DE2407744A1 - QUINOLINE-3-CARBOXAMIDOTETRAZOLE DERIVATIVES, THE PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND COMPOUNDS CONTAINING THEIR COMPOUNDS - Google Patents
QUINOLINE-3-CARBOXAMIDOTETRAZOLE DERIVATIVES, THE PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND COMPOUNDS CONTAINING THEIR COMPOUNDSInfo
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Description
Allen & Hanburys Limited, London, EnglandAllen & Hanburys Limited, London, England
Chinolin-3-carboxamidotetrazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Mittel Quinoline-3-carboxamidotetrazole derivatives, processes for their preparation and tel containing these compounds
Die Erfindung betrifft neue Chinolin-3-carboxamidotetrazolderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.The invention relates to new quinoline-3-carboxamidotetrazole derivatives, a process for their preparation and medicaments containing these compounds.
Es wurde gefunden, daß bestimmte Chinolin-3-carboxamidotetrazole pharmakologisch aktiv sind und daß sie insbesondere die Freisetzung von spasmogenen Substanzen inhibieren, die als Folge von Antigen-Antikörper-Reaktionen entstehen.It has been found that certain quinoline-3-carboxamidotetrazoles are pharmacologically active and that they especially inhibit the release of spasmogenic substances, which arise as a result of antigen-antibody reactions.
Gegenstand der Erfindung sind daher Verbindungen der allgemeinen Formel I und (wenn R^ = H ist) ihre TautomereThe invention therefore relates to compounds of the general formula I and (when R ^ = H) their tautomers
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der allgemeinen Formel II: 0of the general formula II: 0
(II)(II)
IIII
worin die Substituenten R^ und R2, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl- oder Nitrogruppe, eine Gruppe OR,, worin R, für ein Wasserstoffatom , eine Alkenyl- oder Alkylgruppe, worin die Alkylgruppe gegebenenfalls durch Alkoxy-, Aryl-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Hydroxy- oder Acyloxygruppen substituiert ist,steht, und oder eine Gruppe -NRgR7, worin Rg und R7, die gleich oder verschieden sein können, für ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Hydroxy- oder Acyloxygruppe substituierte Alkylgruppe stehen, oder worin Rg und R7 zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls weitere Heteroatome enthaltenden Ring mit 5 oder 6 Atomen (z.B. eine Morpholino-, Pyrrolidinyl-, Piperazinyl- oder N-Methylpiperazinylgruppe) bilden können, bedeuten, R/ für ein Wasserstoffatom, eine Alkenyl- oder Alkylgruppe steht, wobei die Alkylgruppe gegebenenfalls durch Hydroxy-, Acyloxy-, Alkoxy-, Aryl-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino- oder Alkylaralkylaminogruppen substituiert ist, und R5 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeutet.in which the substituents R 1 and R 2 , which may be the same or different, represent a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl, trifluoromethyl or nitro group, a group OR, in which R, represents a hydrogen atom , an alkenyl or alkyl group, in which the alkyl group is optionally substituted by alkoxy, aryl, amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxy or acyloxy groups, and or a group -NRgR 7 , in which Rg and R 7 , which can be identical or different, are a hydrogen atom or an alkyl group optionally substituted by a hydroxy or acyloxy group, or in which Rg and R 7 together with the nitrogen atom form a ring with 5 or 6 atoms which may contain further heteroatoms (e.g. a morpholino, pyrrolidinyl, piperazinyl or N- Methylpiperazinyl group), mean, R / stands for a hydrogen atom, an alkenyl or alkyl group, the alkyl group optionally being replaced by hydroxy, acyloxy, alkoxy, aryl, amino, Alkylamino, dialkylamino or alkylaralkylamino groups, and R 5 represents a hydrogen atom or an alkyl group.
Die hierin zur Definition einer einzelnen Gruppe oder eines Substituenten in einer Gruppe verwendete Bezeichnung "Alkyl"The term "alkyl" used herein to define a single group or a substituent in a group
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bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Die hierin verwendete Bezeichnung "Alkenyl" bedeutet eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 3 bis 5 Kohlenstoffatomen.denotes a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 4 Carbon atoms. As used herein, the term "alkenyl" means straight or branched chain Alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, preferably 3 to 5 carbon atoms.
Die hierin zur Definition einer einzelnen Gruppe oder eines Substituenten in einer Gruppe verwendete Bezeichnung "Alkoxy" bedeutet vorzugsweise eine Gruppe, die 1 bis 6 Kohlenstoff atome, vorteilhaftere/eise 1 bis 4 Kohlenstoff atome, enthalt.The term used herein to define a single group or a substituent in a group "Alkoxy" preferably means a group containing 1 to 6 carbon atoms, more advantageously 1 to 4 carbon atoms atoms containing.
Die hierin verwendete Bezeichnung "Acyloxy" bedeutet vorzugsweise den Rest einer Alkancarbonsäure, vorzugsweise einer C1- bis C^-Alkancarbonsäure, insbesondere von Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure etc.The term "acyloxy" used herein preferably means the residue of an alkanecarboxylic acid, preferably a C 1 - to C ^ alkanecarboxylic acid, in particular of formic acid, acetic acid, propionic acid, etc.
Die hierin verwendete Bezeichnung "Aryl" bedeutet vorzugsweise Phenyl und die hierin verwendete Bezeichnung "Aralkyl" bedeutet vorzugsweise Benzyl.The term "aryl" used herein preferably means phenyl and the term "aralkyl" used herein preferably denotes benzyl.
Die Erfindung umfaßt auch pharmazeutisch annehmbare Salze dieser Verbindungen.The invention also includes pharmaceutically acceptable salts of these connections.
Bevorzugte Salze können solche mit Alkalimetallen, z.B. Natrium, oder mit organischen Basen, z.B. Dimethylaminoäthanol, sein. Beim Vorliegen von basischen Gruppen umfaßt die Erfindung auch Additionssalze mit organischen oder anorganischen Säuren.Preferred salts can be those with alkali metals, e.g. sodium, or with organic bases, e.g. dimethylaminoethanol, be. If basic groups are present, the invention also encompasses addition salts with organic ones or inorganic acids.
Wenn R^ = H ist, dann können die Verbindungen (I) mit Verbindungen der Struktur gemäß Formel (II) im tautomeren Gleichgewicht sein. Auch die letzteren VerbindungenIf R ^ = H, then the compounds (I) with Compounds of the structure according to formula (II) be in tautomeric equilibrium. The latter connections too
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sollen in den Rahmen der vorliegenden Erfindung fallen.are intended to fall within the scope of the present invention.
Bevorzugte Klassen von Verbindungen sind solche, bei denen die folgenden Gruppen die folgenden Bedeutungen haben:Preferred classes of compounds are those in which the following groups have the following meanings:
und Rp bedeuten Wasserstoff, Halogen, insbesondereand Rp are hydrogen, halogen, in particular
Chlor und Fluor, Alkyl, insbesondere Isopropyl und Butyl, Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy, C^- bis C^-Alkoxy, insbesondere Methoxy, Äthoxy und Isopropoxy, Alkenyloxy, insbesondere Allyloxy, Hydroxyalkoxy, insbesondere 2-Hydroxyäthoxy, Alkoxyalkoxy, insbesondere 2-Methoxyäthoxy, Aralkoxy, insbesondere Benzyloxy, Dialkylaminoalkoxy, insbesondere 2-(Dimethylamine)-äthoxy, Aminoalkoxy, insbesondere 2-Aminoäthoxy, Amino, Aralkylamino, insbesondere Benzylamino, Hydroxyalkylamino, insbesondere 2-Hydroxyäthylamino, Dialkylamino, insbesondere Dirnethylamino, und/oder eine heterocyclische Gruppe, insbesondere Morpholino, N-Methylpiperazinyl oder Piperidino; R* bedeutet Wasserstoff, Alkyl, insbesondere Methyl, Äthyl, Propyl und Isopropyl, Aralkyl, insbesondere Benzyl, Alkenyl, insbesondere Allyl, Hydroxyalkyl, insbesondere 2-Hydroxyäthyl, Acyloxyalkyl, insbesondere 2-Formyloxyäthyl, Alkoxyalkyl, insbesondere 2-Methoxyäthyl, Alkylaminoalkyl, insbesondere 2-(Methylamino)äthyl, Dialkylaminoalkyl, insbesondere 2-(Dimethylamino)äthyl, oder Alkylaralkylaminoalkyl, insbesondere 2-(Methylbenzylamino)äthyl; und R^ bedeutet Wasserstoff oder Alkyl, insbesondere Methyl.Chlorine and fluorine, alkyl, especially isopropyl and butyl, trifluoromethyl, nitro, hydroxy, C ^ - to C ^ -alkoxy, especially Methoxy, ethoxy and isopropoxy, alkenyloxy, in particular Allyloxy, hydroxyalkoxy, especially 2-hydroxyethoxy, Alkoxyalkoxy, especially 2-methoxyethoxy, aralkoxy, especially benzyloxy, dialkylaminoalkoxy, especially 2- (dimethylamine) ethoxy, aminoalkoxy, especially 2-aminoethoxy, amino, aralkylamino, especially benzylamino, Hydroxyalkylamino, especially 2-hydroxyethylamino, Dialkylamino, especially dirnethylamino, and / or a heterocyclic group, especially morpholino, N-methylpiperazinyl or piperidino; R * means hydrogen, Alkyl, in particular methyl, ethyl, propyl and isopropyl, aralkyl, in particular benzyl, alkenyl, in particular Allyl, hydroxyalkyl, especially 2-hydroxyethyl, Acyloxyalkyl, especially 2-formyloxyethyl, alkoxyalkyl, in particular 2-methoxyethyl, alkylaminoalkyl, in particular 2- (methylamino) ethyl, dialkylaminoalkyl, in particular 2- (dimethylamino) ethyl, or alkylaralkylaminoalkyl, in particular 2- (methylbenzylamino) ethyl; and R ^ is hydrogen or alkyl, especially methyl.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind als Arzneimittel zur Behandlung von Krankheitsbildern geeignet, für die die Kombination eines Antigens mit einem reagierenden Antikörper verantwortlich ist, z.B. durch äußere Einflüsse bewirktes Asthma, Heufieber, Urticaria, Ekzeme oder atopische Dermatitis.The compounds according to the invention are suitable as medicaments for the treatment of clinical pictures for which the combination of an antigen with a reacting antibody is responsible, e.g. due to external influences caused asthma, hay fever, urticaria, eczema or atopic dermatitis.
