DE2460039C3

DE2460039C3 - Verfahren zur Herstellung von Hydroxymethylpyridinen

Info

Publication number: DE2460039C3
Application number: DE19742460039
Authority: DE
Inventors: Anna Dipl.-Chem. Boor Geb. Mezei; Katalin Dipl.-Chem. Dr. Goergenyi Geb. Kiss; Mate Dipl.-Chem. Kovatsits; Tamas Dipl.-Chem. Szen; Gabor Dipl.-Chem. Dr. Szepesi; Jozsef Dipl.-Chem. Dr. Szeged Toth
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar RT
Current assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Nyrt
Priority date: 1973-12-29
Filing date: 1974-12-19
Publication date: 1979-03-01
Also published as: SU510998A3; DD115903A5; AT339303B; CS197241B2; HU167834B; YU348074A; DE2460039A1; ES433392A1; PL95853B1; ATA990174A; DE2460039B2; YU36928B; CH601235A5

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Hydroxymethyl-pyridinen durch Methanolyse von Aceloxymethyl-pyridinen.

Hydroxymethyl-pyridine sind wichtige Ausgangsprodukte zur Herstellung von zahlreichen, besonders auf das Herz und auf den Blutkreislauf wirkenden Arzneimitteln. So ist z. B. das 2,6-Dihydroxymethylpyridin-bis-(N-methyl-carbamat) als ein wichtiges Heilmittel gegen Erkrankungen des Blutgefäßsystems bekannt (vgl. N e g w e r. Organisch-chemische Arzneimittel und ihre Synonyma. Akademie-Verlag Berlin, 1971, Verbindung Nr. 1488).

Nach einer aus der Literatur bekannten Methode zur Herstellung von Hydroxymethyl-pyridinen werden die aus Alkylpyridinen in verhältnismäßig einfacher Weise erhältlichen Acetoxymethyl-pyridine zu den entsprechenden Hydroxymethyl-Verbindungen hydrolysiert. Zur Hydrolyse werden konzentrierte Salzsäure oder Alkalien, besonders wäßrige Alkalilösungen in mehr als äquivalenten Mengen, mindestens in 20-30%igem Überschuß, verwendet. So wird z. B. nach der |A-PS Nr. 14 222/43 [vgl. Chem. Abstr., 70, 19944c (1969)] so gearbeitet, daß man das 2,6-Diacetoxymethyl-pyridin durch einstündiges Kochen mit in etwa 3O°/oigem Überschuß verwendeter konzentrierter Salzsäurelösung hydrolysiert. Das Hydrolyseprodukt wird dann im Vakuum eingeengt, und aus dem Rückstand wird das Hydrochlorid des 2,6-Dihydroxymethyl-pyridins mit Methylalkohol gefällt und abfiltriert. Die zur weiteren Verarbeitung erforderliche Base wird dann durch Lösen des Hydrochlorids in Wasser, Freisetzen der Base mit konzentrierten Alkalien, Filtrieren und Extrahieren in 36°/oiger Ausbeute (auf das acylierte Ausgangsmaterial berechnet) erhalten. In ähnlicher Weise haben Kato und Mitarbeiter [vgl. Chem. Abstr. 59, 559b (1963)] gearbeitet und in 40%iger Ausbeute das 2,6-Dihydroxymethyl-pyridin erhalten.

Nach anderen Autoren wird ein acyliertes Derivat von S-Äthyl^-hydroxymethyl-pyridin mit einem annähernd dreifachen Überschuß von wäßriger Natronlauge gekocht. Durch Extrahieren mit Dichlormethan wird das Hydroxymethylderivat in 75%iger Ausbeute eriialten [vgl. O. H. B u 11 i 11 u. Mitarb. J. Am. Chem. Soc. 76.

1370(1954)].

