DE2454950C2

DE2454950C2 - Verfahren zur Herstellung von 2-Aminobutan-1-ol und von dessen Säureanlagerungssalzen

Info

Publication number: DE2454950C2
Application number: DE2454950A
Authority: DE
Inventors: Ernesto Milano Oppici
Original assignee: GRUPPO LEPETIT SpA MILANO IT
Current assignee: GRUPPO LEPETIT SpA MILANO IT
Priority date: 1973-11-29
Filing date: 1974-11-20
Publication date: 1984-07-12
Also published as: CA1043815A; DE2454950A1; JPS5088013A; BR7409987A; US3953513A; PL97343B1; FR2253009A1; JPS5915901B2; ZA747490B; RO69264A; FR2253009B1; GB1438125A; SU556723A3; NL7415257A; DD117067A5

Description

2-Aminobutan-l-ol übertragen.

Die meisten der bisher bekannten Methoden zur Synthese von Λ-Aminoalkoholderivaten bestehen im wesentlichen darin, daß man die entsprechenden «-Nitroalkohole katalytisch reduziert.

Wenn auch die Ausbeuten dieser Reduktionsstufe im allgemeinen ganz gut waren, so war doch die Herstellung der als Ausgangsmaterialien verwendeten Λ-Nilroalkoholc sehr umständlich und schwierig, besonders bei dor Synthese der niederen Glieder dieser Reihe, die durch Umsetzung eines entsprechenden 1-Nitroalkans mit Formaldehyd unter solchen Bedingungen hergestellt werden, die denen einer Aldol-Kondensation ähnlich sind (vgl. z. B. DL-PS 38 516 und J. D. Roberts und M. C. Caserio. Basic Principles of Organic Chemistry, Seite 680, Verlag W. A. Benjamin Inc., New York-A.msterdamm 1965). Die Nitroalkanole sind jedoch stark wärmeempfindliche Flüssigkeiten und können nicht vorteilhaft durch Destillation aus dem Reaktionsmedium gewonnen werden.

Weiterhin war auch die Herstellung der 1-Nitroalkane, aus denen die Nitroalkanole hergestellt wurden, schwierig, da geeignete Verfahren, durch die die NO₃-G ruppe ausschließlich an der gewünschten Stelle einer Alkylkette eingeführt wird, nicht existieren. Tatsächlich ist die Nitrierung eines Alkans eine unspezifische Reaktion mit einem Radikal-Mechanismus, bei der als Endprodukt komplexe Gemische von mono- und polysubstituierten Derivaten erhalten werden, die sogar eine geringere Anzahl von Kohlenstoffatomen als das Ausgangsalkan aufweisen können, und die nur mit großen Schwierigkeiten durch fraktionierte Destillation isoliert werden können.

Daher weisen die bekannten Verfahren zur Herstellung von Λ-Arninoalkoholen verschiedene Nachteile auf, die sie — hauptsächlich im Hinblick auf den Verlust an brauchbaren Ausgangs- und Zwischenprodukten und die Notwendigkeit, unter genau kontrollierten Bedingungen zu arbeiten, mit anderen Worten, im Hinblick auf die geringen Gesamtausbeuten — unwirtschaftlich machen.

Andererseits ist ein bequemes Verfahren zur Herstellung von 2-Aminobuian-1-ol sehr erwünscht, besonders wenn man berücksichtigt, daß diese Verbindung die wichtigste Schlüsselverbindung zur Herstellung der bekannten antituberkulösen Verbindung( + )-N,N'-Bis-(1-hydroxy-2-butyl)-1,2-diaminoäthan (Ethambutol) ist.

Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein einfaches und brauchbares Verfahren zur Herstellung von 2-Aminobutan-1 -öl der vorstehenden Formel I bereitzustellen.

Im erfindungsgemäßen Verfahren werden als Ausgangsstoffe leicht zugängliche Verbindungen verwendet, und die Umwandlung einer Zwischenverbindung in eine zweite Zwi^chenverbindung nach dem nachstehend näher erläuterten Reaktionsschema erfolgt so glatt, daß das Endprodukt in Ausbeuten erhalten wird, die im allgemeinen über 75% liegen.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch das folgende dreistufige Reaktionsschema dargestellt werden:

1) CH₃-CH₂-CH- \

-CH₂

-CH₂-OH

(Π)

> CH₃-CH₂-CH-CH₂-Ο —CH₂-<f

OH

(ΠΙ)

2) CH₃-CH₂-CH-CH₂-O-CH₂-^ OH

(ΙΠ)

CHj-CH₂-CH-CH₂-O-CH₂

CH₃

OV)

3) CH₃-CH₂-CH-CH₂-Ο —CH₃-/~\ > CH₃-CH₃-CH-CH₂OH

NH₂

~ Uli]

worin Hal ein Chlor- oder Bromatom bedeutet.