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So hat es sich z.B. gezeigt, daß die Verbindung 1-Äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-N(1H-tetrazol-5-yl)-3-chinolincar'boxamid. (Beispiel 11 (1)) zur Inhibierung der Freisetzung von Histamin beim peritonealen passiven Anaphylaxe-Test (PPA) unter Verwendung eines DNP - Ei-Albumin-Systems bei Ratten (J. Exp. Hed., 1968, 127, 727) 80-mal aktiver ist als Dinatriumcromoglycat.For example, it has been shown that the compound 1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-N (1H-tetrazol-5-yl) -3-quinolinecarboxamide. (Example 11 (1)) for inhibiting the release of histamine in the peritoneal passive anaphylaxis test (PPA) using a DNP-egg-albumin system in rats (J. Exp. Hed., 1968, 127, 727) is 80 times more active as disodium cromoglycate.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel, welche wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein Salz davon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, Bindemittel oder einem anderen Formulierungsmittel enthalten. Die Arzneimittel können auch ergänzende Wirkstoffe, z.B. Bronchodilatoren, enthalten. Geeignete Zubereitungsformen für die perorale Verabreichung sind z.B. Tabletten, Kapseln, Sirups, oder Emulsionen. Zur Verabreichung durch Inhalierung können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form eines Pulvers, eines Schnupfmittels oder als Aerosolspray formuliert werden. Die letztgenannte Zubereitungsform kann geeigneterweise als Druckpackung mit einem Dosierungsventil, um eine bestimmte Dosierungseinheit abzugeben, oder als wäßrige Lösung, die durch einen Zerstäuber zugeführt wird, ausgestaltet werden.The invention also relates to medicaments which contain at least one compound of the general formula (I) or a salt thereof together with a pharmaceutically acceptable carrier, binder or other formulating agent contain. The drugs can also contain additional active ingredients, e.g. bronchodilators. Suitable preparation forms for oral administration are, for example, tablets, capsules, syrups or emulsions. For administration by inhalation, the compounds according to the invention can be in the form of a powder, a Snuff or formulated as an aerosol spray. The latter preparation form may suitably as a pressure pack with a metering valve to deliver a specific dosage unit, or as an aqueous one Solution, which is supplied by an atomizer, can be configured.
Die Dosis, in welcher der Wirkstoff verabreicht wird, kann je nach Alter, Gewicht und Zustand des Patienten innerhalb eines weiten Bereiches schwanken. Ein geeigneter Dosierungsbereich für die perorale Verabreichung ist im allgemeinen 2 bis 1500 mg und für die Inhalierung 0,1 bis 20 mg. Die Dosis kann in dem Maß, wie es erforderlich ist, wiederholt werden.The dose in which the active ingredient is administered can vary within a wide range depending on the age, weight and condition of the patient. A suitable dosage range for oral administration is generally 2 to 1500 mg and for inhalation 0.1 to 20 mg. The dose can be repeated as necessary.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch Kondensation einer 1^-Dihydro-^-oxo-^-chinolincarbonsäure der Formel (III), worin die Substituenten FL, Rp, Ra und R,-die angegebenen Bedeutungen haben, oder in solche überführbar sind, oder eines aktivierten Derivats einer solchen Säure mit 5-Aminotetrazol (IV):The compounds according to the invention can by condensation of a 1 ^ -dihydro - ^ - oxo - ^ - quinoline carboxylic acid Formula (III), wherein the substituents FL, Rp, Ra and R, -die have given meanings, or can be converted into such, or an activated derivative of such Acid with 5-aminotetrazole (IV):
II (III) (IV)II (III) (IV)
II ίII ί
hergestellt werden.getting produced.
Zur Durchführung dieser Kondensation kann eine Vielzahl von Reagentien und Bedingungen verwendet werden. So kann z.B. die Kondensation unter Zuhilfenahme von Kondensationsmittel, wie sie allgemein in der Peptidchemie eingesetzt werden, durchgeführt v/erden. Von diesen Reagentien ist ein Reagens, nämlich Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol, besonders geeignet. Mit diesem Reagens wird die Kondensation vorzugsweise in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran und/oder Dimethylformamid, durchgeführt, wobei die Umsetzung gegebenenfalls unter Erhitzen, z.B. auf Temperaturen von 50 bis 1200C, vorgenommen werden kann.A variety of reagents and conditions can be used to effect this condensation. For example, the condensation can be carried out with the aid of condensation agents such as are generally used in peptide chemistry. Of these reagents, one reagent, Ν, Ν'-carbonyldiimidazole, is particularly useful. With this reagent, the condensation is preferably carried out in an aprotic solvent such as tetrahydrofuran and / or dimethylformamide, it being possible for the reaction to be carried out with heating, for example to temperatures of 50 to 120 ° C., if appropriate.
Anstelle der Säure (III) kann man auch ein aktiviertes Derivat hiervon, z.B. ein Säurehalogenid oder ein gemischtes Anhydrid, verwenden, das mit dem 5-Aminotetrazol rascher kondensiert. Die Reaktion mit dem SäurehalogenidInstead of the acid (III) one can also use an activated derivative thereof, e.g. an acid halide or a mixed one Anhydride, which condenses more rapidly with the 5-aminotetrazole. The reaction with the acid halide
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wird vorzugsweise in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, oder in einem wäßrigen Medium und in Gegenwart einer anorganischen Base, z.B. eines Alkalimetallcarbonats oder -bicarbonats, oder einer tertiären organischen Base, z.B. von Triäthylamin, durchgeführt. Wenn die Kondensation unter Verwendung eines gemischten Anhydrids vorgenommen wird, dann wird die Reaktion vorzugsweise in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, durchgeführt. Eine besonders gut geeignete Klasse von ge-is preferably in an aprotic solvent such as dimethylformamide, or in an aqueous medium and in Presence of an inorganic base such as an alkali metal carbonate or bicarbonate, or a tertiary organic base, e.g. of triethylamine. if If the condensation is carried out using a mixed anhydride, then the reaction is preferably carried out in an aprotic solvent such as dimethylformamide. A particularly well suited class of
mischten Anhydriden für diese Kondensation leitet sich von der Säure (III) und einer Alkyl- oder Aralkylcarbonsäure, z.B. Äthylcarbonsäure (C2HcOCOOH) ab.mixed anhydrides for this condensation is derived from the acid (III) and an alkyl or aralkyl carboxylic acid, for example ethyl carboxylic acid (C 2 HcOCOOH).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch aus anderen Verbindungen gemäß der Erfindung durch Veränderung der Gruppen R^ bis R1- innerhalb der angegebenen Definition hergestellt werden.The compounds according to the invention can also be prepared from other compounds according to the invention by changing the groups R 1 to R 1 - within the definition given.
Somit können Verbindungen der allgemeinen Formel (i), bei denen R^ eine Alkoxygruppe OR^ oder die Aminogruppe NR^R17 in 7-Stellung ist, aus dem entsprechenden 7-Fluorderivat durch eine nucleophile Austauschreaktion hergestellt werden. Die Alkoxyderivate (I: R^ = 7-OR,) können geeigneterweise hergestellt werden, indem das Fluorderivat (I: R1 = 7-F) mit einem Alkoxid XOR,, worin X ein Metallatom, insbesondere ein Alkalimetallatom ist, erhitzt wird. Diese Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt, wobei ein besonders gut geeignetes Lösungsmittel der entsprechende Alkohol R^OH ist. In ähnlicher V/eise kann das Aminoderivat (I: R^ = 7-NRz-R7) geeigneterweise hergestellt werden, indem das Fluorderivat (I: R. = 7-F) mit einem geeigneten Amin TIHRgR7 erhitzt wird.Thus, compounds of the general formula (i) in which R ^ is an alkoxy group OR ^ or the amino group NR ^ R 17 in the 7-position can be prepared from the corresponding 7-fluorine derivative by a nucleophilic exchange reaction. The alkoxy derivatives (I: R 1 = 7-OR,) can suitably be prepared by heating the fluorine derivative (I: R 1 = 7-F) with an alkoxide XOR, where X is a metal atom, especially an alkali metal atom. This reaction is preferably carried out in the presence of a solvent, a particularly suitable solvent being the corresponding alcohol R ^ OH. Similarly, the amino derivative (I: R ^ = 7-NRz-R 7 ) can suitably be prepared by heating the fluorine derivative (I: R. = 7-F) with an appropriate amine TIHRgR 7 .
-8--8th-
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- fc -- fc -
Weiterhin können z.B. Verbindungen der Formel (I), bei denen R^ = CH2CgH5 und/oder R1 = OCH2CgH5 oder NRgCH2CgH5 sind, in die entsprechenden Verbindungen umgewandelt werden, bei denen R- = H und/oder R^ = OH oder NHRg sind, indem eine Hydrogenolyse in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, z.B. von Palladium, durchgeführt wird. Gleichermaßen können Verbindungen, bei denen R^ = NOp ist, in Verbindungen umgewandelt werden, bei denen R^ = NH? ist, indem eine katalytische Reduktion, z.B. unter Verwendung von Wasserstoff und eines Edelmetallkatalysators, z.B. "von Palladium, durchgeführt wird.Furthermore, for example, compounds of the formula (I) in which R ^ = CH 2 CgH 5 and / or R 1 = OCH 2 CgH 5 or NRgCH 2 CgH 5 can be converted into the corresponding compounds in which R- = H and / or R ^ = OH or NHRg, by hydrogenolysis being carried out in the presence of a noble metal catalyst, for example palladium. Similarly, compounds where R ^ = NOp can be converted to compounds where R ^ = NH ? is by carrying out a catalytic reduction, for example using hydrogen and a noble metal catalyst, for example palladium.
Verbindungen, bei denen R, = Acyloxyalkyl ist, können in Verbindungen, bei denen R< = Hydroxyalkyl ist, umgewandelt werden, indem eine Hydrolyse, vorzugsweise mit wäßrigem Alkali, insbesondere Natrium- oder Kaliumhydroxid, vorgenommen wird.Compounds in which R 1 = acyloxyalkyl can be found in Compounds in which R <= hydroxyalkyl, converted by hydrolysis, preferably with aqueous alkali, in particular sodium or potassium hydroxide, is made.
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten 1,4-Dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäuren (III) sind entweder bekannte Verbindungen oder sie können nach den Standardverfahren der Chinolinchemie hergestellt werden.The 1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids used as starting compounds (III) are either known compounds or they can be prepared according to standard procedures the quinoline chemistry.
Ein solcher Syntheseweg, nämlich die Gould-Jacobs-Synthese, die auf die Synthese von Säuren (III), bei denen R5 = H ist, anwendbar ist, ist untenstehend dargestellt (vgl. Elderfield, "Heterocyclic Chemistry", John Wiley, 1952, 4, 38)One such synthetic route, namely the Gould-Jacobs synthesis, which can be used for the synthesis of acids (III) in which R 5 = H, is shown below (cf. Elderfield, "Heterocyclic Chemistry", John Wiley, 1952 , 4, 38)
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(VIII)(VIII)
undand
sind Alkylgruppen.are alkyl groups.
Die Umwandlung der Aminoester (VII) in den Chinolinester (VIII) kann durch Erhitzen in einem hochsiedenden Lösungsmittel, z.B. Diphenylether, vorgenommen werden. Die Hydrolyse des Chinolinesters (VIII) mit wäßrigem Alkali liefert die entsprechende Säure (III; R5 = H). Alternativ kann (VII) direkt in die Säure (III; Rf- = H) umgewandelt werden, indem mit Polyphosphorsäure erhitzt wird. Die Säuren (III; R/, = H) und die entsprechenden Ester (XII) können auch alternativ durch die unten schematisch angegebene Reaktion hergestellt werden. Diese wird von R.J. Coutts und D.G. Wibberley in J. Chem. Soc. 1962, 2578, beschrieben.The conversion of the amino esters (VII) into the quinoline ester (VIII) can be carried out by heating in a high-boiling solvent, for example diphenyl ether. The hydrolysis of the quinoline ester (VIII) with aqueous alkali gives the corresponding acid (III; R 5 = H). Alternatively, (VII) can be converted directly to acid (III; Rf- = H) by heating with polyphosphoric acid. The acids (III; R /, = H) and the corresponding esters (XII) can alternatively also be prepared by the reaction indicated schematically below. This is described by RJ Coutts and DG Wibberley in J. Chem. Soc. 1962, 2578.
