DE2336560C2

DE2336560C2 - Arzneimittel, enthaltend l-(2-Hydroxy-2-indanyl)-propylamin

Info

Publication number: DE2336560C2
Application number: DE2336560A
Authority: DE
Inventors: Jacques Georges Paris Maillard
Original assignee: LABORATOIRES JACQUES LOGEAIS ISSY-LES-MOULINEAUX SEINE (FRANKREICH)
Current assignee: LABORATOIRES JACQUES LOGEAIS ISSY-LES-MOULINEAUX SEINE (FRANKREICH)
Priority date: 1972-07-20
Filing date: 1973-07-18
Publication date: 1974-10-31
Also published as: DE2336560B1; CA1008770A; FR2201882B1; GB1375806A; DE2336560A1; US3885045A; FR2201882A1; BE801014A

Description

OH

CH-NH₂

C₂H₅

oder ein Salz dieser Verbindung enthält

1 - (2 - Hydroxy - 2 - indanyl) - propylamin ist eine bekannte chemische Verbindung (J. Maillard, M. Vincent, M. Rap in, Vo Van Tri und G. Remond, Bull. Soc Chinx, 1967, 2110). Es kann aus dem Cyanhydrin von 2-Indanon, dessen Hydroxylgruppe durch Pyranylierung geschützt ist, durch Umsetzung mit einem Äthylmagnesiumhalogenid, Hydrolyse, anschließende Reduktion mit Lithiumaluminiumihydrid und durch Entfernung der Schutzgruppe oder Depyranilierung durch saure Hydrolyse gemäß dem folgenden Schema hergestellt werden:

Es wurde gefunden, daß l-(2-Hydroxy-2-indanyl)-propyfamin und seine therapeutisch unbedenklichen Salze wertvolle anorexigene and lipolytische Eigenschaften aufweisen.

S Die am häufigsten in der Therapie verwendeten Anorexigene sind die Phenyläthylamine und hauptsächlich die Amphetaminderivate, die zwei große Nachteile aufweisen: Sie wirken stark erregend auf das Zentralnervensystem und bewirken eine Steigerung der Herzfrequenz. Da sie andererseits auf das Zentralnervensystem einwirken, ist der Gewichtsverlust, den sie mit sich bringen, hauptsächlich mit einer Herabsetzung des Appetits ohne eüv&n wesentlichen direkten Einfluß auf das Fettgewebe verbunden.

is I-(2'-Hydroxy-2'-indanyl)-propylamin hat dagegen gleichzeitig anorexigene und lipolytische Eigenschaften, die an der Ratte und am Fettgewebe in vitro nachgewiesen werden können. Ferner sind seine Wirkungen auf das Zentralnervensystem und das kardiovaskuläre System unbeachtlich und vernachlässigbar. Es hat sich vielmehr gezeigt, daß diese Verbindung nicht erregend, sondern sedierend wirkt, und daß die einzige offensichtliche Wirkung auf das Herz ein Schutz gegen gewisse Arten von experimentellen

r$ Arrhythmien beim Tier ist.

Die nachstehend beschriebenen pharmakologischen und toxikologischen Versuche wurden mit dem Hydrochlorid von H2-Hydroxy-2-indanyl)-propylamin durchgeführt.

C₂H₅MgX

C=N-MgX
C₂H₅

OH

1. H₂O + ClNH₄

2. LiAlH₄

3. H₂O + HCl

Die Base ist ein weißer kristalliner Feststoff, der einen Schmelzpunkt von 98 bis 99° C hat

1. Anorexigene Wirkung bei der Ratte

(s. R. C h a i 11 e t und Mitarbeiter, Arch. InL

Pharmaco., 1966, 144, 451)

Männliche Ratten von 140 bis 160 g werden in Gruppen von je 6 Tieren auf Einzelkäfige aufgeteilt Die Tiere erhalten 48 Stunden kein Futter, jedoch Trinkwasser nach Belieben. Das Produkt wird 30 Minuten vor dem Versuch oral verabreicht Das Futter, das den Tieren in Trögen gegeben wird, wird während einer Zeit von 6 Stunden jede Stunde gewogen. Für jede Gruppe von Tieren wird die Futteraufhahme zu 100 g Körpergewicht in Beziehung gebracht und jede Stunde mit dem Verbrauch einer Vergleichsgruppe verglichen.

Ergebnisse:

30 mg/kg: Verminderung der Futteraumahme
um 30%, Dauer 1 Stunde,

60 mg/kg: Verminderung der Futteraufnahme
um 25 bis 30%, Dauer 6 Stunden.