J. A. B e r s ο η u. Mitarb, [vgl. J. Am. Chem. Soc. 77, 1281 (1955]) haben zur Hydrolyse des acylierten Derivats von 4-Hydroxymethyl-pyridin eine wäßrige Kaliumhydroxydlösung verwendet. Das 4-Hydroxymethyl-pyridin wurde dann durch Extraktion mit Chloroform gewonnen. Ausbeuten wurden nicht angegeben.

Nach dem Verfahren von N. EI m i η g u. Mitarb, [vgl. Acta Chim. Scand., 11, 6590 (1958)] wird das 2-Acetoxymethyl-pyridin-3-acetat mit einer zweifach äquivalenten Menge von äthanolischer Natriumhydroxydlösung 2 Stunden gekocht. Das Hydrolysat wird mit Wasser versetzt, eingeengt, angesäuert, dann wieder alkalisch gemacht und über Nacht mit Äther extrahiert; dabei wird das Hydroxymethyl-pyridinderivat in

jo 81 %iger Ausbeute erhalten.

Zur Hydrolyse der von therapeutischem Gesichtspunkt aus wichtigen Diacetoxymethyl-pyridine wurde in der Literatur nur die in der oben zitierten JA-PS bzw. Abhandlung angegebene, mit Salzsäure durchgeführte Methode beschrieben. Bezüglich der in alkalischem Medium durchgeführten Hydrolyse dieser Verbindungen sind keine Angaben zu finden. Dieser Zustand kann auf die Verschiedenheit der Löslichkeiten der Mono- und Dihydroxymethyl-pyridinen zurückgeführt werden.

Es wurde nämlich gefunden, daß, während die eine Hydroxymethylgruppe enthaltenden Pyridinverbindungen durch Extraktion und/oder Aussalzen in mehr oder minder kurzer Zeit aus den wäßrigen Lösungen gewonnen werden können, man die Dihydroxymethylderivate aus wäßrig-alkalischen Lösungen nur durch langwierige Extraktion von sehr konzentrierten (mindestens 50%igen) Lösungen und nur in sehr niedrigen Ausbeuten isolieren kann. Wegen der besonders guten Löslichkeit der Basen ist es vorteilhafter, die Produkte in der Hydrochloridform zu isolieren, aber auch in diesem Fall werden — auf die Base berechnet — nicht einmal 40%ige Ausbeuten erreicht.

Nach den bekannten Verfahren wird die Hydrolyse von Acetoxymethyl-pyridinen mit in Überschuß ver-

^r>^r> wendeten Säuren oder Basen durch Kochen bei 80 bis 100°C durchgeführt. Es wird immer in Anwesenheit von Wasser gearbeitet. Unter solchen Umständen können sowohl die Acetoxymethyl- als auch die Hydroxymethyl-pyridine Zersetzung erleiden. Es ist bekannt, daß Alkohole in der Anwesenheit von Säuren oder Basen durch die Einwirkung von Wärme in ungesättigte Verbindungen umgesetzt werden können (vgl. S. Patai: The Chemistry of the Hydroxyl Group, lnterscience Publ., London 1971). Derartige Umsetzungen sind auch bei den Hydroxyalkyl-pyridinen bekannt [vgl. C. B. Bachmann etc.: J. Am. Chem. Soc, 70, 2381 (1948); B. Emmert etc.: Ben, 72, 1188(1939)]. Unter den bekannten Reaktionsbedingungen und besonders