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COORCOOR
(IX)(IX)
CH
ί ^CH
ί ^
CO
ιCO
ι
Rr-Rr-
'CÜ2U8' CÜ 2 U 8
(X)(X)
CHCO2R8 CHCO 2 R 8
(XI)(XI)
(XU)(XU)
Dieses Verfahren ist "besonders gut auf die Herstellung von Verbindungen anwendbar, bei denen Rj- Alkyl sein kann. Die Umwandlung der Verbindung (XI) in den Ester (XII) kann durch Erhitzen unter Rückfluß mit Palladium auf Holzkohle in Gegenwart von Cyclohexan bewirkt werden. Die entsprechende Säure (III, R^ = H) kann durch Hydrolyse des Esters (XIl) auf die übliche Weise erhalten werden. This process is "especially good at making it." of compounds where Rj can be alkyl. The conversion of the compound (XI) into the ester (XII) can be carried out by heating under reflux with palladium Charcoal can be effected in the presence of cyclohexane. The corresponding acid (III, R ^ = H) can by hydrolysis of the ester (XIl) can be obtained in the usual way.
Die Gruppen R,, bis Rt- können durch die Synthese der Verbindung (III) vorhanden sein oder sie können in jeder geeigneten Stufe eingeführt oder modifiziert werden. So können z.B. die Ester (VIII und XIl), bei denen R^ und/ oder Rp Hydroxygruppen sind, in Verbindungen umgewandelt werden, bei denen R,, und/oder Rp die Bedeutung OR, haben, indem eine Behandlung mit herkömmlichen Alkylierungs-(oder Acylierungs-) Mitteln, z.B. R, Y (Y = Halogen, R5SO^ etc.) vorgenommen wird. Auf xlie gleiche Weise werden dieThe groups R1 to Rt- may be present through the synthesis of the compound (III), or they can be introduced or modified at any suitable stage. For example, the esters (VIII and XIl) in which R ^ and / or Rp are hydroxy groups can be converted into compounds in which R ,, and / or Rp are OR, by treatment with conventional alkylation ( or acylating) agents, for example R, Y (Y = halogen, R 5 SO ^ etc.) is carried out. In the same way, the
-11--11-
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Ester (VIII und XII) (R^ = Wasserstoff) in Verbindungen umgewandelt, bei denen R^ eine andere Bedeutung hat, indem das Reagens R^Y verwendet wird. Diese Reaktion kann vorteilhafterweise unter Rückfluß in einem Lösungsmittel, wie 2-Butanon, und in Gegenwart eines Alkalimetallearbonats, wie Kaliumcarbonat, durchgeführt werden.Esters (VIII and XII) (R ^ = hydrogen) in compounds converted where R ^ has a different meaning by the reagent R ^ Y is used. This reaction can advantageously under reflux in a solvent, such as 2-butanone, and in the presence of an alkali metal carbonate such as potassium carbonate.
Die gemischten Anhydride, die sich von der Säure (III) herleiten, können in herkömmlicher V/eise bereitet werden. So kann man z.B. ein geeignetes Säurehalogenid, z.B. Äthylchlor-formiat, zu einem Gemisch der Säure (III) und einer tertiären organischen Base, wie Triethylamin, in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, geben. Die Umsetzung wird vorzugsweise in der Kälte, z.B. zwischen -10 und 10°C durchgeführt.The mixed anhydrides derived from the acid (III) can be prepared in a conventional manner. For example, a suitable acid halide, e.g. Ethyl chloroformate, to a mixture of the acid (III) and a tertiary organic base such as triethylamine in a polar aprotic solvent such as dimethylformamide, give. The reaction is preferably carried out in the cold, e.g. between -10 and 10 ° C.
Die Säurelialogenxdderivate der Säure (III), bei denen R^ eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, können aus der Säure (III) in herkömmlicher V/eise, z.B. durch Umsetzung mit Thionylchlorid, PCl1- etc., hergestellt werden.The acid halogen oxide derivatives of the acid (III), in which R ^ has a meaning other than hydrogen, can be prepared from the acid (III) in a conventional manner, for example by reaction with thionyl chloride, PCl 1 - etc., are prepared.
Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert.The invention is illustrated in the examples.
Die Beispiele 10 bis 2h beschreiben die Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen. Die Beispiele 1 bis 9 beschreiben die Herstellung von Zwischenprodukten, die in den Beispielen 10 bis 24 verwendet werden. Das Beispiel 25 ist ein Beispiel für ein erfindungsgemäßes Mittel.Examples 10 to 2h describe the preparation of compounds according to the invention. Examples 1-9 describe the preparation of intermediates used in Examples 10-24. Example 25 is an example of an agent according to the invention.
1. 6-Butyl-1 ^-dihydro^-oxo^-chinolincarbonsäure-äthylester:1. 6-Butyl-1 ^ -dihydro ^ -oxo ^ -quinolinecarboxylic acid ethyl ester:
4-Butylanilin (20,0 g) und Diäthyläthoxymethylenmalonat4-butylaniline (20.0 g) and diethyl ethoxymethylene malonate
-12-409835/1U76 -12- 409835 / 1U76
(29,2 g) vrarden miteinander 1 std auf einem Dampfbad erhitzt. Das erhaltene Öl wurde zu siedendem Diphenyläther (200 ml) gegeben und das Gemisch wurde unter Rückfluß 12 min lang erhitzt und abkühlen gelassen. Der auskristallisierte Feststoff wurde gesammelt und aus Äthanol umkristallisiert. Fp. 254,5 bis 2570C,(29.2 g) are heated together on a steam bath for 1 hour. The resulting oil was added to boiling diphenyl ether (200 ml) and the mixture was refluxed for 12 minutes and allowed to cool. The solid that crystallized out was collected and recrystallized from ethanol. Mp. 254.5 to 257 0 C,
In ähnlicher Weise wurden folgende Verbindungen hergestellt: In a similar way, the following connections were made:
2. 1 ^-Dihydro-ö-methoxy^-oxo^-chinolincarbonsäure-äthylester, Fp. 273 bis 2760C aus p-Anisidin.2. 1 ^ -dihydro-ö-methoxy ^ -oxo ^ -quinoline ethyl ester, mp. 273-276 0 C of p-anisidine.
3. 1 ^-Dihydro-ö-isopropyl^-oxo^-chinolincarbonsäure-äthylester, Fp. 260 bis 2620C aus p-Isopropylanilin 85%.3. 1 ^ -dihydro-ö-isopropyl ^ -oxo ^ -quinoline ethyl ester, mp. 260-262 0 C of p-isopropylaniline 85%.
1. 1,4-Dihydro-1-(2-hydroxyäthyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure-äthylester: 1. 1,4-Dihydro-1- (2-hydroxyethyl) -4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid ethyl ester:
Bromäthanol (9,8 g) wurde zu einem gerührten Gemisch von 1,4-Dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure-äthylester (5 g) und wasserfreiem Kaliumcarbonat (15,9 g) in 2-Butanon (500 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 22 std am Rückfluß gekocht und der Feststoff wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde abgekühlt und der ausgefallene weiße Feststoff wurde abfiltriert und aus Methanol kristallisiert. Fp. 174,5 bis 176,50C,Bromoethanol (9.8 g) was added to a stirred mixture of ethyl 1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylate (5 g) and anhydrous potassium carbonate (15.9 g) in 2-butanone (500 ml) . The mixture was refluxed for 22 hours and the solid was filtered off. The filtrate was cooled and the precipitated white solid was filtered off and crystallized from methanol. Mp. 174.5 to 176.5 0 C,
In ähnlicher Weise wurden die folgenden Verbindungen her gestellt:Similarly, the following connections were made:
2. 1-Allyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure-äthyl-2.1-Allyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid ethyl
-13-409835/1076 -13- 409835/1076
ester, Fp. 104 bis 1O5,5°C, Alkylierungsmittel: Allylbromid, 80%.ester, m.p. 104 to 1O5.5 ° C, alkylating agent: allyl bromide, 80%.
3. 1-(2-Dimethylaminoäthyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure-äthylester, erhalten als Öl, das nicht kristallisierte. Alkylierungsmittel: Dimethylamine)-äthylchlorid. 3. Ethyl 1- (2-dimethylaminoethyl) -1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylate, obtained as an oil that did not crystallize. Alkylating agent: Dimethylamine) ethyl chloride.
4. 1-Benzyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure-äthylester, Fp. 174 bis 177°C, Alkylierungsmittel: Benzylbromid, 4. 1-Benzyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid ethyl ester, Mp. 174 to 177 ° C, alkylating agent: benzyl bromide,
5. 6-Butyl-1-äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäureäthylester, Öl, das nicht kristallisierte. Alkylierungsmittel: Butylbromid.5. 6-Butyl-1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid ethyl ester, Oil that did not crystallize. Alkylating agent: butyl bromide.
6. 1-Äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-trifluormethyl-3-chinolincarbonsäure-äthylester, Fp. 142 bis 144°C, Alkylierungsmittel: Äthylbromid, 40%.6. 1-Ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-trifluoromethyl-3-quinolinecarboxylic acid ethyl ester, M.p. 142 to 144 ° C, alkylating agent: ethyl bromide, 40%.
7. 1,4-Dihydro-1-(2-methoxyäthyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure-äthylester,
Fp.
2-Methoxyäthylbromid.7. 1,4-Dihydro-1- (2-methoxyethyl) -4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid ethyl ester, m.p.
2-methoxyethyl bromide.
säure-äthylester, Fp. 125 bis 1270C, Alkylierungsmittel:acid ethyl ester, m.p. 125 to 127 0 C, the alkylating agent.:
8. 1-(2-Benzylmethylaminoäthyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure-äthylester, Alkylierungsmittel: 2-Benzylmethylaminoäthylbromid. 8. 1- (2-Benzylmethylaminoethyl) -1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid ethyl ester, Alkylating agent: 2-benzylmethylaminoethyl bromide.
9. 1,4-Dihydro-1-isopropyl-4-oxo-3-chinolincarbonsäureäthylester, Fp. 187 bis 190°C, Alkylierungsmittel: Is propylbromid.9. 1,4-Dihydro-1-isopropyl-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid ethyl ester, Mp. 187 to 190 ° C, alkylating agent: is propyl bromide.
10. 1-Äthyl-1,4-dihydro-6-methoxy-4-oxo-3-chinolincarbonsäure-äthylester, Fp. 150,5 bis 152,5°C, Alkylierungs mittel: Diäthylsulfat.10. 1-Ethyl-1,4-dihydro-6-methoxy-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid ethyl ester, Mp. 150.5 to 152.5 ° C, alkylating agent: diethyl sulfate.
