DE2335759A1 - Disteroidylaether, ihre verwendung und verfahren zur herstellung derselben - Google Patents
Disteroidylaether, ihre verwendung und verfahren zur herstellung derselbenInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
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Description
DR. STEPHAN G. BESZEDES PATENTANWALT
606 DACHAU boi MÜNCHEN
POSTFACH 1168
AM HEIDEWEG 2
Postscheckkonto München 1360 71 Bankkonto Nr. 90 637 bei der Kreis- und Stadtsparkasso Dachau-Indersdorf
P 628
zur Patentanmeldung
VAEHER-LAMBERT COMPANY
Morris Plains, New Jersey, U.S.A,
betreffend
Disteroidylather, ihre Verwendung; und Verfahren
zur Herstellung derselben
Die Erfindung betrifft neue Disteroidylather, ihre Verwendung, insbesondere als hormonale Mittel, sowie ein Verfahren
zur Herstellung derselben.
Die erfindungsgemäßen Disteroidylather bestehen aus
2 Steroidteilen St und St1, welche durch ein die G,.„-Stellung
des Steroidtöiles St mit der C,,-Stellung des anderen
Steroidteiles St' verbindendes Sauerstoffbrückenatom nach
der folgenden Teilstruktur
409886/1135
ο - α.
St
worin die gestrichelte Linie angibt, daß eine Doppelbindung in der 2'(3')- oder 3'(4-')-Stellung
vorliegt, aneinandergebundeη sind.
Die erfindungsgemäßen Disteroidyläther sind Derivate
von 17ß-Hydroxysteroiden der Androstan-,. 19-Norandrostan-,
Gonan- beziehungsweise 13-Äthylgonanreihe und 3'-Ketosteroiden
der Androstan-, Gonan- beziehungsweise Pregnanreihe oder deren 18'-Homo- beziehungsweise 19'-Norderivaten.
Gegenstand der Erfindung sind Disteroidyläther, bestehend aus 2 Steroidteilen St und St', die durch ein
die Cjo-Stellung des Steroidteiles St mit der C^ ι-Stellung
des Steroidteiles St1 verbindendes Säuerstoffbrückenatom
aneinandergebunden sind,
409886/1135
worin der Steroidteil St
' ein, gegebenenfalls 1 Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen in den 1,2-, 2,3-,
4,5- oder 5,6-Stellungen oder 2 Doppelbindungen
zwischen den Kohlenstoffatomen in den 1,2- und 4,5-Stellungen aufweisendes,
Androstan-, 19-Norandrostan-, Gonan- beziehungsweise 13-Äthylgohanderivat der
5of- oder ^B
Androstan-, 19-Norandrostan-, Gonan- beziehungsweise 13-Äthylgohanderivat der
5of- oder ^B
dessen C7,-Stellung Wasserstoff, Keto-
sauerstoff, eine o(-Hydroxygruppe beziehungsweise
eine ß-Hydroxygruppe aufweist,
wobei die Qf- oder ß-Hydroxygruppe gegebenenfalls mit
einem Mono- beziehungsweise Dicarbonsäurerest
oder einem anorganischen Sauerstoffsäurerest, vor-
" . zugsweise Schwefel
säure- beziehungsweise Phosphorsäurerest, der gegebenenfalls in Salzform vorliegt,
verestert ist,
ist und
409886/113b
der Steroidteil St1 von
I1) einem Androstan-, 19'-Norandrostan-, Gonan-
beziehungsweise 1j5'-Ä'thylgonanderivat der
5'c(- oder 5'ß-Reihe mit einer ungesättigten
Δ -en-, br -en-, £> '* -dien- beziehungs-
.71 Cl
weise Cx *^ -dien-Struktur,
dessen Cq, -Stellung Wasserstoff beziehungsweise
Halogen aufweist,