während der hauptsächlich aus Verdampfen bestehenden Aufarbeitung des Reaktionsgemisches sind die Umstände für solche Zersetzungsreaktionen äußerst günstig. Die Anwesenheit von so entstandenen Nebenprodukten kann besonders bei der Hydrolyse von Diacetoxymethylderivaten nachgewiesen werden. Diese Stoffe können leicht polymerisieren und bleiben dann als praktisch unentfernbare braune Verunreinigungen im gewünschten Produkt zurück. Die Verfahren können in den angegebenen Größenordnungen — und das bedeutet Mengen von einigen Kilogramm — tatsächlich eindeutig reproduziert werden. Die aus diesen Verbindungen hergestellten Arzneimittel kommen aber in verhältnismäßig großen Dosen (täglich 1 bis 2 g) und in breitem Umfang zur Anwendung, weshalb Dihydroxymethyl-pyridine in Mengen von täglich mehreren Tonnen hergestellt werden. Solche Mengen können aber die in der Literatur beschriebenen Verfahren praktisch nicht produzieren. So ist z. B. bei der salzsauren Hydrolyse nach der zitierten JA-PS beim Arbeiten mit Mengen von IO kg die Zersetzung des Produktes während des Verdampfens so weitgehend, daß man ein reines Produkt kaum mehr isolieren kann.

Die großtechnische Ausführung der bekannten Verfahren bringt auch ernste technologische Schwierigkeiten mit sich. Die Hydrolyse mit Salzsäure kann großtechnisch nur sehr schwierig durchgeführt werden, da beim Kochen und Verdampfen der konzentrierten wäßrigen Salzsäurelösungen außer dem Glas sämtliche Apparatur-Materialien angegriffen werden.

Das Kochen von alkalischen Reaktionsgemischen kann zwar in Eisenapparaturen ausgeführt werden, es ist aber vom Gesichtspunkt der großtechnischen Verwirklichung nachteilig, daß das Hydroxymethylderivat nur durch langwierige, 10 bis 25 Stunden dauernde Extraktion gewonnen werden kann. Die Extraktion und das Aufarbeiten des Extrakts werden dadurch erschwert, daß die aus der durch Hydrolyse entstandenen und durch den verwendeten Alkali-Überschuß neutralisierten Essigsäure gebildeten Alkaliacetate infolge ihrer guten Löslichkeit teilweise in die organische Phase gelangen, wo sie wegen ihrer basischen Natur weitere Zersetzungen verursachen können. Diese auch bei der aus der Literatur bekannten alkalischen Hydrolyse der Monoacetoxymethylderivate auftretenden Schwierigkeiten zeigen sich in erhöhtem Maß bei der Hydrolyse der Diacetoxymethylderivate. Ein weiterer Nachteil der bekannten Verfahren ergibt sich aus dem Umstand, daß während der Hydrolyse oder des Aufarbeitens Wasser in das Reaktionsgemisch kommt, worin die Hydroxymethyl-Pyridine löslich sind. Im Fall von Monohydroxymethyl-pyridinen kann die Hydroxymethyl-Verbindung durch lange Extraktion noch wirtschaftlich gewonnen werden, die Gewinnung der in Wasser noch besser löslichen Dihydroxymethyl-pyridine kann aber nur unter großen Verlusten, höchstens in 40%iger Ausbeute durchgeführt werden.

Die Anwesenheit von Wasser ist auch deshalb nachteilig, weil zur Herstellung der erwähnten, als Arzneimittel verwendeten Carbaminsäureester die Hydroxymethyl-pyridine mit Isocyanaten oder Chlorkohlensäureestern umgesetzt werden. Da diese Verbindungen gegenüber Wasser empfindlich sind, muß man die Hydroxymethyl-pyridine vorher vollkommen trocknen. In Anbetracht der großen Stoffmengen und der Wärmeempfindlichkeit der Hydroxymethyl-pyridine ist aber das eine technologisch schwer lösbare Aufgabe.

