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DE2415351A1 - Carboxamidoindole, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel - Google Patents

Carboxamidoindole, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel

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Publication number
DE2415351A1
DE2415351A1 DE2415351A DE2415351A DE2415351A1 DE 2415351 A1 DE2415351 A1 DE 2415351A1 DE 2415351 A DE2415351 A DE 2415351A DE 2415351 A DE2415351 A DE 2415351A DE 2415351 A1 DE2415351 A1 DE 2415351A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
general formula
group
meaning given
acid
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE2415351A
Other languages
English (en)
Inventor
Rudiger Dieter Haugwitz
Venkatachala Lakshmi Narayanan
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
ER Squibb and Sons LLC
Original Assignee
ER Squibb and Sons LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ER Squibb and Sons LLC filed Critical ER Squibb and Sons LLC
Publication of DE2415351A1 publication Critical patent/DE2415351A1/de
Pending legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

" Carboxamidoindole, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel "
Priorität: 30. März 1973, V.St.A., Nr. 346 545
Die Erfindung betrifft Carboxamidoindole der allgemeinen Formel
R,- C-NH
(D
•It
in der die Carboxamidogruppe in der 5- oder 6-Stellung steht, und R1 einen 1 oder 2 Stickstoff-, Schwefel- und/oder Sauerstoffatome enthaltenden heterocyclischen Ring mit 5 oder 6 Ringato- men, R2 ein Viasserstoff- oder Halogenatom, einen nieder-Alkyl-, -(CH^)nCOORc-, Di-nieder-Alkylamino-nieder-Alkylrest, eine Phenyl- oder Cyangruppe, R, ein Wasserstoffatom, einen nieder-Alkyl-, -(CH2JnCOOR5-ReSt oder eine Phenylgruppe und R^ und R5 "Wasserstoffatome, nieder-Alkylreste öder Phenylgruppen bedeuten, η die TJerte 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 annimmt und der an das Stick-
409840/1040 J
stoffatom des Indolgerüstes gebundene, die Gruppe -S-C=N- enthaltende Ring 5- oder 6-gliedrig ist, und ihre Salze mit Säuren.
Beispiele für nieder-Alkylreste sind geradkettige und verzweigte, 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthaltende Reste, wie die Butyl-, 4,4-Dimethylpentyl-, Äthyl-, Hexyl-, Isopropyl-, Methyl-, Octyl-, Pentyl-, Propyl-, tert.-Butyl- und 2,2,4-Trimethylpentylgruppe.
Beispiele für Halogenatome sind l:luor-, Brom-, Chlor- und Jodatome, vorzugsweise Brom- und Chloratome.
R1 ist vorzugsweise eine Furanyl-, Imidazolyl-, Isoxazolyl-, Oxrtzolyl-, Piperidinyl-, Pyrazinyl-, Pyrazolyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrrolyl-, Thiazinyl-, Thiazolyl- oder Thienylgruppe und kann an irgendeines der Kohlenstoffatome des heterocyclischen Restes gebunden sein.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I bilden Salze mit anorganischen und organischen Säuren. Diese Salze eignen sich meist zur Isolierung der Verbindungen aus ihrem Reaktionsgemisch durch Salzbildung in einem Medium, in dem die Salze schwer löslich sind. Die freie Base kann anschließend durch Behandeln mit einer Base, wie Natriumhydroxid, erhalten und durch Umsetzen mit einer entsprechenden Säure wieder in ein anderes Salz, beispielsweise ein Hydrohalogenid, vorzugsweise ein Hydrochlorid oder Kydrobromid, oder ein Sulfat, Nitrat, Phosphat, Tartrat, Mal eat, F.umarat, Citrat, Succinat, Methansulfonat, Bensolsulfonat oder Toluolsulfonat, überführt werden. ,
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Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Indol der allgemeinen Formel II · ·
.R.
