DE2459394A1 - BASIC SUBSTITUTED BENZENE-1,3-DISULFONAMIDE AND PROCESS FOR THEIR PRODUCTION - Google Patents
BASIC SUBSTITUTED BENZENE-1,3-DISULFONAMIDE AND PROCESS FOR THEIR PRODUCTIONInfo
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Classifications
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Description
HOECHST AKTIENGESELLSCHAFTHOECHST AKTIENGESELLSCHAFT
Aktenzeichen: - HOE 7VF 375File number: - HOE 7V F 375
Datum: 13. Dezember 1974 - Dr.HG/zDate: December 13, 1974 - Dr.HG / z
Basisch, substituierte Benzol-1,3-disulfonamide und Verfahren zu ihrer HerstellungBasic, Substituted Benzene-1,3-Disulfonamides and Processes for their manufacture
Aus der DOS 2,239.846 sind basisch substituierte Benzol-1,3-disulfonamide mit blutdrucksenkenden Eigenschaften bekannt.From DOS 2,239,846 are basic substituted benzene-1,3-disulfonamides known to have antihypertensive properties.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind basisch substituierte Benzol-T,3-disulfonamide der allgemeinen Formel IThe present invention relates to basic substituted Benzene-T, 3-disulfonamides of the general formula I.
(I)(I)
worin R einen niedrigmolekularen Alkylrest, R ein Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls verzweigten, durch 0, S, SO» oder N unterbrochenen oder durch eine Hydroxygruppe substituierten Alkyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylrest mit bis zu 8where R is a low molecular weight alkyl radical, R is a hydrogen atom, an optionally branched one, through 0, S, SO »or N interrupted or substituted by a hydroxyl group Alkyl, cycloalkyl or cycloalkylalkyl radical with up to 8
2
Kohlenstoffatomen, R einen gegebenenfalls verzweigten, durch
0, S oder N unterbrochenen oder durch eine Hydroxygruppe substituierten
Alkyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Aryl-, Aralkyl- oder Heteroaralkylrest,
der gegebenenfalls im aromatischen Ring durch niedrigmolekulare Alkyl- oder Alkoxyreste und/oder Halogenatome
substituiert und/oder im aliphatischen Teil durch 0, S, SO, SO2 oder λτ unterbrochen ist, R^ ein Wasserstoffatom oder
einen niedrigmolekularen Alkylrest und R ein Wasserstoffatom,
einen Allylrest, einen niedrigmolekularen Alkylrest, der ge-2
Carbon atoms, R is an optionally branched alkyl, cycloalkyl or cycloalkylalkyl radical with 3 to 8 carbon atoms, interrupted by 0, S or N or substituted by a hydroxy group, an aryl, aralkyl or heteroaralkyl radical, which is optionally substituted in the aromatic ring by low molecular weight alkyl or alkoxy radicals and / or halogen atoms substituted and / or interrupted in the aliphatic part by 0, S, SO, SO 2 or λ τ , R ^ a hydrogen atom or a low molecular weight alkyl radical and R a hydrogen atom, an allyl radical, a low molecular weight alkyl radical, the ge -
609826/0969609826/0969
gebenenfalls durch O, S, SO, S0_ oder N unterbrochen ist, einen Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest, der im aromatischen Ring ein- oder zweifach durch Halogenatome, Alkyl- oder Alkoxyreste oder eine gegebenenfalls mono- oder dialkylsubstituierte Aminogruppe substituiert sein kann oder den 2-Furylmethyl, den 2-Tetrahydrofurylmethyl- oder einen der isomeren Pyridylmethyl-possibly interrupted by O, S, SO, S0_ or N, one Cycloalkyl or cycloalkylalkyl radical with up to 8 carbon atoms or an aralkyl radical which is in the aromatic ring once or twice by halogen atoms, alkyl or alkoxy radicals or an optionally mono- or dialkyl-substituted amino group may be substituted or the 2-furylmethyl, the 2-tetrahydrofurylmethyl- or one of the isomeric pyridylmethyl
12 reste bedeuten, wobei die Reste R und R auch durch einfache Kohlenstoffbindung oder über 0, S oder N miteinander verbunden sein und/oder die Gruppe N^-,4 einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimine-, Morpholino- oder 4-Alkylpiperazin-1-yl-Rest bedeuten können, sowie Säuresalze dieser Verbindungen.12 mean radicals, the radicals R and R also by simple Carbon bond or be connected to one another via 0, S or N and / or the group N ^ -, 4 a pyrrolidino, piperidino, Hexamethyleneimine, morpholino or 4-alkylpiperazin-1-yl radical can mean, as well as acid salts of these compounds.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IIThe invention also relates to a method for production of these compounds, which is characterized by that a compound of the general formula II
worin X ein Halogenatom oder einen Alkyl- oder Arylsulfonyl oxyrest bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel IIIwherein X is a halogen atom or an alkyl or arylsulfonyl oxy radical, with an amine of the general formula III
R3
HN^ (Hl)R 3
HN ^ (Hl)
oder eine Verbindung der allgemeinen Formel IVor a compound of the general formula IV
609826/0 96 9609826/0 96 9
worin X die obige Bedeutung hat, mit einem Piperazinderivat
der allgemeinen Formel Vwherein X has the above meaning with a piperazine derivative
of the general formula V
HN N-R (V)HN N-R (V)
12 3 K
umsetzt, wobei R, R , R , S und R die obigen Bedeutungen12 3 K
converts, where R, R, R, S and R have the above meanings
besitzen,own,
und gegebenenfalls anschließend eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der wenigstens eine NH-Gruppe vorhanden
ist, alkyliert oder aralkyliert, einen Thioäther zum entsprechenden
SuIfon oder zur Sulfoxyv.erbindung oxydiert und/oder die
erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls anschließend durch Behandlung
mit Säuren in Säuresalze überführt.and optionally then a compound of the general formula I in which at least one NH group is present
is, alkylated or aralkylated, a thioether is oxidized to the corresponding sulfone or to the sulfoxy compound and / or the compounds obtained are optionally subsequently converted into acid salts by treatment with acids.
Gegenüber den aus der DOS 2.239.846 vorbekannten Verbindungen
sind die SuIfonamidgruppen der erfindungsgemäßen Verbindungen
durch höhermolekulare Reste ein- oder zweifach substituiert.
Durch diese Substitution ergibt sich überraschenderweise eine gegenüber den vorbeschriebenen Verbindungen dieses Typs verlängerte
Wirkungsdauer und in vielen Fällen auch eine niedrigere therapeutische Dosis.Compared to the compounds previously known from DOS 2.239.846, the sulfonamide groups of the compounds according to the invention are monosubstituted or disubstituted by higher molecular weight radicals.
This substitution surprisingly results in a longer duration of action than the above-described compounds of this type and in many cases also a lower therapeutic dose.
609826/09 69609826/09 69
3 43 4
Als niedrigmolekulare Alkylreste für R, R und' R kommen beispielsweise eine Methyl-, Äthyl- oder eine der isomeren Propyl-,Examples of low molecular weight alkyl radicals for R, R and 'R are a methyl, ethyl or one of the isomeric propyl,
2+ Butyl-, Arayl- und Hexylgruppen in Betracht. R kann darüberhinaus einen Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclopentylmethyl- oder Cyclohexylmethylrest, einen Benzyl, einen der isomeren Phenyläthyl-oder Phenylpropylreste,oder einen der isomeren 2-Propoxyäthyl- oder 2-Butoxyäthylreste, den 3-Methoxypropyl-, den 3-Athoxypropyl-, einen der isomeren 3-P^opoxypropylreste, einen der isomeren 2-Propylthioäthylreste, einen der isomeren 2-Butylthioäthylreste , den 3-Methylthiopropylrest, den 3"Äthylthiopropylrest, den 2-Methylsulfinyläthylrest, den 2~Äthylsulfinyläthylrest einen der isomeren 2-Propylsulfinyl-Sthylreste, einen der isomeren 2-Butylsulfinyläthylreste, einevi der isomeren 2-Propylsulfonyläthylreste, einen der isomeren 2-Butylsulfonyläthylreste, den 2-Dimethylamincäthylrest, den 3-Dimethylaminopropylrest, den 3-Diäthylaminopropylrest, den 2-Pyrrolidinoäthylrest, den 3-Pyrrolidino-propylrest, den 2-Morpholinoäthylrest, den 3-Morpholinopropylrest, den 2-Piperidinoäthylrest, den 3-Piperidinopropylrest, einen Chlorbenzyl-, Brombenzyl-, Methylbenzyl-, Äthylbenzyl-, Methoxybenzyl- oder Äthoxy-•benzylrest, wobcii die Kexnsubstituenten in beliebiger Stellung Vorhanden sein können. Weiterhin kann der aromatische Kern des Benzylrestes auch 2 Substituenten in beliebiger Stellung tragen,2+ butyl, aryl and hexyl groups are possible. R can also be a cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclopentylmethyl or cyclohexylmethyl radical, a benzyl, one of the isomeric phenylethyl or phenylpropyl radicals, or one of the isomeric 2-propoxyethyl or 2-butoxyethyl radicals, the 3-methoxypropyl, the 3 -Athoxypropyl-, one of the isomeric 3-P ^ opoxypropyl radicals, one of the isomeric 2-propylthioethyl radicals, one of the isomeric 2-butylthioethyl radicals, the 3-methylthiopropyl radical, the 3 "ethylthiopropyl radical, the 2-methylsulfinylethyl radical, the 2-ethylsulfinylethyl radical, the 2 ~ ethylsulfinylethyl radical Propylsulfinyl-ethyl radicals, one of the isomeric 2-butylsulfinylethyl radicals, one of the isomeric 2-propylsulfonylethyl radicals, one of the isomeric 2-butylsulfonylethyl radicals, the 2-dimethylaminopropyl radical, the 3-dimethylaminopropyl radical, the 3-diethylaminopropyl radical, the 3-diethylaminopropyl radical, the 3-diethylaminopropyl radical, the 3-diethylaminopropyl radical propyl radical, the 2-morpholinoethyl radical, the 3-morpholinopropyl radical, the 2-piperidinoethyl radical, the 3-piperidinopropyl radical, a chlorobenzyl, B rombenzyl, methylbenzyl, ethylbenzyl, methoxybenzyl or ethoxy • benzyl radical, whereby the Kexnubstituenten can be present in any position. Furthermore, the aromatic nucleus of the benzyl radical can also have 2 substituents in any position,
- h - h
z. -B. kann R Dichlorbenzyl, Chlorbrombenzyl, Chlor-methyl-ben- zyl, Chlor-methoxy-benzyl, Dime thy Ib enzyl, Dimethoxybenzyl,z. -B. R can be dichlorobenzyl, chlorobromobenzyl, chloromethylbenzyl, chloromethoxybenzyl, dimethyibenzyl, dimethoxybenzyl,
Methylmethoxybenzyl oder Piperonyl bedeuten, R kann auch für einen der isomeren Methoxy-phonyl-äthylreste oder für den 3- oder 4-Pyridylmethylrest, den 2-Furylmethylrest, einen 3- oder 4-Aminobenzylrest, einen 2-, 3- oder 4-Methylaminobenzylrest Oder einen 2-, 3- oder 4-Dimeth.ylaminobenzylrest stehen.Methylmethoxybenzyl or piperonyl mean, R can also mean one of the isomeric methoxy-phonyl-ethyl radicals or for the 3- or 4-pyridylmethyl radical, the 2-furylmethyl radical, a 3- or 4-aminobenzyl radical, a 2-, 3- or 4-methylaminobenzyl radical Or a 2-, 3- or 4-Dimeth.ylaminobenzylrest.
Weiterhin' kann die Gruppe N^R4 aubh einen N-Methylpiperazi.nO", N-Äthylpiperazino~, sowie einen der isomeren N-Propylödor N-Butylpiperazinoreste bedeuten.Furthermore, the group N ^ R 4 can also mean an N- Methylpipera zi.nO " , N-Ethylpiperazino ~, as well as one of the isomeric N-Propylödor N-Butylpiperazinoeste.