In Stufe 1) nach dem vorstehenden Reaktionsschema wird 1.2-Epoxybutan in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, z. B. Benzol, Äthylacetat, Diäthyläther oder Tetrahydrofuran mit Benzylalkohol umgesetzt. Es kann auch vorteilhaft ein Überschuß des Alkohols selbst als Lösungsmittel verwendet werden, wobei dann gewöhnlich ein Überschuß von etwa 5 bis etwa 7 Moläquivalcntcn des Alkohols eingesetzt wird. Um die Kondensation zu beschleunigen, ist eine katalytische Menge eines basischen Katalysators, z. B. eines Alkalimetalls, erforderlich. Die Kondensation erfolgt bei etwa 140 bis etwa 170"C.

Die Umsetzung ist im allgemeinen innerhalb von 2 bis 4 Stunden abgeschlossen, worauf dann die erhaltene Verbindung der Formel 111 gemäß Stufe 2) des vorstehenden Rcaklionsschemas mit einem geringen Überschuß eines Halogenids der p-Toluolsulfonsäure, verzugsweise p-Toluolsulfonylchlorid, in Berührung gebracht wird. Die Gegenwart einer Base ist in diesem Fall erforderlich, um die sich im Verlauf der Umsetzung bildende Halogenwasserstoffsäure zu binden. Geeignete basische Mittel für diesen Zweck sind die tertiären organischen stickstoffhaltigen Basen, z. B. die Trialkylamine, deren Alkylgruppen 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen. Vorzugsweise werden jedoch Pyridin oder dessen Methylderivate eingesetzt, da diese Verbindungen sowohl als Säurebindungsmittel als auch als Lösungsmitte! wirken. Die Sulfonylierung wird bei Temperaturen von etwa —5 bis etwa +20"C durchgeführt und ist innerhalb etwa 24 Stunden abgeschlossen. Die dabei erhaltene Verbindung IV wird sodann gemäß Stufe 3) nach dem vorstehenden Reaktionsschema in einem geschlossenen System unter Druck bei einer Temperatur von etwa 95 bis etwa 120"C in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, das vorzugsweise aus aliphatischen Alkanolcn mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Tetrahydrofuran

oder Dioxan besteht, mit einem großen molaren Überschuß an gasförmigem Ammoniak, z. B. einem etwa 40- bis 60-molaren Überschuß und während etwa 4 bis etwa 8 Stunden, umgesetzt. Während dieser Stufe wächst der Ammoniakdruck anfänglich und fällt dann etwas, nachdem die Ammoniakaufnahme beendet ist. Das Reaktionsgemisch wird anschließend gekühlt, mit einer mindestens äquimolaren Menge eines Alkalimetallhydroxids gemischt und dann mehrmals mit Benzol extrahiert. Die gesammelten Benzolextrakte werden anschließend mit einer großen Menge einer kalter, wäßrigen Lösung von Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Der saure Extrakt wird dann etwa 2 bis 4 Stunden am Rückfluß erhitzt, bis sich ein öl abtrennt, das im wesentlichen aus einem Benzylhalogenid besteht. Dieses Öl wird durch Dampfphascndestillation aus dem Reaktionsgemisch entfernt. Der Rückstand wird nach an sich bekannten Methoden aufgearbeitet, wobei das 2-Aminobutan-1-ol in Form seines Hydrochlorids erhalten wird. Aus diesem Hydrochlorid kann die freie Base nach üblichen Verfahren, beispielsweise durch Behandlung des Hydrochlorids mit einer äquimolaren Menge einer Base, z. B. eines Alkalimetallhydroxids, hergestellt werden. Aus dem vorstehenden Reaktionsschema ergibt sich, daß das 2-Aminobutan-l-ol oder dessen Säureanlagerungssalze im allgemeinen als ein Gemisch der beiden möglichen optisch aktiven Isomeren erhalten werden, was auf die Gegenwart des asymmetrischen Kohlenstoffatoms, an das die Aminogruppe gebunden ist, zurückzuführen ist.

Dieses Isomerengemisch kann anschließend in die beiden reinen optisch aktiven Isomeren aufgetrennt werden. Diese Auftrennung erfolgt nach an sich bekannten Verfahren, beispielsweise über die Bildung unterschiedlich löslicher Salze mit optisch aktiven Säuren. Geeignete Säuren sind z. B. Mandelsäure, Apfelsäure, Kampfersulfonsäure oder Glutaminsäure. Die erhaltenen Salze können durch fraktionierte Kristallisation getrennt werden, und die freien reinen optisch aktiven Isomeren können aus dem entsprechenden Salz durch Umsetzung mit einer geeigneten Menge eines alkalischen Mittels gewonnen werden.

Das folgende Beispiel erläutert eine bevorzugte Ausführungslorm des erfindungsgemäßen Verfahrens.

