DE2451492A1 - 2-OXO-1-PYRIDINYL-PENICILLIN AND -CEPHALOSPORIN DERIVATIVES - Google Patents
2-OXO-1-PYRIDINYL-PENICILLIN AND -CEPHALOSPORIN DERIVATIVESInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Derivate von s.tituier|J^( 2-Oxo-i-pyridinyl)acetylamino «Penicillinen und -Gephalosporinen, Verfahren au deren Herstellung und deren Verwendung als antibakteriell Mittel.The present invention relates to new derivatives of s.tituier | J ^ (2-Oxo-i-pyridinyl) acetylamino «penicillins and -Gephalosporins, processes for their production and their Use as an antibacterial agent.
Die Erfindung befaßt sich mit neuen synthetischen Verbindungen der Penicillin- und Cephalosporin-Klasse, die als antibakterielle Mittel brauchbar sind. Diese Verbindungen besitzen eine hohe Wirksamkeit gegen zahlreiche Mikroorganismen, insbesondere Penicillinase-produzierende Mikroorganismen· Als antibakterielle Mittel sind die .erfindungsgemäßen Verbindungen therapeutisch wirksam zur Behandlung von Infektions-The invention is concerned with new synthetic compounds of the penicillin and cephalosporin classes, which are used as antibacterial Funds are useful. These compounds are highly effective against numerous microorganisms, in particular Penicillinase-producing microorganisms · The compounds according to the invention are used as antibacterial agents therapeutically effective for the treatment of infectious
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krankheiten bei Geflügel und Tieren sowie dem Menschen, die auf gram-positive und gram-negative Bakterien zurückgehen. Die Verbindungen sind ferner brauchbar als Tierfutterergänzungostoffe und als wirksamer Bestandteil keimtötender Präparate, . die als Oberflächendesinfektionsmittel zur Verwendung kommen.diseases in poultry and animals as well as humans, which on gram-positive and gram-negative bacteria decline. the Compounds are also useful as animal feed supplements and as an effective component of germicidal preparations, . which are used as surface disinfectants.
Die Spaltung der Penicilline zur 6~Aminopenicillansäure im Jahre 1959 und die chemische Spaltung des Cephalosporins unter Bildung der entsprechenden 7-Aminocephalosporinsäure ermöglichte die Synthese neuer synthetischer Penicilline und Cephalosporine, die über Fermentationsverfahren vorher nicht verfügbar v/areno Die Acylierung der Aminogruppe führte zu Derivaten mit einem heterocyklischen Ring in der in 6-Stellung befindlichen Seitenkette, wie im Fall der Penicillin-Reihe, oder in der in 7-Stellung befindlichen Seitenkette im Fall der Cephalosporin-Reihe. Zu diesen Heterocyklen gehört der Thiophenring, siehe zum Beispiel die ÜS-PSS 3 218 318, 3 449 und 3 498 979 (Cephaloridin und Cephalothin), das Pyridin, s. US-PS 3 422 100 (Cephapirin), Picolin (US-PS 3 553 203), Hydantoin (US~PS 3 227 712) und verschiedene andere stickstoffhaltige Heterocyklen einschließlich Pyrrolidin und Nikotinsäure (siehe die US-PS 3 308 120).The cleavage of the penicillins to form 6 ~ aminopenicillanic acid in the 1959 and made possible the chemical cleavage of cephalosporin with the formation of the corresponding 7-aminocephalosporic acid the synthesis of new synthetic penicillins and cephalosporins that were not previously done via fermentation processes available v / areno Acylation of the amino group led to derivatives with a heterocyclic ring in the 6-position side chain, as in the case of the penicillin series, or in the 7-position side chain in the case of the cephalosporin series. The thiophene ring belongs to these heterocycles, see for example the ÜS-PSS 3 218 318, 3 449 and 3 498 979 (cephaloridin and cephalothin), the pyridine, See U.S. Patent 3,422,100 (cephapirin), picoline (U.S. Patent 3,553,203), hydantoin (U.S. Patent 3,227,712), and various others containing nitrogen Heterocycles including pyrrolidine and nicotinic acid (see U.S. Patent 3,308,120).
In jedem Fall ist der heterocyklische Rest an eine Seitenkette, im allgemeinen die eines Acetylrests, über eines der Ring-Kohlenstdffatome gebunden. Die vorliegende Erfindung betrifft 2~0xo-l-pyridinyl-Derivate, die direkt über das Heteroatom an den Acetylrest gebunden sind* Eine derartige Bindung liegt bisher nur beim Tetrazolring gemäß US-PS 3 516 997 (Cefazolin) und bestimmten Chinazolinyl-Derivaten der Penieillansäure (US-PS 3 652 547) vor.In either case, the heterocyclic residue is attached to a side chain, generally that of an acetyl radical attached via one of the ring carbon atoms. The present invention relates to 2 ~ 0xo-l-pyridinyl derivatives directly via the hetero atom are bound to the acetyl radical * Such a bond has so far only been found in the tetrazole ring according to US Pat. No. 3,516,997 (Cefazolin) and certain quinazolinyl derivatives of penieillanic acid (U.S. Patent 3,652,547).
Die Erfindung betrifft somit 2-Oxo-i-pyridinyl-penicillin- und -cephalosporin-derivate, insbesondere als antibakterielle Mittel wirksame /^substituiert.) 2«0xo-1-pyridiny^ acetylamino-The invention thus relates to 2-oxo-i-pyridinyl-penicillin and -cephalosporin derivatives, especially effective as antibacterial agents / ^ substituted.) 2 «0xo-1-pyridiny ^ acetylamino-
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penicillin- und -cephalosporin-derivate der folgenden allgemeinen Formel:penicillin and cephalosporin derivatives of the following general ones Formula:
-N-R5 -NR 5
worin entweder R.. oder Rp Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, niederes Alkyl, Trifluormethyl, die Nitro-, Amino— oder Cyan— gruppe oder einen Carboxy-, Carbomethoxy- oder Carb£thoxyrest, darstellen, R, Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, niederes Alkyl, Trifluormethyl, die Nitro-, Amino- oder Cyangruppe, den Carboxy-, Carbomethoxy- oder Carböfchoxyrest bedeutet, oder zusammen mit Rp den cyklischen Rest -CHpCHpCHpCHp- oder -CH=CH-CH=CH- "bildet, R. Wasserstoff, einen Methyl-, Carboxy-, Carbomethoxy- oder Carbäthoxyrest, und R,- einen der Restewherein either R .. or Rp is hydrogen, halogen, hydroxyl, lower Alkyl, trifluoromethyl, the nitro, amino or cyano group or a carboxy, carbomethoxy or carbethoxy radical, represent R, hydrogen, halogen, hydroxyl, lower Denotes alkyl, trifluoromethyl, the nitro, amino or cyano group, the carboxy, carbomethoxy or carbofchoxy radical, or together with Rp the cyclic radical -CHpCHpCHpCHp- or -CH = CH-CH = CH- "forms, R. hydrogen, a methyl-, carboxy-, Carbomethoxy or Carbäthoxyest, and R, - one of the Leftovers
CHCH
)H)H
oderor
CH COOHCH COOH
C-CH2XC-CH 2 X
C COOHC COOH
worin X Wasserstoff, die Hydroxyl- oder Acetoxygruppe, einen N-Pyridinium-, 5-Methyl~1,3,4-thiadiazol~2-ylthio oder 1-Me= thyl-1 ,2,3,4-tetrazol~5-ylthiorest bedeutet, darstellen, und pharmazeutisch zulässige Salze davoiicwherein X is hydrogen, the hydroxyl or acetoxy group N-pyridinium-, 5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthio or 1-Me = methyl-1, 2,3,4-tetrazol ~ 5-ylthio radical represents, and pharmaceutically acceptable salts davoiic
Me erfindungsgemäßen Verbindungen werden hergestellt durch Kondensation einer 6-Aminopenicillansäure oder einer 7~Amino-Me compounds of the invention are prepared by Condensation of a 6-aminopenicillanic acid or a 7 ~ amino-
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245U92245U92
eephalosporansäure mit einer(substituierten)2-Oxo-i-pyridinylessigsäure gemäß folgendem Schema:eephalosporanic acid with a (substituted) 2-oxo-i-pyridinyl acetic acid according to the following scheme:
H2N.H 2 N.
S/S /
N—R.NO.
CH- C—OH
I Ii
R* 0 CH-C-OH I II
R * 0
(Ml)(Ml)
(M)(M)
CH-C- NH R4 0CH-C-NH R 4 0
J- ν—J- ν-
0' (D 0 ' (D
S R5 SR 5
Sämtliche erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten in endständiger Stellung der Acetylaminoseitenkette einen 2-0xo-1~pyridinylrest oder einen 2-Pyridonrest, wie aus obiger Formel I ersichtlich. Im Pail der Penicillinreihe befindet sich die Acetylamino-Seitenkette in 6-Stellung, im Fall der Cephalosporinreihe in 7-Stellung. Das Bezifferungssystem für die beiden Verbindungsreihen wird an Hand der Zwischenprodukte 6~Aminopenicillansäure (IV) und 7-Aminocephalosporansäure (V) illustriert:All compounds according to the invention contain in terminal Position of the acetylamino side chain is a 2-oxo-1-pyridinyl radical or a 2-pyridone radical, as can be seen from formula I above. Located in the pail of the penicillin row the acetylamino side chain is in the 6-position, in the case of the Cephalosporin row in 7-position. The numbering system for the two series of compounds is based on the intermediates 6 ~ aminopenicillanic acid (IV) and 7-aminocephalosporanic acid (V) illustrated:
6Ί56Ί5
Z_NZ_N
CH3 CH 3
"CH3
COOH"CH 3
COOH
(IV)(IV)
50 9820/117050 9820/1170
245H92245H92
Der an die Acetylamino-Seitenkette gebundene 2—Pyridonrest kann substituiert oder unsubstituiert sein» Im allgemeinen handelt es sich um Monosubstituenten, die in 3—» 5~ oder 6-Stellung des Pyridinrings vorliegen. Die Substituenten umfassen folgende Reste: Halogen, Hydroxyl, niederes Alkyl, den Trifluormethylrest, die Nitro-, Amino- und Cyangruppe, den Carboxylrest und die Methyl- und Äthylester des Carboxylrests. Unter Halogen werden die Substituenten Fluor, Chlor, Brom und Jod verstanden« Unter niederem Alkyl werden sowohl geradkettige wie verzweigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden. Insbesondere gehören hierzu der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- und t-ButylrestoThe 2-pyridone residue attached to the acetylamino side chain can be substituted or unsubstituted »In general, these are monosubstituents in the 3-» 5- or 6-position of the pyridine ring. The substituents include the following radicals: halogen, hydroxyl, lower alkyl, the trifluoromethyl radical, the nitro, amino and cyano group, the carboxyl radical and the methyl and ethyl esters of the carboxyl radical. Under halogen the substituents fluorine, chlorine, Bromine and iodine are understood to mean “Lower alkyl includes both straight-chain and branched aliphatic hydrocarbon radicals understood with 1 to 4 carbon atoms. In particular, this includes the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, Butyl, isobutyl and t-butyl radicals
Außer den verschiedenen, vorstehend beschriebenen Monosubstitu ent en kann der 2-Pyrixlonrest in 2 Fällen als disubstituiert betrachtet werden. R-, kann zusammen mit dem benachbarten Rp einen anfeuerten alicyklischen oder aromatischen Ring in 5,6-Stellung des Pyridinrings bilden. Diese Derivate werden genauer als 2~/s\ibstituiert-(2-0xo~1-chinolinyl}i7~ und 2-/substituiert-(2-Oxo-i-tetrahydrochinolinyl^/^acetylamino= derivate der· Penicilline und Cephalosporine bezeichnet.In addition to the various monosubstituents described above, the 2-pyrixlone radical can be viewed as disubstituted in two cases. R-, together with the adjacent Rp, can form a fired alicyclic or aromatic ring in the 5,6-position of the pyridine ring. These derivatives are more accurate than 2 ~ / s \ ibstituiert- (2-0xo ~ 1-quinolinyl} i 7 ~ 2- and / substituiert- (2-oxo-i-tetrahydroquinolinyl ^ / ^ = acetylamino derivatives of · penicillins and cephalosporins referred .