6 (J 1J i; / ■■> / υ y υ 96 (J 1 J i; / ■■> / υ y υ 9
Der Rest R kann beispielsweise eine Methyl- oder ÄthylgruppeThe radical R can, for example, be a methyl or ethyl group
1 2
bedeuten. R und R können ferner einen der isomeren Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl7 und Octylreste, den 2-Hydroxyäthyl-
oder einen der isomeren Hydroxypropylreste, den 2-Methoxy-,
2-Äthoxy-, 2-Methylmercapto-, 2-Äthylmercapto-, 2-Methylsulfonyl-
oder 2-Dimethylaminoäthylrest, einen der isomeren
Methoxy-, Äthoxy-, Methylmercapto-, Äthylmercapto-,
Methylsulfonyl-, Dimethylamino- oder Pyrrolidinopropylreste,
den Adamantyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexylτ, Cyclohexenyl-,
Cycloheptyl-, Cyclooctyl-, Cyclopenty!methyl-, Cyclohexylmethyl-,
Cyclohexyloxyäthyl-, Tetrahydrofurfuryl- oder Tetra-1 2
mean. R and R can also one of the isomeric propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl 7 and octyl radicals, the 2-hydroxyethyl or one of the isomeric hydroxypropyl radicals, the 2-methoxy, 2-ethoxy, 2-methylmercapto -, 2-ethylmercapto, 2-methylsulfonyl or 2-dimethylaminoethyl radical, one of the isomeric methoxy, ethoxy, methylmercapto, ethyl mercapto, methylsulfonyl, dimethylamino or pyrrolidinopropyl radicals, the adamantyl, cyclopentyl, cyclohexenyl, cyclohexenyl, , Cycloheptyl-, Cyclooctyl-, Cyclopenty! Methyl-, Cyclohexylmethyl-, Cyclohexyloxyäthyl-, Tetrahydrofurfuryl- or Tetra-
2
hydropyranylmethylrest, R darüberhinaus den Phenylrest, einen der ein- oder zweifach durch Chloratome, Methylgruppen oder
Methoxyreste substituierten Phenylreste, den Benzylrest, einen
der ein- oder zweifach durch Chloratome, Methyl- oder Methoxygruppen
substituierten Benzylreste, den Piperonyl- oder 3»^»5-Trimethoxybenzylrest,
den Phenyl-, Phenoxy-, Phenylthio- oder Anilinoäthylrest, einen der isomeren Phenylpropylreste, den
Furfuryl- oder 2—Thenylrest oder die Gruppe Nc;§2 » ^θη Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimine-, Morpholino-, Thiomorpholine-,
A-Hydroxypiperidino-, 4-Phenylpiperidino-, N-Methylpiperazino-,
N-Xthylpiperazino-, N-Butylpiperazino-,
N-Benzylpiperazino-, N-Phenylpiperazino-, N-2-Hydroxyäthylpiperazine-,
Isoindolino-, 1,2,3,^-Tetrahydrochinolino- oder
1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinorest bedeuten.2
hydropyranylmethyl radical, R also represents the phenyl radical, one of the phenyl radicals which is mono- or disubstituted by chlorine atoms, methyl groups or methoxy radicals, the benzyl radical, one of the benzyl radicals which is mono- or disubstituted by chlorine atoms, methyl or methoxy groups, the piperonyl or 3 »^» 5 -Trimethoxybenzylrest, the phenyl, phenoxy, phenylthio or Anilinoäthylrest, one of the isomeric phenylpropyl, furfuryl, or the 2-Thenylrest or the group Nc; §2 »^ θη pyrrolidino, piperidino, Hexamethylenimine-, morpholino, thiomorpholines -, A-hydroxypiperidino, 4-phenylpiperidino, N-methylpiperazino, N-xthylpiperazino, N-butylpiperazino, N-benzylpiperazino, N-phenylpiperazino, N-2-hydroxyethylpiperazine, isoindolino, 1,2 , 3, ^ - tetrahydroquinolino or 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolino radicals.
Zur Herstellung der Ausgangsstoffe der allgemeinen Formeln II und IV, in denen X ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, wendet man vorteilhaft das in der Deutschen Patentschrift I.II9.29O beschriebene Verfahren an. Gemäß dieser Patentschrift werden sie in einfacher ¥eise durch Umsetzung eines Benzoldisulfbnamids der allgemeinen Formel VIFor the preparation of the starting materials of the general formulas II and IV, in which X is a chlorine or bromine atom, it is advantageous to use that in the German patent specification I.II9.29O described procedure. According to this patent specification they are simply ¥ eise by reacting a Benzoldisulfbnamids of the general formula VI
608826/U9 69608826 / U9 69
(VI)(VI)
in der die beiden Reste X Chlor- oder Bromatome bedeuten, mit einem entsprechenden Amin erhalten, wobei es leicht gelingt, selektiv nur ein Halogenatom auszutauschen, da das zweite Halogenatom erst bei Temperaturen in Reaktion tritt, die wesentlich über der zum Austausch des ersten Halogenatoms gegen den Arainorest erforderlichen Mindesttemperatur liegen.in which the two radicals X are chlorine or bromine atoms, obtained with a corresponding amine, it being easy to to selectively exchange only one halogen atom, since the second halogen atom only reacts at temperatures which are essential are above the minimum temperature required to replace the first halogen atom with the arainor residue.
Analog diesem Verfahren lassen sich auch die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formeln II und IV herstellen, in denen X ein Fluor- oder Jodatom oder einen Alkyl- bzw. Arylsulfonyloxyrest bedeutet, wobei man vorteilhaft von Verbindungen der allgemeinen Formel VI ausgeht, in der die beiden Reste X identisch sind.The starting materials can also be used analogously to this process of the general formulas II and IV, in which X is a fluorine or iodine atom or an alkyl or arylsulfonyloxy radical means, whereby it is advantageous to start from compounds of the general formula VI in which the two radicals X are identical are.
Für die technische Synthese der VerfahiHisprodukte kommen vorwiegend Zwischenprodukte der allgemeinen Formeln II und IV in Frage, in denen X ein Chloratota bedeutet. Ausgangsstoffe in denen X = Fluor, bedeutet, sind dann vorteilhaft, wenn ein besonders teniperaturempfindlicher basischer Rest eingeführt werden soll. Der Austausch des Fluoratoms gegen den Aminrest läßt sich meist bereits bei Temperaturen ausführen, die etwa 30 C unter der bei der Umsetzung der entsprechenden Chlorverbindung mit der gleichen Base erforderlichen Mindest-Reaktions· temperatur liegen.For the technical synthesis of the process products come predominantly Intermediate products of the general formulas II and IV in question, in which X is a Chloratota. Raw materials in which X = fluorine, are advantageous if a particularly teniperature-sensitive basic radical is introduced shall be. The exchange of the fluorine atom for the amine residue can usually be carried out at temperatures around 30 C below that in the implementation of the corresponding chlorine compound minimum reaction required with the same base temperature.
60982 6/096960982 6/0969
Zur JSsretellung der Yerfahr-ensprodukte der allgemeinen Formel %i±7Z cter die baiden basischen Reste identisch sind d. h. worin ^NC^p^· öesi Piperazinorest R-K N- bedeutet und beido Reste R identisch sind, wird man vorteilhaft die Zwischenprodukte tiev allgGinoirien Formeln II "bzw. IV nicht isolieren, sondern ©ine Verblendung ö.O3? allgemeinen Formel VI, vorzugsweise die DiChlorverbindung, auf Temperaturen erhitzen, bei denen beide Reste X nacheinander in Reaktion treten.For the establishment of the process products of the general formula % i ± 7Z cter the basic basic radicals are identical, i.e. where ^ NC ^ p ^ oesi means piperazino radical RK N- and both radicals R are identical, one will advantageously use the intermediate products tiev general formulas II Do not isolate "or IV, but rather heat a veneer Ö.O3? general formula VI, preferably the dichloro compound, to temperatures at which both radicals X react one after the other.
Die "Urisotzungsn der Verbindungen. d9X* allgemoinsn Formel II mit .Ammoniak oder Aninen der allgemeinen Formel III und auch die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit Piperazinderlvaten der allgemeinen Formel V, kann mit oder ohne . Lösungsmittel ausgeführt werden. ' ' · . "The "original features of the compounds. D9X * general formula II with .Ammoniak or anynes of the general formula III and also the Implementation of the compounds of the general formula IV with piperazine derivatives of the general formula V, can be with or without. Solvent run. '' ·. "
Arbeitet man unter Zusatz eines Lösungsmittels, so Kann man mit einem Moläquivalent der betreffenden basischen Komponente auskommen, wenn man zum Binden, der froiwerdenden Säure HX mindestens ein Moläquivalent einer tertiären Base, wie beispielsweise Triätbylaain, N-Ä thy !piperidin, N, N-Dimethylsjail in, Pyridin oder Chinolin oder auch eine anorganische Base wie Natriumbicarbonat, Kalivuacarbonat, NaOH oder KOH zusetzt. Dieser Ztisatz kann dann entfallen, wenn der basische Reaktionspartner m .If you work with the addition of a solvent, you can get by with one molar equivalent of the basic component in question if you use at least one molar equivalent of a tertiary base, such as trietbylaain, N-thy! Piperidine, N, N- Dimethylsjail in, pyridine or quinoline or an inorganic base such as sodium bicarbonate, potassium carbonate, NaOH or KOH are added. This Ztisatz can be omitted if the basic reactant m .
; ©in Piperazinderivat ist, da dessen zweites Sticket-offatom nach der Umsetzung noch basisch genug ist, um die freigesetzte Säure HX zu binden. In der Regol wird man auch beim Arbeiten im Lösungsmittel auf eine zusätzliche Base zur SSurebindung verzichten und die umzusetzende Base der Formol III bzw. " V in zwei- bis dreimolarem.Überschuß einsetzen. ; © is in the piperazine derivative, since its second sticket-off atom is still basic enough after the reaction to bind the acid HX that is released. In general, when working in the solvent, an additional base for acid binding is dispensed with and the base of the formula III or "V to be converted is used in a two to three molar excess.
Arbeitet man ohne Lösungsmittel, muß tunlichst ein Überschuß des betreffenden basischen Reaktionspartners verwendet werden, vuu das Reaktionsgemisch flüssig zu 'halten.If you work without a solvent, you have to use an excess if possible of the basic reactant in question can be used to keep the reaction mixture liquid.
6 Ο Ί ■: /.l- / (J μ b 96 Ο Ί ■: /. l - / (J μ b 9
2Ä593942Ä59394
Als Lösungsmittel verwendet man mit Vorteil Äthylenglykol, Diäthylenglykol und deren Halb- oder Diäther, wie beispielsweise Glykolmonoäthyläther, Glykolmonobutyläther oder Diäthylenglykoldimethyläther, da diese einmal mit Wasser mischbar und chemisch indifferent gegenüber der basischen Komponente sind, zum anderen so hoch sieden, daß die Umsetzung nicht im Autoklaven durchgeführt werden muß. Unter Umständen kommen auch Dimethylformid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid und Hexamethylphosphorsäuretriamid in Frage. Sofern man die Umsetzung im Autoklaven unter Druck ausführt, sind neben Wasser auch Methanol, Äthanol und die isomeren Propanole und Butanole als Lösungsmittel geeignet.Ethylene glycol and diethylene glycol are advantageously used as solvents and their semi-dieters or dieters, such as glycol monoethyl ether, glycol monobutyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, as these are once miscible with water and chemically indifferent to the basic component, on the other hand, boil so high that the reaction does not have to be carried out in an autoclave. May also come Dimethylformide, dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide and hexamethylphosphoric acid triamide in question. If the reaction is carried out in an autoclave under pressure, there are also water in addition to Methanol, ethanol and the isomeric propanols and butanols are suitable as solvents.
Als basische Reaktionspartner der allgemeinen Formel V seien beispielsweise N-Methyl-, N-Äthyl-, N-(n-Propyl)-, N-Isopropyl-, N-(n-Butyl), N-Isobutyl- und N-Isoamylpiperazin genannt. Basische Reaktionspartner der allgemeinen Formel IEE können, neben den vorgenannten Piperazinderivaten, beispielsweise sein: Ammoniak, Methylamin, Äthylamin, Dimethylamin, Diäthylamin, die isomeren Propyl-, Dipropyl-, Butyl-, Dibutyl-,Amyl- und Hexylamine, 2-Methoxy-, 2-Äthoxy-, 2-Butoxy-, 2-Methylmercapto-, 2-Äthylmercapto-, 2-Propylmercapto- und 2-Butylmercaptoäthylamin sowie deren N-Methylderivate und die von den Thioäthern abgeleiteten Sulfone, Cyclopentylamin, Cyclohexylamin, Cyclohexenylamin, Allylamin-, N-Methylcyclohexylamin, Cyclohexylmethylamin, N-Methylcyclohexylmethylamin, Benzylamin, N-Methyl- und N-Äthyl-benzylamin, die isomeren Phenylpropylamine, die ein- oder zweifach durch Chloratome, Methyl- oder Methoxygruppen substituierten Benzylamine sowie deren N-Methylderivate, Piperonylamin, Cinnaniylamin-, 2-Phenoxy-, 2-Phenylthio- und 2-Anilinoäthylamin, 4-Dimethylarainobenzylamin, 2-Dimethylaminoäthylamin, 2-Diäthylaminoäthylamin, 2-Pyrrolidinoäthylamin, 2-Piperidinoäthylamin, 2-Morpholinoäthylamin, 3-Piperidinopropylamin, 3-Morpholinopropylamin, 2-, 3- und Pyridylmethylamin, Piperidin, Pyrrolidin, Morpholin und Thiomorpholin. Basic reactants of the general formula V include, for example, N-methyl, N-ethyl, N- (n-propyl), N-isopropyl, Called N- (n-Butyl), N-Isobutyl- and N-Isoamylpiperazine. Basic Reaction partners of the general formula IEE can, in addition to the aforementioned piperazine derivatives, be, for example: Ammonia, methylamine, ethylamine, dimethylamine, diethylamine, the isomeric propyl, dipropyl, butyl, dibutyl, amyl and Hexylamines, 2-methoxy-, 2-ethoxy-, 2-butoxy-, 2-methylmercapto-, 2-ethyl mercapto, 2-propyl mercapto and 2-butyl mercaptoethylamine as well as their N-methyl derivatives and the sulfones derived from the thioethers, cyclopentylamine, cyclohexylamine, cyclohexenylamine, Allylamine, N-methylcyclohexylamine, cyclohexylmethylamine, N-methylcyclohexylmethylamine, benzylamine, N-methyl- and N-ethyl-benzylamine, the isomeric phenylpropylamine, the benzylamines substituted once or twice by chlorine atoms, methyl or methoxy groups and their N-methyl derivatives, Piperonylamine, cinnaniylamine-, 2-phenoxy-, 2-phenylthio- and 2-anilinoethylamine, 4-dimethylarainobenzylamine, 2-dimethylaminoethylamine, 2-diethylaminoethylamine, 2-pyrrolidinoethylamine, 2-piperidinoethylamine, 2-morpholinoethylamine, 3-piperidinopropylamine, 3-morpholinopropylamine, 2-, 3- and Pyridylmethylamine, piperidine, pyrrolidine, morpholine and thiomorpholine.