Beispiel

Herstellung von 2-Aminobutan-l-öl

A) l-Benzyloxy-buian-2-ol

In einen Kolben, der 3600 g (33,3 Mol) Benzylalkohol enthielt, wurden unter einer Stickstoffatmosphäre 15,4 g

bo (0,67 Mol) Natrium eingebracht. Nachdem sich das Natrium gelöst hatte, wurde die Temperatur auf 160°C gebracht, und es wurden dann 481 g (6,7 Mol) 1,2-Epoxybutan tropfenweise zugesetzt. Während der etwa 2-stündigen Zugabe wurde die Temperatur auf 160°C gehalten. Anschließend wurde die Temperatur auf 120°C herabgesetzt und das überschüssige 1,2-F.poxybutan a^destillicri. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit 33,8 g (0,335 Mol) konzentrierter Schwefelsäure und 36 ml Wasser versetzt und das erhaltene feste Natriumsulfat

b5 durch Filiration entfernt. Das Filtrai wurde unter vermindertem Druck destilliert, und mau erhielt reines i-Ben/yloxy-butan-2-ol in einer Ausbeute von 90% mit einem Siedepunkt von 128 bis 132"C bei 8 mbar.

B) 1 -Benzyloxy-butan-2-ol-p-toluolsulfonai

Eine Lösung von 1000 g (5,45 Mol) l-Benzyloxy-butan-2-ol in 2000 ml Pyridin wurde im Verlauf von etwa 30 Minuten bei Raumtemperatur mit 1170 g (b.04 Mol) p-Toluolsulfonylchlorid versetzt, das in kleinen Anteilen zugesetzt wurde. Während der Zugabe stieg die Temperatur, wurde jedoch durch Kühlen des Reaktionsgemi- ■> sches von außen durch Umlauf von Eiswasser bei Raumtemperatur gehalten. Anschließend wurde die Lösung 16 bis 20 Stunden lang kräftig gerührt, wobei immer Raumtemperatur eingehalten wurde. Nach Kühlen auf 0⁰C wurde die Lösung in Eiswasser gegossen, worauf sich ein öl abtrennte, das durch Dekantieren von der wäßrigen Phase abgetrennt wurde. Die zurückbleibende wäßrige Phase wurde zweimal mit Benzol extrahiert. Dann wurde die ölphase mit den beiden Benzolphasen vereinigt, und die erhaltene Benzollösung wurde auf etwa 10⁰C gekühlt. Diese organische Lösung wurde anschließend zuerst mit konzentrierter Salzsäure, dann mit einer gesättigten Lösung von Natriumbicarbonat und schließlich mit Wasser gewaschen, und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillation des Lösungsmittels wurde ein Rückstand erhalten, der aus 1 -Benzyl-oxy-butan-2-ol-p-toluolsulfonat bestand und der sich bei der Destillation zersetzte. Die Ausbeute in dieser Stufe betrug 100%.

C) 2-Aminobutan-l-ol

Ein Autoklav wurde mit 2700 ml Äthanol und 900 g (2.7 Mol) l-Benzyloxy-biitan-2-ol-p-toluolsulfonat beschickt, und anschließend wurden 800 g (47 Mol) gasförmiges Ammoniak zugesetzt, bis ein Druck von etwa 4,9 bar erreicht war. Man ließ die Temperatur auf etwa 100 bis 110⁰C steigen, während das Reaktionsgemisch gerührt und ein Ammoniakdruck von 24,5 bis 25,5 bar erreicht wurde. Dieser Ammoniakdruck fiel auf 21,6 bis 22,6 bar ab, nachdem die Ammoniakaufnahme beendet war. Anschließend ließ man das Reaktionsgemisch abkühlen und entfernte das nicht umgesetzte Ammoniak. Der erhaltene Rückstand wurde in einen Kolben gegossen, unter Vakuum konzentriert und in einer Lösung von 116 g (2,9 Mol) Natriumhydroxid in 665 ml Wasser gelöst. Die wäßrig-alkaiische Lösung wurde wiederholt mit Benzol extrahiert, und die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und anschließend dreimal mit 600 ml einer kalten 25%igen wäßrigen Lösung von Salzsäure extrahiert. Die sauren Extrakte wurden mkeinander vereinigt, und das erhaltene Gemisch wurde 2 bis 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt.

Während dieser Stufe trennte sich ein öl ab. das aus Benzylchlorid bestand und aus dem Reaktionsgemisch durch Dampfphasendestillation entfernt wurde. Die zurückbleibende wäßrige Phase wurde anschließend unter Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt, der erhaltene ölige Rückstand mit Benzol extrahiert und die Benzollösung auf etwa 5⁰C gekühlt, bis sich ein fester kristalliner Niederschlag bildete, der durch Filtration abgetrennt und über Phosphorpentoxid getrocknet wurde. Die Ausbeute in dieser Stufe betrug 77%. Die erhaltene Verbindung war das Hydrochlorid von 2-Aminobutan-1 -öl mit einem Schmelzpunkt von 78 bis 8O⁰C.