Außer der obligatorischen Substitution der 2-Methylgruppe des Acetylamino— oder Acetamido—Teils des Moleküls durch den 2-Oxo-1-^jyridinylrest kann diese 2-Methylgruppe weitere Substituenten in Form eines Methyl- oder Carboxylrests aufweisen, wie durch den Substituenten R, dargestellt. Ist R. ein Methylrest, so werden die Verbindungen genauer als Propionylderivate der 6-Aminopenicillansäure oder 7-Aminocephalosporansäure bezeichnet. Wegen einer einheitlichen .Nomenklatur werden sie in vorliegender Beschreibung jedoch 2-(substituiert)-Acetylaminoderivate genannte So wird das Cephalosporinsäurederivat, bei welchem R. den Methylrest bedeutet und der 2-Pyridonrest unsubstituiert ist, als 7-//2-(2~0xo-1-pyridyl)-2In addition to the obligatory substitution of the 2-methyl group of the acetylamino or acetamido part of the molecule by the 2-oxo-1- ^ jyridinyl radical, this 2-methyl group can have further substituents in the form of a methyl or carboxyl radical, as represented by the R substituent . If R. is a methyl radical, the compounds are more precisely referred to as propionyl derivatives of 6-aminopenicillanic acid or 7-aminocephalosporanic acid. Because of a uniform .Nomenklatur they are called, however, 2- (substituted) -Acetylaminoderivate in this specification Thus, the Cephalosporinsäurederivat wherein R. represents the methyl radical and the 2-pyridone is unsubstituted than 7 / / 2- (2 ~ 0XO -1-pyridyl) -2
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-methylacetylamino/eephalosporansäure bezeichnet. Außerdem fallen Verbindungen mit der Carboxylgruppe als H. und die Methyl- und Äthylester bezw. Verbindungen mit den Carbmethoxy- und Carböthoxyresten ebenfalls in den Rahmen vorliegender Erfindung.-methylacetylamino / eephalosporanic acid. aside from that fall compounds with the carboxyl group as H. and the Methyl and ethyl esters respectively. Compounds with the carbomethoxy and carbothoxy radicals also fall within the scope of the present Invention.
Die Erfindung befaßt sich im wesentlichen mit der Herstellung und Beschreibung der (2~0xo~1-pyridinyl)acetyl-aminoderivate von ß-Lactam-Antibiptikao Diese Derivate werden erhalten durch Kondensation mit der leicht zugänglichen 6~ Aminopenicillansäure oder einem der verfügbaren 7-Aminocepha losporin-Zwischenprodukte» Bedeutet R1- einen Rest der FormelThe invention is essentially concerned with the preparation and description of the (2 ~ 0xo ~ 1-pyridinyl) acetyl-amino derivatives of ß-lactam antibiptics o These derivatives are obtained by condensation with the easily accessible 6 ~ aminopenicillanic acid or one of the available 7- Aminocepha losporin intermediates »Means R 1 - a radical of the formula
|XCH3 CH| X CH 3 CH
ι ■ι ■
COOHCOOH
so handelt es sich um Derivate der Penicillin-Reihe, während,they are derivatives of the penicillin series, while,
wenn Rc den Restif R c is the remainder
H2 H 2
C-CH2X — C/ C-CH 2 X - C /
• ι i• ι i
COOH j darstellt, Derivate der Cephalosporin-Reihe vorliegen.COOH j represents derivatives of the cephalosporin series.
Variationen innerhalb der Cephalosporin-Reihe sind durch das Symbol X gekennzeichnet. Ist X Wasserstoff, so handelt es sich um Desacetoxy-cephalosporansäuren, und bei X ist = Hydroxyl um Desacetylcephalosporansäuren» Bedeutet X einen Acetoxyrest, so liegt das ß-Lactamgeriist der Cephalosporansäure vor» Weitere Substituenten in 3-Stellung der Decepha—Variations within the cephalosporin series are indicated by the symbol X. If X is hydrogen, it acts are deacetoxycephalosporanic acids, and when X is = hydroxyl is deacetylcephalosporanic acids »if X means one Acetoxy radical is the ß-lactam skeleton of cephalosporanic acid before »Further substituents in the 3-position of the Decepha—
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losporansäure, die in den Hahmen vorliegender Erfindung fal- " len und durch X dargestellt werden, sind der 3~Pyi"ldiniuKL-methyl-, 3~(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthio)methyl- und 3-(1-Methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-ylthio)methylrest.losporanic acid falling within the scope of the present invention len and represented by X are the 3 ~ Pyi "indiniuKL-methyl-, 3 ~ (5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthio) methyl- and 3- (1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-ylthio) methyl radical.
Unter die pharmazeutisch zulässigen Salze der Verbindungen der. Formel I fallen die nicht-toxischen Carbonsäuresalze, die mit einer beliebigen anorganischen oder organischen ase gebildet werden. Beispielsweise gehören zu diesen Salzen die Alkalinetallsalze wie das Natrium- und Kaliumsalz, die Salze der Erdalkalimetalle wie Calcium und Magnesium, der Leichtmetalle der Gruppe IIIA einschließlich Aluminium, ferner die Salze mit organischen p'rimären, sekundären und tertiären Aminen wie Trialkylaminen, zum Beispiel Triäthylamin, Procain, Dibenzylamin, 1-Äthenamin, Ν,Ν-Dibenzyläthylendiamin, Dihydroabietjylamin, N-(niedrig)Alkylpiperidin und anderen Aminen, die bereits zur Herstellung nicht-toxischer Salze mit Benzylpenicillin eingesetzt wurden. Diese Salze können in konventioneller Weise hergestellt werden, zum Beispiel indem man eine Lösung der Carbonsäure in einem polaren Lösungsmittel mit einer stöchiometrischen Menge der Base in Berührung bringt und neutralisiert·Among the pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the. Formula I include the nontoxic carboxylic acid salts formed with any inorganic or organic base. For example, these salts include the alkali metal salts such as the sodium and potassium salts, the salts of the alkaline earth metals such as calcium and magnesium, the light metals of group IIIA including aluminum, and also the salts with organic primary, secondary and tertiary amines such as trialkylamines, for example triethylamine , Procaine, dibenzylamine, 1-ethenamine, Ν, Ν-dibenzylethylenediamine, dihydroabietjylamine, N- (low) alkylpiperidine and other amines that have already been used for the production of non-toxic salts with benzylpenicillin. These salts can be prepared in a conventional manner, for example by bringing a solution of the carboxylic acid in a polar solvent into contact with a stoichiometric amount of the base and neutralizing it.