6 0 9 82 b/ U α 6 96 0 9 82 b / U α 6 9
Die erforderlichen Reaktxonstemperaturen verden sowohl vom auszutauschenden Rest X, als auch von der Natur des basischen Reaktionspartners bestimmt. Ist X ein Chloratom, so liegen die erforderlichen Reaktionstemperaturen zwischen 120 und 180 C. Am leichtesten reagieren Piperazinderivate, Pyrrolidin, Piperidin und Morpholin, am schwersten Ammoniak und sterisch gehinderte sekundäre Amine. Ersatz von X = Cl durch Tosyloxy- oder Mesyloxyrest erhöht die Reaktionstemperatur um etwa 20 C, durch Fluor erniedrigt sie um etwa 30 C.The required reaction temperatures depend both on the radical X to be exchanged and on the nature of the basic one Determined reaction partner. If X is a chlorine atom, the required reaction temperatures are between 120 and 180 C. Piperazine derivatives, pyrrolidine, piperidine and morpholine react the easiest, ammonia and sterically hindered ones react hardest secondary amines. Replacement of X = Cl by tosyloxy or mesyloxy radicals increases the reaction temperature by about 20 C, fluorine lowers it by about 30 C.
Die Verfahrensprodukte mit einem Wasserstoffatom anstelle von R sind amphotere Verbindungen mit einem isoelektrischen PunktThe products of the process with a hydrogen atom instead of R are amphoteric compounds with an isoelectric point
2 h 2 h
oberhalb 8. Sofern die Substituenten R und R bis R niedrigmolekulare Reste darstellen, lösen sie sich sowohl in wäßriger Natron- oder Kalilauge als auch in verdünnten wäßrigen Säuren recht gut. Ist R kein Wasserstoffatom, sind die Verfahrensprodukte in wäßrigen Alkalien und auch in Wasser praktische unlöslich. Die Löslichkeit in wäßrigen Mineralsäuren, beispielsweise 1n Salzsäure ist, je nach der Natur der Substitu-above 8. If the substituents R and R to R are low molecular weight Represent residues, they dissolve both in aqueous sodium or potassium hydroxide solution and in dilute aqueous acids pretty good. If R is not a hydrogen atom, the products of the process are practical in aqueous alkalis and also in water insoluble. The solubility in aqueous mineral acids, for example 1N hydrochloric acid, is, depending on the nature of the substituents
1 ■ 4
enten R bis R , sehr variabel und kann bei Raumtemperatur
weniger als 0,1 $ aber auch über 10 c/o betragen. Eine besonders
gute Löslichkeit in verdünnten wäßrigen Säuren bewirken beispielsweise 2-Piperazinreste im Molekül und niedrigmolekulare
sauerstoffunterbrochene Alkylreste als Substituenten an den Sulfonamidgruppen.1 ■ 4
ducks R to R, very variable and can be less than $ 0.1 but also over 10 c / o at room temperature. Particularly good solubility in dilute aqueous acids is achieved, for example, by 2-piperazine radicals in the molecule and low molecular weight, oxygen-interrupted alkyl radicals as substituents on the sulfonamide groups.
Die Aufarbeitung der Reaktionslösung "erfolgt falls die im Überschuß eingesetzte basische Reaktionskomponente gut wasserlöslich ist, vorteilhaft in der Weise, daß man in Wasser einträgt. Zähflüssige Reaktionsmischungen werden vorteilhaft vorher mit Methanol oder Äthanol verdünnt. Aus der alkalischen Mischung scheiden sich die Reaktionsprodukte in der Regel quantitativ und in vielen Fällen auch sofort kristallin ab. Zur Isolierung amphoterer Verfahrensprodukte wird der pH der Mischung auf einen pH-Wert zwischen 8,0 und 9,0 eingestellt. The work-up of the reaction solution "takes place if the The basic reaction component used in excess is readily soluble in water, advantageously in such a way that it is in water enters. Viscous reaction mixtures are advantageously diluted beforehand with methanol or ethanol. From the alkaline As a rule, the reaction products separate quantitatively and in many cases immediately in crystalline form away. To isolate amphoteric process products, the pH of the mixture is adjusted to a pH between 8.0 and 9.0.
6 09826/09696 09826/0969
Ist die im Überschuss eingesetzte basische Reaktionskomponente schwer wasserlöslich, kann man beispielsweise die Reaktionsmischung in eine wässrige Lösung der dem ausgetauschten Rest X entsprechenden Säure eintragen und das Verfahrensprodukt als entsprechendes Säuresalz isolieren.If the basic reaction component used in excess is sparingly water-soluble, the reaction mixture can, for example, be poured into an aqueous solution of the remainder that has been exchanged X enter the corresponding acid and isolate the process product as the corresponding acid salt.
Diese Methode versagt, wenn das entsprechende Säuresalz zu leicht wasserlöslich ist. In diesem Fall wird man vorteilhaft die Reaktionsmischung in verdünnte Natronlauge eintragen, die Fällung in Essigester aufnehmen und aus der getrockneten und gegebenenfalls eingeengten Lösung das Endprodukt durch Zugabe von Petroläther fällen. Falls dieses als Base schwer kristallisiert, überführt man es vorteilhaft in wasserfreiem Medium in ein Säuresalz, beispielsweise durch Zugabe von äthanolischer Salzsäure zur Essigesterlösung in das Hydrochlorid.This method fails if the corresponding acid salt is too easily soluble in water. In this case one becomes advantageous enter the reaction mixture in dilute sodium hydroxide solution, take up the precipitate in ethyl acetate and remove the dried and optionally concentrated solution precipitate the end product by adding petroleum ether. If this is difficult to crystallize as a base, it is advantageously converted into an acid salt in an anhydrous medium, for example by adding ethanolic Hydrochloric acid to the ethyl acetate solution in the hydrochloride.
Zum Umkristallisieren der Verfahrensprodukte eigenen sich beispielsweise Methanol, Äthanol, Isopropanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid und Mischungen dieser Lösungsmittel mit Wasser. Ferner auch Essigester, Diisopropyläther, Nitromethan und Butylacetat.The process products are suitable for recrystallizing for example methanol, ethanol, isopropanol, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide and mixtures of these solvents with water. Furthermore, ethyl acetate, diisopropyl ether, nitromethane and butyl acetate.
Falls die Verfahrensprodukte eine Thioäthergruppierung enthalten, können sie nachfolgend in üblicher Weise zu den entsprechenden Sulfoxiden oder Sulfonen oxidiert werden. Die Oxidation führt man vorteilhaft mit Wasserstoffperoxid in Eisessig aus und verwendet zur Überführung eines Thioäthers in das entsprechende SuIfoxid 1,1 Moläquivalente und zur Überführung eines Thioäthers in das entsprechende Sulfon etwa 3 Moläquivalente H2O2.If the process products contain a thioether group, they can subsequently be oxidized to the corresponding sulfoxides or sulfones in the usual way. The oxidation is advantageously carried out with hydrogen peroxide in glacial acetic acid and uses 1.1 molar equivalents to convert a thioether into the corresponding sulfone and about 3 molar equivalents of H 2 O 2 to convert a thioether into the corresponding sulfone.
Ferner können Verfahrensprodukte der allgemeinen Formel I,Process products of the general formula I,
IT h IT h
in der mindestens einer der Reste R , R"^ oder R ein Wasserstoff atom bedeutet, in üblicher Weise am Stickstoff durch aliphatische oder araliphatische Reste substituiert werden. Die Substitution am SuIfonamidstickstoff wird vorteilhaft in wässriger Natron- oder Kalilauge bei Raumtemperatur ausge-in which at least one of the radicals R, R "^ or R is hydrogen atom means to be substituted in the usual way on the nitrogen by aliphatic or araliphatic radicals. The substitution on sulfonamide nitrogen is advantageous in aqueous sodium or potassium hydroxide solution at room temperature
6098 26/09696098 26/0969
führt. Die Substitution an der* aromatisch gebundenen Aminogruppe führt man vorteilhaft unter wasserfreien Bedingungen in organischen Lösungsmitteln in Gegenwart eines Säurebinders, beispielsweise in Dimethylformamid/Pottasche, Dioxan/Triäthylamin oder Pyridin durch. Als Reaktionspartner kommen vor allem die von den Resten R , R und R abgeleiteten Halogenide und SuIfοsäureester, wie beispielsweise Benzylbromid, Allylbromid, Äthyljodid, Butylbromid, Dimethylsulfat und Diäthylsulfat in Frage.leads. The substitution on the * aromatically bound amino group is carried out advantageously under anhydrous conditions in organic solvents in the presence of an acid binder, for example in dimethylformamide / potash, dioxane / triethylamine or pyridine. The main reactants are the halides and derived from the radicals R, R and R SuIfο acid esters, such as benzyl bromide, allyl bromide, Ethyl iodide, butyl bromide, dimethyl sulfate and diethyl sulfate in Question.
Die Basen der allgemeinen Formel I können nachträglich in ihre Säuresalze übergeführt werden, indem man sie beispielsweise aus einem Überschuss der betreffenden wässrigen Säure, gegebenenfalls unter Zusatz von Methanol oder Äthanol, umkristallisiert. Sind die gewünschten Salze sehr leicht wasserlöslich, kann man die Basen beispielsweise in der berechneten Menge der betreffenden wässrigen Säure lösen, die Lösung lyophilisieren und den Rückstand aus einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Äthanol, Isopropanol, Äthanol-Essigester oder Äthanol—Diisopropyläther Umkristallisieren. Man kann aber auch die Salzbildung von vornherein in einem organischen Lösungsmittel durchführen, indem man zu einer Lösung der Base in beispielsweise Diäthyläther, Diisopropyläther, Essigester, Butylacetat, Aceton oder Äthanol die berechnete Menge oder gegebenenfalls auch einen Überschuß der betreffenden Säure, vorzugsweise in Methanol oder Äthanol gelöst, zugibt, worauf das Salz in der Regel sofort auskristallisiert.The bases of the general formula I can subsequently be added to their Acid salts are converted by, for example, from an excess of the aqueous acid in question, if appropriate with the addition of methanol or ethanol, recrystallized. Are the desired salts very easily soluble in water, if the bases can be dissolved, for example, in the calculated amount of the aqueous acid in question, the solution can be lyophilized and the residue from an organic solvent, such as ethanol, isopropanol, ethanol-ethyl acetate or ethanol-diisopropyl ether, recrystallize. But you can also the salt formation from the outset in an organic solvent perform by adding to a solution of the base in, for example, diethyl ether, diisopropyl ether, ethyl acetate, Butyl acetate, acetone or ethanol the calculated amount or optionally an excess of the acid in question, preferably dissolved in methanol or ethanol, is added, whereupon the Salt usually crystallizes out immediately.