Um das freie 2-Amino-butan-l-ol zu erhalten, wurden l!03ml absolutes Äthanol mit 46,2 g (1,122MoI) Natriumhydroxid versetzt, und das erhaltene Gemisch wurde unter Rückfluß erhitzt, bis sich das Natriumhydroxid gelöst hatte. Diese warme Lösung wurde im Verlauf von etwa 30 Minuten unter Rühren mit 144,5 g (1,122MoI) 2-Aminobutan-l-ol-hydrochlorid versetzt und dann wieder auf etwa —10°C gekühlt. Das sich bildende Natriumchlorid wurde durch Filtration abgetrennt, und das Filtrat wurde unter Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt. Der Rückstand wurde unter vermindertem Druck destilliert, wobei das 2-Aminobutan-l-ol in einer Ausbeute von 98,5% und mit einem Siedepunkt von 178°C erhalten wurde.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 2-Aminobutan-l -öl der Formel CH₃-CH₂-CH-CHjOH NH₂

0)

und von dessen Säureanlagerungssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man 1,2-Epoxybutan der Formel

CH₃-CH₂-CH- \

-CH,

(Π)

bei etwa 140 bis etwa 170° C, gegebenenfalls in einem organischen Lösungsmitte!, in Gegenwart eines basischen Katalysators mit Benzylalkohol umsetzt, das erhaltene 1-Benzyloxy-butan-2-ol der Formel

CH₃-CH₂-CH-CH₂-O-CH₂-OH

bei etwa —5 bis etwa +20⁰C in Gegenwart einer tertiären organischen stickstoffhaltigen Base mit einer mindestens äquimolaren Menge eines p-ToluolsuIfonylhalogenids behandelt, das dabei erhaltene 1-Benzyloxy-butan-2-ol-p-toluoteulfonat der Formel

CH₃-CH₂-CH-CH₂-O-CH₂-

CH₃

in einem geschlossenen System in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels bei etwa 95 bis etwa 12O⁰C mit einem Überschuß an gasförmigem Ammoniak umseizt und das erhaltene Säureanlagerungssalz von 2-Aminobutan-l-öl gegebenenfalls durch Behandlung mit einer mindestens äquimolaren Menge einer Base in die freie Base umwandelt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in der ersten Stufe ohne organisches Lösungsmittel arbeitet und pro Moiäquivalent 1,2-Epoxybutan etwa 5 bis etwa 7 Moläquivalente Benzylalkohol einsetzt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in der dritten Stufe mit einem etwa 40-bis 60-molaren Überschuß an Ammoniak während etwa 4 bis etwa 8 Stunden umsetzt.

4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man 1,2-Epoxybutan etwa 2 Stunden lang bei etwa 160⁰C mit der etwa 5- bis etwa 7-molaren Menge an Benzylalkohol umsetzt, das erhaltene 1-Benzyloxy-butan-2-ol etwa 16 bis etwa 20 Stunden lang in Gegenwart von Pyridin bei einer Temperatur von etwa 18⁰C mit einer mindestens äquimolaren Menge p-Toluolsulfonylchlorid behandelt, das erhaltene i-BenzyIoxy-butan-2-ol-p-toluolsulfonat in einem geschlossenen System bei einer Temperatur von etwa 100 bis etwa HO⁰C in Äthanol mit einem Überschuß an gasförmigem Ammoniak umsetzt und das erhaltene Hydrochlorid νοπΛ-Aminobutan-i-ol mit einem Moläquivalent Natriumhydroxid in die Base überführt.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Aminobutan-l-öl der Formel I CH₃-CH₂-CH-CH₂OH

NH₂

und von dessen Säureanlagerungssalzen. Beispiele für derartige Säureanlagerungssalze sind das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid. Sulfat. Phosphat. Methansulfonai, Cyclohexylsiilfonat und p-Toluolsulfonat. Aus diesen Salzen kann die freie Base durch Behandlung des jeweiligen Salzes mil einer äquimolaren Menge eines geeigneten basischen Mittels, wie /. B. eines Alkalihydroxids, erhalten werden.

Aus der DF.-PS 7 18 564 und der DK-OS 17 b8 JJ5 ist eine Herstellung von Aminoälham.l durch Umsetzung von Ammoniak in wäßriger Lösung mit Äthylenoxid bei erhöhter Temperatur in homogener flüssiger Phase bekannt, die kontinuierlich und großtechnisch durchgeführt werden kann. Dieses bekannte Verfahren läßt sich jedoch nicht allgemein auf die Herstellung von t-Aminoalkoholen oder insbesondere auf die Herstellung von