-14-40 9835/1076 -14- 40 9835/1076
11. 1 -Äthyl-1,4-dihydro-7-methoxy-4-oxo-3-chinolincart)onsäure-äthylester, Fp. 111 bis 1130C, Alkylierungsmittel: Diäthylsulfat.11. 1 -ethyl-1,4-dihydro-7-methoxy-4-oxo-3-chinolincart) oic acid ethyl ester, m.p. 111 to 113 0 C, the alkylating agent. Diethyl sulfate.
12. 1-Äthyl-1,4-dihydro-6-isopropyl-4-oxo-3-chinolincarbonsäure-äthylester, Fp. 103 bis 105°C, Alkylierungsmittel: Äthyljodid.12. 1-Ethyl-1,4-dihydro-6-isopropyl-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid ethyl ester, Mp. 103 to 105 ° C, alkylating agent: ethyl iodide.
1-Äthyl-7-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäureäthylester: 1-Ethyl-7-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid ethyl ester:
7-Fluor-1,4~dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure-äthylester (80 g), Äthyljodid (107,2 g) und Kaliumcarbonat (110 g) in Dimethylformamid (1600 ml) wurden 17 std auf 1000C erhitzt. Weiteres Äthyljodid (53,6 g) wurde zugesetzt und es wurde weitere 8 std lang erhitzt. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit Äthylacetat in einem Soxhlet-Apparat extrahiert. Der Extrakt wurde abgekühlt und das Produkt wurde gesammelt und aus einem Gemisch von Methanol und Äther auskristallisiert. Es hatte einen Schmelzpunkt von 107 bis 108,5°C.7-Fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid ethyl ester (80 g), ethyl iodide (107.2 g) and potassium carbonate (110 g) in dimethylformamide (1600 ml) were heated to 100 ° C. for 17 hours heated. Additional ethyl iodide (53.6 g) was added and heating continued for 8 hours. The mixture was filtered and the filtrate was evaporated under reduced pressure. The residue was extracted with ethyl acetate in a Soxhlet apparatus. The extract was cooled and the product was collected and crystallized from a mixture of methanol and ether. It had a melting point of 107-108.5 ° C.
1. 6-Butyl-1 ,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure:1. 6-Butyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid:
6-Butyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure-äthylester (Beispiel 1 (1)) (3,2 g), wäßriges Natriumhydroxid (30 ml, 2n) und Äthanol (40 ml) wurden 8 std am Rückfluß erhitzt. Die heiße Lösung wurde mit Eisessig behandelt und der abgeschiedene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser ge-6-Butyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid ethyl ester (Example 1 (1)) (3.2 g), aqueous sodium hydroxide (30 ml, 2N) and ethanol (40 ml) were refluxed for 8 hours. The hot solution was treated with glacial acetic acid and the deposited solid was filtered off, washed with water
-15-40 9835/1076 -15- 40 9835/1076
waschen und getrocknet. Fp. oberhalb 2100C (Z), 94%wash and dry. Melting point above 210 ° C. (Z), 94%
In ähnlicher Weise wurde die folgende Verbindung hergestellt: Similarly, the following connection was made:
2. 1^-Dihydro-ö-methoxy^-oxo^-chinolincarbonsäure, Fp. 259 bis 2620C, aus dem Ester des Beispiels 1 (2).2. 1 ^ -dihydro-ö-methoxy ^ -oxo ^ -quinoline, mp. 259-262 0 C, from the ester of Example 1 (2).
1. 1,4-Dihydro-1-(2-hydroxyäthyl) -^-oxo-^-chinolincarbonsäure: 1. 1,4-Dihydro-1- (2-hydroxyethyl) - ^ - oxo - ^ - quinolinecarboxylic acid:
1,4-Dihydro-i-(2-hydroxyäthyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure-äthylester (Beispiel 2 (1)) (3,5 g) wurde zu einer Lösung von Natriumhydroxid (0,6 g) in V/asser (30 ml) und Äthanol (50 ml) gegeben und das Gemisch wurde 30 min am Rückfluß gekocht. Eine Hälfte des Lösungsmittels wurde abdestilliert und der Rückstand wurde mit Eisessig angesäuert und abgekühlt. Der Feststoff wurde abfiltriert. Fp. 269 bis 270,50C, 9155.1,4-Dihydro-i- (2-hydroxyethyl) -4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid ethyl ester (Example 2 (1)) (3.5 g) was added to a solution of sodium hydroxide (0.6 g) in V / water (30 ml) and ethanol (50 ml) were added and the mixture was refluxed for 30 minutes. Half of the solvent was distilled off and the residue was acidified with glacial acetic acid and cooled. The solid was filtered off. Mp. 269 to 270.5 0 C, 9155th
In ähnlicher Weise wurden aus ihren Äthylestern folgende Säuren hergestellt:In a similar way, the following acids were produced from their ethyl esters:
2. 1-Allyl-1 ^-dihydro^-oxo^-chinolincarbonsäure, Fp. 209 bis 2110C, aus dem Ester des Beispiels 2 (2), 96%2. 1-allyl-1 ^ -dihydro ^ -oxo ^ -quinoline, mp. 209 to 211 0 C, from the ester of Example 2 (2), 96%
3. 1-Benzyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure, Fp. 231 bis 2350C, aus dem Ester des Beispiels 2 (4), 795a.3. 1-Benzyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid, mp. 231 to 235 0 C, from the ester of Example 2 (4), 795a.
4. ^1 4-DihydrO-1-(2-dimethylaminoäthyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure, isoliert als Hydrochlorid, Monohydrat, Fp. 273 bis 275,50C, aus dem Ester des Beispiels 2 (3), 28%4. ^ 1 4-dihydro-1- (2-dimethylaminoethyl) -4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid, isolated as the hydrochloride monohydrate, mp. 273 to 275.5 0 C, from the ester of Example 2 (3) 28%
-16-A09835/1076 -16- A09835 / 1076
5. 1-Äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-trifluormethyl-3-chinolincarbonsäure,
Fp. 2
spiels 2 (6), 90%.5. 1-Ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-trifluoromethyl-3-quinolinecarboxylic acid, m.p.
game 2 (6), 90%.
carbonsäure, Fp. 215 bis 218 C, aus dem Ester des Bei-carboxylic acid, m.p. 215 to 218 C, from the ester of the
6. 6-Butyl-1-äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure, Fp. 153 bis 154°C, aus dem Ester des Beispiels 2 (5), 69%. 6. 6-Butyl-1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid, melting point 153 to 154 ° C., from the ester of Example 2 (5), 69%.
7. 1,4-Dihydro-1-isopropyl-4-oxo-3-chinolincarbonsäure, Fp. 187 bis 1900C, aus dem Ester des Beispiels 2 (9).7. 1,4-dihydro-1-isopropyl-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid, mp. 187-190 0 C, from the ester of Example 2 (9).
8. 1-Äthyl-7-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure, Fp. 310 bis 311°C, aus dem Ester des Beispiels 3.8. 1-ethyl-7-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid, Mp. 310 to 311 ° C, from the ester of Example 3.
9. 1-/2-(BeriZylmethylamino)äthyl7-1 ,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure-Hydrochlorid, Fp. 222,5 C (Z), aus dem Ester des Beispiels 2 (S).9. 1- / 2- (BeriZylmethylamino) ethyl7-1, 4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid hydrochloride, M.p. 222.5 C (Z), from the ester of Example 2 (S).
10. 1,4-Dihydro-1-(2-methoxyäthyi)^-oxo-^-chinolincarbonsäure, Fp. 192 bis 193°C, 45/j, aus den 2ster des Beispiels 2 (7).10. 1,4-Dihydro-1- (2-methoxyethyi) ^ - oxo - ^ - quinolinecarboxylic acid, Mp. 192 to 193 ° C, 45 / y, from the 2nd of the example 2 (7).
11. 1-Äthyl-"1 ,4-dihydro-6-isopropyl-4-oxo-3-chinolincarbonsäure, Fp. 193 bis 195°C, 56/o, aus dem Ester des Beispiels 2 (12).11. 1-ethyl "1, 4-dihydro-6-isopropyl-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid, mp. 193 to 195 ° C, 56 / o, from the ester of Example 2 (12).
1,4-Dihydro-6-hydroxy-4-oxo-3-chinolincarbonsäure:1,4-dihydro-6-hydroxy-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid:
1,4-Dihydro-6-methoxy-4-oxo-3-ohinolincarbonsäure-äthylester (Beispiel 1 (2)) (30,0 g) und wäßrige Jodwasserstoffsäure (225 ml, 55%) wurden gerührt und in einem Dean-Stark-Apparat unter einer Stickstoffatomosphäre 2 std lang am1,4-Dihydro-6-methoxy-4-oxo-3-ohinolinecarboxylic acid ethyl ester (Example 1 (2)) (30.0 g) and aqueous hydriodic acid (225 ml, 55%) were stirred and placed in a Dean Stark -Apparatus under a nitrogen atmosphere for 2 hours on
-17-A09835/1U7 6-17-A09835 / 1U7 6
Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und der ausgefallene Feststoff wurde gesammelt und aus Wasser umkristallisiert. Fp. 295 bis 297,5°C, 76#.Heated to reflux. The mixture was cooled and the precipitated solid was collected and removed from water recrystallized. Mp 295-297.5 ° C, 76 #.
1. 1-Äthyl-1 ,4-dihydro-6-hydroxy-4-oxo-3-chinolincarbonsäure: 1. 1-Ethyl-1,4-dihydro-6-hydroxy-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid:
1-Äthyl-1,^dihydro-ö-methoxy-^-oxo-^-chinolincarbonsäureäthylester (Beispiel 2 (10)) (8,8 g) und wäßrige Jodwasserstoff säure (80 ml, 55/0 wurden in einer Stickstoffatmosphäre in einem Dean-Stark-Apparat 17 std am Rückfluß gekocht. Das Gemisch wurde abgekühlt, der Feststoff wurde abfiltriert und in der minimalen Menge von 5/oigem wäßrigen 2-Dimethylaminoäthanol aufgelöst. Die Lösung wurde filtriert, auf 60 C erwärmt und mit Eisessig angesäuert und abgekühlt. Der auskristallisierte Feststoff wurde aus einem Gemisch von Dimethylformamid und Äthanol umkristallisiert, wodurch braune Prismen erhalten wurden. Fp. 316 bis318°C, 68#.Ethyl 1-ethyl-1, ^ dihydro-ö-methoxy - ^ - oxo - ^ - quinolinecarboxylic acid ethyl ester (Example 2 (10)) (8.8 g) and aqueous hydriodic acid (80 ml, 55/0 were added in a nitrogen atmosphere refluxed in a Dean-Stark apparatus for 17 hours. The mixture was cooled, the solid became filtered off and in the minimum amount of 5 / oigem aqueous Dissolved 2-dimethylaminoethanol. The solution was filtered, heated to 60 C and acidified with glacial acetic acid and cooled. The solid that crystallized out turned out recrystallized from a mixture of dimethylformamide and ethanol, whereby brown prisms were obtained. M.p. 316 up to 318 ° C, 68 #.
In ähnlicher Weise wurde die folgende Verbindung hergestellt: Similarly, the following connection was made:
2. 1-Äthyl-7-hydroxy-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure, Fp. 296 bis 298°C, aus dem Ester des Beispiels 2 (11).2. 1-ethyl-7-hydroxy-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid, Mp. 296 to 298 ° C, from the ester of Example 2 (11).