dessen CL^,-Stellung Wasserstoff, eine
Hydroxygruppe beziehungsweise einen Methylrest aufweist
und
dessen C^^,-Stellung durch mindestens
1 der Substituenten
17'-Ketogruppe,
17'ß-Hydroxygruppe,
welchletztere gegebenenfalls mit einem Alkenyl- oder Cycloalkenylrest
mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen
veräthert oder mit einem Mono- beziehungsweise
Dicarbonsäuren st oder anorganischen Sauerstoffsäure-
veräthert oder mit einem Mono- beziehungsweise
Dicarbonsäuren st oder anorganischen Sauerstoffsäure-
409886/1135
— 5 —
rest, vorzugsweise Schwefelsäure- beziehungsweise Phosphorsäurerest,
der gegebenenfalls in SaIζform vorliegt,
verestert ist,
beziehungsweise
eine Kombination einer 17'ß-Hydroxygruppe
mit einem niederen 17'oi-Alkyl-, 17'c<-Alkenylbeziehungsweise
17'cf-Alkinylrest,
wobei die 17'ß- -Hydroxygruppe gegebenenfalls
mit einem Mono- beziehungsweise Dicarbonsäurerest oder mit einem anorganischen Sauerstoffsäurerest,
vorzugsweise Schwefelsäure- beziehungsweise Phosphorsäurerest,
der gegebenenfalls in Salzform vor-
- 6 409886/1135
liegt, verestert
substituiert ist^ oder
II1) einem 20'-Ketopregnan der 5'c<- oder 5'ß-Reihe
21 5' mit einer ungesättigten Δ -en-, Δ -en-,
IA ' -dien- beziehungsweise Δ 1^ 1^ -trien-
-Struktur oder einem entsprechenden 19'-Nor-
oder 18'-Homoderivat desselben,
dessen C^,-Stellung Wasserstoff, einen
Methylrest beziehungsweise Halogen, vorzugsweise Chlor beziehungsweise
Fluor, aufweist,
dessen CL, -Stellung Wasserstoff, Fluor
beziehungsweise Chlor aufweist,
dessen C..,-Stellung Wasserstoff, eine
Hydroxygruppe, Ketosauerstoff
beziehungsweise Chlor aufweist,
dessen C^g!-Stellung Wasserstoff, eine
d-Hydroxygruppe, einen itf-Methylrest,
einen ß-Methylrest beziehungsweise einen Methylenrest
aufweist,
- 7 -409886/1135
dessen.
^„, -Stellung Wasserstoff, eine
Hydroxygruppe beziehungsweise einen niederen Acyloxyrest
aufweist . und
dessen C2^,-Stellung
Wasserstoff beziehungsweise eine Hydroxygruppe aufweist,
wobei die 21'- -Hydroxygruppe gegebenenfalls
mit einem Mono- oder Dicarbonsäurerest
oder einem anorganischen Sauerstoff säurerest, vorzugsweise
Schwefelsäure- beziehungsweise Phosphorsäurerest,
der gegebenenfalls in Salzform vorliegt, verestert ist,
gebildet wird.
Die Stellungen des Steroidteiles St' der erfindungsgemäßen
Disteroidylather sind mit Akut ( ') {[das heißt CL , ,
Cpi , C,ι , usw·3 bezeichnet, um sie von den entsprechenden
Stellungen des anderen Steroidteiles St zu unterscheiden.
409886/1135
Als Nomenklatur wird die gemäß "Rules for Nomenclature
of Steroids" der Commissions on the Nomenclature of Organic Chemistry and the Nomenclature of Biological Chemistry of
the International Union of Pure and Applied Chemistry 1957 ^abgekürzt I. U. P. A. C. 1957 Rules for the nomenclature
of steroids]! zugrundegelegt.
Bevorzugte erfindungsgemäße Disteroidyläther sind solche der Androstan/Androstan- und Androstan/Pregnanreihen.