Ein weiterer Nachteil der bekannten Verfahren zur Herstellung dieser Carbaminsäureester ist, daß diese nur mit gereinigten Acetoxymethyl-pyridinen durchgeführt werden können. Die Acetoxymethyl-pyridine werden deshalb durch Destillation oder über ihre schwerlöslichen Salze, z. B. über die Pikrate oder Oxalate gereinigt. Es wurde festgestellt, daß die zur Isolierung dieser Verbindungen erforderliche Destillation — die bei Drucken unter 1 mm Hg und bei Temperaturen von 150 bis 200⁰C durchgeführt werden

ίο muß — eine gefährliche Operation is», welche mit den erwähnten großen Stoffmengen überhaupt nicht ausführbar ist. So wurde nämlich festgestellt, daß die Zersetzung der Acetoxymethyl-pyridine unter Einwirkung von Wärme auch bei der unter 1 mm Hg und etwa bei 150" C durchgeführten Destillation noch eintritt und — vermutlich infolge von Polymerisationsreaktionen — bis zur Explosion gesteigert werden kann. Andererseits ist die Reinigung von Acetoxymethyl-pyridinen über ihre unlöslichen Salze wegen der einzusetzenden Salze und wegen der Einschaltung von weiteren Operationsschritten von technologischem Gesichtspunkt aus unwirtschaftlich.

Aus dem Obengesagten geht hervor, daß die bekannten Verfahren zur Überführung von Acetoxymethyl-pyridinen in die entsprechenden Hydroxymethylderivate im betrieblichen Maß nur sehr beschränkt anwendbar sind.

Bei der Untersuchung der Reaktionen von Acetoxymethyl-pyridinen in wäßrigen Medien wurde nun

jo überraschenderweise gefunden, daß die entsprechenden Hydroxymethyl-pyridine in Methanol bei Anwesenheit von katalytischen Mengen eines basischen Stoffes schon bei Zimmertemperatur in einigen Stunden in praktisch quantitativen Ausbeuten hergestellt werden können.

r> Bei der Untersuchung der Reaktionsbedingungen hat es sich herausgestellt, daß die Reaktion sich praktisch nur in Gegenwart von Methanol in dieser Weise abspielt; mit höheren Alkoholen verläuft die Reaktion um einige Größenordnungen langsamer.

4» So verläuft z. B. im Fall von 2,6-Diacetoxymethyl-pyridin diese Reaktion in Methanol in Gegenwart von Ammoniak unter bestimmten Bedingungen quantitativ in 5 Stunden. Dieselbe Reaktion verläuft in Äthanol etwa 200mal langsamer und fine¹" in lsopropanol

4j überhaupt nicht mehr statt. In wasserfreien, nichtalkoholischen Lösungsmitteln ist c Lage ähnlich wie bei höheren Alkoholen. Die in solchen Lösungsmitteln, mit der Ausnahme von Methanol, erforderlichen langen Reaktionszeiten konnten durch die Erhöhung der Temperatur oder der Menge des anwesenden basischen Stoffes auch im besten Fall — wie z. B. bei der Anwendung von Äthanol — nur etwa auf die Hälfte herabgesetzt werden, was aber praktisch keine wesentliche Verbesserung bedeutete. Da im Reaktionsgemisch kein Wasser vorhanden war, mußte angenommen werden, daß das Hydroxymethylderivat nicht durch Hydrolyse, sondern durch Methanolyse entstanden war. Demgemäß entstehen also aus den Acetoxymethyl-pyridinen in Methanol unter der katalytischen Einwirkung

feo von basischen Stoffen Methylacetat und das entsprechende Hydroxymethyl-pyridin als Methanolyse-Produkte. Das Methylacetat konnte im Reaktionsgemisch nachgewiesen und auch quantitativ bestimmt werden. Es wurde festgestellt, daß die Menge des so entstandenen

b5 Methylacetats zur Menge der anwesenden Acetoxymethylgruppen äquivalent ist. Mit höheren Alkoholen findet eine solche Alkoholyse — vermutlich infolge von sterischer Hinderung — nicht statt.

Dieser große Unterschied bezüglich der Reaktivität der Acetoxymethyl-pyridine — sie reagieren in Methanol in kurzer Zeit quantitativ, während schon in Äthanol in gleicher Zeit praktisch gar keine Reaktion stattfindet — war sehr überraschend, da solche Unterschiede in der Reaktivität bei den Acetoxymethyl-pyridinderivaten bisher unbekannt waren.