6-Äthoxy-1-äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure:6-ethoxy-1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid:
-18--18-
409835/1Ü 7 6409835 / 1Ü 7 6
— Ιο-- Ιο-
Methode A:Method A:
1,4-Dihydro-6-hydroxy-4-oxo-3-chinolincar'bonsäure (Beispiel 6) (5 g), wasserfreies Kaliumcarbonat (16,8 g) und Diäthylsulfat (1,34 g) in Butanon (500 ml) wurden gerührt und 20 std am Rückfluß erhitzt. Der Feststoff wurde abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft, wodurch ein fester Rückstand von 6-Äthoxy-1-äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure-äthylester, Fp. 98 bis 102,50C,1,4-Dihydro-6-hydroxy-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid (Example 6) (5 g), anhydrous potassium carbonate (16.8 g) and diethyl sulfate (1.34 g) in butanone (500 ml) were stirred and refluxed for 20 hours. The solid was filtered off and the filtrate was evaporated to give a solid residue of 6-ethoxy-1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid ethyl ester, mp. 98 to 102.5 0 C,
, erhalten wurde. Dieser Ester (3,6 g) wurde mit einer Lösung von Natriumhydroxid (0,6 g) in Wasser (40 ml) und Äthanol (40 ml) 2 std lang erhitzt. Die Lösung wurde auf 50 ml konzentriert und mit Eisessig angesäuert. Der ausgefallene Feststoff wurde gesammelt. Fp. 192 bis 193°C, 91^, was obtained. This ester (3.6 g) was with a Solution of sodium hydroxide (0.6 g) in water (40 ml) and ethanol (40 ml) heated for 2 hours. The solution was on 50 ml concentrated and acidified with glacial acetic acid. The precipitated solid was collected. Mp 192-193 ° C, 91 ^
Methode B:Method B:
1-Äthyl-1,4-dihydro-6-hydroxy-4-oxo-3-chinolincarbonsäure (Beispiel 7) (4,2 g), Kaliumcarbonat (12,4 g) und Diäthylsulfat (7,1 ml) in Butanon (420 ml) wurden gerührt und 16 std unter Rückfluß erhitzt. Der Feststoff wurde abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft, wodurch ein braunes Öl erhalten wurde, das bei 800C mit wäßriger Natriumhydroxidlösung (100 ml, 2n) 45 min lang erhitzt wurde. Die erhaltene Lösung wurde mit Salzsäure angesäuert und der gebildete Feststoff wurde gesammelt. Fp. 191,5 bis 1930C.1-Ethyl-1,4-dihydro-6-hydroxy-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid (Example 7) (4.2 g), potassium carbonate (12.4 g) and diethyl sulfate (7.1 ml) in butanone ( 420 ml) were stirred and refluxed for 16 hours. The solid was filtered off and the filtrate was evaporated, thereby obtaining a brown oil which was heated (100 ml, 2N) at 80 0 C with aqueous sodium hydroxide for 45 min. The resulting solution was acidified with hydrochloric acid and the solid formed was collected. Mp. 191.5 to 193 0 C.
In ähnlicher Weise wurde die folgende Verbindung hergestellt: Similarly, the following connection was made:
1-Äthyl-1,4-dihydro-7-(2-h3rdroxyäthoxy)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure, Fp. 229 bis 2310C, Alkylierungsmittel: 2-Bromäthanol von der Säure des Beispiels 7 (2).1-ethyl-1,4-dihydro-7- (2-h3 r droxyäthoxy) -4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid, mp 229-231 0 C, the alkylating agent. 2-bromoethanol from the acid of Example 7 (2) .
1-(2-Formyloxyäthyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure;1- (2-formyloxyethyl) -1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid;
409835/1Ü76 -19-409835 / 1Ü76 -19-
24077U24077U
Ameisensäure (2 ml) wurde langsam unter Rühren zu Essigsäureanhydrid (4 ml) bei O C gegeben. Das Gemisch wurde 15 min auf 50°C erhitzt, auf O0C abgekühlt und tropfenweise zu einer Lösung von 1,4-Dihydro-1-(2-hydroxyäthyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure (Beispiel 5) (2,5 g) in trokkenem Pyridin (25 ml) von 00C gegeben. Nach 24 std wurde der ausgefallene Feststoff gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Fp. 224 bis 226°C, 895j.Formic acid (2 ml) was slowly added to acetic anhydride (4 ml) at OC with stirring. The mixture was heated to 50 ° C. for 15 min, cooled to 0 ° C. and added dropwise to a solution of 1,4-dihydro-1- (2-hydroxyethyl) -4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid (Example 5) (2, 5 g) in dry pyridine (25 ml) of 0 0 C. After 24 hours the precipitated solid was collected, washed with water and dried. Mp 224-226 ° C, 895j.
1. 1?4-Dihydro-6-methoxy-4~oxo-N-(1H-tetrazol-5-yl)-3-chinolincarboxamid: 1. 1 ? 4-Dihydro-6-methoxy-4 ~ oxo-N- (1H-tetrazol-5-yl) -3-quinoline-carboxamide:
1 ,4-Dihydro~6-methoxy-4-oxo-3-chinolincarbonsäure (Beispiel 4 (2)) (3,5 g) und N,N'-Carbonyldiimidazol (3,9 g) in trockenen Dimethylformamid (35 ~il) wurde:; 13 std auf GO0C erhitzt. 5-Amino-1H-tetrazol (3,4 g) wurden zugegeben und das Gemisch wurde 45 min auf SO-0C erhitzt. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und in wäßriger liatriumhydroxidlösung aufgelöst. Die Lösung wurde mit Eisessig angesäuert und der abgeschiedene Feststoff wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Fp. 333 bis TT- 1,4-Dihydro ~ 6-methoxy-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid (Example 4 (2)) (3.5 g) and N, N'-carbonyldiimidazole (3.9 g) in dry dimethylformamide (35 ~ il ) became:; Heated to GO 0 C for 13 hours. 5-Amino-1H-tetrazole (3.4 g) was added and the mixture was heated to SO-0 C for 45 minutes. The precipitated solid was filtered off and dissolved in aqueous sodium hydroxide solution. The solution was acidified with glacial acetic acid and the deposited solid was collected, washed with water and dried. Fp. 333 to TT-
"i ähnlichen Bedingungen wurden aus den entsprechenden •iiiaoiinoarDonsäuren die folgenden Verbindungen hergeteilt: "i similar conditions were made from the corresponding • iiiaoiinoarDonsäuren the following compounds:
i... 6-Chlor-1,4-dihydro-4-oxo-II-(iH-tetrazol-5-yl)-3-chi- _-.o7. Lioarboxamid, Fp. 301 bis 302,5°C, 66So, aus 6-Chlor 1 ,4-a;.r.-''iro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure.i ... 6-chloro-1,4-dihydro-4-oxo-II- (iH-tetrazol-5-yl) -3-chi- _-. o7. Lioarboxamide, m.p. 301-302.5 ° C, 66So, from 6-chloro 1, 4-a; .r .- "iro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid.
. 1 ,4-DIli"dro-6-nitro-4-oxo-N-(iH-tetrazol-5-yl)-3-chi-. 1,4-DIli "dro-6-nitro-4-oxo-N- (iH-tetrazol-5-yl) -3-chi-
-20-409835/1U7B -20-409835 / 1U7B
nolincarboxaiaid, Fp. 32Π bis 3300C, aus 1,4-DIhydro-6-nitro-4~oxo-3 -ehinollncarbonsmire, 41 %. nolincarboxaiaid, mp. 32Π to 330 0 C, from 1,4-dihydro-6-nitro-4 ~ oxo-3 -ehinollncarbonsmire, 41%.
4. 1,4-Dihydro-4-oxo-H- (1H-tetrazol-5-yl) -7-trif luormethyl-3-ehinolincarboxainid,. Fp. 319 bis 322°C, 32^, aus 1,4-Dihydro-4-oxo-7-trifliionie1±iyl-3-chinolincarboiisäiire, 4. 1,4-Dihydro-4-oxo-H- (1H-tetrazol-5-yl) -7-trifluoromethyl-3-ehinoline-carboxainide. Mp. 319 to 322 ° C, 32 ^, from 1,4-dihydro-4-oxo-7-trifliionie1 ± iyl-3-quinolinecarboic acid,
5. 1 }4-Dihydro-8-met320xy~4-ox<o-lI-(iH-tetrazol-5-yl)-3-ciiinolincarboxaiaid, Fp- 3^5 bis 346°C, 7/ί, aus 1,4—Dihydro-8-me1:lioxy-4- 5. 1 } 4-Dihydro-8-met320xy ~ 4-ox <o-lI- (iH-tetrazol-5-yl) -3-ciiinolinecarboxaiaid, m.p. 3 ^ 5 to 346 ° C, 7 / ί, from 1 , 4-dihydro-8-me1: lioxy-4-
6, 1,4-Dihydro-4-oxo-K-(ie~tetrazol-5-yl)-8-trIfluor3aetiayl-3-chinolincarboxamid, Fp. 298 bis 299,5°C, aus 1,4-Diliydro~4-oxo—B-ia*illiaoriaeiihyl-3-chinolincarbo2isäure, 6, 1,4-dihydro-4-oxo-K- (ie ~ tetrazol-5-yl) -8-trifluor3aetiayl-3-quinolinecarboxamide, Mp. 298 to 299.5 ° C, from 1,4-Diliydro ~ 4-oxo-B-ia * illiaoriaeiihyl-3-quinolinecarbo2ic acid,
7. 6-Butyl-1,4-diliydro-4-caco-lf- (1 H-tetrazol-5-yl)-3-chi nolincarlboXsmid, Fp. 3^°C, aus der entsprechenden Säure (Beispiel 4),7. 6-Butyl-1,4-diliydro-4-caco-lf- (1H-tetrazol-5-yl) -3-chi nolincarlboXsmid, melting point 3 ^ ° C, from the corresponding acid (Example 4),
8. 1,4-Dihydro-6,7-AiHeIaIOXy-^-OXO-Ii- (1 H-tetrazol-S -yl) 3-chinolincarboxamid, Fp. 30ß°C (Z), aus 1,4-Düiydro 6,7—dimetlioxy-4-o3:o-3-cia±nolincaiibonsäure, 48. 1,4-Dihydro-6,7-AiHeIaIOXy - ^ - OXO-Ii- (1H-tetrazol-S -yl) 3-quinolinecarboxamide, m.p. 30 [deg.] C. (Z), from 1,4-dihydro 6 , 7-dimetlioxy-4-03: o-3-cia ± nolincai i bonsäure, 4
- ö-Dimetnylamino—1,4-d 1 ^hydro-^-oxo-N- (1 H-tetrazol-5-yl) 3-chinolincarboxaMiid, Fp. 328 bis 329°C, aus 6-Dimethylamino-1,4-diliydro-4-o2:o-3-cbinolincarbonsäure. - δ-Dimethylamino-1,4-d 1 ^ hydro - ^ - oxo-N- (1H-tetrazol-5-yl) 3-quinolinecarboxamide, m.p. 328 to 329 ° C, from 6-dimethylamino-1,4 -diliydro-4-o2: o-3-cbinoline carboxylic acid.