Eine Gruppe von bevorzugten erfindungsgemäßen Disteroidyläthern
sind solche der Formel
- 9 -409886/1135
. H
4098 86/1135
- 10 -
worin die Wellenlinie
angibt, daß der in den 5- und/oder 5'-Stellungen gegebenenfalls vorliegende
Wasserstoff die ©(- oder ß-Konfiguration hat,
für Wasserstoff, Ketosaue*rstoff,
eine ot- oder ß-Hydr oxy gruppe oder eine mit einem, gegebenenfalls in
Salzform vorliegenden, Mono- beziehungsweise Dicarbonsäurerest
oder anorganischen Sauerstoffsäurerest, vorzugsweise Schwefelsäurebeziehungsweise
Phosphorsäurerest, veresterte o(- oder ß-Hydr oxy gruppe
steht,
I1 , R1, und R2
jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff beziehungsweise einen Methylrest bedeuten,
einen Methyl- oder Äthylrest darstellt,
R5,
für Wasserstoff, eine ß-Hydroxygruppe oder einen Methylrest steht,
Wasserstoff, Fluor oder Chlor bedeutet,
das Kohlenstoff atom in der 17'-Stellung
eine der folgenden Strukturen
- 11 -
409886/1135
beziehungsweise O - A
C- B ,
in weichletzteren A für Wasserstoff oder einen
Acylrest, der sich von einer Mono- beziehungsweise Dicarbonsäure
ableitet, oder anorganischen Säuerstoffsaurerest,
vorzugsweise Schwefelsäure- beziehungsweise Phosphorsäurerest, der gegebenenfalls in Salzform
vorliegt, steht und
B Wasserstoff oder einen gesättigten beziehungsweise ungesättigten Alkylrest mit
bis zu 4- Kohlenstoffatomen bedeutet,
- 12 409886/1135
12 aufweist
und
die Ringe A und B die Ringe A1 und B1
gesättigt sind oder 1 Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen
in den 1,2-, 2,3-, 4,5- oder 5,6-Stellungen
oder 2 Doppelbindungen zwischen den Kohlenstoffatomen in den 1,2- und
4,5-Stellungen aufweisen und
eine der folgenden Strukturen
409886/1135
H (c)
beziehungsweise
409886/1135
haben.
Eine andere Gruppe von bevorzugten erfindungsgemäßen Disteroidyläthern
sind solche der Formel
- 15 -
409886/1135
- 16 -
worin die Wellenlinien
angeben, daß der in den 5- und/oder 5'-Stellungen gegebenenfalls vorliegende
Wasserstoff und der in der 16'-Stellung gegebenenfalls vorliegende
Substituent die o(- oder ß-Konfiguration hat,
R, R1 , R1, und
sowie die Ringe A und B wie in der Formel II festgelegt sind,
R*.
Hc· Wasserstoff, eine ß-Hydroxygruppe
oder Ketosauerstoff darstellt oder im Falle, daß X für Chlor steht,
auch Chlor bedeuten kann,
für Wasserstoff, eine, gegebenenfalls mit einer niederen aliphatischen
Säure veresterte, c<-Hydroxygruppe,
einen ά-Methylrest, einen ß-Methylrest oder einen Methylenrest
steht,
Wasserstoff oder eine, gegebenenfalls mit einer niederen aliphatischen
Säure veresterte, Hydroxygruppe bedeutet,
Wasserstoff, eine Hydroxygruppe oder eine mit einem, gegebenenfalls
in Salzform vorliegenden, Mono- beziehungsweise Dicarbonsäurerest oder anorganischen Sauerstoffsäurerest,
vorzugsweise Schwefelsäure-
409886/113 5
beziehungsweise Phosphorsaurere
st, veresterte Hydroxygruppe
darstellt,
X . für Wasserstoff, Fluor oder
Chlor steht und
die Ringe A' und B' eine der folgenden Strukturen
H (a)
409886/1135
- 18 -
beziehungsweise
(e)
- 19 -
409886/1 135
haben,
wobei im Falle des Vorliegens von (d) beziehungs-•
weise (e) die 6'-Stellung durch Halogen, vorzugsweise
Chlor beziehungsweise Fluor, oder einen Methylrest substituiert sein kann.
Die Acyloxy- und Acylreste, welche in den/erfindungsgemäßen
Disteroidyläthern vorliegen können, leiten sich vorzugsweise von Mono- beziehungsweise Dicarbonsäuren mit bis zu
12 Kohlenstoffatomen ab. Diese Säuren können gesättigt oder ungesättigt sein und eine gerade oder verzweigte aliphatische
Kette auf v/eisen oder durch eine cycloaliphatische, arylaliphatische oder aromatische Gruppe gebildet sein. Sie können
auch substituiert sein, vorzugsweise durch Alkoxy-, Aryloxy- beziehungsweise Aminogruppen beziehungsweise Halogenatome.
Typische Ester, die sich von organischen Monocarbonsäuren ableiten, sind die Acetate, Propionate, Butyrate, Valerianate,
önanthate, Capronate und ihre Isomere, Trimethylacetate, ^
Aminoacetate, Phenoxyacetate, Phenylpropionate, Phenylbutyrate,
Cyclopentylacetate, Cyclopentylpropionate, Cyclohexylacetate, ß-Chlorpropionate, Laurate, Benzoate, p-Chlorbenzoate
und p-Fluorbenzoate.