Die Erfindung beruht also aut der überraschenden Erkenntnis, daß die Acetoxymethyl-pyridine ausschließlich mit Methanol in wasserfreien Medien in Geeenw art von basischen Katalysatoren bei Temperaturen zwischen 0⁰C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches, vorteilhaft bei ZimmerteTiperatur, in sehr kurzer Zeit mit nahezu quantitativer Ausbeute methanolysiert werden können.

Die Erfindung betrifft demnach ein Verfahren zur Herstellung von Hydroxymethyl-pyridinen aus den entsprechenden Acetoxymethyl-pyridinen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Acetoxymethyl-pyridin in Gegenwart eines t isischen Katalysators in einem wasserfreien Medium mit einer, auf die Acetylgruppe(n) berechneten, mindestens äquivalenten Menge Methanol bei Temperaturen zwischen O⁰C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches behandelt und gewünschtenfalls das so erhaltene Hydroxymethyl-pyridin oder ein Salz davon aus dem Reaktionsgemisch isoliert.

Es wird im Sinne der Erfindung zweckmäßig derart gearbeitet, daß man z. B. 2,6-Diacetoxymethyl-pyridin in der zehnfachen Menge Methanol löst, dann diese Lösung mit einer methanoiischen Lösung von Natriumhydroxyd versetzt und das Gemisch zweckmäßig bei Zimmertemperatur rührt. Nach der Beendigung der Methanolyse — die Reaktion kann durch Dünnschichtchromatographie gut verfolgt werden — wird die methanolische Salzsäure neutralisiert, das ausgeschiedene Natriumchlorid wird abfiltriert und das Fütrat zur Trockne eingedampft. Das mit wenig Natriumchlorid verunreinigte Hydrochlord von 2,6-Dihydroxymethyl-pyridin wird als pulverförmiger kristalliner Rückstand erhalten. Wird als Base eine organische Verbindung, z. B. Triäthylamin verwendet, dann kann nach der Beendigung der Methanolyse das Reaktionsgemisch unmittelbar zur Trockne eingedampft werden. Als Rückstand wird in solchen Fällen ein schwach gefärbtes öl erhalten, welches dann, falls die anwesende Base flüchtig ist, spontan kristallisiert und in anderen Fällen durch Rühren mit Petroläther zum Kristallisieren gebracht werden kann; so kann das so erhaltene Hydroxymethyl-pyridin unmittelbar oder durch Abfiltrieren der Petroläther-Lösung isoliert werden.

Bei der Anwendung von tertiären Basen ist es nicht erforderlich, den Verdampfungsrückstand zu kristallisieren, da die als Verunreinigung zurückbleibende tertiäre Base bei der Weiterverarbeitung des Produkts zur Herstellung der schon erwähnten therapeutisch wertvollen Carbaminsäureester, z. B. durch Umsetzung mit Methylisocyanat nicht stört, sondern eher als Katalysator wirkt. Deshalb kann der Destillationsrückstand nach Bestimmen des Produktgehalts unmittelbar für die weitere Umsetzung verwendet werden.

Besonders vorteilhaft kann die durch Natriumhydroxyd katalysierte Methanolyse für die Verarbeitung von neben anderen acylierten Pyridinderivaten mindestens 50% 2,6-Diacetoxymethyl-pyridin enthaltenden Reaktionsgemischen angewendet werden, welche aus 2,6-Lutidin durch Acetylieren der N-Oxyde gewonnen werden können [vgl. Kalo u. Mitarb.: Chem. Abstr., 59, 559b (1963)]. Das auf diese Weise erhaltene 2.6-D.acetoxymethyl-pyridin-hydrochlorid enthält auch etwa 10-20% Natriumchlorid, welches aber bei den weiteren Umseizungen nicht stört; so kann das erhaltene rohe Produkt unmittelbar ohne jede Reinigung verwendet werden.