Außer den in den Beispielen genannten Verfahrensprodukten können beispielsweise die folgenden Verbindungen nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt werden:Except for the process products mentioned in the examples For example, the following compounds can be prepared by the process according to the invention:
4-Benzylamino~6-(A-methylpiperazin-1-yl)-benzol-1,3-disulfosäure-bis-n-propylamid, -allylamid, -isopropylamid, -di-npropylamid, -diisopropylamid, -N-methyl-2-äthoxyäthylamid, -thiomorpholid, -N-methylpiperazid, 2-hydroxyäthylamid und -furfurylamid, h-(2-Methoxybenzylamino)-6-(4-methylpiperazin-4-Benzylamino-6- (A-methylpiperazin-1-yl) -benzene-1,3-disulfonic acid-bis-n-propylamide, -allylamide, -isopropylamide, -di-n-propylamide, -diisopropylamide, -N-methyl-2 -äthoxyäthylamid, -thiomorpholid, -N-methylpiperazid, 2-hydroxyäthylamid und -furfurylamid, h- (2-Methoxybenzylamino) -6- (4-methylpiperazin-
1-yl)-benzol-1,3-disulfosäure-bis-isopropylamid, -diisopropylamid, -pyrrolidid, -morpholid, -N-methyl-4-chloranilid, -N-benzyl-piperazid, -adamantylamid und -piperidid, 4-(3-Methoxybenzylamino)-6-(4-methylpiperazin-i-yl)-benzol-1,3-disulfosäure-bis-pyrrolidid, -morpholid, -thiomorpholid, -isopropylamid, -cyclohexylamid, -N-methyl-2-hydroxyäthylamid, -N-methylbenzylamid und -N-methylanilid, 4-(4-Methoxybenzylamino)-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzol-1,3-disulfοsäure-bis-pyrrolidid, -diisopropylamid, -di-n-butylaraid, -adamantylamid, -cyclohexylamid, -morpholid und -N-phenyl-piperazid, 4-(2-Chlorbenzylamino)-6-(4-metiiyl-piperazin-1 -yl)-benzol-1,3-disulfosäurebis-pyrrolidid, -morpholid, -isopropylamid, -benzylamid, -2-äthoxyäthylamid, -di-n-butylainid, -cyclohexylamid und -4-methoxyanilid, h-(3-Chlorbenzylamino)-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzol-1,3-disulfosäure-bis-morpholid, -piperidid, -N-methyl-2-hydroxyäthylamid und -isopropylamid, 4-(4-Chlorbenzylamino)-6-(4-metliylpiperazin-1-yl)-benzol-1,3-disulfosäure-bispyrrolidid, -morpholid, -N-methylbenzylamid, -thiomorpholid, -N-phenylpiperazid, -1,2,3»4-teti*ahydroisochinolinamid, -tetrahydro furfuryl am id und -2-äthoxyäthylamid, 4-(4-Methylbenzylamino)-6-(4-methylpipei'azin-1-yl)-benzol-1,3-disulfοsäure-bis- morpholid, -piperidid, -N-methyl-tetrahydrofurfurylamid, -N-(2-hydroxyäthyl)-piperazid, -cyclohexylamid und n-propylamid, 4-(4-Dimethylaminobenzylamino)-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzol-1,3-disulfosäure-bis-morpholid, -di-n-propylamid, -piperidid, -2-äthoxyäthylamid, —N-methylbenzylamid und -tetrahydrofurfurylamid, 4-(2-Pyridylmethylamino)-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzol-1,3-disulfosäure-bis-pyrrolidid, -morpholid, -N-methyl-furfurylamid, -2-thenylamid und -adamantylamid , 4-(3-Pyridylmethylamino)-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzol-1,3-disulfοsäure-bis-n-propylamid, n-butylamid, -N-methyl-hydroxyäthylamid, -4-chlor-N-methylanilid, -2-thenylamid und -cyclohexylamid, 4-(4-Pyridylmethylamino)-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzol-1,3-disulfosäure-bis-morpholid, -pyrrolidid, -isobutylamid, -diisopropylamid, -2-äthoxyäthylamid, -N-phenylpiperazid, -N-methyl-tetrahydrofurfurylamid und -furfurylamid, 4-(N-Methylbenzylamino)-6-(4-methylpiperazin-1-yl) -benzene-1,3-disulfonic acid-bis-isopropylamide, -diisopropylamide, -pyrrolidide, -morpholide, -N-methyl-4-chloranilide, -N-benzyl-piperazide, -adamantylamide and -piperidide, 4- (3-Methoxybenzylamino) -6- (4-methylpiperazin-i-yl) -benzene-1,3-disulfonic acid-bis-pyrrolidide, -morpholide, -thiomorpholide, -isopropylamide, -cyclohexylamide, -N-methyl-2-hydroxyethylamide , -N-methylbenzylamide and -N-methylanilide, 4- (4-methoxybenzylamino) -6- (4-methylpiperazin-1-yl) -benzene-1,3-disulfoic acid-bis-pyrrolidide, -diisopropylamide, -di-n -butylaraid, -adamantylamide, -cyclohexylamide, -morpholide and -N-phenyl-piperazid, 4- (2-chlorobenzylamino) -6- (4-methyl-piperazin-1-yl) -benzene-1,3-disulfonic acid bis-pyrrolidide , -morpholide, -isopropylamide, -benzylamide, -2-ethoxyethylamide, -di-n-butylamide, -cyclohexylamide and -4-methoxyanilide, h- (3-chlorobenzylamino) -6- (4-methylpiperazin-1-yl) - benzene-1,3-disulfonic acid-bis-morpholide, -piperidide, -N-methyl-2-hydroxyethylamide and -isopropylamide, 4- (4-chlorobenzylamino) -6- (4-methylpiperazin-1-yl) -benzene-1,3-disulfonic acid bispyrrolidide, -morpholide, -N-methylbenzylamide, -thiomorpholide, -N-phenylpiperazide, -1,2,3 »4-teti * ahydroisoquinolinamide, -tetrahydro furfuryl amide and -2-ethoxyethylamide , 4- (4-Methylbenzylamino) -6- (4-methylpipei'azin-1-yl) -benzene-1,3-disulfoic acid-bis-morpholide, -piperidide, -N-methyl-tetrahydrofurfurylamide, -N- (2 -hydroxyethyl) -piperazid, -cyclohexylamide and n-propylamide, 4- (4-dimethylaminobenzylamino) -6- (4-methylpiperazin-1-yl) -benzene-1,3-disulfonic acid-bis-morpholide, -di-n- propylamide, -piperidide, -2-ethoxyethylamide, -N-methylbenzylamide and -tetrahydrofurfurylamide, 4- (2-pyridylmethylamino) -6- (4-methylpiperazin-1-yl) -benzene-1,3-disulphonic acid-bis-pyrrolidide, -morpholide, -N-methyl-furfurylamide, -2-thenylamide and -adamantylamide, 4- (3-pyridylmethylamino) -6- (4-methylpiperazin-1-yl) -benzene-1,3-disulfonic acid-bis-n- propylamide, n-butylamide, -N-methyl-hydroxyethylamide, -4-chloro-N-methylanilide, -2-thenylamide and -cyclohexylamide, 4- (4-pyridylmethylamino) -6- (4-methylpiperazine- 1-yl) -benzene-1,3-disulfonic acid-bis-morpholide, -pyrrolidide, -isobutylamide, -diisopropylamide, -2-ethoxyethylamide, -N-phenylpiperazide, -N-methyl-tetrahydrofurfurylamide and -furfurylamide, 4- (N -Methylbenzylamino) -6- (4-methylpiperazine-
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1-yl)-benzol-1,3-disulfοsäure-bis-morpholid, -di-n-propylamid, -n-butylamid und -N-methylpiperazid, 4-(2-Methylmercaptoäthylamino) -6-(4-methylpiperazin-1 -yl)-benzol-1,3-disulfosäure-bispyrrolidid, -morpholid, -piperidid, -2-äthoxyäthylamid, -N-methyl-2-äthoxyäthylamid, -N-methyl-tatrahydrofurfurylamid, -n-propylamid, -isopropylamid, -di-n-propylamid und -diisopropylamid, 4-(2-Äthylmercaptoäthylamino)-S-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzol-1,3-disulfosäure-bis-pyrrolidid, -morpholid, -thiomorpholid, -diisopropylamid, -N-methyl-benzylaraid, -cyclohexylaraid und -N-methyl-2-hydroxyäthylamid, 4-(2-Äthoxyäthylamino)-6-(4-methylpiperazin-1 -yl)-benzol-1,3-disulfοsäure-bismorpholid, -piperidid, -furfurylamid und -cyclohexylamid, 4-(N-Methy1-tetrahydrofurfurylamino)-6-(4-methylpiperazin-1 yl)-benzol-1,3-disulfosäure-bis-pyrrolidid, -morpholid, -npropylamid und -furfurylamid, h-(2-Methylsulfonyläthylamino)-6-(4-methylpiperazin-i-yl)-benzol-1,3-disulfosäure-bis-pyrrolidid, -morpholid, -piperidid, -n-propylamid, -isopropylamid, -di-n-propylamid, -N-phenylpiperazid, -cyclohexylamid, -N-methylanilid und -benzylamid, 4-(2-Äthylsulfonyläthylamino)-6-(4-methylpiperazin-i-yl)-benzol-1,3-disulfοsäure-bis-nbutylamid, -isobutylamid, -pyrrolidid, -2-äthoxyäthylamid, -morpholid, -N-methylbenzylamid, 2,4-dichloranilid und -cyclohexylamid, 4-Pyrrolidino-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzol-1,3-disulfosäure-bis-morpholid, -piperidid, -N-methylpiperazid, -diisopropylamid, -n-butylamid, -isopropylamid, -benzylamid, und -N-methylanilid, 4-Morpholino-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzol-1,3-disulfosäure-bis-isopropylamid, -di-n-propylamid, -pyrrolidid, -morpholid, -tetrahydrofurfurylamid, -4-chloranilid und -N-methylbenzylamid, 4-Cyclohexylamino-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzol-1,3-disulfosäure-bis-di-n-propylamid, -diisopropylamid, -n-propylamid, -isobutylamid, -pyrrolidid, -morpholid, -N-methylbenzylamid, -anilid und -2-äthoxyäthylamid, 4-Diäthylamino-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzol-1,3-disulfosäure-bis-pyrrolidid, -morpholid, -di-n-propylamid f -2τmethoxy-N-methylanilid, -benzylaraid und -isobutylamid, 4-Tetrahydrofurfurylamino-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzo1-1,3-disulfosäure-bis-pyrrolidid, -morpholid, -piperidid, -n-1-yl) -benzene-1,3-disulfoic acid-bis-morpholide, -di-n-propylamide, -n-butylamide and -N-methylpiperazide, 4- (2-methylmercaptoethylamino) -6- (4-methylpiperazine-1 -yl) -benzene-1,3-disulfonic acid bispyrrolidide, -morpholide, -piperidide, -2-ethoxyethylamide, -N-methyl-2-ethoxyethylamide, -N-methyl-tatrahydrofurfurylamide, -n-propylamide, -isopropylamide, - di-n-propylamide and -diisopropylamide, 4- (2-ethylmercaptoethylamino) -S- (4-methylpiperazin-1-yl) -benzene-1,3-disulfonic acid-bis-pyrrolidide, -morpholide, -thiomorpholide, -diisopropylamide, -N-methyl-benzylaraid, -cyclohexylaraid and -N-methyl-2-hydroxyethylamide, 4- (2-Äthoxyäthylamino) -6- (4-methylpiperazin-1 -yl) -benzene-1,3-disulfo acid bismorpholide, - piperidide, -furfurylamide and -cyclohexylamide, 4- (N-methyl-tetrahydrofurfurylamino) -6- (4-methylpiperazin-1 yl) -benzene-1,3-disulfonic acid-bis-pyrrolidide, -morpholide, -npropylamide and -furfurylamide, h- (2-Methylsulfonylethylamino) -6- (4-methylpiperazin-i-yl) -benzene-1,3-disulfonic acid-bis-pyrrolidide, -morpholide, -piperidide , -n-propylamide, -isopropylamide, -di-n-propylamide, -N-phenylpiperazide, -cyclohexylamide, -N-methylanilide and -benzylamide, 4- (2-ethylsulfonylethylamino) -6- (4-methylpiperazin-i-yl ) -benzene-1,3-disulfoic acid-bis-n-butylamide, -isobutylamide, -pyrrolidide, -2-ethoxyethylamide, -morpholide, -N-methylbenzylamide, 2,4-dichloroanilide and -cyclohexylamide, 4-pyrrolidino-6- (4 -methylpiperazin-1-yl) -benzene-1,3-disulfonic acid-bis-morpholide, -piperidide, -N-methylpiperazid, -diisopropylamide, -n-butylamide, -isopropylamide, -benzylamide, and -N-methylanilide, 4- Morpholino-6- (4-methylpiperazin-1-yl) -benzene-1,3-disulfonic acid-bis-isopropylamide, -di-n-propylamide, -pyrrolidide, -morpholide, -tetrahydrofurfurylamide, -4-chloranilide and -N- methylbenzylamide, 4-cyclohexylamino-6- (4-methylpiperazin-1-yl) -benzene-1,3-disulfonic acid-bis-di-n-propylamide, -diisopropylamide, -n-propylamide, -isobutylamide, -pyrrolidide, -morpholide , -N-methylbenzylamide, -anilide and -2-ethoxyethylamide, 4-diethylamino-6- (4-methylpiperazin-1-yl) -benzene-1,3-disulfos äure-bis-pyrrolidide, -morpholid, di-n-propylamide f -2τmethoxy-N-methylanilide, and -benzylaraid -isobutyl-amide, 4-tetrahydrofurfurylamino-6- (4-methylpiperazin-1-yl) -benzo1-1,3 -disulfonic acid-bis-pyrrolidide, -morpholide, -piperidid, -n-
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propylamid, -isobutylamid, -di-n-propylamid, -2-hydroxyäthylamid, -2-äthoxyäthylamid und -benzylamid, 4-Diäthylaminoäthylamino-6-(4-methylpiperazin-i -yl)-benzol-1,3-disulfοsäure-bispyrrolidid, -morpholid, -n-propylaraid, -diisopropylamid, -benzylamid, -furfurylamid, -anilid und -N-methylanilid, 4,6-Bis-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzol-1,3-disulfοsäure-bis-diisopropylamid, -anilid, -n-butylamid, -tetrahydrofurfurylamid, -N-phenylpiperazid, -N-methyl-2-äthoxyäthylamid und -dibenzylamid, 4-Allylamino-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzol-1,3-disulfosäure-bis-pyrrolidid, -piperidid, -hexamethylenimid, -morpholid, -n-propylamid, -isopropylamid, -2-hydroxy-N-methyläthylamid, -di-n-propylamid, -furfurylamid, -N-methylanilid und -benzylamid.propylamide, -isobutylamide, -di-n-propylamide, -2-hydroxyethylamide, -2-ethoxyethylamide and benzylamide, 4-diethylaminoethylamino-6- (4-methylpiperazine-i -yl) -benzene-1,3-disulfo acid bispyrrolidide, -morpholide, -n-propylaraid, -diisopropylamide, -benzylamide, -furfurylamide, -anilide and -N-methylanilide, 4,6-bis- (4-methylpiperazin-1-yl) -benzene-1,3-disulfonic acid-bis-diisopropylamide, -anilide, -n-butylamide, -tetrahydrofurfurylamide, -N-phenylpiperazid, -N-methyl-2-ethoxyethylamide and -dibenzylamide, 4-Allylamino-6- (4-methylpiperazin-1-yl) -benzene-1,3-disulfonic acid-bis-pyrrolidide, -piperidide, -hexamethyleneimide, -morpholide, -n-propylamide, -isopropylamide, -2-hydroxy-N-methylethylamide, -di-n-propylamide, -furfurylamide, -N-methylanilide and -benzylamide.