Beispiele für spezielle Verbindungen der Formel I sind: 6-/2-(2-Oxo-i-pyridinyl)acetylamino7penicillansäure, 6-/5-(6-Hy d roxy-2-oxo-1-pyrid inyl)ace tylamino/penicillansäure, 6-/2"-(3-Äthyl-2-0X0-1-pyridinyl)-2-methylacetylamino/penicillansäure, 6~/2~(5~Irifluormethyl-2-oxo-1-pyridinyl)~2~carboxyacetylamino/penicillansäure, 6-/2-(3-Nitro~2-oxo-1-pyridinyl) -2-(carbomethoxy)acetylamino7penicillansäure, 6-/2~.(6-Cyan-2-0X0-1-pyridinyl)acetylamino/penicillansäure, 6-/2-(5-Carb= oxy-2-oxo-1-pyridinyl)-2-(camthoxy)-acetylamino7penicillan= säure, 7-/2-(2-0xo-1-pyridinyl)-acetylamino7cephalosporan= . säure, 7-/2-(5-Propyl-2-oxo-1 -pyridinyl)acetyJLamino/^Phalos= poransäure, 7-^2"- (5-Hydroxy-2-oxo-1 -pyridinyl) acetylamino)Examples of specific compounds of the formula I are: 6- / 2- (2-Oxo-i-pyridinyl) acetylamino7penicillanic acid, 6- / 5- (6-Hy d roxy-2-oxo-1-pyridynyl) ace tylamino / penicillanic acid, 6- / 2 "- (3-ethyl-2-0X0-1-pyridinyl) -2-methylacetylamino / penicillanic acid, 6 ~ / 2 ~ (5 ~ irifluoromethyl-2-oxo-1-pyridinyl) ~ 2 ~ carboxyacetylamino / penicillanic acid, 6- / 2- (3-nitro ~ 2-oxo-1-pyridinyl) -2- (carbomethoxy) acetylamino7penicillanic acid, 6- / 2 ~. (6-cyano-2-0X0-1-pyridinyl) acetylamino / penicillanic acid, 6- / 2- (5-Carb = oxy-2-oxo-1-pyridinyl) -2- (camthoxy) acetylamino7penicillan = acid, 7- / 2- (2-0xo-1-pyridinyl) -acetylamino7cephalosporan = . acid, 7- / 2- (5-propyl-2-oxo-1-pyridinyl) acetylamino / ^ phalos = poranoic acid, 7- ^ 2 "- (5-Hydroxy-2-oxo-1 -pyridinyl) acetylamino)
5 0 9 8 2 0/11705 0 9 8 2 0/1170
245H92245H92
cephalosporansäure, 7-/2- (6~Carbomethoxy-2~oxo--1 -pyridinyl) acetylamino/cephalosporansäure, 7-/2-(2-0xo~1-chinolinyl) acetylaminoj^cephalospo ransäure, 7-/2*~(3--Cyan~2~oxo~1-pyri= dinyl)~2-methyl~acetylämino7c6pl:ialosporansäure, 7--/2~(2~0xoi-pyridinylj-acetylamino/desacetoxycephalosporansäure, 7-/~2-(3-Amiao-2-Oxo~1-pyridinyl)-2-(carbomet hoxy)acetylamino7des= acetoxy'-cephalosporansäurej 7"-/2"-(5~Nitro~2~oxo~1~pyridinyl)-2~(carboxyJacetylamino/desacetoxycephalosporansäure, 7-/2— (3-Carbäthoxy~2--oxo-1~pyridinyl)acetylamino7desacetoxycepb.a= losporansäure^ 7-/2-'(6-<'Trifluormethyl^2-oxo-1~pyridinyl)-'2~ methylaeetylamino/dssacetoxycephalosporansäure, 7"-22*-(2-0xoi-pyridinyljacetylamino/desacetylcephalosporansäure, 7-/2-(3-Butyl-2-oxo-pyridinyl)-«2-«( carboxy)^cetylamino/des acetyl= cephalosporansäure, 7-/2~(5~Garboxy-2-oxo-1-pyridinyl)-2-methylacetylamino/desacetylcephalosporansäure, 7—/^-(6-Hy= droxy-2-OXO-1~pyridinyl)-2-(carbomethoxy)acetylamino7des= acetylcephalosporansäure, 7-/2—(3-Nitro-2-oxo-1-pyridinyl) acetylamino/desacetylcephalosporansäure, 7-/2-(2-0xo-1-te= trahydrochinolinyl)-acetylamino7desacetylcephalosporansäure, 7-/2"-( 2-Oxo-i-pyridinyl) ace tylamino7""3~( pyridiniummet hyl) decephalosporansäure, 7-/5-(6-Amino-2-oxo-1-pyridinyl)-2-(carbomethoxyJacetylamino/^-CpyridiniuiQinethylJdecephalospo·«· ransäure, 7~/5-(5"Methyl~2-oxo-1-pyridinyl)-2-(carboxy)ace= tylamino^J-(pyridiniummethyl)decephalosporansäure, 7-/2*- (3-Trifluormethyl-2-oxo-1-pyridinyl)-2-(carbäthoxy)-acetyl= amino7-3-(pyridiniummethyl)decephalosporansäure, 7-/2-(6-Cy an-2-oxo-1-pyridinyl )ace ty lamino/'-^^C pyridiniummet hyl) decephalosporansäure, 7-/2-(2-0xo-1-chinolinyl)-2-methyl= ace tylamino/-^«(pyridiniumme t hyl)de cephalo spo ran säure, 7-/2-(2-0x0-1-pyridinyl)acetylamino7~3~/T5~methyl-19 3» 4-thiadiazol-2-ylthio)methyl7decephalosporansäure, 7-/5-(6-Cyan-2-oxo-1-pyridinyl)-2-(me t hyl)ace tylamino/-^-/"" (5~me thy1-1>3»4-thiadiazol-2-ylthio)methyl7.decephalosporansäure, cephalosporanic acid, 7- / 2- (6 ~ carbomethoxy-2 ~ oxo - 1 -pyridinyl) acetylamino / cephalosporanic acid, 7- / 2- (2-0xo ~ 1-quinolinyl) acetylaminoj ^ cephalosporanic acid, 7- / 2 * ~ (3 - cyano ~ 2 ~ oxo ~ 1-pyri = dinyl) ~ 2-methyl ~ acetylamino7 c 6pl : ialosporanic acid, 7 - / 2 ~ (2 ~ 0xoi-pyridinylj-acetylamino / deacetoxycephalosporanic acid, 7- / ~ 2- (3-Amiao-2-Oxo ~ 1-pyridinyl) -2- (carbomethoxy) acetylamino7des = acetoxy'-cephalosporanic acid 7 "- / 2" - (5 ~ Nitro ~ 2 ~ oxo ~ 1 ~ pyridinyl) -2 ~ ( carboxyJacetylamino / desacetoxycephalosporanic acid, 7- / 2- (3-carbethoxy ~ 2-oxo-1 ~ pyridinyl) acetylamino7desacetoxycepb.a = losporanic acid ^ 7- / 2 - '(6 - <' trifluoromethyl ^ 2-oxo-1 ~ pyridinyl) -'2 ~ methylaeetylamino / dssacetoxycephalosporanic acid, 7 "-22 * - (2-0xoi-pyridinyljacetylamino / desacetylcephalosporanic acid, 7- / 2- (3-butyl-2-oxo-pyridinyl) -« 2 - «(carboxy) ^ cetylamino / des acetyl = cephalosporanic acid, 7- / 2 ~ (5 ~ Garboxy-2-oxo-1-pyridinyl) -2-methylacetylamino / desacetylcephalosporanic acid, 7 - / ^ - (6-hydroxy-2-OXO-1 ~ pyridinyl) -2- (carbomethoxy) acetylamino7des = acetylcephalospora acid, 7- / 2- (3-nitro-2-oxo-1-pyridinyl) acetylamino / deacetylcephalosporanic acid, 7- / 2- (2-0xo-1-te = trahydroquinolinyl) -acetylamino7desacetylcephalosporanic acid, 7- / 2 "- ( 2-Oxo-i-pyridinyl) ace tylamino7 "" 3 ~ (pyridiniummet hyl) decephalosporanic acid, 7- / 5- (6-Amino-2-oxo-1-pyridinyl) -2- (carbomethoxyJacetylamino / ^ - CpyridiniuiQinethylJdecephalospo · «· ranoic acid, 7 ~ / 5- (5 "methyl ~ 2-oxo-1-pyridinyl) -2- (carboxy) ace = tylamino ^ J- (pyridiniummethyl) decephalosporanic acid, 7- / 2 * - (3-trifluoromethyl-2- oxo-1-pyridinyl) -2- (carbethoxy) acetyl = amino7-3- (pyridiniummethyl) decephalosporanic acid, 7- / 2- (6-Cy an-2-oxo-1-pyridinyl) ace ty lamino / '- ^ ^ C pyridinium methyl) decephalosporanic acid, 7- / 2- (2-0xo-1-quinolinyl) -2-methyl = ace tylamino / - ^ «(pyridinium methyl) de cephalo spo ran acid, 7- / 2- (2 -0x0-1-pyridinyl) acetylamino7 ~ 3 ~ / ~ T5 methyl-1 9 3 »4-thiadiazol-2-ylthio) methyl7decephalosporansäure, 7- / 5- (6-cyano-2-oxo-1-pyridinyl) -2 - (me t hyl) ace tylamino / - ^ - / "" (5 ~ me thy1-1 > 3 »4-thiadiazol-2-ylthio) methyl7.decephalosporan acid,
509820/1170509820/1170
7-/2-(3-irifluormethyl~ 2-0X0-1-pyridinyl)-2-(carbometlioxy) acetylamin£7-3--/~(5*-methyl~1,3, 4~thiadiazol-2-ylthio)methyl7 decephalosporansäure, 7-/2*-(5-Hydroxy~2~oxo-1-pyridinyl) acetylamino7-3-/""(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthio)methyl7 decephalosporansäure, 7~/2"~(2-0xo-1-chinolinyl)~2.~(earbäthoxy) acetylamino7~3-/"~(5~methyl-1,3» 4~thiadiazol-2~ylthio)methyl7 decephalosporansäure, 7-/2*-(2-0xo-1-pyridinyl)acetylamino7 -3~/~(i-m.ethyl-1,2, 3, 4-tetrazol-5-ylthio)methyl7decephalospo~ ransäure, 7-/2~(3-Amino-2-oxo-1-pyridinyl)-2-(carboxy)acetyl= amino7-3-/™(1~metiiyl-1,2,3,4~tetrazol-5~ylthio)-methyl7de= cephalosporansäure, 7-/2-(5-Hydroxy-2-oxo-1-pyridinyl)-2-(carbomethoxy)acetylarainjo7-3~/~(1-metb.yl-1,2,3» 4~tetrazol~ 5~ylthio)methyl7decephalosporansäure, 7-/2-(6-Propyl~2~-oxo-1-pyridinyl)-2-(carbäthoxy)acetylamino7-3-/"*(1-methyl-1,2,3>4-tetrazol~5-ylthio)methyl7~decephalosporansäure, 7-/2-(3-Carboxy-2-oxo-1-pyridinyl)-2-methylacetylaniino7-3-/"'(i-inethyl-1 >2,3,4-tetrazol-5-ylthio)metb.yl7decephalosporansäure und 7-/2"~ (2-Oxo-i -te trahydrochinOlinyl-2~methylacetylamirio7^3-/"(1 -methyl-1,2, 3, 4-tetrazol-5-ylthio)methyl7decepaalosporansäure» .7- / 2- (3-irifluoromethyl ~ 2-0X0-1-pyridinyl) -2- (carbometlioxy) acetylamine £ 7-3 - / ~ (5 * -methyl ~ 1,3,4 ~ thiadiazol-2-ylthio) methyl7 decephalosporanic acid, 7- / 2 * - (5-hydroxy ~ 2 ~ oxo-1-pyridinyl) acetylamino7-3 - / "" (5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthio) methyl7 decephalosporanic acid, 7 ~ / 2 "~ (2-0xo-1-quinolinyl) ~ 2. ~ (earbethoxy) acetylamino7 ~ 3 - / "~ (5 ~ methyl-1,3» 4 ~ thiadiazol-2 ~ ylthio) methyl7 decephalosporanic acid, 7- / 2 * - (2-0xo-1-pyridinyl) acetylamino 7 -3 ~ / ~ (i-m-ethyl-1,2,3, 4-tetrazol-5-ylthio) methyl7decephalospo ~ ranoic acid, 7- / 2- (3-amino-2-oxo-1-pyridinyl) -2- (carboxy) acetyl = amino7-3- / ™ (1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-ylthio) -methyl7de = cephalosporanic acid, 7- / 2- (5-hydroxy-2-oxo-1-pyridinyl) -2- (carbomethoxy) acetylarainjo7-3 ~ / ~ (1-metb.yl-1,2,3 » 4 ~ tetrazol ~ 5 ~ ylthio) methyl7decephalosporanic acid, 7- / 2- (6-propyl ~ 2 ~ -oxo-1-pyridinyl) -2- (carbethoxy) acetylamino7-3 - / "* (1-methyl-1,2 , 3> 4-tetrazol ~ 5-ylthio) methyl7 ~ decephalosporanic acid, 7- / 2- (3-carboxy-2-oxo-1-pyridinyl) -2-methylacetylaniino7-3 - / "'(i-ynethyl-1 > 2,3,4-tetrazol-5-ylthio) metb.yl7decephalosporanic acid and 7- / 2 "~ (2-Oxo-i -te trahydroquinOlinyl-2 ~ methylacetylamirio7 ^ 3 - /" (1 -methyl-1,2, 3, 4-tetrazol-5-ylthio) methyl7decepaalosporanic acid » .