Die Menge der bei der Methanolyse zu verwendenden Base, die Reaktionszeit und die Temperatur können in Abhängigkeit von der Struktur des zu methanolysierenden Acetoxymethyl-pyridins, von dessen Qualität — ob es sich um ein reines Produkt oder um ein Rohprodukt handelt — und von der Natur der verwendeten Base bestimmt werden. Die schon erwähnten und aus der Literatur bekannten störenden Zersetzungsreaktionen treten bei diesem Verfahren auch dann nicht auf, wenn man zur Beschleunigung der Reaktion bei höheren Temperaturen oder mit größeren Mengen der Base arbeitet.

Bei der Verwendung von reinen Ausgangsstoffen kann man nach dem erfindungsgemäßen Verfahren Hydroxymeihyl-pyridinderivate von 95-100% Reinheit (spektrophotometrisch bestimmt) in Ausbeuten von 95 bis 99% erhalten. Bei der Methanolyse der erwähnten, 2,6-Diacetoxymethyl-pyridin enthaltenden Reaktionsgemische können — auf den tatsächlichen Diacetoxymethyl-pyridingehalt des Gemisches berechnet — ebenfalls die bei der Verwendung von reinen Ausgangsstoffen üblichen Ausbeuten erreicht werden.
Der Verwendung von wasserfreien Medien und verhältnismäßig geringen Mengen von Basen sowie der kurzen Reaktionszeit ist der Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens zu verdanken, daß auch unter großtechnischen Verhältnissen und bei höheren Temperaturen weder eine Zersetzung des Aceioxymethyl-pyridin-Ausgangsstoffes noch des Hydroxymethyl-pyridin-Endprodukts auftreten kann. Die Methanolyse verläuft praktisch quantitativ. Das Reaktionsgemisch kann in sehr einfacher Weise aufgearbeitet werden, man muß nur das Lösungsmittel daraus entfernen. Da das bo erhaltene Hydroxymethyl-pyridin in allen Fällen weiterverarbeitet wird, ist es ein sehr wesentlicher Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens, daß das durch Entfernen des Lösungsmittels erhaltene rohe Endprodukt ohne jegliche weitere Reinigung zu den weiteren Umsetzungen verwendet werden kann.

Vom Gesichtspunkt der großtechnischen Ausführung ist einer der wichtigsten Vorteile des Verfahrens, daß die Methanolyse auch mit nicht isolierten Acetoxymethyl-pyridinen durchgeführt werden kann und so die praktisch schwer durchführbare Reinigung dieser Stoffe nicht mehr erforderlich ist.

Aus dem Obengesagten geht eindeutig hervor, daß nach den bekannten Verfahren oder nach irgendwelchen Kombinationen von bekannten Verfahren Hydroxymethyl-pyridine in großen Mengen nicht hergestellt werden können. Durch das erfindungsgemäße Verfahren wird dagegen die großtechnische Herstellung von Hydroxymethyl-pyridinen mit einer einfachen Technologie und mit guten Ausbeuten ermöglicht.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch die nachstehenden Beispiele näher veranschaulicht.

Beispiel 1

24,55 g (0,11 Mol) 2,6-Diacetoxymethyl-pyridin wer-6f den in einer Lösung von 8.0 g (0,2 Mni) Natriumhydroxyd in 223 ml wasserfreien Methanol bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt. Der pH-Wert der Lösung wird mit methanolischer Salzsäure auf 1 gestellt

und das Gemisch auf 0 bis 10"C abgekühlt. Das ausgeschiedene Natriumchlorid wird durch Filtrieren entfernt und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Als weißer kristalliner Rückstand werden 18,7Og 2,6-Dihydroxymethyl-pyridin-hydrochlorid mit etwa 7% Natriumchloridgeliall erhalten; Fp. 151 - 154°C.

Naui der spektrophotometrischen Bestimmung enthält das Produkt 9J,6'!'ü reine Verbindung, neben Γ 'alriumchlorid. Die für die reine Verbindung berechnete Ausbeute beträgt 96,6%.