10. 1,4-Dihydro-2-me-thyl-4-oxo-lJ-{iH-tetrazol-5-yl)-3-chinolincarlDoxamid, Fp. 302 bis 305°C, aus 1,4-Dihydro-2-methyl-4-oxo-3-c3iinQlInearb©nsäure. 10. 1,4-Dihydro-2-methyl-4-oxo-lJ- {iH-tetrazol-5-yl) -3-quinoline-carl-doxamide, m.p. 302-305 ° C, from 1,4-dihydro-2 -methyl-4-oxo-3-c3iinQlinearic acid.
11. 1 -Äthyl-1,4-dihydro-6-iS'Opropyl-4-oxo-N- (1 H-tetrazol-5-yl) ■ 3-chinolincarboxamid, Fp. 293 bis 294°C, 51?S, aus der entsprechenden Säure (Beispiel 5 (11)).11. 1-Ethyl-1,4-dihydro-6-iS'Opropyl-4-oxo-N- (1H-tetrazol-5-yl) ■ 3-quinolinecarboxamide, m.p. 293-294 ° C, 51? S, from the corresponding acid (Example 5 (11)).
-21-409835/1076 -21- 409835/1076
" 2" " 24077U" 2 ""24077U
1. 1-Äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-N-(iH-tetrazol-5-yl)-3-chinolincarboxamid: 1. 1-Ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-N- (iH-tetrazol-5-yl) -3-quinolinecarboxamide:
1-Äthyl-1 ,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure (31 g) und Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol (23,1 g) wurden in trockenem Dimethylformamid (200ml) aufgelöst und die Lösung wurde 6 std bei 800C gerührt. 5-Amino-1H-tetrazol (22 g) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde bei 800C 1 std lang gerührt. Der ausgefällte Feststoff wurde gesammelt und getrocknet. Fp. 309 bis 3110C (Z).1-Ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid (31 g) and Ν, Ν'-carbonyldiimidazole (23.1 g) were dissolved in dry dimethylformamide (200 ml) and the solution was dissolved at 80 for 6 hrs 0 C stirred. 5-Amino-1H-tetrazole (22 g) was added and the mixture was stirred at 80 ° C. for 1 hour. The precipitated solid was collected and dried. Mp. 309 to 311 0 C (Z).
In ähnlicher Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: Similarly, the following compounds were made:
2.1,4-Dihydro-1-methyl-4-oxo-N-(1H-tetrazol-5-yl)-3-chinolincarboxamid, Fp. 332°C, aus 1,4-Dihydro-1-methyl-4-oxo-3-chinolincarbonsäure, 2.1,4-dihydro-1-methyl-4-oxo-N- (1H-tetrazol-5-yl) -3-quinolinecarboxamide, Mp. 332 ° C, from 1,4-dihydro-1-methyl-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid,
3. 1-Allyl-1,4-dihydro-4-oxo-N-(iH-tetrazol-5-yl)-3-chinolincarboxamid, Fp. 308 bis 3O9°C (Z), aus der entsprechenden Säure (Beispiel 5 (2)), 53/j.3. 1-Allyl-1,4-dihydro-4-oxo-N- (iH-tetrazol-5-yl) -3-quinolinecarboxamide, Mp. 308 to 309 ° C. (Z), from the corresponding acid (Example 5 (2)), 53 / j.
4. 1-Benzyl-1,4-dihydro-4-oxo-N-(iH-tetrazol-5-yl)-3-chinolincarboxamid, Fp. oberhalb 277 C (Z), aus der entsprechenden Säure (Beispiel 5 (3)), 2β?ά,4. 1-Benzyl-1,4-dihydro-4-oxo-N- (iH-tetrazol-5-yl) -3-quinolinecarboxamide, Mp. Above 277 C (Z), from the corresponding acid (Example 5 (3)), 2β? Ά,
5. 6-Äthoxy-1-äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-N-(iH-tetrazol-5-yl)-3-chinolincarboxamid, Fp. 312,5 bis 314°C (Z), aus der entsprechenden Säure (Beispiel 0), 43/'o.5. 6-Ethoxy-1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-N- (iH-tetrazol-5-yl) -3-quinolinecarboxamide, Mp. 312.5 to 314 ° C (Z), from the corresponding acid (Example 0), 43 / 'o.
6. 6-Butyl-1-äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-N-(iH-tetrazol-5-yl)-3-chinolincarboxamid, Fp. oberhalb 3100C (Z), aus der entsprechenden Säure (Beispiel 5 (6)), 53/o.6. 6-butyl-1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-N- (iH-tetrazol-5-yl) -3-quinolinecarboxamide, mp. Above 310 0 C (Z) from the corresponding acid (Example 5 (6)), 53 / o.
-22--22-
409835/1076409835/1076
7. 1-Äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-N-(1H-tetrazol-5-yl)-7-trifluormethyl-3-chinolincarboxamid, Fp. 329 bis 329,5°C aus der entsprechenden Säure (Beispiel 5 (5)), 71%.7. 1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-N- (1H-tetrazol-5-yl) -7-trifluoromethyl-3-quinolinecarboxamide, Mp. 329 to 329.5 ° C from the corresponding acid (Example 5 (5)), 71%.
O. 1,4-Dihydro-1-(2-methoxyäthyl)-4-oxo-N-(iH-tetrazol-5-yl)-3-chinolincarboxamid, Fp. 285 bis 287°C, aus der entsprechenden Säure (Beispiel 5 (1O)).O. 1,4-Dihydro-1- (2-methoxyethyl) -4-oxo-N- (iH-tetrazol-5-yl) -3-quinolinecarboxamide, Mp. 285 to 287 ° C, from the corresponding acid (Example 5 (10)).
9. 1-Äthyl-7-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-N-(1H-tetrazol-5-yl)· 3-chinolincarboxamid, Fp. 309,5 bis 311,50C, aus der entsprechenden Säure (Beispiel 5 (S)).9. 1-ethyl-7-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-N- (1H-tetrazol-5-yl) · 3-quinolinecarboxamide, mp. 309.5 to 311.5 0 C, from the corresponding acid (Example 5 (S)).
10.1-/2-(Benzylmethylamino)äthyl7-1,4-dihydro-4-oxo-N-(1H-tetrazol-5-yl)-3-chinolincarboxamid, Fp. 256 bis 259°C, aus der entsprechenden Säure (Beispiel 5 (9)).10.1- / 2- (Benzylmethylamino) ethyl7-1,4-dihydro-4-oxo-N- (1H-tetrazol-5-yl) -3-quinolinecarboxamide, Mp. 256 to 259 ° C, from the corresponding acid (Example 5 (9)).
1,4-Dihydro-1-isopropyl-4-oxo-N-(iH-tetrazol-5-yl)-3-chinolincarboxamid :1,4-dihydro-1-isopropyl-4-oxo-N- (iH-tetrazol-5-yl) -3-quinoline-carboxamide :
Triethylamin (1,6 ml) wurde zu 1,4-Dihydro-1-isopropyl-4-oxo-3-chinolincarbonsäure (Beispiel 5 (7)), (2,3 g) in Dimethylformamid gegeben und die Lösung wurde auf O0C abgekühlt. Äthylchlorformiat (1,2 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde 30 min lang gerührt. 5-Amino-1H-tetrazol (8,5 g) wurde zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 20 std lang gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde aus Dimethylformamid kristallisiert, wodurch das Produkt mit einem Fp. von 305 bis 31O0C (Z) erhalten wurde.Triethylamine (1.6 ml) was added to 1,4-dihydro-1-isopropyl-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid (Example 5 (7)) (2.3 g) in dimethylformamide and the solution was reduced to O 0 C cooled. Ethyl chloroformate (1.2 ml) was added and the mixture was stirred for 30 minutes. 5-Amino-1H-tetrazole (8.5 g) was added and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. The solid was filtered off and the filtrate was evaporated. The residue was crystallized from dimethylformamide, whereby the product was obtained with a mp. Of 305 to 31o C 0 (Z).
-23--23-
409835/1078409835/1078
1 -Äthyl-1,4-dihydro~4-oxo-lI- (1H-tetrazol-5-yl)-3-chinolincarboxaMid 1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-lI- (1H-tetrazol-5-yl) -3-quinolinecarboxamide
1 -Äthyl—1,4-dinydro-4-oxo-3-chinol3jicarbonylchlorid:1-ethyl-1,4-dinydro-4-oxo-3-quinol3jicarbonylchloride:
1 -Äthyl-1, 4-dlliydro-4-oxo-3-chinolincarl3onsäure (10 ,85 g) , "Thionylchlorid (8,75 g) und Dimethylformamid (5,4 g) -wurden 1 std auf 1000C erhitzt. Das Thionylchlorid wurde ent- 1 -ethyl-1, 4-dlliydro-4-oxo-3-chinolincarl3onsäure (10, 85 g), "thionyl chloride (8.75 g) and dimethylformamide (5.4 g) -were heated 1 hr at 100 0C. The thionyl chloride was
fernt land Dimethylformamid (5 ml) wurde zugegeben. Dei* Feststoff iijurde gesairanelt. Er hatte einen Fp. von 185 188°C.Remote dimethylformamide (5 ml) was added. Dei * Solid matter was coated. He had a mp of 185 188 ° C.
1-Äthyl-194-dihydro-4-oxo-IlJ-(iH-tetrazol-5-yl)-3-cninoliEL-carboxaiwid: 1-ethyl-1 9 4-dihydro-4-oxo-l I J- (iH-tetrazol-5-yl) -3-cninoliEL-carboxaiwid:
1-Ättayl-1!,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincar'boiiylchloiii (1,2 g) in trockenem Dimethylformamid (30 ml) ifurde auf 00C abgekühlt land mit Triethylamin (2 g) behandelt. 5-Amino-1H-tetrazol (0,6 g) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde auf 40 his 45°C erwärmt und hei dieser Temperatur 6 std lang gerührt und sodann abgekühlt. ¥asser (10 ml) und Eisessig -wurden ziagegeben und der Feststoff vmrde gesammelt und getrocMiet. Er hatte eiiieii Fp. von 316 bis 317°C.1-Ättayl-1 ! , 4-dihydro-4-oxo-3-chinolincar'boiiylchloiii (1.2 g) in dry dimethylformamide (30 ml) cooled to 0 0 C ifurde country treated with triethylamine (2 g). 5-Amino-1H-tetrazole (0.6 g) was added and the mixture was warmed to 40-45 ° C and stirred at that temperature for 6 hours and then cooled. Water (10 ml) and glacial acetic acid were added and the solid was collected and harvested. It had eiiieii mp from 316 to 317 ° C.