R-
(II)
in der die Aminogruppe in der 5- oder 6-Stellung steht und R2, FU und R^ die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Säurechlorid der allgemeinen Formel III
0
R1-C-Cl (III)
umsetzt, in der R1 die vorstehende Bedeutung hat und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer Säure in ein Salz überführt.
Das Molverhältnis des Indols der allgemeinen Formel II zu dem Säurechlorid der allgemeinen Formel III liegt im Bereich von 0,95 bis 1,05. Die Umsetzung wird in einem organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Tetrahydrofuran, Äthylenglykoldimethyläther oder Toluol, vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie Triäthylamin, Pyridin oder Chinolin, während eines Zeitraums von 15 Minuten bis 1 Tag in einem Temperaturbereich von 0 bis · 1200C durchgeführt.' .
Die Säurechloride■der allgemeinen Formel III können in an sich bekannter Weise durch Umsetzen der entsprechenden Carbonsäuren
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mit Thionylchlorid hergestellt werden. Beispiele für verwendbare Carbonsäuren sind:
1-Furancarbonsäure, 2-Furancarbonsäure, 2-Imidazolcarbonsäure, 4-Imidazolcarbonsäure, 3-Isoxazolcarbonsäure, 4-Isoxazolcarbonsäure, 5-Isoxazolcarbonsä.ure, 4-Oxazolcarbonsäure, 2-Piperidincarbonsäure, 3-Piperidincarbonsäure, 4-Piperidincarbonsäure, 2-Pyrazincarbonsäure, 3-PyrazQlcarbOnsäure, 2-Pyridincarbonsäure, 3-Pyridincarbonsäure, 4-Pyridincarbonsäure, 2-Pyrimidincarbonsäure, 2-Pyrrolcarbonsäure, 3-Pyrrolcarbonsäure, 4-Pyrrolcarbonsäure,. 4-Thiazincarbonsäure, 4-Thiazolcarbonsäure, 1-Thiophencarbonsäure und 2-Thiophencarbonsäure.
Erfindungsgemäß können die Carboxarni do indole auch durch Umsetzen von Indolen der allgemeinen Formel II mit einem Säureanhydrid der allgemeinen Formel IV
(R1CO)2O (IV)
in der R^ die vorstehende Bedeutung hat, hergestellt werden. Wegen der im allgemeinen geringeren Reaktionsfähigkeit des Anhydrids gegenüber dem entsprechenden Säurechlorid benötigt die Umsetzung im allgemeinen mehr Zeit.
Die Herstellung der Indole der allgemeinen Formel II ist in der DT-OS 2 248 959 beschrieben.
Die 5- oder 6-Aminoindole der allgemeinen Formel II werden aus den entsprechenden 5- oder 6-Nitroindolen der allgemeinen Formel V
409840/1040 —
(ν)
hergestellt, in der die Nitrogruppe in 5- oder 6-Stellung steht und Rp, IW und R^ die vorstehende Bedeutung haben. Die Reduk- · tion der Nitroindole zu den Aminoindolen kann durch Auflösen der Nitroindole in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem Alkohol, wie Äthanol, oder Tetrahydrofuran oder Dioxan, und nachfolgender Reduktion mit Wasserstoff unter einem Druck von etwa 2,11 Ms 5,62 kg/cm in Gegenwart eines Katalysators, vorzugsweise Raney-Miekel, in einem Zeitraum von etwa 2 Stunden bis 1 Tag durchgeführt werden.
Indole mit einer 2-Thiazolin-2-yl- oder 2-Thiazin-2-yl-Gruppe in der 1-Stellung und einem heterocyclischen Carboxamidrest der allgemeinen Formel Ri-COMI- in der 5- oder 6-3tellung sind Arzneistoffe mit antiphlogistischer wirkung. Verbindungen der allgemeinen Formel I sind bevorzugt, insbesondere solche Verbindungen, in denen R2, R? und R^ Wasserstoffatome darstellen.