Während der gesamten Versuchsdauer behalten SS die Tiere das gleiche Verhalten und die gleiche Aktivität wie die Vergleichstiere.

2. Lipolytische Wirkung

In vivo

Das Produkt wird subkutan männlichen und weiblichen Ratten von 170 bis 180 g (5 bis 15 Tiere pro Dosis) injiziert. Das Blut wird 60 Minuten nach der Injektion und nach Dekapitation entnommen. Die durch Lipolyse freigesetzten Fettsäuren werden im Heparinplasma nach der klassischen Methode von Duncombe quantitativ bestimmt

Peas (mg/kg)

Konzentration der freien Fettsäuren, μΜοΙ/ml

behandelle Tiere

284 ±56
262 ± 30,7
354 ± 21,7

Vergleichstiere

325 ± 27

192 ± 14 232 ± 24

%, bezogen

auf die Vergleicbstiere

-12,6 +36

+54

Die lipolytische Wirkung beläuft sich somit auf 30 mg/kg.

In vitro

200 pig Nebenhodenfett einer männlichen nüchternen Ratte von 200g werden bei 37° C unter Rühren mit einer Krebs-Ringer-Pufferlösung, die 4% Albumin enthält, inkubiert. Der Versuch umfaßt a) eine Vergleichsprobe, die mit der Pufferlösung inkubiert wird, b) eine Vergleichsprobe, die Noradrenalin in einer Konzentration von 10~^s Mol enthält, c) den Test mit dem untersuchten Produkt in verschiedenen Konzentrationen.

Die freigesetzten Fettsäuren werden an 0,5 ml nach der Methode von Duncombe quantitativ bestimmt.

	Konzentration	Freie Fettsäuren
Zugesetzte Verbindung		(μ Mol/g Gewebe
		pro Stunde)
_	10~⁵ Mol	2,63
Noradrenalin	10 "⁸ Mol	9,43
Testverbindung	10"⁷ Mol	2,03
Testverbindung	10"⁶ Mol	3,97
Testverbindung	IQ-⁵MoI	4,26
Testverbindung	4,70

Das Produkt hat somit ab 10 ⁷ Mol eine sehr starke lipolytische Wirkung.

3. Wirkungen auf das Zentralnervensystem

Die Spontanmotalität von Mäusen, die in Gruppen von je 12 Tieren eingeteilt sind, wird 25 bis 35 Minuten nach der Verabreichung des Produkts gemessen.

Orale Verabreichung	Veränderung gegenüber den Vergleichstieren
25 mg/kg 50 mg/kg 100 mg/kg	-6,7% -29% -44%

Intraperitoneale Verabreichung	Veränderung gegenüber den Vergleichstieren
25 mg/kg 50 mg/kg 100 mg/kg	-20% -46% -75%

Drehstabtest: Keine Wirkung bei 60 mg/kg.

Wirkung als Antikonvulsiva (Maus): Kein Schutz gegen Elektroschock bei 25 mg/kg L p.

Schutz gegen künstliche Ulzer (Ratte): 0 bei

S 60 mg/kg Lp. Verstärkung des durch Barbiturate hervorgerufenen Schlafs bei der Maus, die eine nicht hypnotische Dosis von Nembutal (25 mg/kg i. p.) erhalten hat: Im wesentlichen 0 bei 50 mg/kg Lp.

Analgesie (Maus): Tests nach d'A m ο u r und

ίο Smith (J. Pharmacol, Exp. Then, 1941, 72, 74) und Koster (E.Koster und M.Anderson, Fed. Proc, 1959,18,412): Keine Wirkung bei 60 mg/kg L p. oder oraL

•5 4. Kardiovaskuläre Wirkungen

Schutz gegen Extrasystolen und ventrikuläre Tachykardie bei der Ratte, hervorgerufen durch Injektion von Aconitinnitrat: Bei 30 mg/kg bei duodenaler

Verabreichung schützt die Testverbindung die Tiere fast vollständig gegen diese Symptome.

Schutz gegen Herzflimmern, das bei der Maus durch Einsetzen in eine mit Chloroform gesättigte Atmosphäre hervorgerufen wird: Null.

Elektrosystolische Schrittmacherwirkung beim Kaninchen: Eine elektrische Doppelsonde wird in die Herzkranzader des rechten Ventrikels eingeführt. Die elektrische Schrittmachung des Herzens wird auf eine Frequenz, die um 5% über der normalen Frequenz liegt, eingestellt. Durch allmähliche Steigerung der Frequenz wird der maximale Wert, dem das Herz folgen kann, alle 5 Minuten ermittelt und auf dem Oszilloskop nachgeprüft. Die Testverbindung vermindert bei einer Dosis von 60mg/kg (Duodenal) die darauf folgende Maximalfrequenz um 50% gegenüber der normalen Frequenz (Verminderung der Herzerregbarkeit).