Beispiel 2

24,55 g (0,11 Mol) 2,6-Diacetoxymethyl-pyridin werden im Gemisch von 112 ml wasserfreiem Methanol und 112 ml Acetonitril in Gegenwart von Natriumhydroxyd auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise methanolysiert. Nach Beendigung der Reaktion und Einstellung des pH-Wertes wird das Reaktionsgemisch nach Beispiel 1 aufgearbeitet. Es werden 19,5 g durch anorganisches Salz verunreinigtes 2,6-Dihydroxymethyl-pyridin-hydrochlorid erhalten; Fp.: 150— 154°C.

Der spektrophotometrisch bestimmte Gehalt an reiner Verbindung beträgt 95,8%.

Die für die reine Verbindung berechnete Ausbeute beträgt 97%.

Beispiel 3

4,46 g (0,02 Mol) 2,6-Diacetoxymethyl-pyridin werden in 44,6 g wasserfreiem Methanol gelöst: die Lösung wird mit 0,28 ml (0,2 g = 0,002 Mol) Triäthylamin versetzt und 3 Stunden gekocht. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, die als Rückstand erhaltenen 2,82 g farbloses Öl werden mit 10 ml Petroläther verrührt und das ausgeschiedene kristalline 2,6-Dihydroxymethyl-pyridin wird abfiltriert und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 2,69 g (96,7% d. Th.)

Das Produkt schmilzt bei 113—114°C: der spektrophotometrisch bestimmte Cehalt an reiner Verbindung beträgt 99,6%.

Beispiel 4

4,46 g (0.02 Mol) 2,6-Diacetoxymethyl-pyridin werden in 44,6 ml wasserfreiem Methanol gelöst und mit 4,2 ml (3,01 g = 0,03 Mol) Triäthylamin bei Raumtemperatur 8 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird nach Beispiel 3 verarbeitet.

Es werden 2,64 g 2,6-Dihydroxymethyl-pyridin erhalten; Fp.: 114-116°C.

Die Ausbeute beträgt 95,0%; Gehalt an reiner Verbindung: 99.8%.

Beispiel 5

Es wird nach Beispiel 3 gearbeitet, aber anstatt Triäthylamin wird eine äquivalente Menge Piperidin verwendet. Nach 5 Stunden Reaktionszeit werden 2,71 g 2,6-Dihydroxymethyl-pyridin von 99,6%iger Reinheit erhalten; Fp.: 114-116°C.

Ausbeute: 97,4% d. Th.

Beispiel 6

Es wird nach Beispiel 4 gearbeitet, aber anstatt Triäthylamin wird eine äquivalente Menge Methylamin in äthanolischer Lösung verwendet. Die Reaktion dauert 7 Stunden bei 25° C. Es werden 2,72 g 2,6-Dihydroxymethyi-pyridin erhalten; Fp.: 112—114°C. 112-114⁰C.

Ausbeute: 97.9% d. Th.

Beispiel 7

8,76 g (0,05 Mol) 2-Mulhy!-6-aeetoxymcthyl-p>ridiii werdi.i in 88 ml wasserfreiem Methanol mit 6,2'i mi -, (0,045 Mol) Triethylamin be! J.S' C 5 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird durch Verdampfen im Vakuum von dem Lösungsmitlei befreit Es werden auf liicsc Weise 6,32g ^-Mcthyl-ö-hydroxymcthyl-pyridin von 95,8%iger Reinheit erhalten.

κι Die für die rc'ne Verbindung berechnete Ausbeute beträgt 98,3% d. Th., Kp.: 104-107"C/4 mm Hg; η

Beispiel 8

15 1 g (0,1 Mol) A AcLloxymethyl-pyridin werden in 75 ml wasserfreiem Methanol gelöst, und die Lösung wird mil 12,5 ml (0,09 Mol) Triäthylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden gekocht, dann im Vakuum zur Trockne eingedampft. Als Rückstand werden 10,54 g blaßgelbes kristallines Produkt erhalten, dessen gaschromatographisch ermittelter Gehalt an reiner Verbindung 98,2% beträgt.