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden hergestellt, indem man ein ß-Lactam ö-Aminopgnicillansäure oder 7-Aminocephalosporansäure (oder ein Derivat davon)der Formel The compounds of the invention are prepared by one ß-lactam ö-aminopgnicillanic acid or 7-aminocephalosporanic acid (or a derivative thereof) of the formula
H2NH 2 N
I ιI ι
(III)(III)
mit einer (2-0xo-1-pyridinyl)-Carbonsäure der Formelwith a (2-0xo-1-pyridinyl) carboxylic acid of the formula
CH-C-OHCH-C-OH
R4 0 . (M.)R 4 0. (M.)
•worin R^, R2, R,» R. und R5 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt.• in which R ^, R 2 , R, »R. and R 5 have the meaning given above, is reacted.
Die als Ausgangsmaterialien III verwendeten ß-lactame sind bekannte Verbindungen. Die 6-Aminopenicillansäure der FormelThe ß-lactams used as starting materials III are known connections. The 6-aminopenicillanic acid of the formula
1 CH3 1 CH 3
H2N-H 2 N-
CHCH
COOHCOOH
(IV)(IV)
Kann unter Verwendung biologischer Methoden oder durch Hydrolyseverschiedener Penicilline, wie zum Beispiel in der US-PS 3 499 909 beschrieben, hergestellt werden.Can be various using biological methods or hydrolysis Penicillins as described, for example, in US Pat. No. 3,499,909.
Die Hydrolyse des Antibiotikums Cephalosporin C führt zur Bildung der 7-Aminocephalosporansäure (Loder, et al«,, Bio= chemical Journal 79, 408-416 (i96i))der FormelThe hydrolysis of the antibiotic cephalosporin C leads to the formation of 7-aminocephalosporanic acid (Loder, et al «,, Bio = chemical Journal 79, 408-416 (i96i)) of the formula
H2NH 2 N
CH2OCCH3 CH 2 OCCH 3
COOHCOOH
(V)(V)
Die Verbindung 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure der For melThe compound 7-aminodeacetoxycephalosporanic acid of For mel
H2NH 2 N
CH3 CH 3
COOHCOOH
(Vl)(Vl)
wird durch katalytische Reduktion von Cephalosporin C und anschließende hydrolytische Entfernung der 5-Aminoadipoyl-Seitenkette gemäß US-PS 3 129 224 erhalten.is made by catalytic reduction of cephalosporin C and subsequent hydrolytic removal of the 5-aminoadipoyl side chain obtained according to U.S. Patent 3,129,224.
D-Äie Behandlung von Cephalosporin C mit einer Acetylesterase aus Orangenschale (Jeffery et al., Biochem. Jc, jBJ[, 591 (I96i)jführt zur Bildung der3-Hydroxymethyl~7-aminodecephalosporansäure oder 7-Aminodesacetylcephalosporansäure der FormelThe treatment of cephalosporin C with an acetyl esterase from orange peel (Jeffery et al., Biochem. Jc, jBJ [, 591 (196i) leads to the formation of 3-hydroxymethyl-7-aminodecephalosporanic acid or 7-aminodesacetylcephalosporanic acid of the formula
H2NH 2 N
I II I
CH2OHCH 2 OH
COOHCOOH
(VII)(VII)
Die Behandlung von Cephalosporin C mit Pyridin unter anschließender saurer Hydrolyse führt zur Verbindung 7—Amino-3~(pyi"idiniummethyl)decephalosporansäure der FormelTreatment of cephalosporin C with pyridine under subsequent Acid hydrolysis leads to the compound 7 — amino-3— (pyi "idiniummethyl) decephalosporanic acid the formula
H2N-H 2 N-
coco
(VIII)(VIII)
Die Herstellung dieser Verbindung ist bekannt und zum Beispiel in der US-PS 3 117 126 und dem GB-PSS 932 644, 957 und 959 054 beschrieben.The preparation of this compound is known and for example in US-PS 3,117,126 and GB-PSS 932,644,957 and 959 054.
5 09820/11705 09820/1170
2A51A922A51A92
Die 3-"6hiolierten 7~Aminocephalosporansäuren können erhalten werden, indem man 7-Aminocephalosporansäure mit dem entsprechenden Thiol gemäß der Vorschrift der US-PS 3 516 997 umsetzt. Bei Verwendung von 5-Methyl-1S3j4-thiadiazol~2-thiol erhält man die Verbindung 7-Amino-3-/~"(5~methyl-1,3,4~ thiadiasolf-2™ylth.io)methyl7säecephalosporansäure der FormelThe 3- "6hiolated 7-aminocephalosporanic acids can be obtained by reacting 7-aminocephalosporanic acid with the corresponding thiol according to the instructions of US Pat. No. 3,516,997. Using 5-methyl-1 S 3j4-thiadiazol-2-thiol the compound 7-amino-3- / ~ "(5 ~ methyl-1,3,4 ~ thiadiasolf-2 ™ ylth.io) methyl7säecephalosporanäure of the formula
CH-CH-
COOHCOOH
N NN N
-S4JL-S4JL
CH3 CH 3
(IX)(IX)
Arbeitet man mit 1-*Methyl~1,2,3,4--tetrazol~5-thio£j so erhält man die 7-Amino-3~/~(i-methyl-1,2,3,4~tetrazol-5-ylthio)me= thyl7öecephalosporansäure der FormelIf one works with 1- * methyl ~ 1,2,3,4-tetrazole ~ 5-thio £ j then one obtains the 7-amino-3 ~ / ~ (i-methyl-1,2,3,4 ~ tetrazol-5-ylthio) me = thyl7öecephalosporanic acid of the formula
N-N-
2—~2— ~
-N-N
COOH (X)COOH (X)
Die 2-0x0-1-pyiidinyl-substituierten Essigsäuren II sind größtenteils bekannte Verbindungen, die in ein oder zwei Stufen durch Kondensation eines Alkalimetallsalzes eines Hydroxypyridine XI mit Bromessigsäureäthylester oder einem substituierten Bromessigsäureäthylester XII erhalten werden. Für die Kondensation wird das Kaliumsal ζ des Hydroxypyridine im allgemeinen bevorzugt, und der resultierende Ester wird mit einer wässrigen ßase zur (2-0xo-1-pyridinyl)-Essigsäure II gemäß folgendem Schema hydrolysiert:The 2-0x0-1-pyiidinyl-substituted acetic acids II are mostly known compounds, in one or two stages by condensation of an alkali metal salt of a hydroxypyridine XI with ethyl bromoacetate or a substituted one Ethyl bromoacetate XII can be obtained. The potassium salt of the hydroxypyridine is generally used for the condensation preferred, and the resulting ester is with an aqueous ßase to (2-0xo-1-pyridinyl) acetic acid II according to hydrolyzed according to the following scheme:
50 9820/117050 9820/1170
2Α5Η922Α5Η92
KOH-KOH-
ÖH~ÖÖH ~ Ö
CH-COOHCH-COOH
(N)(N)
R2 IlR 2 Il
+ BrCH-C-OC2H5 + BrCH-C-OC 2 H 5
R3 I R R 3 I R
(XII)(XII)
H .HH .H
Rw J^ .R. "V-1V^. R1 'Rw J ^ .R. "V- 1 V ^. R 1 '
(XIII).(XIII).