Aufzeichnung des Blutdrucks, des Elektrokardiogramms, der Herzfrequenz und der aus dem Herzen

ausgetriebenen Blutmenge und der Durchflußmenge der Femoralarterie beim Hund, der mit Nembutal narkotisiert ist: Bis 5 mg/kg (i. v.) der Testverbindung wird keinerlei Veränderung dieser Parameter festgestellt. Ab 5 mg/kg i. v. wird eine leichte Verminderung

des an der Karotis gemessenen Blutdrucks beobachtet. Keine choleretische Wirkung (bei der Ratte), keine diuretische Wirkung (bei der Ratte) und keine Antihistaminwirkung (beim Meerschweinchen).

Toxizität

Akute Toxizität (i. p.)

Maus 185 mg/kg

Ratte 165 mg/kg

Akute Toxizität (oral)

Maus 450 mg/kg

Ratte 540 mg/kg

Chronische Toxizität

Zugtest (s. S. C ο u r ν ο i s i e r, J. CHn. Exp. Psychopath. 1956, 17, 25), bei dem die Gewandheit und die Koordination der Bewegungen bei Mäusen, die mit den Vorderpfoten an einem Faden aufgehängt suid, ermittelt wird: Keine Wirkung bei 60 mg/kg i. p. Männliche Ratten von 80 bis 100 g erhalten die Verbindung in Mischung mit dem Futter in Mengen von 100, 30 und 10 mg Verbindung pro Tag. Für jede Dosis werden 10 Ratten verwendet. Mäuse werden in der gleichen Weise behandelt. Pro Dosis werden IG Tiere verwendet.

Nach 4, 8 und 12 Wochen werden das Blut und die Organe entnommen. Die Untersuchungsergeb-

nisse werden mit den Ergebnissen bei Vergleichstieren verglichen. Die Untersuchungen auf Glykämie, Urämie, Cholesterinämie, Calcämie, Phosphorämie, · Proteinämie und Albuminämie sowie die histologischen Untersuchungen von Nieren, Nebennieren, Leber, Pankreas, Milz, Herz, Lungen, Tbymus und Hoden ergeben bei allen behandelten Tieren im wesentlichen keine AnomalitäL

Dagegen hat die Konzentration an freien Fettsäuren im Blutplasma selbst bei 10 mg/kg eine starke Steigerung erfahren. Der Futterverbrauch der behandelten Tiere ist wesentlich geringer als bei den Vergleichstieren. Außerdem zeigen die Ratten, die fünfmal wöchentlich über einen Zeitraum von 6 Wochen 60 mg/kg Produkt als Suspension in Carboxymethylcellulose mit der Magensonde erhalten haben, nor**Mle biologische Konstanten und Organe.

Die klinischen Versuche bestätigten die Ergebnisse der pharmakologischen Versuche. Das Produkt wurde Patienten in Form von Tabletten mit 50 oder 100 mg Wirkstoff in einer Dosis von 100 bis 500 mg Tag verabreicht Nach einer Behandlungsdauer von 2 bis 6 Tagen mit 150 mg/Tag wurde bei allen Patienten ein Widerwillen gegen Nahrungsaufnahme und eine Gewichtsabnahme um 1 bis 3 kg festgestellt. Bei Dosen bis 500 mg/Tag wurde keinerlei Unverträglichkeitserscheinung beobachtet

Das untersuchte Produkt hat einen gewissen therapeutischen Wert für die Behandlung von Fettleibigkeit, ohne daß nervöse Erscheinungen oder kardiovaskuläre Störungen zu befürchten sind.

Das Arzneimittel gemäß der Erfindung kann vorteilhaft oral insbesondere in Kapseln oder Tabletten mit 20 bis 200 mg Wirkstoff verabreicht werden.

Claims

Patentanspruch:

Arzneimittel mit anorexigener und lipolytischer Wirkung, enthaltend i-f2-Hydroxy-2-indanyl}-propylamin oder ein Salz dieser Verbindung und einen Träger.

Die Erfindung betrifft ein Arzneimittel, das eine anorerigene und lipolytische Wirkung hat und dadurch gekennzeichnet ist, daß es als Wirkstoff 1-(2-Hydroxy-2-indanyl)-propylamin der Formel