Unter den von organischen Dicarbonsäuren sich ableitenden
Halbestern sind die Halbsuccinate und Halbphthalate sowie ihre Salze mit organischen beziehungsweise ^anorganischen Basen
bevorzugt. Auch Ester von mehrbasischen anorganischen Säuren, wie Schwefelsäure beziehungsweise Phosphorsäure, sind
von besonderem Interesse, da sie wasserlösliche Ester, welche üblicherweise in der Steroidtherapie angewandt werden', darstellen.
. . - 20 - 409886/1135 ___J
COPY BAD ORIGINAL
Beispiele für Alkylreste, für die B stehen kann, sind
Methyl-, Äthyl-, Propyl- und n-Butylreste und deren Isomere
sowie Vinyl-, Allyl-, Allenyl-, Äthinyl-, Propinyl- und Butinylreste.
Ferner sind erfindungsgemäß pharmazeutische Präparate, insbesondere zur peroralen, parenteralen beziehungsweise
Örtlichen Anwendung, welche 1 oder mehr der obigen Verbindungen als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffe in
Mischung mit einem pharmazeutisch brauchbaren Träger, enthalten, vorgesehen.
Die erfindungsgemäßen Disteroidyläther haben nämlich interessante biologische Wirkungen, insbesondere bessere
und/oder stärkere Hormoneigenschaften als die der Stammverbindungen, welche die beiden Steroidteile bilden.
Die Hormonwirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen hängt von den Eigenschaften der Stammsteroide, von
welchen sie sich ableiten, ab, die erfindungsgemäßen Disterοidylverbindungen zeigen jedoch einen Grad von
Wirksamkeit und ein biologisches Verhalten, welche von denen einer einfachen Mischung der 2 Steroide, aus welchen
sie aufgebaut sind,Aerschieden sind.
Insbesondere die Disteroidyläther der Androstan/Androstanreihe der Formel II, bei welchen das Kohlenstoffatom in der
17'-Stellung die Struktur ^- C = 0 beziehungsweise
,0 — A
,0 — A
(in weichletzterer B für Wasserstoff
oder einen niederen Alkylrest steht) hat, sind androanaboli-
- 21 -409886/1135
sehe Mittel mit einem günstigeren Verhältnis von "beziehungsweise einer höheren anabolischen Wirksamkeit
im Vergleich zu den "beiden Steroiden, aus welchen sie aufgetaut
sind. Daher können die erfindungsgemäßen Verbindungen vorteilhafterweise an Stelle von bekannten androgenen
"beziehungsweise anabolischen Mitteln in Form von pharmazeutischen
Präparaten zur peroralen oder parenteralen Verabreichung angewandt werden.
Typische Derivate der obigen Gruppe von Terbindungen
sind
I7ß-(17.'ß-Propionoxy-19'-norandrosta-3' , 51 -dien-3'-yloxy)-i9-norandrost-4~en-3-on,
I7ß-(17'ß-Benzoyloxy-19·-norandrosta-3',5'-
-dien-3'-yloxy)-19-norandrost-4-en-3-on,
I7ß-(17'ß-Phenylpropionoxy-19'-norandrosta-
-3'J5l-dien-3'-yloxy)-19-norandrost-4-en-3-on)
Λ7ß-(17'ß-Lauryloxy-19·-norandrο sta-3',5'-
-dien-3'-yloxy)-i9-norandrost-4-en-3-on und
17ß-d7' ß-Hydroxy-19 · -norandrosta-3 ',5' -dien-
-3'-yloxy)-19-norandrost-4-en-3-on
sowie das entsprechende 17'-Halbsuccinatderivat.
Diese Verbindungen-zeigen eine hohe und anhaltende anabolische Wirksamkeit auch bei peroraler Verabreichung.
