuchtigkeit der Auslassluft unter 100 % und die maximale Grosse der durch die Zerstäubung erhaltenen Tröpfchen der Überzugsflüssigkeit nicht über der kleinsten Grosse der zu überziehenden Partikel liegt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die zu überziehenden Partikel als Wirkstoff ein oder mehrere Enzyme enthalten.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Enzym bzw. die Enzyme bakterielle Proteinasen sind.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die bakteriellen Proteinasen zwecks Verringerung der Bildung von Abrieb vorher mit einem Überzug versehen werden.

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5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die bakteriellen Proteinasen Alcalase P oder Alcalase M sind.
6. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass alkaliresistente Proteinasen verwendet werden,(Brit.Pat.1243784)
7. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass

als Enzym bzw. Enzyme bakterielle oder fungale Carbohydrasen verwendet werden.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass thermisch stabile Amylasen verwendet werden.(Brit.Pat.1296839)
9. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass als Uberzugsagens ein Cellulosederivat verwendet wird.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass als Cellulosederivat eine Methylcellulose, Hydroxybutylmethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Hydroxyäthylmethylcellulose oder eine Hydroxypropylmethylcellulose verwendet wird. ·
11. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass als Überzugsagens ein Polyvinylpyrrolidon verwendet wird.

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12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass als Überzugsagens ein Polyäthylenglykol mit einem vorzugsweisen Molekulargewicht von zwischen etwa 400 und etwa 6000 verwendet wird.
13. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass als Überzugsagens ein Meth -

. acrylharz verwendet wird.
14. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass als Überzugsagens eine Gelatine verwendet wird.;
15. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass der Überzugsflüssigkeit eine Weichmachersubstanz zugesetzt wird.
16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass als Weichmachersubstanz Glycerin verwendet wird.
17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass das Glycerin in einer Menge von bis zu 60 % des Trockengewichts des Überzugsagens, vorzugsweise in einer Menge zwischen 10 und 30 % des Trockengewichts des Überzugsagens verwendet wird.

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18. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche 9 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentration des Überzugsagens in der Überzugsflüssigkeit zwischen 2 und 50 Gew.% liegt.
19. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass, die Konzentration des Überzugsagens in der Überzugsflüssigkeit zwischen 4 und 10 Gew.56 liegt.
20. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche 1 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass der mittlere Durchmesser der zu überziehenden Partikel zwischen 0,1 und 0,6 mm liegt.
21. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass der mittlere Durchmesser der zu überziehenden Partikel zwischen 0,2 und 0,6 mm liegt.
22. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 21, dadurch gekennzeichnet, dass die Überzugsschicht in einer Stärke zwischen 0,1 und 10 ax erzeugt wird.
23. Verfahren nach Anspruch 22_r dadurch gekennzeichnet, dass die Üherzugsschicht in einer Dicke zwischen 0,5 und 1 λχ erzeugt wird.
24. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 23, dadurch gekennzeichnet, dass der Überzugsprozess chargenweise durchgeführt wird.

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