Als Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen kommen für die therapeutische Anwendung vorwiegend das Hydrochlorid, Sulfat, Amidosulfat, Methansulfonat, p-Toluolsulfonat, Phosphat, Citrat, Laktat, Fumarat, Laktat und Glucuronat in Frage.As salts of the compounds according to the invention come for the therapeutic use mainly the hydrochloride, sulfate, Amidosulfate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, phosphate, Citrate, lactate, fumarate, lactate and glucuronate in question.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen, wie Tierversuche ergeben haben, ausgeprägte hypotensive Eigenschaften, sowohl bei oraler als auch bei intraduodenaler und intravenöser Application, ferner auch eine schwach ausgeprägte, coronardilatatorische und positiv inotrope Wirkung. Da sonstige pharmakologische Effekte fehlen und außerdem die Toxizität sehr niedrig liegt, sind sie ausgezeichnete Mittel zur Behandlung des Bluthochdrucks, insbesondere der essentiellen Hypertonie.The compounds according to the invention have the same as animal experiments have shown pronounced hypotensive properties, both with oral as well as intraduodenal and intravenous application, also a weakly pronounced coronary dilatation and positive inotropic effect. Since there are no other pharmacological effects and the toxicity is also very low they are excellent agents for treating high blood pressure, especially essential hypertension.
Als Zubereitungsformen der Präparate kommen vor allem Tabletten, Dragees, Kapseln und Suppositorien in Frage» die pro Dosierungseinheit zwischen 10 und 200 mg des Wirkstoffs enthalten können, entweder in freier Form oder in Form der obengenannten Säure- oder Alkalisalze, wobei die Dosierungseinheit bis zu 90 % an Füll- und Trägermaterial enthalten kann.In particular, tablets, coated tablets, capsules and suppositories can be used as preparation forms, which can contain between 10 and 200 mg of the active ingredient per dosage unit, either in free form or in the form of the above-mentioned acid or alkali salts, with the dosage unit up to 90 % of filler and carrier material may contain.
Für intravenöse Applikation kommen vor allem wäßrige Lösungen der Säuresalze der erfindungsgemäßen Verbindungen in Form vonFor intravenous administration, especially aqueous solutions of the acid salts of the compounds according to the invention are used in the form of
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■ - 15 -■ - 15 -
Ampullen mit einem Gehalt vcn 2 bis 50 mS des betreffenden
Wirkstoffs in Frage.Ampoules with a content of 2 to 50 m S of the concerned
Active ingredient in question.
Alle diese Zubereitungen können andere therapeutisch aktive Komponenten, die zur Behandlung des Bluthochdrucks geeignet sind, beispielsweise Tranquilizer, wie Meprobamat oder Barbiturate, vor allem aber Saluretika, wie beispielsweise Furosemid oder Hydrochlorothiazid, enthalten.All of these preparations can be other therapeutically active Components that are suitable for the treatment of high blood pressure, for example tranquilizers such as meprobamate or barbiturates, but mainly contain saluretics such as furosemide or hydrochlorothiazide.
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- 16 Beispiele - 16 examples
4-Benzylamino-6-(4-methylpiperazin- 1 -yl)-benzol-1,3-disulfosäure-bis-morpholid 4-Benzylamino-6- (4-methylpiperazin-1 -yl) -benzene-1,3-disulfonic acid-bis-morpholide
5*1,4 g 4-Chlor-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzol-1,3-disulfosäure-bis-morpholid-hydrochlorid (0,1 Mol) werden mit 120 ml Benzylamin 2,5 Stunden bei 110 C gerührt und die heiße Reaktionslösung nachfolgend in 1,0 1 Wasser eingetragen. Nach dreistündigem Kühlen in Eiswasser wird die kristalline Fällung abgesaugt und aus Äthanol umkristallisiert.5 * 1.4 g of 4-chloro-6- (4-methylpiperazin-1-yl) -benzene-1,3-disulfonic acid-bis-morpholide hydrochloride (0.1 mol) are stirred with 120 ml of benzylamine for 2.5 hours at 110 ° C. and the hot reaction solution is then added to 1.0 l of water. After three hours Cooling in ice water, the crystalline precipitate is filtered off with suction and recrystallized from ethanol.
Ausbeute 48,5 g (80 % d.Th.)» Schmelzpunkt 179-181°C C26H37N5O6S2 + 1/2 C2H5OH (602,8)Yield 48.5 g (80 % of theory) »Melting point 179-181 ° C C 26 H 37 N 5 O 6 S 2 + 1/2 C 2 H 5 OH (602.8)
Ber. : N 11,6 9ε S 10,6$
Gef. : N 11 ,6 96 S 10,6 ^Ber. : N 11.6 9ε S 10.6 $
Found: N 11, 6 96 S 10.6 ^
4,6-Di-(4-methylpiperazin-i-yl)-benzol-1,3-clisulfosäure-bismorpholid 4,6-Di- (4-methylpiperazin-i-yl) -benzene-1,3-clisulfonic acid bismorpholide
44,6 g 4,6-Dichlorbenzol-1,3-disulfosäure-bis-morpholid (0,1 Mol) werden mit 120 ml N-Methylpiperazin unter Rühren auf dem Dampfbad erwärmt. Bei ca. 80 C entsteht eine klare Lösung und die Innentemperatur steigt spontan auf 110 C. Kurz danach kristallisiert das Reaktionsprodukt aus. Man beläßt den Kristallkuchen noch 10 Minuten bei 110 C und trägt ihn dann in 0,5 1 Wasser ein. Die kristalline Fällung wird abgesaugt, mit Wasser und Äthanol gewaschen und aus Nitromethan umkristallisiert .44.6 g of 4,6-dichlorobenzene-1,3-disulfonic acid-bis-morpholide (0.1 Mol) with 120 ml of N-methylpiperazine with stirring on the Steam bath heated. A clear solution forms at approx. 80 C and the internal temperature rises spontaneously to 110 C. Shortly afterwards the reaction product crystallizes out. One leaves that Crystal cake for another 10 minutes at 110 C and then wears it in 0.5 l of water. The crystalline precipitate is filtered off with suction, washed with water and ethanol and recrystallized from nitromethane .
Ausbeute 33,8 g (59 % d.Th.), Schmelzpunkt 250°C C24H4ON6°6S2 (572,8)Yield 33.8 g (59% of theory), melting point 250 ° C 24 H 4O N 6 ° 6 S 2 (572.8)
Ber.: N 14,7 % S 11,2%
Gef. ι N 14,5 % S 11,0%Calc .: N 14.7% S 11.2%
Found ι N 14.5% S 11.0%
^-Benzylamino-ö-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzol-1,3-disulfosäure-bis-N-methylbenzylamid ^ -Benzylamino-δ- (4-methylpiperazin-1-yl) -benzene-1,3-disulfonic acid-bis-N-methylbenzylamide
57,8 g 4-Chlor-6-(4-methylpiperazin-i-yl)-benzol-1,3-disulfosäure-bis-N-methylbenzylamid (0,1 Mol) werden analog Beispiel 1 mit Benzylamin umgesetzt und das Rohprodukt aus Isopropanol umkristallisiert.57.8 g of 4-chloro-6- (4-methylpiperazin-i-yl) -benzene-1,3-disulfonic acid-bis-N-methylbenzylamide (0.1 mol) are reacted analogously to Example 1 with benzylamine and the crude product from isopropanol recrystallized.
Ausbeute 50,0 g (77 °/> d.Th.)» Schmelzpunkt 142-143°C C34H41N5O4S2 (647,8)Yield 50.0 g (77 ° /> of theory) »Melting point 142-143 ° C C 34 H 41 N 5 O 4 S 2 (647.8)
Ber.: N 10,9% S 9,9 %
Gef.: N 10,9 % S 9,7 %Ber .: N 10.9% S 9.9%
Found: N 10.9% S 9.7%
4,6-Di-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzol-1,3-disulfosäure-biscyclohexylamid 4,6-Di- (4-methylpiperazin-1-yl) -benzene-1,3-disulfonic acid biscyclohexylamide
^'7»0 g k,6~Dichlorbenzol-1,3-disulfosäure-bis-cyclohexylamid (0,1 Mol) werden mit 100 ml N-Methylpiperazin 0,5 Stunden unter Rühren auf dem Dampfbad erwärmt. Nach Abkühlen auf 80 C verdünnt man die Reaktionslösung mit dem gleichen Volumen Äthanol und rührt die Mischung in 1,0 1 Wasser ein. Die kristalline Fällung wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, luftgetrocknet und dann aus Methanol/Dimethylformamid urakristallisiert. ^ 7 »0, 6 ~ dichlorobenzene-1,3-disulfonic acid bis-cyclohexylamide (0.1 mol) are mixed with 100 ml of N-methylpiperazine is heated 0.5 hours' g k with stirring on a steam bath. After cooling to 80 ° C., the reaction solution is diluted with the same volume of ethanol and the mixture is stirred into 1.0 l of water. The crystalline precipitate is filtered off with suction, washed with water, air-dried and then uracrystallized from methanol / dimethylformamide.
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Ausbeute 35,2 g (59 °/o d.Th.)» Zersetzungspunkt 232°C C28H48N6°4S2 (596,9)Yield 35.2 g (59 ° / o of theory) "decomposition point 232 ° C C 28 H 48 N 6 ° 4 S 2 (596,9)
Ber.: N 14,0 # S 10,7
Gef.: N 13,9 # S 10,5Calc .: N 14.0 # S 10.7
Found: N 13.9 # S 10.5
^-Benzylamino-o-(4-methylpiperazin-i-yl)-benzol-1,3-disulfo säure-bis-cyclohexylamid^ -Benzylamino-o- (4-methylpiperazin-i-yl) -benzene-1,3-disulfo acid-bis-cyclohexylamide
Aus 53,3 g 4-Chlor-6-(J+-methylpiperazin-1-yl)-benzol-1,3-disulfosäure-bis-cyclohexylamid (0,1 Mol) analog Beispiel 1. Das Rohprodukt wird aus Isopropanol umkristallisier t.From 53.3 g of 4-chloro-6- (I + -methylpiperazin-1-yl) -benzene-1,3-disulfonic acid-bis-cyclohexylamide (0.1 mol) as in Example 1. The crude product is recrystallized from isopropanol.