Die Verbindungen der Erfindung werden zur Behandlung von Ent-Zündungen, wie Gelenkschmerzen, Gelenksteifheit und rheumatischer Arthritis verwendet. Sie können für die Anwendung als ent zündungshemmende Wirkstoffe in üblicher V.reise zur oralen Verabreichung in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern oder Säften oder Injektionspräparaten mit sterilem wäßrigem Träger verar-
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beitet und in Mengen von etwa 100 mg/70 kg Körpergewicht pro Tag bis 2 g/70 Kg Körpergewicht pro Tag, vorzugsweise 100 mg/70 kg Körpergewicht pro Tag bis 1 g/70 kg Körpergewicht pro Tag, verabfolgt v/erden.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel H-/ΐ-(2-Thiazolin-2-yl)-^-i
(a) 5-Amino-N--(2-thiazolin-2-vl)-indol
Etwa die Menge eines Teelöffels Raney-Nickel-Katalysator wird zu einer Lösung von 4,0 g (0,016 Mol) 5-Nitro-N-(2-thiazolin-2-yl)-indol in 100 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wird 16 Stunden bei einem Druck von 4,57 kg/cm in tfasserstoffatmosphäre hydriert. Nach dem Abtrennen des Raney-Nickels zeigt ein Dünnschichtchromatogramm (Laufmittel 5 Prozent Methanol/ Chloroform) der Lösung auf Kieselgel die Vollständigkeit der Reduktion. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man das Aminoderivat.
(b) N-/i-(2-Thiazolin-2-vl)-5-indolvl7-4-thiazolcarboxamid 2,0 g (0,16 Mol) 4-Thiazolcarbonsäure werden 2 1/2 Stunden in 18 ml Thionylchlorid unter Rückfluß erhitzt. Aus der erhaltenen klaren gelben Lösung wird der Überschuß an Thionylchlorid bei 35°C unter vermindertem Druck abdestilliert. Man erhält Thiazolcarbonsäurechlorid als farblosen kristallinen Rückstand.
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— ι ~
Das erhaltene Säurechlorid wird in 15 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und bei Raumtemperatur langsam zu einer Lösung von 3,5 g (0,016 Mol) der nach (a) erhaltenen Verbindung gegeben. Das Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt und anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt. Der weiße Rückstand wird mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 1,8 g der Titelverbindung in Form.weißer Kristalle, F. 190 bis 192°C.
Beispiel 2
N- /ί - (2-Thiazolin-2-yl) ^-indolyl/^-thiazincarboxamid Gemäß Beispiel 1 (b) werden TO mMol 4-Thiazincarbonsäure in das entsprechende Säurechlorid überführt, in wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und bei Raumtemperatur langsam zu einer Lösung von 1OmI1IoI der nach Beispiel 1 (a) erhaltenen. Verbindung gegeben. Das Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt und anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt. Nach dem Abdestillier ren des Lösungsmittels erhält man die Titelverbindung.
Beispiel 3
N-/"i-(2-Thiazolin-2-vl)-5-indolvl7-2-oyazolcarboxamid Gemäß Beispiel 1 (b) werden 10 mMol 2-Oxazolcarbonsäure in das entsprechende Säurechlorid überführt und gemäß Beispiel 2 in die Titelverbindung überführt.
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Beispiele 4 bis 14
In den Beispielen 4 bis 14 werden Nitroindole der am Kopf der zweiten Spalte nachfolgender Tabelle angegebenen allgemeinen Formel gemäß Beispiel 1 (a) zu den entsprechenden 5- oder 6-Aminoindolen reduziert'. Die heterocyclischen Carbonsäuren der am Kopf der dritten Spalte nachfolgender Tabelle angegebenen allgemeinen Formel werden gemäß Beispiel 1- (b) in die entsprechenden Säurechloride überführt und mit den gemäß Beispiel 1 (a) erhaltenen Aminoindolen zu den in der letzten Spalte nachfolgender Tabelle aufgeführten Carboxamidoindolen umgesetzt.