Man kann die (2—Oxo-1-pyridinyl)—substituierten Carbonsäuren II auch direkt herstellen, indem man ein 2-Pyrid.on XI mit Chloressigsäure oder einer substituierten Chloressigsäure XIV in Gegenwart einer starken Base umsetzt:One can use the (2-oxo-1-pyridinyl) -substituted carboxylic acids II can also be produced directly by using a 2-Pyrid.on XI Reacts chloroacetic acid or a substituted chloroacetic acid XIV in the presence of a strong base:
• H• H
ΤΪΤΪ
H (ΧΙ)H (ΧΙ)
HCIHCI
ClCH-COOHClCH-COOH
R4 (XlV)R 4 (XlV)
(M)(M)
OHOH
509820/1170509820/1170
Als Alternative zur direkten Kupplung der 6-Aminopenicillansäure oder einer 7-Aminocephalosporansäure III mit einer (2~0xo-t~pyridinyl)~Carbonsäure II kann man die ß-Lactain-Säure auch als neutrales Salz (vorzugsweise als Natrium- oder Triäthylaminsalz) oder als ß-Lactam-Ester kuppelno Ester der Formel III sind solche Verbindungen, bei welchen die freie Carboxylgruppe des ß-Lactams verestert ist. Da die Estergruppe nach der Kupplungsreaktion entfernt werden muß, bevorzugt man solche Estergruppen, die leicht unter Rückbildung der freien Garbonsäuregruppe entfernt v/erden können* zum Beispiel durch Solvolyse, Hydrogenolyse oder nucleophilen Austausch, ohne daß der Rest des Moleküls beeinträchtigt oder verändert wird. Leicht und unter milden Bedingungen in die freie Carbonsäure überführbare, veresternde Gruppen sind, die silylierten und stannylierten Carboxylgruppen« Diese werden erhalten, indem man Verbindungen mit freier Carboxylgruppe mit einem geeigneten Sylilierungsmittel, zum Beispiel einem Alkyldisilazan wie Hexamethyldisilazan, behandelt. Geeignete Stannylierungsmittel sind zum Beispiel ein Bis-(tri-niedrigalkylzinn)oxid wie Bis-(tri-n-butylzinn)oxid; ein Tri-(nie~ drig)-alkyl)zinn~-hydroxid wie Triäthylzinnhydroxid; eine Tri(niedrig-alkoxy)-zinn-Verbindung wie Triäthoxyzinrihydroxid und ein Tri~(niedrig-alkyl)-zinnhalogenid wie Tri-n-butylzinn= Chlorid. Die resultierende silylierte oder stannylierte Carboxylgruppe kann durch Behandlung mit einem neutralen, wasserstbffabgebenden Mittel gür freien Carboxylgruppe regene~ riert werden« Als wasserstoffabgebendes Mittel bevorzugt man Wasser oder ein niederes Alkanol wie Äthanole As an alternative to the direct coupling of 6-aminopenicillanic acid or a 7-aminocephalosporanic acid III with a (2 ~ 0xo-t ~ pyridinyl) ~ carboxylic acid II, the ß-lactic acid can also be used as a neutral salt (preferably as a sodium or triethylamine salt) or Coupled as ß-lactam esters, esters of the formula III are those compounds in which the free carboxyl group of the ß-lactam is esterified. Since the ester group has to be removed after the coupling reaction, preference is given to those ester groups which can easily be removed with reformation of the free carboxylic acid group * for example by solvolysis, hydrogenolysis or nucleophilic exchange without the rest of the molecule being impaired or changed. Esterifying groups which can be converted into the free carboxylic acid easily and under mild conditions are the silylated and stannylated carboxyl groups. These are obtained by treating compounds having a free carboxyl group with a suitable silylating agent, for example an alkyl disilazane such as hexamethyldisilazane. Suitable stannylating agents are, for example, a bis (tri-lower alkyl tin) oxide such as bis (tri-n-butyl tin) oxide; a tri (low ~ alcohol) tin ~ hydroxide such as triethyltin hydroxide; a tri (lower alkoxy) tin compound such as triethoxyzine trihydroxide and a tri (lower alkyl) tin halide such as tri-n-butyltin = chloride. The resulting silylated or stannylated carboxyl group, by treatment with a neutral, wasserstbffabgebenden means gür free carboxyl regene ~ are sequentially numbered "as a hydrogen donating agent is preferably water or a lower alkanol such as ethanol e
Anstelle der (2-0xo-1~pyridinyl)-Bssigsäuren II können auch funktionelle Äquivalente davon zur Kupplung mit der 6-Amino= penicillansäure.oder 7-Aminocephalosporansäure verwendet werden.«» Beispiele für derartige reaktionsfähige Äquivalente sind die Säurehalogenide, Säureazide, gemischten Säureanhy— dride mit Alkylphosphorsäuren oder Alkylkohlensäuren, Säure-Instead of (2-0xo-1 ~ pyridinyl) -bacetic acids II can also functional equivalents thereof for coupling with the 6-amino = penicillanic acid. or 7-aminocephalosporanic acid is used "Examples of such reactive equivalents are the acid halides, acid azides, mixed acid anhy- drides with alkyl phosphoric acids or alkyl carbonic acids, acid
509820/1170509820/1170
amide mit Imidazol oder einem 4-substituierten Imidasol, Cyanine thylester und o~Nitrophenylestercamides with imidazole or a 4-substituted imidaseole, Cyanine ethyl ester and o ~ nitrophenyl ester c
•Vorzugsweise wird die Kupplungsreaktion in Gegenwart eines Kondensationsmittels wie Dicyclohexylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N1—morpholinoäthylcarbodiimid, Pentarnethylenketon-li~ cyclohexylimin, N-Äthyl- -phenylisoxazolium-3'-sulfonat und Phosphortrichlorid durchgeführt. Unter diesen Umständen wird angenommen, daß die Reaktion über eine aktive Form der Carboxylgruppe in der (2*-0xo-1-pyridinyl)—Essigsäure oder über den Aminorest in der 6-Aminopenicillansäure oder 7-Amino= cephalosporansäure laufte• The coupling reaction is preferably carried out in the presence of a condensing agent such as dicyclohexylcarbodiimide, N-cyclohexyl-N 1 -morpholinoethylcarbodiimide, pentamethylene ketone-li ~ cyclohexylimine, N-ethyl-phenylisoxazolium-3'-sulfonate and phosphorus trichloride. Under these circumstances, it is believed that the reaction proceeded via an active form of the carboxyl group in (2 * -oxo-1-pyridinyl) acetic acid or via the amino radical in 6-aminopenicillanic acid or 7-amino-cephalosporanic acid
Die Kupplungsreaktion wird im allgemeinen in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel Bind zum Beispiel Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, A'thylenchlorid, Tetrahydrofuran und andere inerte, üblicherweise verwendete Lösungsmittel. Ferner erfolgt die Umsetzung im allgemeinen in Gegenwart einer Base, Wie einem Alkalimetallcarbonat, Trialkylamin oder Pyridin. Gewöhnlich wird bei Raumtemperatur oder darunter gearbeitet»The coupling reaction is generally carried out in the presence of a solvent. Suitable solvents bind for example acetone, dioxane, acetonitrile, chloroform, ethylene chloride, tetrahydrofuran and other inert ones, usually solvents used. Furthermore, the reaction is generally carried out in the presence of a base, such as an alkali metal carbonate, Trialkylamine or pyridine. Usually one works at room temperature or below »
Nach Beendigung der Kuppiungsreaktion, im allgemeinen nach einer Zeit von 30 Minuten bis 4 Stunden, wird das Reaktionsprodukt nach konventionellen Methoden, die dem Fachmann bekannt sind, isoliert·After the coupling reaction has ended, generally after a time of 30 minutes to 4 hours, the reaction product according to conventional methods known to those skilled in the art are, isolated
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind biologisch wirksam und besitzen gute antibakterielle Wirkung. Sie sind nützliche antimikrobielle Mittel mit einem breiten Spektrum antimikrobrieller Wirkung in vitro gegen die üblichen in Laboratorien. zum Screening auf Wirkung gegen pathogene Bakterien verwendeten Mikroorganismen. Das antibakterielle Spektrum typischer erfindungsgemäßer Verbindungen wird nach der zum TestenThe compounds according to the invention are biologically active and have a good antibacterial effect. They are useful antimicrobial agents with a broad spectrum of antimicrobrial effects in vitro versus those commonly used in laboratories. microorganisms used to screen for activity against pathogenic bacteria. The antibacterial spectrum more typical compounds according to the invention is used for testing
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neuer Antibiotika üblichen Methode der Agar-Verdünnung/Aufstreichplatte ermittelte Die hohe, antibakterielle Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen in vitro macht sie nicht nur als pharmakologische Mittel, sondern auch als Zusätze für . Tierfutter und Zusätze zu Stoffen, die mikrobieller Zersetzung unterliegen^ wie Schneidölen und Brennst off ölen» geeignet,, Die Verbindungen eignen sich auf Grund ihrer antibakteriellen Wirkung auch zur Verwendung in Seifen, Shampoos und Zubereitungen zur Behandlung von Wunden und Verbrennungen.new antibiotic standard method of agar dilution / streak plate The high, antibacterial effect of the compounds according to the invention in vitro not only makes them as pharmacological agents, but also as additives for. Animal feed and additives to substances that cause microbial decomposition subject to ^ like cutting oils and fuel oils »suitable ,, the Due to their antibacterial effect, compounds are also suitable for use in soaps, shampoos and preparations for the treatment of wounds and burns.
Beispiel 1 2~Pyridon-1 -es sig;säureexample 1 2 ~ pyridon-1-es sig; acid
Ein Gemisch aus 47,5 g (0,5 Mol) 2-Hydroxypyridin, 28 g (0,5 Mol) Kaliumhydroxid und. 500 ml Methanol wird auf Rückflußtemperatur erhitzt, dann.werden 90 g (0,5 Mol) Bromessigsäure= äthylester zugetr.opft. Das Reaktionsgemisch wird bei Rückflußtemperatur 2 Stunden gekocht und dann filtriert, das Filtrat wird eingeengt und der Rückstand wird mit 800 ml wässrigerA mixture of 47.5 g (0.5 mol) 2-hydroxypyridine, 28 g (0.5 Moles) potassium hydroxide and. 500 ml of methanol is heated to reflux temperature, then 90 g (0.5 mol) of bromoacetic acid = ethyl ester added. The reaction mixture is boiled at reflux temperature for 2 hours and then filtered, the filtrate is concentrated and the residue becomes aqueous with 800 ml
1 n-Natriumhydroxidlösung versetzte Das wässrige Gemisch wird1 N sodium hydroxide solution added. The aqueous mixture is
2 Stunden gerührt, abgeschreckt, angesäuert und filtriert, wobei man die 2-Pyridon~1-essigsäure erhält. Der Feststoff wird in verdünnter wässriger Natriumbicarbonatlösung gelöst und allfällig vorhandener Feststoff wird abfiltrierte Das Filtrat wird angesäuert, dabei wird die 2-Pyridon~i-essigsäure vom Fo 223 - 225° C erhalten.Stirred for 2 hours, quenched, acidified and filtered to give the 2-pyridone-1-acetic acid. The solid is dissolved in dilute aqueous sodium bicarbonate solution and Any solid present is filtered off. The filtrate is acidified, the 2-pyridone-i-acetic acid is removed from the fo 223-225 ° C obtained.
Ersetzt man in obigem BeispieJL das 2-Hydroxypyridin durch 6-Methyl-2«hydroxypyridin, 5-Chlor-2-hydroxypyridin, 5-Nitro-2-hydroxypyridin und 3-Methoxy-2~hydroxypyridin, so erhält man die 6~Methyl-»2-pyridon-1-essigsäure, F«. 218° G, 5-Chlor'-2-pyridon-1-essigsäure, F. 227 - 229° C, 5~Nitro-2-pyridon-1-essigsäure, i1. 219 - 223° C und 3~Methoxy-2-pyridon-1-essig= säure, F* 185 - 186° C.If, in the above example, the 2-hydroxypyridine is replaced by 6-methyl-2-hydroxypyridine, 5-chloro-2-hydroxypyridine, 5-nitro-2-hydroxypyridine and 3-methoxy-2-hydroxypyridine, the 6-methyl- "2-pyridon-1-acetic acid, F". 218 ° G, 5-chloro'-2-pyridon-1-acetic acid, mp 227-229 ° C, 5-nitro-2-pyridon-1-acetic acid, i 1 . 219 - 223 ° C and 3 ~ methoxy-2-pyridon-1-acetic acid = acid, F * 185 - 186 ° C.
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Beispiel 2 6~Methyl-2-pyridon~1 -essigsäureExample 2 6-methyl-2-pyridone-1-acetic acid
Eine Lösung von 21,8 g (0,2 Mol) 6- Methyl-2-hydroxypyridin und 19 g (0,2 Mol) Chloressigsäure in 50 g 50$ iger wässriger Kaliumhydroxidlösung wird 50 Minuten am Rückfluß gekocht* abgeschreckt, angesäuert und filtriert. Der so erhaltene Feststoff wird in wässriger Natriumbicarbonatlösung gelöst und die Lösung wird, filtriert« Das Filtrat wird abgekühlt, angesäuert und filtriert, wobei die 6~Methyl~2-pyridon-1-essig= säure vom P. 218°G erhalten wird.A solution of 21.8 g (0.2 mol) of 6-methyl-2-hydroxypyridine and 19 g (0.2 mol) of chloroacetic acid in 50 g of 50% aqueous Potassium hydroxide solution is refluxed for 50 minutes * quenched, acidified and filtered. The solid obtained in this way is dissolved in aqueous sodium bicarbonate solution and the solution is filtered. The filtrate is cooled and acidified and filtered, the 6 ~ methyl ~ 2-pyridone-1-vinegar = acid from P. 218 ° G is obtained.