1 -Äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-13- (1 H-te tr azol-5-yl) -3-chinolin carhoxamid-natr iiamsalz ;1-Ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-13- (1H-te trazol-5-yl) -3-quinoline carhoxamide sodium iiam salt;
1-Äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-N-(1H-tetrazol-5-yl)-3-chinD-lincarboxaniid (Beispiel 11) (24 g) wurde in Wasser (150 ml) suspendiert und 2n Watriumhydroxidli5sung wurde zuge-1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-N- (1H-tetrazol-5-yl) -3-quinD-lincarboxanide (Example 11) (24 g) was suspended in water (150 ml) and 2N sodium hydroxide solution was added
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409835/1078409835/1078
geben, bis eine klare Lösung gerade erhalten wurde (pH 8,4). Die Lösung wurde auf 50 ml konzentriert und Methanol (100 ml) wurde zugesetzt. Der auskristallisierte Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet. Fp. oberhalb 3600C.give until a clear solution is just obtained (pH 8.4). The solution was concentrated to 50 ml and methanol (100 ml) was added. The solid which crystallized out was filtered off and dried. Fp. Above 360 ° C.
1-(2-Dimethylaminoäthyl)-1,4-dihydro-4-oxo-N-(1H4strazol-5-yl)-3-chinolincarboxamid-Hydrochlorid, Dihydrat:1- (2-dimethylaminoethyl) -1,4-dihydro-4-oxo-N- (1H4strazol-5-yl) -3-quinolinecarboxamide hydrochloride, Dihydrate:
Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol (1,3 g) wurde zu einem Gemisch aus 1-(2-Dimethylaminoäthyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure-Hydrochlorid (Beispiel 5 (4)) (1,5 g) und trokkenem Dimethylformamid (30 ml) gegeben. Die Lösung wurde gerührt und 5 std auf 1000C erhitzt. 5-Amino-1H-tetrazol (0,7 g) wurden zugegeben und es wurde eine weitere std lang erhitzt und gerührt und sodann abgekühlt. Der Feststoff wurde abfiltriert, in verdünnter Natriumhydroxidlösung aufgelöst und filtriert. Das Filtrat wurde auf 600C erwärmt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Aus dem Gemisch schieden sich beim Abkühlen weiße Kristalle ab, die gesammelt und getrocknet wurden. Fp. 280,5 bis 281,5°C, 52?/*. Ν, Ν'-Carbonyldiimidazole (1.3 g) was added to a mixture of 1- (2-dimethylaminoethyl) -1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid hydrochloride (Example 5 (4)) (1, 5 g) and dry dimethylformamide (30 ml). The solution was stirred and heated to 100 ° C. for 5 hours. 5-Amino-1H-tetrazole (0.7 g) was added and heated and stirred for an additional hour and then cooled. The solid was filtered off, dissolved in dilute sodium hydroxide solution and filtered. The filtrate was heated to 60 ° C. and acidified with dilute hydrochloric acid. White crystals separated out from the mixture on cooling and were collected and dried. Mp. 280.5 to 281.5 ° C, 52? / *.
1-(2-Formyloxyäthyl)-1,4-dihydro-4-oxo-II-(1H-tetrazol-5-yl)-3-chinolincarboxamid: 1- (2-Formyloxyethyl) -1,4-dihydro-4-oxo-II- (1H-tetrazol-5-yl) -3-quinolinecarboxamide:
NjIP-Carbonyldiimidazol (1,24 g) und 1-(2-Formyloxyäthyl)-1 ^-dihydro^-oxo^-chinolincarbonsäure (Beispiel 9) (2 g) wurden zu trockenem Dimethylformamid (40 ml) gegeben undNjIP-carbonyldiimidazole (1.24 g) and 1- (2-formyloxyethyl) -1 ^ -dihydro ^ -oxo ^ -quinolinecarboxylic acid (Example 9) (2 g) were added to dry dimethylformamide (40 ml) and
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die Lösung wurde 5 std gerührt und auf 10O0C erhitzt. 5-Amino-1H-tetrazol (0,65 g) wurde zugefügt und das Gemisch wurde 1 std auf 1000C erhitzt und sodann abgekühlt. Der Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet. Fp. 289,5 bis 290,50C (Z), 6150.the solution was stirred for 5 hours and heated to 10O 0 C. 5-Amino-1H-tetrazole (0.65 g) was added and the mixture was heated to 100 ° C. for 1 hour and then cooled. The solid was filtered off and dried. Mp. 289.5 to 290.5 0 C (Z), 6150th
1,4-DihydrO-1-(2-hydroxyäthyl)-4-oxo-N-(1H-tetrazol-5-yl)-3-chinolincarboxamid: 1,4-DihydrO-1- (2-hydroxyethyl) -4-oxo-N- (1H-tetrazol-5-yl) -3-quinolinecarboxamide:
Eine Lösung von 1-(2-Formyloxyäthyl)-1 ^-dihydro^-oxo-N-(iH-tetrazol-5-yl)-3-chinolincarboxamid (Beispiel 16) (0,7 g) und 2n Natriumhydroxidlösung (3 ml) wurde 5 min auf einem Dampfbad erhitzt. Die erhaltene Lösung wurde mit 2n Salzsäure angesäuert und der abgeschiedene Feststoff wurde gesammelt und getrocknet. Fp. 298 bis 3000C (Z), 9495.A solution of 1- (2-formyloxyethyl) -1 ^ -dihydro ^ -oxo-N- (iH-tetrazol-5-yl) -3-quinolinecarboxamide (Example 16) (0.7 g) and 2N sodium hydroxide solution (3 ml ) was heated on a steam bath for 5 min. The resulting solution was acidified with 2N hydrochloric acid, and the deposited solid was collected and dried. Mp. 298-300 0 C (Z), 9495th
1,4-Dihydro-4-oxo-N-(iH-tetrazol-5-yl)-3-chinolincarboxamid:1,4-Dihydro-4-oxo-N- (iH-tetrazol-5-yl) -3-quinolinecarboxamide:
2-Dimethylaminoäthanol (0,3 ml) wurde tropfenweise zu einer Suspension von 1-Benzyl-1 ,4-dihydro-4-oxo-N-(iH-tetrazol-5-yl)-3-chinolincarboxarnid (Beispiel 11 (4)) (0,8 g) in Wasser (40 ml) gegeben, bis der Feststoff aufgelöst war. Palladiumoxid auf Holzkohle (10^) (0,1 g) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde mit Wasserstoff bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck 4 std lang geschüttelt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde auf 800C erwärmt und mit Eisessig angesäuert und abgekühlt. Der abgeschiedene Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet. Fp. 320 bis 323°C, 9750.2-Dimethylaminoethanol (0.3 ml) was added dropwise to a suspension of 1-benzyl-1,4-dihydro-4-oxo-N- (iH-tetrazol-5-yl) -3-quinolinecarboxamide (Example 11 (4)) ) (0.8 g) in water (40 ml) until the solid was dissolved. Palladium oxide on charcoal (10 ^) (0.1 g) was added and the mixture was shaken with hydrogen at room temperature and atmospheric pressure for 4 hours. The catalyst was filtered off and the filtrate was heated to 80 ° C. and acidified with glacial acetic acid and cooled. The deposited solid was filtered off and dried. Mp 320-323 ° C, 9750.
-26-409835/1076 -26-409835 / 1076
1,4-Dihydro-4-oxo-1-propyl-N-(1H-tetrazol-5-yl)-3-chinolincarboxamid: 1,4-Dihydro-4-oxo-1-propyl-N- (1H-tetrazol-5-yl) -3-quinolinecarboxamide:
2-Dimethylaminoäthanol (0,5 ml) wurde tropfenweise zu einer Suspension von 1-Allyl-1,4-dihydro-4-oxo-N-(iH-tetrazol-5-yl)-3-chinolincarboxamid (Beispiel 11 (3)) (1,5 g) in Wasser (30 ml), gegeben, bis der Feststoff aufgelöst war. Palladium auf Holzkohle (iO?o) (0,15 g) wurde zugegeben und das Gemisch wurde bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur 2 std lang mit Wasserstoff geschüttelt und filtriert. Das Filtrat wurde auf 60 C erwärmt und mit Eisessig angesäuert und abgekühlt. Der weiße Feststoff wurole abfiltriert und getrocknet. Fp. 298 bis 3010C (Z), 91%. 2-Dimethylaminoethanol (0.5 ml) was added dropwise to a suspension of 1-allyl-1,4-dihydro-4-oxo-N- (iH-tetrazol-5-yl) -3-quinolinecarboxamide (Example 11 (3)) ) (1.5 g) in water (30 ml) until the solid was dissolved. Palladium on charcoal (iO? O) (0.15 g) was added and the mixture was shaken with hydrogen at atmospheric pressure and room temperature for 2 hours and filtered. The filtrate was heated to 60 ° C. and acidified with glacial acetic acid and cooled. The white solid was filtered off and dried. Mp. 298-301 0 C (Z), 91%.
1-Äthyl-1,4-dihydro-7-hydroxy-4-oxo-N-(iH-tetrazol-5-yl)-3-chinolincarboxamid: 1-ethyl-1,4-dihydro-7-hydroxy-4-oxo-N- (iH-tetrazol-5-yl) -3-quinolinecarboxamide:
7-Benzyloxy-1-äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-N-(1H-tetrazol-5-yl)-3-chinolincarboxamid (Beispiel 22 (5)) (0,5 g) in Äthanol (20 ml) und V/asser (20 ml) wurde mit 2n Natriumhydroxidlösung behandelt, wodurch eine Lösung mit einem pH-Wert von 9,5 erhalten wurde. Ein Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator (100 mg, 10?o) wurde zugegeben unddas Gemisch wurde unter Wasserstoff bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck 18 std lang gerührt. V/eitere wäßrige Hatriumhydroxidlösung wurde zugesetzt, um den abgeschiedenen Feststoff aufzulösen, worauf der Katalysator abfiltriert wurde. Das Filtrat wurde mit verdünnter Salzsäure angesäuert und der Feststoff wurde gesammelt und aus Dimethylformamid kristalliert. Das Produkt schmolz unter Zersetzung bei 3410C.7-Benzyloxy-1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-N- (1H-tetrazol-5-yl) -3-quinolinecarboxamide (Example 22 (5)) (0.5 g) in ethanol (20 ml) and v / water (20 ml) were treated with 2N sodium hydroxide solution to give a solution with a pH of 9.5. A palladium on charcoal catalyst (100 mg, 10? O) was added and the mixture was stirred under hydrogen at room temperature and atmospheric pressure for 18 hours. Additional aqueous sodium hydroxide solution was added to dissolve the deposited solid, and the catalyst was filtered off. The filtrate was acidified with dilute hydrochloric acid and the solid was collected and crystallized from dimethylformamide. The product melted with decomposition at 341 ° C.
-27--27-
40 9835/107840 9835/1078
24077A424077A4
6-Amino-1 , 4-dihydro-4-oxo-IT-(iH-tetrazol-5-yl)-3-chinolin carboxamid:6-amino-1,4-dihydro-4-oxo-IT- (iH-tetrazol-5-yl) -3-quinoline carboxamide:
2-Dimethylaminoäthanol wurde tropfenweise zu 1,4-Dihydro-6-nitro-4-oxo-N-(1H~tetrazol-5-yl)-3-chinolincarboxamid (1,8 g) (Beispiel 10 (3)) in Wasser (50 ml) gegeben. Ein Palladiumoxid-auf-Holzkohle-Katalysator (0,2 g, 1050 wurde zu der klaren Lösung" gegeben, die sodann mit Viasserstoff bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur 3 std lang geschüttelt wurde. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde aus Äthanol kristallisiert, wodurch ein Produkt erhalten wurde, das nicht unterhalb 400°C schmolz.2-Dimethylaminoethanol was added dropwise to 1,4-dihydro-6-nitro-4-oxo-N- (1H ~ tetrazol-5-yl) -3-quinolinecarboxamide (1.8 g) (Example 10 (3)) added to water (50 ml). A palladium oxide on charcoal catalyst (0.2 g, 1050 was to the clear solution "added, which then with hydrogen at atmospheric pressure and room temperature for 3 hours was shaken. The catalyst was filtered off and the filtrate was evaporated. The residue turned off Ethanol crystallized to give a product that did not melt below 400 ° C.