Ausbeute 39,5 g (65 °/o d.Th.)f Schmelzpunkt 19^°C C30H^N5O4S2 (603,9)Yield 39.5 g (65 ° / o of theory) f melting point 19 ^ ° C C 30 H ^ N 5 O 4 S 2 (603.9)
Ber.:N11,6#S1O,6$
Gef. : N 11,6 ^έ S 10,6 % Ber.:N11,6#S1O,6$
Found: N 11.6 ^ έ S 10.6 %
4-(4-Pyridylmeth.ylamino)-6-(^-methylpiperazin-1-yl)-benzol-1,3-disulfosäure-bis-morpholid 4- (4-Pyridylmeth.ylamino) -6 - (^ - methylpiperazin-1-yl) -benzene-1,3-disulfonic acid-bis-morpholide
11,0 g 4-Chlor-6-(4»niethylpiperazin-1-yl)-benzol-1,3-disulfosäure-bis-morpholid-hydrochlorid (20 mMol) werden mit 20 ml 4-Pyridylniethylamin h Stunden bei 100 C gerührt. Nachfolgend trägt man die Reaktionsmischung in 0,2 1 Wasser ein und kristallisiert die kristalline Fällung aus Äthanol um.11.0 g of 4-chloro-6- (4 "niethylpiperazin-1-yl) benzene-1,3-disulfonic acid morpholide-bis-hydrochloride (20 mmoles) are stirred with 20 ml of 4-Pyridylniethylamin h hours at 100 C . The reaction mixture is then introduced into 0.2 l of water and the crystalline precipitate is recrystallized from ethanol.
Ausbeute: 7,9 g (65 °/o d.Th.), Schmelzpunkt 21S°C C25H36N6°6S2 + 1/2 C2H50H Yield: 7.9 g (65 ° / o of theory), mp 21S ° C C 25 H 36 N 6 ° 6 S 2 + 1/2 C 2 H 5 0H
6Ü9826/Ü9b96Ü9826 / Ü9b9
Ber. j N 14,O 5έ S 10,6 Gef. ι N 13,8 io S 10,4 #Ber. j N 14, O 5έ S 10.6 Gef. ι N 13.8 io S 10.4 #
4,6-Di- (4-methylpiperazin-i-yl)-benzol-1 , 3-disulfοsäure-bis-N-methylbenzylamid .4,6-Di- (4-methylpiperazin-i-yl) -benzene-1,3-disulfo acid-bis-N-methylbenzylamide .
15,4 g 4,6-Dichlorbenzol-i,3-disulfοsäure-bis-N-methylbenzylamid (30 mMol) werden mit 20 ml N-Methylpiperazin unter Rühren auf dem Dampfbad erwärmt. Bei Erreichen von ca. 80°C steigt die Innentemperatur spontan auf ca. 130°C, Man läßt unter weiterem Rühren auf 100°C abkühlen, versetzt die Reaktionsmischung dann mit 0,3 1 Wasser und kristallisiert die Fällung aus Äthanol um*15.4 g of 4,6-dichlorobenzene-i, 3-disulfoic acid-bis-N-methylbenzylamide (30 mmol) are mixed with 20 ml of N-methylpiperazine with stirring warmed up on the steam bath. When it reaches approx. 80 ° C it rises the internal temperature spontaneously increases to about 130 ° C., one leaves under cooling to 100 ° C. with further stirring, 0.3 l of water is then added to the reaction mixture and the precipitate crystallizes from ethanol to *
Ausbeute 17,4 g (91 $> d.Th.), Schmelzpunkt 124°C C32H44N6°4S2 (64o»9)Yield 17.4 g ( $ 91> of theory), melting point 124 ° C C 32 H 44 N 6 ° 4 S 2 ( 64o »9)
Ber. : N 13,1 # S10,0?o Gef. ζ N 13,1 io S 9,9 #Ber. : N 13.1 # S10.0? O Gef. Ζ N 13.1 io S 9.9 #
4,6-Di-(4-methylpiperazin-i-yl)-benzol-1,3-disulfosäure-bispyrrolidid 4,6-Di- (4-methylpiperazin-i-yl) -benzene-1,3-disulfonic acid bispyrrolidide
Aus 12,4 g 4,6-Dichlorbenzol-1,3-disulfosäure-bis-pyrrolidid (30 mMol) und 20 ml N-Methylpiperazin, analog BeispielFrom 12.4 g of 4,6-dichlorobenzene-1,3-disulfonic acid-bis-pyrrolidide (30 mmol) and 20 ml of N-methylpiperazine, analogous to the example
Ausbeute 11,8 g (70 $> d.Th.), Schmelzpunkt 195°C C24H4ON6°4S2 + 1/2 C2H Yield 11.8 g ( $ 70> of theory), melting point 195 ° C C 24 H 4O N 6 ° 4 S 2 + 1/2 C 2 H
Ber.: N 14,9 % S 11,3 Gef.: N 15t1 # S 11,3Calc .: N 14.9 % S 11.3 Found: N 15t1 # S 11.3
6UOi: - ■ / '.!<6U Oi : - ■ / '. ! <
^-Benzylamino-ö-(^-methylpiperazin-1-yl)-benzol-1,3-disulfo säure-bis-anilid^ -Benzylamino-ö - (^ - methylpiperazin-1-yl) -benzene-1,3-disulfo acid-bis-anilide
Aus 52,1 g 4-Chlor-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzol-1,3-di sulfosäure-bis-anilid (θ,1 Mol) und Benzylamin, analog Beispiel 1. Das Rohprodukt wird aus Äthanol umkristallisiert.From 52.1 g of 4-chloro-6- (4-methylpiperazin-1-yl) -benzene-1,3-di sulfonic acid bis-anilide (θ, 1 mol) and benzylamine, analogous to the example 1. The crude product is recrystallized from ethanol.
Ausbeute 28,3 S (^7 # d.Th.), Schmelzpunkt 211°CYield 28.3 S (^ 7 # of theory), melting point 211 ° C
Ber.: N 11,8 ^ S 10,8 ^
Gef.: N 11,6 # S 10,6 ^Calc .: N 11.8 ^ S 10.8 ^
Found: N 11.6 # S 10.6 ^
4-Benzy].amino-6-(4-methylpiperazin-i-yl)-benzol-1,3~disulfosäure-bis-pyrrolidid 4-Benzy] .amino-6- (4-methylpiperazin-i-yl) -benzene-1,3-disulfonic acid-bis-pyrrolidide
51,^ S ii-Chlor-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzol-1,3-disulfosäure-bis-pyrrolidid-hydrochlorid (0,1 Mol) werden analog Beispiel 1 mit Benzylamin umgesetzt und das Rohprodukt aus Äthanol umkristallisiert.51, ^ S ii-chloro-6- (4-methylpiperazin-1-yl) -benzene-1,3-disulfonic acid-bis-pyrrolidide hydrochloride (0.1 mol) are reacted with benzylamine as in Example 1 and the crude product is removed Recrystallized ethanol.
Ausbeute 3^,2 g (62 $> d.Th.), Schmelzpunkt 173°CYield 3 ^, 2 g (62 $> of theory), melting point 173 ° C
Ber. : N 12,8 Ji S 11,7
Gef.: N 12,6 ψ S 11,6Ber. : N 12.8 Ji S 11.7
Found: N 12.6 ψ S 11.6
ino-o-(^-methylpiperazin-1-yl)-benzol-1,3-disuiro säure-bis-pyrrolididino-o - (^ - methylpiperazin-1-yl) -benzene-1,3-disuiro acid-bis-pyrrolidide
6 ü y y 2 h· /6 ü y y 2 h /
•Μ-• Μ-
44,8 g 4-Pyrrolidino-6-chlorbenzol-1,3-disulfosäure-bis-pyrrolidid (O,1 Mol) werden rait 100 ml N-Methylpiperazin 2 Stunden bei 130OC gerührt. Die heiße Reaktionslösung wird nachfolgend in 1,0 1 Wasser eingerührt und die kristalline Fällung abgesaugt. Nach Waschen mit Wasser wird aus Äthanol umkristallisiert.44.8 g of 4-pyrrolidino-6-chlorobenzene-1,3-disulfonic acid bis-pyrrolidide (O, 1 mol) are stirred Rait 100 ml of N-methylpiperazine for 2 hours at 130 o C. The hot reaction solution is then stirred into 1.0 l of water and the crystalline precipitate is filtered off with suction. After washing with water, it is recrystallized from ethanol.
Ausbeute 3^,5 g (67 % d.Th.), Schmelzpunkt I83 - 184°C C23H37N5O4S2 (511,7)Yield 3 ^, 5 g (67% of theory), melting point 183-184 ° C, 23 H 37 N 5 O 4 S 2 (511.7)
Ber.: N 13,7 % S 12,5 $> Gef.: N 13,9 % S 12,6 #Calc .: N 13.7 % S 12.5 $> Found: N 13.9 % S 12.6 #
4-(2-Pyridylmethylamino)-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzo1-1 , 3-disul:f osäure-bis-pyrrolidid4- (2-Pyridylmethylamino) -6- (4-methylpiperazin-1-yl) -benzo1-1 , 3-disul: foic acid-bis-pyrrolidide
Aus 51,4 g 4-Ghlor-6-(4-methylpiperazin-1~yl)-benzol-1,3-disulfosäure-bis-pyrrolidid-hydrochlorid und 100 ml 2-Pyridylmethylamin, analog Beispiel 1. Das Endprodukt wird durch Umkristallisieren aus Äthanol gereinigt.From 51.4 g of 4-chloro-6- (4-methylpiperazin-1-yl) -benzene-1,3-disulfonic acid-bis-pyrrolidide hydrochloride and 100 ml of 2-pyridylmethylamine, analogous to Example 1. The end product is obtained by recrystallization Purified from ethanol.
Ausbeute 37,8 g (69 <fi d.Th.), Schmelzpunkt 208°C C25H36N6°4S2 (^8.7)Yield 37.8 g (69 <fi of theory), melting point 208 ° C C 25 H 36 N 6 ° 4 S 2 (^ 8 .7)
Ber. : N 15,3 °/> S 11,6 96 Gef. : N 15,5 56 S11,5#Ber. : N 15.3 ° /> S 11.6 96 Found: N 15.5 56 S11.5 #
4,6~Di-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzo1.-1,3-disulfοsäure-bisbenzylamid 4,6 ~ Di- (4-methylpiperazin-1-yl) -benzo1.-1,3-disulfo acid bisbenzylamide
Aus 16,5 g 4,6-Dichlorbenzol-1,3-disulfosäure-bis-benzylamid (30 mMol) und 20 ml N-Methylpiperazin, analog Beispiel 7· Das rohe Reaktionsprodukt wird zuerst aus Äthanol, dann aus Essigester umkristallisiert.From 16.5 g of 4,6-dichlorobenzene-1,3-disulfonic acid bis-benzylamide (30 mmol) and 20 ml of N-methylpiperazine, analogous to Example 7 The crude reaction product is recrystallized first from ethanol and then from ethyl acetate.
609826/0969609826/0969
Ausbeute 11,8 g (64 $ d.Th.), Schmelzpunkt 189°C.Yield 11.8 g (64 $ of theory), melting point 189 ° C.
Ber.:N13,7^S1O,5 Gef.: N 13,7 # S 10,6Calc .: N13.7 ^ S1O.5 Found: N 13.7 # S 10.6
Beispiel i4Example i4
4,6-Di-(4-methylpiperazin-i-yl)-benzol-1,3-disulfosäure-bispiperidid 4,6-Di- (4-methylpiperazin-i-yl) -benzene-1,3-disulfonic acid bispiperidide
Aus 13»6 g 4,6-Dichlorbenzol-1,3-disulfosäure-bis-piperidid (30 mMol) und 20 ml N-Methylpiperazin, analog Beispiel 7« Reinigung des Endproduktes durch Umkristallisieren aus Essigester. From 13 »6 g of 4,6-dichlorobenzene-1,3-disulfonic acid-bis-piperidide (30 mmol) and 20 ml of N-methylpiperazine, analogous to Example 7 « Purification of the end product by recrystallization from ethyl acetate.
Ausbeute 17,1 g (81 % d.Th.), Schmelzpunkt 203°C C26HUN6°4S2 (568,8)Yield 17.1 g (81 % of theory), melting point 203 ° C C 26 H U N 6 ° 4 S 2 (568.8)
Ber. : N 1*t,7 # S 11,2 % Gef. : N 14,5 °/> S 11 ,1 #Ber. : N 1 * t, 7 # S 11.2% Found: N 14.5 ° /> S 11, 1 #
h,6-Di-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzol-1,3-disulfosäure-bis-N-methylanilid h , 6-Di- (4-methylpiperazin-1-yl) -benzene-1,3-disulfonic acid-bis-N-methylanilide
Aus 14,6 g 4,6-Dichlorbenzol-i ,3-disulfosäure-bis-N-methylanilid (30 mMol) und 20 ml N-Methylpiperazin, analog Beispiel 7. Reinigung des Endproduktes durch Umkristallisieren aus Essigester.From 14.6 g of 4,6-dichlorobenzene-1,3-disulfonic acid-bis-N-methylanilide (30 mmol) and 20 ml of N-methylpiperazine, analogous to the example 7. Purification of the end product by recrystallization from ethyl acetate.