Ersetzt man in obigem Beispiel das 6-Methyl-2—hydroxypyridin durch 5-Chlor-2-hydroxypyridin, 2,6-Dihydroxypyridin und 2-Hydroxypyridin—3-carbonsäure, so erhält man die 5-Chlor—2— pyridon-1-essigsaure, 6-Hydroxy-2-pyridon-1-essigsäure und 3-Carboxy-2-pyridpn~1-essigsäure.Replace the 6-methyl-2-hydroxypyridine in the above example by 5-chloro-2-hydroxypyridine, 2,6-dihydroxypyridine and 2-hydroxypyridine-3-carboxylic acid, so one obtains the 5-chlorine — 2— pyridon-1-acetic acid, 6-hydroxy-2-pyridon-1-acetic acid and 3-carboxy-2-pyridpn ~ 1-acetic acid.
7-/2-(2-0xo-1-pyridinyl)acetylamino7" cephalosporansäure, Natriumsalz7- / 2- (2-0xo-1-pyridin y l) acetylamino7 "cephalosporanic acid, sodium salt
3,06 g (0,02 Mol) 2-Pyridon-1-essigsäure werden in 50 ml Dimethylformamid gelöst und die Lösung wird auf 0° C abgekühlt» 3,2 g (0,02 Mol) Carbonyldiimidazol werden zugegeben und das Gemisch wird unter Stickstoff bei 0° C 30 Minuten gerührt und dann auf Räumt <ipera tür erwärmt. Der Kolben wird 30 Minuten evakuiert, um das Kohlendioxid zu entfernen, und auf «20 C gekühlt. In einem gesonderten Kolben wird 7-Aminocephalosporansäure durch halbstündiges Kochen einer Suspension aus 5»4 g (0,02 Mol) 7-Aminocephalosporansäure und 8 ml Hexamethyldisilazan in 50 ml Chloroform am Rückfluß silylierto Diese Lösung wird zur Trockene eingeengt, um den freigesetzten Ammoiak zu entfernen. Eine Lösung des Rückstands in 50 ml Chloroform3.06 g (0.02 mol) of 2-pyridone-1-acetic acid are dissolved in 50 ml of dimethylformamide dissolved and the solution is cooled to 0 ° C »3.2 g (0.02 mol) of carbonyldiimidazole are added and the The mixture is stirred under nitrogen at 0 ° C. for 30 minutes and then warmed up to clears <ipera door. The flask is 30 minutes evacuated to remove the carbon dioxide and to «20 C chilled. 7-Aminocephalosporanic acid is boiled in a separate flask by boiling a suspension of 5 »4 g (0.02 mole) 7-aminocephalosporanic acid and 8 ml hexamethyldisilazane silylated in 50 ml of chloroform under reflux o This solution is concentrated to dryness in order to remove the released ammonia to remove. A solution of the residue in 50 ml of chloroform
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wird auf -20° C abgekühlt und dann dem Imidazolid zugesetzt· Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei 0° C gerührt, auf Raumtemperatur erwärmt und nochmals über Nacht gerührt.is cooled to -20 ° C and then added to the imidazolide The reaction mixture is stirred at 0 ° C. for 1 hour, to room temperature warmed up and stirred again overnight.
-Die Lösung wird-mit 2 ml Methanol behandelt und die ausgefällte 7-Aminocephaloaporansäure wird abfiltriert· 10 ml einer 2 n-Lösung, von Natrium~2-äthylhexanoat in n-Butanol w.erd zugegeben und das Gemisch wird mit Äther auf etwa 1 Liter aufgefüllt-, wobei das Produkt ausfällt. Nach erneuter Fällung aus Methanol mit Äther erhält man einen weißen Feststoff vom Fo 180 C (Zersetzung) in einer Ausbeute von 1,3g. Die" Jodtitration zeigt eine Reinheit von 97»6$ an«-The solution is treated with 2 ml of methanol and the precipitated 7-aminocephaloaporanoic acid is filtered off 10 ml of a 2 N solution, of sodium 2-ethylhexanoate in n-butanol w.erd added and the mixture is made up to about 1 liter with ether, whereupon the product precipitates. After renewed precipitation Methanol with ether gives a white solid from Fo 180 C (decomposition) in a yield of 1.3 g. The "iodine titration indicates a purity of 97 »$ 6«
Wiederholt man das obige Beispiel, jedoch unter Ersatz der 2-Pyridon-1-essigsäure durch ^-Ghlor~2-pyridon-1-essigsäure, 2-Chinolinon-1-essigsäure, ■ g'»> 6-Hydroxy-2—pyridon-1-essigsäure, 3-Butyl-2~pyridon-1~essig— säure und 2-(2-Pyridon-1-yl)propionsäure, so erhält man die Natriumsalze folgender Verbindungen: 7~/2"-(5-0hlor-2-oxo-1-pyridinylj-acetylamino/cephalosporansäure, 7-/2-(2-Oxo-1~ chinolinyl)~acetylamino7c<3phalosporansäure, 7-/2-(2-0xo-1— pyridinylj^-icarbomethoxyjacetylamino/cephalosporansäure, 7-/?-(6-Hydroxy-2-oxo-1-pyridinyl)acetylamino7cephalosporansäure, 7-/2~(3~Butyl-2-oxo-1~pyridinyl)acetylamino7cephalo~ sporansäure und 7~/2*~(2~0xo~1-pyridinyl)~2~(methyl)'~acetyl= aminpj/cephalospo ransäure β If the above example is repeated, but replacing the 2-pyridone-1-acetic acid with 1-chloro-2-pyridone-1-acetic acid, 2-quinolinone-1-acetic acid, 6-hydroxy-2-pyridone -1-acetic acid, 3-butyl-2-pyridon-1-acetic acid and 2- (2-pyridon-1-yl) propionic acid, the sodium salts of the following compounds are obtained: 7 1/2 "- (5-chloro -2-oxo-1-pyridinylj-acetylamino / cephalosporanic acid, 7- / 2- (2-oxo-1 ~ quinolinyl) ~ acetylamino7 c < 3phalosporanic acid, 7- / 2- (2-0xo-1- pyridinylj ^ -icarbomethoxyjacetylamino / cephalosporanic acid, 7 - /? - (6-Hydroxy-2-oxo-1-pyridinyl) acetylamino7cephalosporanic acid, 7- / 2 ~ (3 ~ butyl-2-oxo-1 ~ pyridinyl) acetylamino7cephalo ~ sporic acid and 7 ~ / 2 * ~ (2 ~ 0xo ~ 1-pyridinyl) ~ 2 ~ (methyl) '~ acetyl = aminpj / cephalosporanic acid β
6"/2-(2~0xo-pyridinyr)acetylamino7" penicillansäure, Natriumsalz 6 "/ 2- (2 ~ 0xo-pyridin y r) acetylamino7" penicillanic acid, sodium salt
3,06 g (0,02 Mol) 2-Pyridon-1-essigsäure und 2 g (0,02 Mol) Triäthylamin werden in 50 ml Chloroform gelöst. Die Lösung wird auf «15° C abgekühlt und mit 2,2 g (0,02 Mol) Chloraraeisensäureäthylester versetzt«, Das Gemisch wird 30 Minuten bei «10 bis -15° C gerührt, dann mit einer gekühlten Lösung von3.06 g (0.02 mol) of 2-pyridone-1-acetic acid and 2 g (0.02 mol) of triethylamine are dissolved in 50 ml of chloroform. The solution is cooled to «15 ° C and treated with 2.2 g (0.02 mol) of ethyl chloroariseate added «, the mixture is stirred for 30 minutes at« 10 to -15 ° C, then with a cooled solution of
509820/1170509820/1170
-245K92-245K92
silylierter 6-Aminopenicillansäure (hergestellt nach der Vorschrift von Beispiel 3 unter Verwendung von 4,4 g (0,02 Mol) ■6-Aminopenicillansäure und 8 ml Hexamethyldisilazan) in 50 ml Chloroform versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei -15° G gerührt, auf Raumtemperatur erwärmt und mit einem, gleichen Volumen Dioxan verdünnt. Das ausgefällte Triäthylamin-hydrochlorid wird abfiltriert und das Filtrat wird mit 2 ml Methanol versetzt. Nach 30 Minuten bei Raumtemperatur wird die ausgefällte 6-Aminopenicillansäure abfiltriert.silylated 6-aminopenicillanic acid (produced according to the regulation from Example 3 using 4.4 g (0.02 mol) 6-aminopenicillanic acid and 8 ml hexamethyldisilazane) in 50 ml Added chloroform. The mixture is stirred for 1 hour at -15 ° G, warmed to room temperature and with an equal volume Diluted dioxane. The precipitated triethylamine hydrochloride is filtered off and the filtrate is washed with 2 ml of methanol offset. After 30 minutes at room temperature, the precipitated 6-aminopenicillanic acid was filtered off.
10 ml einer 2a-Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat in n-Buta= nol werden dem Filtrat zugegeben und das Produkt wird mit 700 ml Äther ausgefällt. Nach zwei weiteren Fällungen aus Methanol mit Äther wird das Produkt im Vakuum getrocknet, wobei 3 g eines weißen Feststoffs vom F. 120 C (Zersetzung) erhalten werden. Die Jodtitration zeigt 80,6$ ige Reinheit an«.10 ml of a 2a solution of sodium 2-ethylhexanoate in n-buta = nol are added to the filtrate and the product is with 700 ml of ether precipitated. After two further precipitations from methanol with ether, the product is dried in vacuo, whereby 3 g of a white solid with a melting point of 120 ° C. (decomposition) can be obtained. The iodine titration shows a purity of 80.6% «.