1. 1 -Äthyl-1,4-dihydro-7-(2-methoxyäthoxy)-4-oxo-N-(iH-tetrazol-5-yl)--3-chinolincarboxamid: 1. 1-Ethyl-1,4-dihydro-7- (2-methoxyethoxy) -4-oxo-N- (iH-tetrazol-5-yl) -3-quinolinecarboxamide:
Natrium (0,5 g) wurde zu 1-Äthyl-7-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-N-1H-tetrazol-5-yl-3-chinolincarboxamid (Beispiel 11 (9)) (1,5 g) in 2-Methoxyäthanol (2.5 ml) gegeben und das Gemisch wurde 2 std bei 100 C gerührt. Essigsäure (4 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen und aus Dimethylformamid umkristallisiert, Fp. 294 bis 295°C (Z),Sodium (0.5 g) became 1-ethyl-7-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-N-1H-tetrazol-5-yl-3-quinoline-carboxamide (Example 11 (9)) (1.5 g) in 2-methoxyethanol (2.5 ml) and that The mixture was stirred at 100 ° C. for 2 hours. Acetic acid (4 ml) was added and the mixture was evaporated to dryness. The residue was washed with water and recrystallized from dimethylformamide, melting point 294 to 295 ° C (Z),
In ähnlicher Weise wurden die folgenden Verbindungen her gestellt:Similarly, the following connections were made:
2. 1-Äthyl-1,4-dihydro-7-(2-hydroxyäthoxy)-4-oxo-H-(1H-tetrazol-5-yl)-3-chinolincarboxamid, Fp. 315°C (Z), 3 2. 1-Ethyl-1,4-dihydro-7- (2-hydroxyethoxy) -4-oxo-H- (1H-tetrazol-5-yl) -3-quinoline-carboxamide, m.p. 315 ° C (Z), 3
-28-409835/10 7 6-28-409835 / 10 7 6
3. 7-Allyloxy-1-äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-N-(1H-tetrazol-5-yl)-3-chinolincarboxamid, Fp. 297°C (Z), 32%.3. 7-Allyloxy-1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-N- (1H-tetrazol-5-yl) -3-quinolinecarboxamide, M.p. 297 ° C (Z), 32%.
4. 1-Äthyl-1,4-dihydro-7-isopropoxy-4-oxo-N-(iH-tetrazol-5-yl)-3-chinolincarboxamid, Fp. 237°C (Z), 20^.4. 1-Ethyl-1,4-dihydro-7-isopropoxy-4-oxo-N- (iH-tetrazol-5-yl) -3-quinolinecarboxamide, Mp. 237 ° C (Z), 20 ^.
5. 7-Benzyloxy-1-äthy1-1,4-dihydro-4-oxo-N-(iH-tetrazol-5 yl)-3-chinolinearboxamid, Fp. 2920C (Z), 52%.5. 7-benzyloxy-1-äthy1-1,4-dihydro-4-oxo-N- (iH-tetrazol-5 yl) -3-chinolinearboxamid, mp. 292 0 C (Z), 52%.
6. 7- (2-Dimethylaminoäthoxy)-1-äthyl-1 ^-di (iH-tetrazol-5-yl)-3-chinolincarboxamid, Fp. 296°C (Z).6. 7- (2-Dimethylaminoethoxy) -1-ethyl-1 ^ -di (iH-tetrazol-5-yl) -3-quinolinecarboxamide, m.p. 296 ° C (Z).
7. 7-(2-Aminoäthoxy)-1-äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-N-(iH-tetra zol-5-yl)-3-chinolincarboxamid, Fp. 2900C (Z).7. 7- (2-aminoethoxy) -1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-N- (iH-tetra zol-5-yl) -3-quinolinecarboxamide, mp. 290 0 C (Z).
1. 7-Benzylamino-1-äthyl-1,4-dihydro-4-pxo-N-(iH-tetrazol-5-yl)-3-chinolincarboxamid: 1. 7-Benzylamino-1-ethyl-1,4-dihydro-4-pxo-N- (iH-tetrazol-5-yl) -3-quinolinecarboxamide:
1-Äthyl-7-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-N-(1H-tetrazol-5-yl)-3-chinolincarboxamid (Beispiel 11 (9)) (1,5 g), Benzylamin (4,5 g) und Wasser (4,5 g) wurden 6 std auf 1200C erhitzt. Das Gemisch wurde mit Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 angesäuert und der Feststoff wurde aus Dimethj^iformamid umkristallisiert. Er hatte einen Fp. von 304°C (Z).1-Ethyl-7-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-N- (1H-tetrazol-5-yl) -3-quinolinecarboxamide (Example 11 (9)) (1.5 g), benzylamine (4 , 5 g) and water (4.5 g) were heated to 120 ° C. for 6 hours. The mixture was acidified to pH 1 with hydrochloric acid and the solid was recrystallized from Dimethj ^ iformamid. It had a melting point of 304 ° C (Z).
In ähnlicher V/eise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: In a similar manner, the following connections were made:
2. 1-Äthyl-1,4-dihydro-7-(2-hydroxyäthylamino)-4-oxo-N-(1H-tetrazol-5-yl)-3-chinolincarboxamid, Fp. 3010C (Z).2. 1-ethyl-1,4-dihydro-7- (2-hydroxyethylamino) -4-oxo-N- (1H-tetrazol-5-yl) -3-quinolinecarboxamide, mp. 301 0 C (Z).
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409835/1076409835/1076
_ OO __ OO _
3. 1-Äthyl-i,4-dihydro-7-morpholino-4-oxo-N-(iH-tetrazol-5-yl)-3-chinolincarboxamid, Fp. 319,5 bis 320,50C (Z).3. 1-ethyl-i, 4-dihydro-7-morpholino-4-oxo-N- (iH-tetrazol-5-yl) -3-quinolinecarboxamide, mp. 319.5 to 320.5 0 C (Z) .
4. 1-Äthyl-1,4-dihydro-7-(4-raethyl-1-piperazinyl)-4-oxo-W-(1 H-tetrazol-5-yl) -3-chinolincarboxamid-Hydroclilorid, Fp. 311°C (Z).4. 1-Ethyl-1,4-dihydro-7- (4-raethyl-1-piperazinyl) -4-oxo-W- (1 H-tetrazol-5-yl) -3-quinolinecarboxamide hydrochloride, Mp. 311 ° C (Z).
5. 1-Äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperidino-W-(iH-tetrazol-5-yl )-3-chinolincarboxamid, Fp. 319°C (Z).5. 1-Ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperidino-W- (iH-tetrazol-5-yl ) -3-quinolinecarboxamide, m.p. 319 ° C (Z).
1,4-DihydrO-1-(2-raethy1aminoäthyl)-4-oxo-N-(1H-tetrazol-5-yl) -3-chinolincartioxamid:1,4-DihydrO-1- (2-raethy1aminoethyl) -4-oxo-N- (1H-tetrazol-5-yl) -3-quinolincartioxamide:
1-/2-(Benzylmethylamino)äthyl7-1,4-dihydro-4-oxo-N-(1H-tetrazol-5-yl)-3-chinolincar'boxamid-Hydrochlorid (Beispiel 11 (1O)) (1,35 g) und ein Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator (0,1 g) in Essigsäure (50 ml, Eisessig) wurden mit Wasserstoff bei 60°C und Atraosphärendruck geschüttelt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in heißem 2-Dimethylaminoäthanol aufgelöst und die Lösung wurde filtriert. Zu dem Filtrat wurde Eisessig gegeben, bis ein pH-Y/ert von 7,5 erhalten wurde. Der Feststoff wurde gesammelt und getrocknet. Er hatte einen Fp. von 307°C (Z).1- / 2- (Benzylmethylamino) ethyl 7-1,4-dihydro-4-oxo-N- (1H-tetrazol-5-yl) -3-quinolinecarboxamide hydrochloride (Example 11 (10)) (1.35 g) and a palladium on charcoal catalyst (0.1 g) in acetic acid (50 ml, glacial acetic acid) were shaken with hydrogen at 60 ° C and atmospheric pressure. The catalyst was filtered off and the filtrate was evaporated. The residue was dissolved in hot 2-dimethylaminoethanol dissolved and the solution was filtered. Glacial acetic acid was added to the filtrate until pH = Y / er of 7.5 was obtained. The solid was collected and dried. It had a melting point of 307 ° C (Z).
Aerosol zur Inhalierung:Inhalation aerosol:
Die Formulierung des Aerosols für die Inhalierung ist untenstehend angegeben. Die angegebenen Mengen sind die-The formulation of the aerosol for inhalation is given below. The specified quantities are the-
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409835/1076409835/1076
jenigen, die in einer Dosierbüchse enthalten sind, welche 2 mg Wirkstoff enthält. Der Wirkstoff ist das Natriumsalz der Verbindung des Beispiels 14. Diese Verbindung kann durch jede beliebige andere der anderen Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung ersetzt v/erden.those that are contained in a dosing tube that contains 2 mg of active ingredient. The active ingredient is the sodium salt the connection of Example 14. This connection can be made by any other of the other connections according to the present invention replaces v / earth.
Wirkstoff, Natriumsalz 2,25 mgActive ingredient, sodium salt 2.25 mg
Emulgator YN 0,075 mgEmulsifier YN 0.075 mg
Treibmittel Arcton 11 23,10 mgPropellant Arcton 11 23.10 mg
Treibmittel Arcton 12 59,30 mgPropellant Arcton 12 59.30 mg
Herstellungsmethode:Manufacturing method:
Der Wirkstoff als Natriumsalz wird mikronisiert und mit dem Emulgator YN mit dem Treibmittel 11 vermischt. Die erforderliche Menge dieser Suspension wird in eine Aerosol-Dose eingefüllt und ein geeignetes Dosierungsventil wird angebracht. Das Treibmittel 12 wird in die Dose durch das Ventil eingefüllt.The active ingredient as the sodium salt is micronized and mixed with the propellant 11 with the emulsifier YN. The required Amount of this suspension is poured into an aerosol can and a suitable metering valve is used appropriate. The propellant 12 is filled into the can through the valve.
Emulgator YN von Cadbury Brothers Ltd., Bournville, England Treibmittel 11 = Arcton 11 von Imperial Chemical Industries LimitedEmulsifier YN from Cadbury Brothers Ltd., Bournville, England Propellant 11 = Arcton 11 from Imperial Chemical Industries Limited
Treibmittel 12 = Arcton 12 von Imperial Chemical Industries Limited.Propellant 12 = Arcton 12 from Imperial Chemical Industries Limited.
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409835/1076409835/1076
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