Ausbeute 16,8 g (91 </o d.Th.), Schmelzpunkt 175°C C3OH4ON6°4S2 <612'8)Yield 16.8 g (91 </ o of theory), melting point 175 ° C C 3O H 4O N 6 ° 4 S 2 < 612 ' 8 )
Ber.: N 13,7 # S 10,4 % Gef.: N 13,6 # S 10,6 % Calc .: N 13.7 # S 10.4 % Found: N 13.6 # S 10.6 %
609826/0969609826/0969
Beispiel 16Example 16
4-Benzylamino-6- (4-methylpiperazin-i -yl)-benzol-1 , 3-disulfosäure-bis-benzylamid 4-Benzylamino-6- (4-methylpiperazin-i -yl) -benzene-1,3-disulfonic acid-bis-benzylamide
55,6 g 6-Chlor-^-benzylaminobenzol-i,3-disulfosäure-bis-benzylamid (0,1 Mol) werden mit 100 ml N-Methylpiperazin 2 Stunden bei 120 C gerührt. Beim nachfolgenden Eingießen der heißen Reaktionslösung in 1,0 1 Wasser fällt das Reaktionsprodukt sofort kristallin aus. Das mit Wasser gewaschene und getrocknete Rohprodukt wird durch Umkristallisieren aus Äthanol gereinigt. 55.6 g of 6-chloro - ^ - benzylaminobenzene-i, 3-disulfonic acid bis-benzylamide (0.1 mol) with 100 ml of N-methylpiperazine for 2 hours stirred at 120.degree. During the subsequent pouring of the hot Reaction solution in 1.0 l of water, the reaction product immediately precipitates in crystalline form. The one washed with water and dried The crude product is purified by recrystallization from ethanol.
Ausbeute 52,5 g (85 $ d.Th.), Schmelzpunkt 2O6°C C32H37N5O4S2 (619,8)Yield 52.5 g (85 $ of theory), melting point 2O6 ° C C 32 H 37 N 5 O 4 S 2 (619.8)
Ber.: H 11,3 Ji S 10,4 Ji
Gef. : N 11 ,3 °/i>
S 10,3 0P Calc .: H 11.3 Ji S 10.4 Ji
Found:. N 11, 3 ° / i> S 10.3 0 P
Beispiel 17Example 17
4~Benzylamino-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzol-1,3-disulfosäure-bis-N-methylanilid 4 ~ Benzylamino-6- (4-methylpiperazin-1-yl) -benzene-1,3-disulfonic acid-bis-N-methylanilide
Aus 55»6 g 6-Chlor-4-benzylaminobenzol-1,3-disulfosäure-bis-N-methylanilid (0,1 Mol) und 100 ml N-M.ethylpiperazin, analog Beispiel 16.From 55 »6 g of 6-chloro-4-benzylaminobenzene-1,3-disulfonic acid-bis-N-methylanilide (0.1 mol) and 100 ml of N-M.ethylpiperazine, analogous to Example 16.
Ausbeute 48,3 S (78 % d.Th.), Schmelzpunkt 149°C C32H37N5O4S2 (619,8)Yield 48.3 S (78 % of theory), melting point 149 ° C C 32 H 37 N 5 O 4 S 2 (619.8)
Ber. : N 11 ,3 9& S 10,4 %
Gef.: N 11f5 # S 10,4 $Ber. : N 11, 3 9 & S 10.4%
Found: N 11 f 5 # S $ 10.4
60 98 26/096960 98 26/0969
Beispiel 18Example 18
4-(2-Pyridylmethylamino)-6-(4-rnethylpiperazin-1-yl)-benzo1-1,3-disulfosäure-bis-N-methylanilid 4- (2-Pyridylmethylamino) -6- (4-methylpiperazin-1-yl) -benzo1-1,3-disulfonic acid-bis-N-methylanilide
Aus 551 6 g 6-Chlor-4-(2-pyridylmethylamino)-benzol-1,3-disulfosäure-bis-N-methylanilid (θ, 1 Mol) und 100 ml N-Methylpiperazin, analog BeispielFrom 551 6 g of 6-chloro-4- (2-pyridylmethylamino) -benzene-1,3-disulfonic acid-bis-N-methylanilide (θ, 1 mol) and 100 ml of N-methylpiperazine, analogous to the example
Ausbeute 42,5 g (68 % d.Th.), Schmelzpunkt 155 - 156°CYield 42.5 g (68% of theory), melting point 155-156 ° C
Ber.: N 13,6$ S 10,3 y N 13i5 °h S 10,4Calc .: N 13.6 $ S 10.3 y N 13i5 ° h S 10.4
4-Benzylamino-6-(k-methylpiperazin-1-yl)-benzol-1,3-disulfosäure-bis-N-methyl-2-hydroxyäthylamid 4-Benzylamino-6- ( k- methylpiperazin-1-yl) -benzene-1,3-disulfonic acid-bis-N-methyl-2-hydroxyethylamide
42,1 g 4-Chlor-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzol-1,3-disulfosäui^e-bis-N-methyl-2-hydroxyäthylamid (0,1 Mol) werden analog Beispiel 1 mit Benzylamin umgesetzt und das Endprodukt durch Umkristallisieren aus Essigester gereinigt.42.1 g of 4-chloro-6- (4-methylpiperazin-1-yl) -benzene-1,3-disulfonic acid-bis-N-methyl-2-hydroxyethylamide (0.1 mol) are reacted analogously to Example 1 with benzylamine and the end product through Recrystallize from ethyl acetate.
Ausbeute 30,5 g (51 $ d.Th.)ι Schmelzpunkt 115 - 116°C C24H37N5O6S2 + 2 H2O (591,7) Yield 30.5 g (51 $ of theory) ι melting point 115-116 ° C C 24 H 37 N 5 O 6 S 2 + 2 H 2 O (591.7)
Ber.: C 48,5$ h6,9# N11,8% S 10,8 Ji' Gef.: Ο49,29έ Η6,89έ N 11,8 % S 10,6 #Calc .: C 48.5 $ h6.9 # N11.8% S 10.8 Ji ' Found: 49.29έ Η6.89έ N 11.8% S 10.6 #
Beispiel 20Example 20
4-Cyclohexylmethylamino-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzol-1,3-disulfosäure-bis-morpholid-hydrochlorid 4-Cyclohexylmethylamino-6- (4-methylpiperazin-1-yl) -benzene-1,3-disulfonic acid-bis-morpholide hydrochloride
6 0 9 8 2 6/09696 0 9 8 2 6/0969
Analog Beispiel 1, mit Cyclohexylmethylamin anstelle des Benzylamins. Die Reaktionslösung wird in 1 1 2n HCl eingetragen und das kristallin abgeschiedene Hydrochlorid nach Waschen mit Wasser und Trocknen bei 100°C aus Essigester-Äthanol (1:1) umkristallisiert.Analogous to Example 1, with cyclohexylmethylamine instead of benzylamine. The reaction solution is introduced into 1 1 of 2N HCl and the hydrochloride which separates out in crystalline form is washed with Water and drying at 100 ° C from ethyl acetate-ethanol (1: 1) recrystallized.
Ausbeute 42,5 g (68 % d.Th.), Schmelzpunkt 248 - 250°C C25H43N5O6S2 + HCl (622,3)Yield 42.5 g (68% of theory), melting point 248 - 250 ° C C 25 H 43 N 5 O 6 S 2 + HCl (622.3)
Ber.: N 11,3 % S 10,3 # Cl 5,7 0Jo
Gef.: N 11,2 96 S 10,2$ Cl 6,0 5εCalc .: N 11.3% S 10.3 # Cl 5.7 0 Jo
Found: N 11.2 96 S 10.2 $ Cl 6.0 5ε
Beispiel 21Example 21
6-(4-Methylpiperazin-1-yl)-4-tetrahydrofurfurylamino-benzol-1,3-disulfonamid-bis-N-raethylanilid 6- (4-methylpiperazin-1-yl) -4-tetrahydrofurfurylamino-benzene-1,3-disulfonamide-bis-N -raethylanilide
54,8 g 4-Chlor~6-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzol-1,3-disulfosäure-bis-N-methylanilid (0,1 Mol) werden mit 100 ml Tetrahydro fur fury larnin 2 Stunden auf 110°C erwärmt und die Reaktionslösung dann in 1,5 1 Wasser eingetragen. Die kristalline Fällung wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, auf dem Dampfbad getrocknet und aus Essigester umkristallisiert.54.8 g of 4-chloro-6- (4-methylpiperazin-1-yl) -benzene-1,3-disulfonic acid-bis-N-methylanilide (0.1 mol) are heated to 110 ° C. in 2 hours with 100 ml of tetrahydrofuran and the reaction solution is then introduced into 1.5 l of water. The crystalline precipitation is filtered off with suction, washed with water, dried on the steam bath and recrystallized from ethyl acetate.
Ausbeute 35,8 g (58 c/> d.Th.), Schmelzpunkt 1^7 - 148°C C3OH39N5°5S2 <613·8)Yield 35.8 g (58 c /> of theory), melting point 1 ^ 7 - 148 ° C C 3O H 39 N 5 ° 5 S 2 < 613 8 )
Ber. : N11t4# S 10,4 ?έ
Gef. : N 11,2 i> S 10,5 #Ber. : N11 t 4 # S 10.4? Έ
Found: N 11.2 i> S 10.5 #
^-Cyclohexylamino-o-(4-metliylpiperazin-1-yl)-benzol-1,3-disulf ο säure-bis- is obutylaofid-hydro chlor id^ -Cyclohexylamino-o- (4-methylpiperazin-1-yl) -benzene-1,3-disulf ο acid-bis- is obutylaofid-hydrochloride
51,8 g 4-Chlor-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzol-1,3-disulfo-51.8 g of 4-chloro-6- (4-methylpiperazin-1-yl) -benzene-1,3-disulfo-
609826/0 96 9609826/0 96 9
säure-bis-isobutylamid-hydrochlorid (0,1 Mol) werden mit 80 ml Cyclohexylamin 2 Stunden bei 110°C gerührt und die Reaktionslösung dann in 2 1 1n HCl eingetragen. Die kristalline Fällung wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und das nutschfeuchte Rohprodukt aus Äthanol umkristallisiert.acid-bis-isobutylamide hydrochloride (0.1 mol) with 80 ml Cyclohexylamine was stirred for 2 hours at 110 ° C. and the reaction solution was then introduced into 2 1 1N HCl. The crystalline precipitation is suctioned off, washed with water and the moist Crude product recrystallized from ethanol.
Ausbeute 44,5 g (77 % d.Th.)» Schmelzpunkt 245 - 246°C C25H45N5°4S2 + HC1 Yield 44.5 g (77% of theory). Melting point 245-246 ° C, 25 H 45 N, 5 ° 4 S 2 + HC1
Ber.: N 12,1% S 11,1% Cl 6,1%
Gef.: N 12,0 % S 11,1 % Cl 6,3 %Calc .: N 12.1% S 11.1% Cl 6.1%
Found: N 12.0% S 11.1% Cl 6.3%
4-Benzylamino-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzol-1,3-disulfosäure-bis-isobutylamid 4-Benzylamino-6- (4-methylpiperazin-1-yl) -benzene-1,3-disulfonic acid-bis-isobutylamide
Analog Beispiel 22, mit Benzylamin anstelle des Cyclohexylamine. Die Reaktionslösung wird in 1,5 1 Wasser eingetragen und das kristallin abgeschiedene Rohprodukt durch Umkristallisieren aus Isopropanol gereinigt.Analogous to Example 22, with benzylamine instead of cyclohexylamine. The reaction solution is introduced into 1.5 l of water and the crystalline precipitated crude product is purified by recrystallization from isopropanol.
Ausbeute 4o,O g (72 % d.Th.), Schmelzpunkt 1690CYield 4o, O g (72% of theory), melting point 169 0 C
Ber.: N 12,7 % S 11,6%
Gef.: N 12,4 % S 11,6 %Ber .: N 12.7% S 11.6%
Found: N 12.4% S 11.6%
4-(2-Chlorbenzylamino)-6~(4-methylpiperazin-1-yl)-benzol-1,3 disulfosäure-bis-hexamethylenimid-hydrochlorid4- (2-chlorobenzylamino) -6 ~ (4-methylpiperazin-1-yl) -benzene-1,3 disulfonic acid-bis-hexamethyleneimide hydrochloride
57,0 g 4-Chlor-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzol-1,3-disulfo säure-bis-hexaraethylenimid-hydrochlorid (0,1 Mol) werden mit57.0 g of 4-chloro-6- (4-methylpiperazin-1-yl) -benzene-1,3-disulfo acid-bis-hexaraethyleneimide hydrochloride (0.1 mol) are with
609826/0969609826/0969
80 ml 2-Chlorbenzylamin 3 Stunden bei 110 C gerührt. Die warme Reaktionslösung wird dann, mit 0,3 1 Äthanol verdünnt und die Mischung in 1,5 1 2n HCl eingerührt. Das kristallin abgeschiedene Hydrochlorid wird durch Umkristallisieiei aus Äthanol-Essigester (1:1) gereinigt.80 ml of 2-chlorobenzylamine were stirred at 110 ° C. for 3 hours. The heat The reaction solution is then diluted with 0.3 l of ethanol and the mixture is stirred into 1.5 l of 2N HCl. The crystalline deposited Hydrochloride is made by recrystallization from ethanol / ethyl acetate (1: 1) cleaned.