Wiederholt man das obige Verfahren, jedoch unter Ersatz der 2-Pyridon-1-essigsäure durch die 5»6,7,8~Tetrahydro~2-chi= nolon-1-essigsäure, Methyl-2-pyridon-i-malonat, Methyl-5-nitro-2-pyridon-1-malonat, 3-Ϊrifluormethyl-2-pyridon-1-essigsäure und 3-Cyan-2-pyridon-1-essigsäure, so erhält man die Natriumsalze folgender Verbindungen: 6-/2"-(5f6,7»8-Tetrahy= dro-2-oxo-1-chinolinyl)-2-acetylamin&7pe&icillansäure, 6-/2~(2-Oxo-i-pyridinyl)-2-carbomethoxy)acetylamino7penicillan= säure, 6-/2-(5-Nitro-2-oxo-1-pyridinyl)-2-(car"bomethoxy) acetylamino/penicillansäure, 6-/2- (3-T rif luo line t hyl-2-oxoi-pyridinylJacetylamino/peD-iiiiHansäure und 6-/2-(3~Cyan~. 2-oxo-1-pyridinyl)acetylamin£7penicillansäure.The above procedure is repeated, but replacing the 2-pyridone-1-acetic acid with the 5 »6,7,8 ~ tetrahydro ~ 2-chi = nolone-1-acetic acid, methyl 2-pyridone-i-malonate, methyl -5-nitro-2-pyridon-1-malonate, 3-Ϊrifluoromethyl-2-pyridon-1-acetic acid and 3-cyano-2-pyridon-1-acetic acid, the sodium salts of the following compounds are obtained: 6- / 2 " - (5 f 6,7 »8-Tetrahy = dro-2-oxo-1-quinolinyl) -2-acetylamine & 7p e & i c illanoic acid, 6- / 2 ~ (2-oxo-i-pyridinyl) -2-carbomethoxy) acetylamino-penicillanic acid, 6- / 2- (5-nitro-2-oxo-1-pyridinyl) -2- (car "bomethoxy) acetylamino / penicillanic acid, 6- / 2- (3-trifluoro line thyl-2 -oxoi-pyridinyl-acetylamino / peD-iiiiHanoic acid and 6- / 2- (3 ~ cyano ~. 2-oxo-1-pyridinyl) acetylamine £ 7penicillanic acid.
6-/2-t(5-Chlor-2-oxo-1-pyridinyl)acetylamino7-penicillansäure, Natriumsalz6- / 2- t (5-chloro-2-oxo-1-pyridinyl) acetylamino7-penicillanic acid, sodium salt
509820/ 1170509820/1170
Eine Lösung von 1,7 g (0,0o89 Mol) 5-Chlor-2~pyridon-1-essigsäure in 25 ml Dimethylformamid wird auf -5° C abgekühlt, dann werden 1,5 g (0,009 Mol) Carbonyldiimidazol auf einmal zugegeben. Das Gemisch wird in Stockstoffatmosphäre bei -5 bis 0 C 1 Stunde gerührt und 15 Minuten evakuiert, um das bei der Imidazolid-Bildung entstandene Kohlendioxid zu entfernen«.A solution of 1.7 g (0.089 mol) of 5-chloro-2-pyridone-1-acetic acid in 25 ml of dimethylformamide is cooled to -5 ° C., then 1.5 g (0.009 mol) of carbonyldiimidazole are added all at once. The mixture is stirred in a nitrogen atmosphere at -5 to 0 C for 1 hour and evacuated for 15 minutes to the to remove carbon dioxide formed during imidazolide formation «.
Bei -10 C wird eine Lösung von 1,9 g (0,009 Mol) 6-Aminopenicillansäure und 2 g (0,02 Mol) Triäthylamin in 25 ml Chloroform zugesetzt« Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei -10° C gerührt, auf Raumtemperatur erwärmt und mit 5 ml einer 2n-Lösung von Natrium-2~äthylhexanoat in n-Butanol versetzte Die Ausfällung des Produkts wird durch Zusatz von 500 ml Äther zu Ende geführt. Der Feststoff wird erneut aus Methanol mit Äther ausgefällt und im Vakuum getrocknet, wobei 2 g festes weißes Produkt vom F.203 - 206° G erhalten werden.A solution of 1.9 g (0.009 mol) of 6-aminopenicillanic acid and 2 g (0.02 mol) of triethylamine in 25 ml of chloroform is added at -10 ° C. The reaction mixture is stirred at -10 ° C. for 1 hour and warmed to room temperature and mixed with 5 ml of a 2N solution of sodium 2-ethylhexanoate in n-butanol. The precipitation of the product is brought to completion by adding 500 ml of ether. The solid is again precipitated from methanol with ether and dried in vacuo, 2 g of solid white product from F.203-203 ° G being obtained.
6-/2-(3~Methoxy-2-oxo~1-pyridinyl)acetylaminq7-penicillansäure, Natriumsalz6- / 2- (3-methoxy-2-oxo-1-pyridinyl) acetylamineq7-penicillanic acid, sodium salt
Eine Lösung von 3» 4 g (0,02 Mol) 2-Methoxy-2-pyrid©n-1-essig- v säure in 50 ml Dimethylformamid wird in Stickstoffatmosphäre auf 10° C abgekühlt und auf einmal mit 3,2 g (0,02 Mol) Carbonyldiimidazol versetzt. Nachdem das Gemisch sich auf Raumtemperatur erwärmt hat, wird der Kolben 15 Minuten evakuiert, um das bei Bildung des Imidazolids entstandene Kohlendioxid zu entfernen. Die Lösung wird auf 10° C abgekühlt und mit e.iner Lösung von 4»4 g (0,02 Mol) 6-Aminopenicillansäure und 5, g (20$ Überschuß) Triäthylamin in 50 ml Chloroform versetzte Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei 10 C gerührt, auf Raumtemperatur erwärmt und nochmals 3 Stunden gerührt.A solution of 3 »4 g (0.02 mole) of 2-methoxy-2-pyrid © n-1-acetic acid v in 50 ml of dimethylformamide is cooled in a nitrogen atmosphere at 10 ° C and 3.2 g at a time ( 0.02 mol) carbonyldiimidazole added. After the mixture has warmed to room temperature, the flask is evacuated for 15 minutes to remove the carbon dioxide formed when the imidazolide was formed. The solution is cooled to 10 ° C. and a solution of 4 »4 g (0.02 mol) of 6-aminopenicillanic acid and 5.5 g (20 $ excess) of triethylamine in 50 ml of chloroform is added C stirred, warmed to room temperature and stirred again for 3 hours.
Dann werden 10 ml einer 2a-Lösung von Natrium—2-äthylhexanoat zugesetzt und die Ausfällung des Produkts wird durch Zusatz von 700 ml Äther zu Ende geführt. Das Produkt wird abfiltriert,Then 10 ml of a 2a solution of sodium 2-ethylhexanoate added and the precipitation of the product is made by addition finished by 700 ml of ether. The product is filtered off,
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aus Methanol mit Äther erneut ausgefällt und im Vakuum getrocknet, wobei 6,2 g eines weißen Feststoffs vom F. 180° C (Zersetzung) erhalten werden» Die Jodtitration zeigt 86,6$ ige Reinheit an.reprecipitated from methanol with ether and dried in vacuo, 6.2 g of a white solid with a melting point of 180 ° C. (decomposition) are obtained. The iodine titration shows 86.6% Purity.
Ersetzt man in obiger Vorschrift die Triäthylampnium-6-amino= penicillansäure durch eine silylierte 7-Aminocephalosporan= säure, 7~Aminodesacetylcephalosporansäure, 7~Amino~3~/""(5~ methyl-1,3,4~thiadiazol-2-ylthio)methyl7deeeph.alosporansäure . und 7-Amino-3~Z^( 1-methyl~1, 2, 3, 4-tetrazol~5~ylthio)'methyl7 decephalosporansäure, so erhält man die Natriumsalze von 7—Z2-(3-'Methoxy-'2-oxo-1-pyridinyl)acetylamino7cephalosporan= säure, 7~/2~(3-Methoxy~2~oxo~1-pyridinyl)acetylamino7~ desacetylcephalosporansäure, 7~Z^-'(3~Methoxy.-2-oxo-1-pyridinyl) acetylamino7~3~/~*(5-methyl-1,3» 4~thiadiazol-2~ylthio)methyl7~ decephalosporansäure und 7-Z2"~(3~Methoxy-2-oxo-1-pyridinyl) acetylamino7~2-Z~( 1~methyl~1,2,3, 4~tetrazol-5-ylthio)methyl7-decephalosporansäure. If you replace the triethylampnium-6-amino = in the above procedure penicillanic acid by a silylated 7-aminocephalosporan = acid, 7 ~ aminodeacetylcephalosporanic acid, 7 ~ amino ~ 3 ~ / "" (5 ~ methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthio) methyl7deeeph.alosporanic acid. and 7-amino-3 ~ Z ^ (1-methyl ~ 1, 2, 3, 4-tetrazol ~ 5 ~ ylthio) 'methyl7 decephalosporanic acid, the sodium salts of 7-Z2- (3-'methoxy-'2-oxo-1-pyridinyl) acetylamino7cephalosporan = acid, 7 ~ / 2 ~ (3-methoxy ~ 2 ~ oxo ~ 1-pyridinyl) acetylamino7 ~ desacetylcephalosporanic acid, 7 ~ Z ^ - '(3 ~ methoxy.-2-oxo-1-pyridinyl) acetylamino7 ~ 3 ~ / ~ * (5-methyl-1,3 »4 ~ thiadiazol-2 ~ ylthio) methyl7 ~ decephalosporanic acid and 7-Z2 "~ (3 ~ methoxy-2-oxo-1-pyridinyl) acetylamino7 ~ 2-Z ~ (1 ~ methyl ~ 1,2,3,4 ~ tetrazol-5-ylthio) methyl7-decephalosporanic acid.
6~/2~(5~Amino~2~oxo~1--pyridinyl)acetylamino~ penicillansäure, ITatriumsalz6 ~ / 2 ~ (5 ~ amino ~ 2 ~ oxo ~ 1-pyridinyl) acetylamino ~ penicillanic acid, I sodium salt
2 g eines 10$ igen Palladiumkatalysators auf Kohle v/erden zu einer Lösung von 3 g (0,0066 Mol) des Natriumsalzes von 3»3— . Dirne thyl-6-/2"~ (5-nitro-2~oxo~ 1-(2H) pyridyl) acetamido7~7-oxo-4~thia-1 -azabicyclo^·2.(S/heißi;an-2— carbonsäure in 50 ml Methanol zugegeben. Die Lösung wird bei Normaldruck unter Wasserstoff gehalten und gerührt, bis die theoretische Wasserstoff auf nähme (430 ml) beobachtet wurde (40 Minuten). Dann, wird die Lösung filtriert und das Filtrat wird mit 500 ml Äther verdünnt. Das Produkt wird aus Methanol mit Äther ausgefällt und im Vakuum getrocknet, wobei 1,9 g eines blaßrosa Feststoffe vom F. 249° C erhalten werden» Die Jodtitration zeigt 69$ igerReinheit an.2 g of a 10% palladium catalyst on charcoal ground to a solution of 3 g (0.0066 mol) of the sodium salt of 3-3. Whore thyl-6- / 2 "~ (5-nitro-2 ~ oxo ~ 1- (2H) pyridyl) acetamido7 ~ 7-oxo-4 ~ thia-1 -azabicyclo ^ · 2. (S / hot; an-2 - added carboxylic acid in 50 ml of methanol. The solution is kept under hydrogen at normal pressure and stirred until the theoretical hydrogen absorption (430 ml) has been observed (40 minutes). Then, the solution is filtered and the filtrate is washed with 500 ml of ether The product is precipitated from methanol with ether and dried in vacuo, 1.9 g of a pale pink solid with a melting point of 249 ° C. being obtained.