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Ausgangsverbindung
I R3
Carbonsäure
R1-C-OH
Endprodukt
Beispiel
C2H5
CH.
Stellung der Ö
QT
O
I!
C-NH-
Il
C-NH
I 1
H 9
N
η ex
C-NH
-C2H4-N(CH3)
cn co cn
Pi
Pi
U H O H I
Q) ί-i CM
-ρ ω ο"
Pi
Ui —
CNJ Pi
r ω ω p;
Oi
§ O U
co
ro
U O O U ο
in U
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Beispiel
11
C=N H
Cl H
Stellung der
2 -Gruppe"
ι J
- 11 -
CT
J]
• ei
12
H C4H9
TI
I! N
C4H9
cn to cn
CXJ CD
Beispiel
13
14
H C3H6COOH
COOH COOH
•Stellung der N02-Gruppe
SN
3^N Λ
C-NH
C-H^COOII
Ai
COOH
0OH

Claims (10)

  1. Patentansprüche 1 J Carboxamidoindole der allgemeinen Formel I
    in der die Carboxamidogruppe in der 5- oder 6-Stellung steht, und R1 einen 1 oder 2 Stickstoff-, Schwefel- und/oder Sauerstoffatome enthaltenden heterocyclischen Ring mit 5 oder 6 Ringatomen, Rp ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen nieder-Alkyl-, -(CHp)nCOORc-, Di-nieder-Alkylamino-nieder-Alkylrest, eine Phenyl- oder Cyangruppe, R-* ein Wasserst off atom, einen nieder-Alkyl-, -(CH2)nC00R5-Rest oder eine Phenylgruppe und R^ und R^ Wasserstoffatome, nieder-Alkylreste oder Phenylgruppen bedeuten, η die Werte 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 annimmt, und der an das Stick-•stoffatom des Indolgerüstes gebundene, die Gruppe -S-C=N- enthaltende Ring 5- oder 6-gliedrig ist, und ihre Salze mit Säuren.
  2. 2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1 eine Furanyl-, Imidazolyl-, Isoxazolyl-, Oxazolyl-, Piperidinyl-, Pyrazinyl-, Pyrazolyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrrolyl-, Thiazinyl-, Thiazolyl- oder Thienylgruppe bedeutet.
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  3. 3. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R?, Β.-* und R^ Wasserstoff atome bedeuten.
  4. 4. Verbindungen der allgemeinen Formel Ia
    R1-C-NH
    in der R^, Rp, R^ und R^ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
  5. 5. Verbindungen der allgemeinen Formel Ib
    Ii
    -C-NH
    (Ib)
    in der R^, Rp, R, und R^ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
    .
  6. 6. Ν-/Ϊ - (2-Thiazolin-2-yl) -5-indoly!l/-4-thiazolcarboxamid.
  7. 7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
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    (ID
    in der die Aminogruppe in der 5- oder 6-Stellung steht und I R-z und R^ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einer Acylverbindung der allgemeinen Formel VI
    0 (R1 - C)n X
    umsetzt, in der X ein Chloratom bedeutet, wenn η den Wert 1 annimmt, X ein Sauerstoffatom bedeutet, wenn η den Viert 2 und R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer Säure in ein Salz überführt.
  8. 8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man als Acylverbindung ein Säurechlorid der allgemeinen Formel III
    0
    R1-C-Cl (IH)
    verwendet, in der R^ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat.
  9. 9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man als Acylverbindung ein Säureanhydrid der allgemeinen Formel IV
    - c)2 °
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    - 16 verwendet, in der R^ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat.
  10. 10. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen.
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DE2415351A 1973-03-30 1974-03-29 Carboxamidoindole, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel Pending DE2415351A1 (de)

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GB1467404A (en) 1977-03-16
US3873559A (en) 1975-03-25
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