Ausbeute: 96,7% d. Th., Fp.: 54 -56"C.

Beispiel 9

24,55 g (0,11 Mol) 2,6-Diacetoxymethyl-pyridin werden in 110 ml wasserfreiem Methanol gelöst, dann wird die Lösung mit 16,2 ml mit Ammoniak gesättigtem. wasserfreiem Methanol (3,4 g NHj = 0,2 Mol) versetzt. κι Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 24 Stunden stehengelassen, dann durch Verdampfen von dem Lösungsmittel befreit. Das so erhaltene rohe Produkt wird mit 30 ml Äther verrührt und das ausgeschiedene 2,6-Dihydroxymethyl-pyridin durch FiI-)5 trieren isoliert.

Ausbeute: 13,4 g (96,3% d. Th.)

Das Produkt schmilzt bei 111-113°C; der spektrophotomelrisch ermittelte Gehalt an reiner Verbindung beträgt 97.8%.

Beispiel 10

200 g rohes 2,6-Diacetoxymethyl-pyridin — welches nach der Vorschrift JA-PS Nr. 14 222/43 hergestellt wurde und 60% 2,6-Diacetoxymethyl-pyridin neben 3-Acetoxy-2.6-lutidin, 2-Melhyl-6-(bis-aceto\y)-methyl-pyridin und 2-Acetoxymethyl-3-acetoxy-6-methyl-pyridin enthält — werden in 1500 ml wasserfreiem Methanol gelöst, dann nach Zugabe der Lösung von 50 g Natriumhydroxyd in 500 ml wasserfreiem Methanol 5 Stunden bei 25-3O°C gerührt. Der pH-Wert des Gemisches wird mit methanolischer Salzsäure auf 1 gestellt und das ausgeschiedene Natriumchlorid durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wird durch Verdampfen im Vakuum von dem Lösungsmittel befreit und das als Rückstand erhaltene dicke dunkelbraune öl mit dem Gemisch von 50 ml Methanol und 50 ml Äthanol verrührt. Das 2,6-Dihydroxymethyl-pyridin-hydrochlorid scheidet in der Form von sandgrauen Kristallen aus; dieses Produkt wird durch Filtrieren abgetrennt und

ω getrocknet.

Es werden 97,2 g Produkt erhalten, welches nach der spektrophotometrischen Bestimmung 85,2% 2,6-Dihydroxymethyl-pyridin-hydrochlorid und 14,8% Natriumchlorid enthält. Dieses Produkt kann zur weiteren

b5 Umsetzung ohne jede weitere Reinigung eingesetzt werden.

Ausbeute, für die reine Verbindung berechnet: 87,6% d.Th.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Hydroxymethyl-pyridinen aus den entsprechenden Acetoxymethyl-pyridinen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Acetoxymeihyl-pyridin in Gegenwart eines basischen Katalysators in einem wasserfreien Medium mit einer auf die Acetylgruppe(n) berechneten, mindestens äquivalenter. Menge Methanol bei Temperaturen /wischen 0⁰C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches behandelt und gewünschtenfalls das so erhaltene Hydroxymethyl-pyridin oder ein Salz davon aus dem Reaktionsgemisch isoliert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dauurch gekennzeichnet, daß man als Base eine flüchtige Base verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine organische tertiäre Base oder Ammoniak verwendet.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man a!s Base Natriumhydroxyd verwendet.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion bei Raumtemperatur durchführt.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Methanol im Gemisch mit einem wasserfreien nichtalkoholischen Lösungsmittel einsetzt.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das so erhaltene Hydroxymethyl-pyridindcrn at in der Hydrochloridform isoliert.