509820/1170509820/1170
7~/2*~(2~0:x:o-1-pyridinyl)acetylamino73-/~(5-methyl~1,3,4-thiadiazol~2-ylthio)methyl7decephalosporansäure, Natriumsalz 7 ~ / 2 * ~ (2 ~ 0: x: o-1- pyridinyl) acety lamino73- / ~ (5-methyl ~ 1,3,4- thiadiazol ~ 2- ylthio) methyl7decephalosporanic acid , sodium salt
Eine Lösung von 2,06 g (0,013 Mol) 2-Pyridon~1-essigsäure in 40 ml Dimethylformamid wird auf 10° G abgekühlt, in Stickst off atmosphäre eingeführt und auf einmal mit 2,18 g (0,013 Mol) Carbonyldiimidazol versetzt. Dann wird das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und 30 Minuten evakuiert. Sodann wird auf -30 C abgekühlt und eine Lösung von silylierter 7--Amino-3-/""(5-methyl-1, 3,4~thiadiazol-2~ ylthio)methyl7decephalosporansäure (aus 4,6 g (0,013 Mol) des Amins und 8 ml Hexamethyldisilazan) in 40 ml Chloroform wird zugegeben.A solution of 2.06 g (0.013 mol) of 2-pyridone ~ 1-acetic acid in 40 ml of dimethylformamide is cooled to 10 ° G, in nitrogen off atmosphere and at once with 2.18 g (0.013 Mol) carbonyldiimidazole added. Then the reaction mixture is stirred at room temperature for 1 hour and 30 minutes evacuated. It is then cooled to -30 C and a solution of silylated 7-amino-3 - / "" (5-methyl-1, 3,4 ~ thiadiazol-2 ~ ylthio) methyl7decephalosporanic acid (from 4.6 g (0.013 mol) of the amine and 8 ml of hexamethyldisilazane) in 40 ml of chloroform admitted.
Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei -20° C gerührt, auf Raumtemperatur erwärmt und nochmals 18 Stunden gerührt. 2 ml Methanol werden zugegeben, dann wird 30 Minuten gerührt und filtriert. Das Filtrat wird entfärbt, dann werden 10 ml einer 2n-Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat in n-Butanol zugesetzt. „ Das Produkt wird mit 700 ml Äther gefällt und im Vakuum getrocknet, wobei man einen braunen Feststoff vom F. .193 G erhält.The reaction mixture is stirred for 2 hours at -20 ° C., warmed to room temperature and stirred for a further 18 hours. 2 ml of methanol are added, then the mixture is stirred for 30 minutes and filtered. The filtrate is decolorized, then 10 ml of a 2N solution of sodium 2-ethylhexanoate in n-butanol are added. “The product is precipitated with 700 ml of ether and dried in vacuo, giving a brown solid of F. 193 G.
Wiederholt man im wesentlichen obiges Verfahren, jedoch unter Verwendung der 7-Amino-3-/~(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-ylthio)-methyl7decephalosporansäure anstelle der 7-Amino-3-/""(5-methyl-i>3,4-thiadiazol-2-ylthio)methyl7decephalosporan= säure, so entsteht das'Natriumsalz der 7~/2->(2-0xo-1-pyridinyl)· acetylamino7-3-Z""(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-2-ylthio)-methyl7-decephalosporansäure. If the above procedure is essentially repeated, but using the 7-amino-3- / ~ (1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-ylthio) -methyl7decephalosporanic acid instead of the 7-amino-3- / ""(5-methyl-i> 3,4-thiadiazol-2-ylthio) methyl7decephalosporan = acid, this is how the sodium salt of 7 ~ / 2 -> (2-0xo-1-pyridinyl) · acetylamino7-3-Z""(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-2-ylthio) -meth y l7-decephalosporansäure.
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7-/2-(2-Oxo-i-pyridinyl)acetylamino7~3- (pyridiniummethyl)decephalosporansäure 7 - / 2- (2-Oxo-i-pyridinyl) acetylamino 7 ~ 3- (pyridiniummethyl) decephalosporanic acid
Das Natriums al ζ der 7-/2^-(2-0xo-1~pyridinyl)acetylamin£7cePh-a~
losporansäure wird in Wasser gelöst und mit Pyridin in Gegenwart von Kaliumthiocyanat bei 60° C 6 Stunden umgesetzt. Die
Aufarbeitung erfolgt nach Spencer, et alo, J. Org. Chem. 52,
500 (1967), dabei erhält man die 7-/2V.(2-0xo-1~pyrid'inyl)
acetylamino7-3~(pyridiniummethyl)-decephalosporansäure als
.Zwitterion.The sodium al ζ of the 7- / 2 ^ - (2-0xo-1 ~ pyridinyl) acetylamine £ 7 ce ph- a ~ losporanic acid is dissolved in water and reacted with pyridine in the presence of potassium thiocyanate at 60 ° C for 6 hours. The work-up is carried out according to Spencer, et alo, J. Org. Chem. 52 , 500 (1967), this gives the 7- / 2V. (2-0xo-1 ~ pyrid'inyl)
acetylamino7-3 ~ (pyridiniummethyl) -decephalosporanic acid as
.Zwitterion.
7-/2-(2-Oxo-i-pyridinyl)acetylamino7-desacetylcephalosporansäure 7- / 2- (2-Oxo-i-pyridinyl) acetylamino7- desacetylcephalosporanic acid
Das Natriumsalz der 7-/2-(2-0xo-T-pyridinyl)acetylamino7cepha-Iosporansäure
wird mit einer aus Orangenschale isolierten
Acetylesterase nach der Vorschrift von J. D1A. Jeffery, et.
al., Biochem. J. BT, 591 (1961) behandelt, wobei man das Natriumsalz
der 7~Z2~(2~0xo~t-pyridinyl)acetylamino7desacetyl=
cephalosporansäure erhält.The sodium salt of 7- / 2- (2-0xo-T-pyridinyl) acetylamino7cepha-iosporanic acid is isolated from an orange peel
Acetylesterase as described by J. D 1 A. Jeffery, et.
al., Biochem. J. BT, 591 (1961), the sodium salt of 7 ~ Z2 ~ (2 ~ 0xo ~ t-pyridinyl) acetylamino7desacetyl = cephalosporanic acid being obtained.
Nähr-Agarplatten werden mit den verschiedenen Testorganismen vollständig innokuliertc Filterpapierscheiben werden auf die Agar-Oberfläche gelegt und mit 0,1 ml einer Lösung, benetzt, . welche 10,· 100 befcw. 1000 Mikrogramm der Testverbindung enthält. Die Inhibierungszonen des Mikroben_wachstums werden als Hinweis auf die antibakterielle Wirkung der Testverbindungen gegen die verschiedenen Organismen verwendet. ■Nutrient agar plates are used with the various test organisms Completely innoculated filter paper disks are placed on the Agar surface placed and wetted with 0.1 ml of a solution. which 10, · 100 befcw. Contains 1000 micrograms of test compound. The zones of inhibition of microbial growth are called Indication of the antibacterial effect of the test compounds against the various organisms used. ■
Die folgende Tabelle zeigt die in vitro-Aktivität verschiedener erfindungsgemäßer Verbindungen an Hand der KonzentrationThe following table shows the in vitro activity of various of compounds according to the invention on the basis of the concentration
509820/1170509820/1170
die zur Inhibierung des Wachstums verschiedener typischer Bakterien erforderlich ist. Es handelt sich um die Verbindungen 6~/2"-(2~0xo-1~pyridinyl)acetylamino7~penieillansäurer Natriumsalz (1), 7~/2~(2-0xo-1~pyridinyl)acetylamino7desacet= oxycephalosporansäure, Natriumsalz (2)s 6-/2"-(6-Methyl-2-0xo-1-pyridinyl)acetylamino7penicillansäure (3)» 6~/2*-(2~0xo-1-pyridinyl)~2—methylacetylamino/penicillansäure (4)> 6~/ß~ (5r-Chlor->2~oxo-1 -pyridinyl)acetylamin^/penicillansäure (5), 6~/2«"(5-Nitro-2-oxo-1-pyridinyl)acetylamino7penicillansäure (6), 6-/2-(5-Amino-2~oxo~1-pyridinyl)acetylamino/peaicillan= säure (?)» 6-/2~(3-Methoxy-2~oxo-1-pyridinyl)acetylamino7~ penicillansäure (8) und 7-/2-(2-0xo-1-pyridinyl)acetylamin£7-cephalosporansäure (9)·required to inhibit the growth of various typical bacteria. These are the compounds 6 ~ / 2 "- (2 ~ 0xo-1 ~ pyridinyl) acetylamino7 ~ penieillanic acid r sodium salt (1), 7 ~ / 2 ~ (2-0xo-1 ~ pyridinyl) acetylamino7desacet = oxycephalosporanic acid, sodium salt ( 2) 6- s / 2 "- (6-methyl-2-0xo-1-pyridinyl) acetylamino7penicillansäure (3)" 6 ~ / 2 * - (2 ~ 0XO-1-pyridinyl) -2-methylacetylamino / penicillanic acid (4 )> 6 ~ / ß ~ (5r-chloro-> 2 ~ oxo-1 -pyridinyl) acetylamine ^ / penicillanic acid (5), 6 ~ / 2 «" (5-nitro-2-oxo-1-pyridinyl) acetylamino7penicillanic acid ( 6), 6- / 2- (5-amino-2- oxo-1-pyridinyl) acetylamino / peaicillan = acid (?) »6- / 2- (3-methoxy-2- oxo-1-pyridinyl) acetylamino7- penicillanic acid (8) and 7- / 2- (2-0xo-1-pyridinyl) acetylamine £ 7-cephalosporanic acid (9)
509820/ 1 170509820/1 170
geringste inhibierende Koazf^tratipn.slightest inhibiting Koazf ^ tetripn.
Streptococcus(mcg / ml)
Streptococcus
erzeugender)
Staphylococcus(Penicillinase
generating)
Staphylococcus
UI
1N)
UI
1
CDO
CD
NJOO
NJ
Claims (1)
COOHCH
COOH
bedeutet»COOH
means"
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