Ausbeute 38,2 g (56 $> d.Th.), Schmelzpunkt 176 - 1780C °4S2 + HC1 Yield 38.2 g (56 $> of theory), melting point 176-178 ° C 0 4 S 2 + HC1
Ber.: N 10,4 # S 9,5 °h Cl 10,5 %
Gef.: N 10,2 ?6 S 9,6 # Cl 10,8 ^Calc .: N 10.4 # S 9.5 ° h Cl 10.5 %
Found: N 10.2? 6 S 9.6 # Cl 10.8 ^
^-Benzylamino-o-^-methylpiperazin-1-yl)-benzol-1,3-disulfosäure-bis-hexamethylenimid-hydrochlorid ^ -Benzylamino-o - ^ - methylpiperazin-1-yl) -benzene-1,3-disulfonic acid-bis-hexamethyleneimide hydrochloride
Analog Beispiel 24, mit Benzylamin anstelle des 2-Chlorbenzyl amins.Analogous to Example 24, with benzylamine instead of 2-chlorobenzyl amines.
Ausbeute 51,8 g (81 $> d.Th.), Schmelzpunkt 137 - 138°C C30H45N5O4S2 + HCl (640,3)Yield 51.8 g (81 $> of theory), melting point 137 - 138 ° CC 30 H 45 N 5 O 4 S 2 + HCl (640.3)
Ber.: N 10,9 % S 10,0 $ Cl 5,5 #
Gef.: N 11,0 0Jo S 9,9 % Cl 5,8 #Calc .: N 10.9% S 10.0 $ Cl 5.5 #
Found: N 11.0 0 Jo S 9.9 % Cl 5.8 #
6-(4-Methylpiperazin-1-yl)-4-piperonylaminobenzol-1,3-disulfo säure-bis-pyrrolidid6- (4-methylpiperazin-1-yl) -4-piperonylaminobenzene-1,3-disulfo acid-bis-pyrrolidide
Analog Beispiel 10, mit 80 ml Piperonylamin anstelle des Benzylamins. Das aus Äthanol umkristallisierte und bei 80°C getrocknete Reaktionsprodukt enthält ein halbes MoläquivalentAnalogous to Example 10, with 80 ml of piperonylamine instead of the benzylamine. The recrystallized from ethanol and dried at 80 ° C Reaction product contains half a molar equivalent
609828/Q969609828 / Q969
Kristall-Äthanol.Crystal ethanol.
Ausbeute 37,3 S (61 % d.Th.), Schmelzpunkt 118°C und Gasentw.Yield 37.3 S (61 % of theory), melting point 118 ° C and gas dev.
C27H37N5O6S2 + 1/2 C2H5OH (614,9)C 27 H 37 N 5 O 6 S 2 + 1/2 C 2 H 5 OH (614.9)
Ber. : N 1 1 , 4 $ S 10,4 5έ
Gef.: N 11,fc # S 10,5 #Ber. : N 1 1, 4 $ S 10.4 5έ
Found: N 11, fc # S 10.5 #
6-(4-Methylpiperazin-1-yl)-^-(3-phenylpropylamino)-benzol-1 , 3-d.isulfosäure-bis-morpholid-hydrochlorid6- (4-Methylpiperazin-1-yl) - ^ - (3-phenylpropylamino) -benzene-1 , 3-disulfonic acid bis-morpholide hydrochloride
Analog Beispiel 1, mit 3-Phenylpropylamin anstelle des Benzylamins und einer Reaktionstemperatur von 120C.Analogous to Example 1, with 3-phenylpropylamine instead of benzylamine and a reaction temperature of 120C.
Ausbeute ^5,8 g (7I % d.Th.), Schmelzpunkt 1670C und Gasentw. Beispiel 28 ^ Yield 5.8 g (7I% of theory), melting point 167 0 C, and evolution of gas. Example 28
4-Benzylamino-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzol-1,3-disulfosäure-bis-(^-phenyl-piperazid) 4-Benzylamino-6- (4-methylpiperazin-1-yl) -benzene-1,3-disulfonic acid-bis - (^ - phenyl-piperazid)
66,0 g 4-Chlor-(^-meth^^lpiperazin-1-yl)-benzol-1,3-disulfosäure-bis-(4-phenyl-piperazid) (0,1 Mol) werden mit 130 ml Benzylamin 2 Stunden auf 110 C erwärmt und die Reaktionslösung nachfolgend in 0,6 1 Wasser eingerührt. Nach dem Absaugen und Vaschen mit Wasser wird die nutschfeuchte Fällung aus Äthanol-Dimethylformamid (ca. 3*Ό umkristallisiert.66.0 g of 4-chloro - (^ - meth ^^ lpiperazin-1-yl) -benzene-1,3-disulfonic acid-bis- (4-phenyl-piperazid) (0.1 mol) are heated to 110 ° C. with 130 ml of benzylamine for 2 hours and the reaction solution subsequently stirred into 0.6 l of water. After suctioning off and washing with water, the moist precipitate is removed Ethanol dimethylformamide (approx. 3 * Ό recrystallized.
Ausbeute 38,5 g (53 $> d.Th.), Schmelzpunkt 201-202°C Beispiel 29 Yield 38.5 g (53 $> of theory), melting point 201-202 ° C. Example 29
609826/096 9609826/096 9
^-Benzylamino-ö- (4-meth.ylpiperazin.-1 -yl) -benzol- 1 , 3-disulfosäure-bis-(2-chlorbenzylamid) ^ -Benzylamino-ö- (4-meth.ylpiperazin.-1 -yl) -benzene- 1, 3-disulfonic acid-bis- (2-chlorobenzylamide)
Aus 61,8 g 4-Chlor-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzol-1,3-disulfosäure-bis-(2-chlorbenzylamid) (0,1 Mol) und Benzylamin, analog Beispiel 28.From 61.8 g of 4-chloro-6- (4-methylpiperazin-1-yl) -benzene-1,3-disulfonic acid bis (2-chlorobenzylamide) (0.1 mol) and benzylamine, analogous to Example 28.
Ausbeute 48,8 g (71 cß> d.Th.), Schmelzpunkt 20k°C Beispiel 30 Yield 48.8 g (71 c ß> d.Th.), melting point 20k ° C Example 30
6-(4-Methylpiperazin-1-yl)-4-morpholinobenzol-1,3-disulfosäurebisis obutyl amid6- (4-methylpiperazin-1-yl) -4-morpholinobenzene-1,3-disulfonic acid bisis obutyl amide
Analog Beispiel 22, mit Morpholin anstelle des Cyclohexylamine. Nach dem Eintragen der Reaktionslösung in Wasser wird die Fällung aus Äthanol umkristallisiert.Analogous to Example 22, with morpholine instead of cyclohexylamine. After the reaction solution has been introduced into water, the precipitate is recrystallized from ethanol.
Ausbeute 33,5 g (63 0J0 d.Th.)» Schmelzpunkt 180°C Beispiel 31 Yield 33.5 g (63 0 J 0 of theory) »melting point 180 ° C. Example 31
6-(4~Methylpiperazin-1-yl)-h-. tetrahydrofurfurylaminobenzol-1,3^dIsUIfosäure-bis-(4-phenyl-piperazid) 6- (4 ~ methylpiperazin-1-yl) - h-. tetrahydrofurfurylaminobenzene-1,3 ^ disulfonic acid bis (4-phenyl-piperazid)
Analog Beispiel 28, mit Tetrahydrofurfurylarain anstelle des Benzylamins. Das Rohprodukt wird zuerst aus Äthanol-Essigester (1:1) und dann aus Nitromethan umkristallisiert.Analogously to Example 28, with tetrahydrofurfurylarain instead of Benzylamine. The crude product is first recrystallized from ethanol / ethyl acetate (1: 1) and then from nitromethane.
Ausbeute 28,0 g (39 # d.Th,), Schmelzpunkt 14O-142°C " Beispiel 32 Yield 28.0 g (39 # of theory), melting point 140-142 ° C. " Example 32
^-Benzylamino-o-(4-methylpiperazin-i-yl)-benzol-1,3-disulfosäure-bis-(i,2,3,4-tetrahydro-isochinolid) ^ -Benzylamino-o- (4-methylpiperazin-i-yl) -benzene-1,3-disulfonic acid-bis- (i, 2,3,4-tetrahydro-isoquinolide)
6 09826/0 9696 09826/0 969
60,1 g ^-Chlor-o-(4-methylpiperazin-i-yl)-benzol-1,3-disulfosäure-bis-(i,2,3,4-tetrahydro-isochinolid) (0,1 Mol) und 100 ml Benzylamin werden 2 Stunden auf 110 C erwärmt. Nach dem Eintragen der Reaktionslösung in 0,6 1 Wasser wird die kristalline Fällung abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Nitromethan umkristallisiert.60.1 g ^ -Chlor-o- (4-methylpiperazin-i-yl) -benzene-1,3-disulfonic acid-bis- (i, 2,3,4-tetrahydro-isoquinolide) (0.1 mol) and 100 ml of benzylamine are heated to 110 ° C. for 2 hours. After this Introducing the reaction solution in 0.6 l of water, the crystalline precipitate is filtered off with suction, washed with water, dried and recrystallized from nitromethane.
Ausbeute 4o,5 g (60 # d.Th.), Schmelzpunkt i8*f°C Beispiel 33 Yield 40.5 g (60 # of theory), melting point 18 * f ° C. Example 33
^-Benzylamino-6-(4-methylpiperazin-i-yl)-benzol-1,3-disulfosäure-bis-(2-äthoxyäthylamid) ^ -Benzylamino-6- (4-methylpiperazin-i-yl) -benzene-1,3-disulfonic acid-bis- (2-ethoxyethylamide)
55»O g 't-Chlor-6-(^-methylpiperazin-1-yl)-benzol~1,3-disulfosäure-bis-(2-äthoxyäthylamid)-hydrochlorid (0,1 Mol) werden mit 80 ml Benzylamin 2 Stunden auf 110 C erwärmt, die Reaktionslösung nachfolgend in 0,6 1 Wasser eingetragen und die kristalline Fällung, nach Waschen mit Wasser, aus Äthanol umkristallisiert, 55 »O g 't-chloro-6 - (^ - methylpiperazin-1-yl) benzene 1,3-disulfonic acid bis (2-ethoxyethylamide) hydrochloride (0.1 mol) are heated to 110 ° C. with 80 ml of benzylamine for 2 hours, the reaction solution is then added to 0.6 l of water and the crystalline solution Precipitation, after washing with water, recrystallized from ethanol,
Ausbeute 32,6 g (56 % d.Th.), Schmelzpunkt 15^-155°C Beispiel 3^ Yield 32.6 g (56 % of theory), melting point 15 ^ -155 ° C. Example 3 ^
6- (4-Methylpiperazin-1 -yl)-4-piperid.iriobenzol-1 , 3-disulf osäure-bis-(2-äthoxyäthylamid) 6- (4-Methylpiperazin-1 -yl) -4-piperid.iriobenzol-1, 3-disulfonic acid bis (2-ethoxyethylamide)
Analog Beispiel 33, mit Piperidin anstelle des Benzylamins und 2 Stunden Rückfluß.Analogously to Example 33, with piperidine instead of the benzylamine and reflux for 2 hours.
Ausbeute ^3,8 g (78 # d.Th.), Schmelzpunkt 1680CYield ^ 3.8 g (78 # of theory), melting point 168 ° C.
609826/0969609826/0969
- 3Θ -- 3Θ -
Beispiel 35Example 35
4-Benzylamino-6-(4-methylpiperazin-i-yl)-benzol-1,3-disulfosäure-bis-N-methylfurfurylamid-lrydrochlorid 4-Benzylamino-6- (4-methylpiperazin-i-yl) -benzene-1,3-disulfonic acid-bis-N-methylfurfurylamide-Iryrochloride
59,4 g 4-Chlor-6-(4-methylpiperazin-i-yl)-benzol-1,3-disulfosäure-bis-N-methylfurfurylamid (0,1 Mol) werden mit 120 ml Benzylarain 2 Stunden auf 110 C erwärmt. Die Reaktionslösung wird in 1,0 1 1n HCl eingetragen, die amorphe Fällung dekantierend abgetrennt, aus Äthanol/in HCl (1:1O) umgefällt und das kristalline Rohprodukt aus Äthanol umkristallisiert.59.4 g of 4-chloro-6- (4-methylpiperazin-i-yl) -benzene-1,3-disulfonic acid-bis-N-methylfurfurylamide (0.1 mol) are heated to 110 ° C. with 120 ml of benzylarain for 2 hours . The reaction solution is introduced into 1.0 1 1N HCl, the amorphous precipitate is separated off by decanting, reprecipitated from ethanol / in HCl (1: 10) and the crystalline crude product is recrystallized from ethanol.
Ausbeute 43,5 S (&5 ¥> d.Th.), Schmelzpunkt 165-166°CYield 43.5 S (& 5 ¥> of theory), melting point 165-166 ° C
6O98 2.i/0 9-6 96O98 2.i / 0 9-6 9
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