Ein mit 17B-(^1B-PrOpIOnOXy-Ig1-norandrosta-3' ,51-
-dien-3l-yloxy)-19-norandrost-4-en-3-on und dem bekannten
17ß-Hydroxyöstr-4~en-3-oncaprinat ^7^~Hydroxyostr-4—en-
-3-ondecanoatl (einem der wirksamsten anabolischen Mittel)
. - 22 409886/1.135-
durchgeführter Vergleichsversuch zeigte, daß bei derselben Dosis 17ß-(i7'ß-Propionoxy-19l-norandrosta-3l,5'-dien-"-3l~yloxy)-19-norandrost-4-en-3-on
eine höhere anabolische Wirksamkeit, wie sie durch das Gewicht des Muskels
"levator ani" ermittelt wurde, als die Vergleichsverbindung
und eine viel höhere androgene Wirksamkeit, wie sie durch das Gewicht der Samenbläschen ermittelt wurde, als die
Vergleichsverbindung hatte.
Die erfindungsgemäßen Disteroidyläther der Formel II,
bei welchen das Kohlenstoffatom in der 17'-Stellung die
>v 0 - A
Struktur Cv (in weichletzterer B für einen
niederen Alkenyl- oder Alkinylrest, wie 17'd-Vinyl-,
17V-AlIyI-, 17'c/-Allenyl-, 17 W -Äthinyl- beziehungsweise
17'oi-Propinylrest steht) hat, und die erfindungsgemäßen
Disteroidyläther, welche sich von einem Progesteron-, 17 'oi-Hydroxyprogesteron- beziehungsweise 17'tf-Acyloxyprogesteronteil
ableiten (das heißt die Verbindungen der Formel III, bei welchen Rg, für Wasserstoff steht und
R1-I Wasserstoff, eine Hydroxygruppe oder einen Acyloxyrest
bedeutet), haben eine bessere und/oder erhöhte progestationale Wirksamkeit sowie empfängnisverhütende
Eigenschaften. Darüberhinaus zeigt diese Gruppe von Verbindungen antiuterotrope, antihypophysäre und östrogene
Wirkungen bis zu einem bestimmten Grad, diese Nebenwirkungen, welche üblicherweise mit einer progestogenen Wirksamkeit
verbunden sind, treten jedoch in geringerem Maße als bei den Stammverbindungen auf.
- 23 409886/1135
Typische Beispiele für die letztere Gruppe von Verbindungen sind
17ß-(17 'c^-Acetoxy-20' -oxopregna-3' , 5' -dien-
-3'-yloxy)-5c<-androstan-3-on,
17ß-(i7'ß-Acetoxy-19'-nor-17'^-pregna-3',5'-
-dien-20'-in-3 *-yloxy)-androst-4-en-3-on,
I7ß-(17'ß-Acetoxy-19'-nor-17'^-pregna-3',5'-
-dien-20'-in-3'-ylöxy)-östr-5-en-3-olacetat,
I7ß-(171^ -Acetoxy-20'-oxo-6'-methylpregna-
-3',5'-dieii-3'-yloxy)-19-norandrost-4-en-3-on und
17ß-(i7'ß-Acetoxy-19'-nor-17'^-pregna-31,5'-
-dien-2O'-in-3'-yloxy)-östr-4-en-3-on.
Diese Verbindungen haben eine bemerkenswert erhöhte progestationale Wirksamkeit und aus diesem Grund können
sie vorteilhaft zur Behandlung von physiologischen Störungen bei weiblichen Tieren und Frauen in ähnlicher Weise
wie bekannte progestogene Mittel, beispielsweise Progesteron, 17ö(-Acyloxyprogesteron und Ithisteron, angewandt
werden.
Von besonderem Interesse sind diejenigen Disteroidyläther
der Formel III, welche einen von 11'ß-Hydroxycorticosteroiden
beziehungsweise den entsprechenden 11'-Ketoanalogen, wie Hydrocortison, Prednisolon und
Prednison und ihren 6'o( -Halogen- und 6"cK-Methylderivaten,
ihren 9Oi-FIuOr- und 91^-Chloranalogen, ihren 16'(X- und
16'ß-Methylderivaten und 16'-Methylenanalogen sowie den
entsprechenden 17'-Estern und/oder 21'-Estern derselben,
sich ableitenden Corticoidteil aufweisen.
409886/1135
Die der letzteren Gruppe von Corticoiden angehörenden
erfindungsgemäßen Disteroidyläther übertreffen die Stammhormone in der antirheumatischen und antiallergischen
Wirksamkeit und ergeben weniger unerwünschte Nebenwirkungen. Sie sind starke entzündungshemmende Mittel und als
solche zur Behandlung von Entzündungszuständen in derselben
Weise wie bekannte Corticoide nützlich. So können sie auf intrakutanem beziehungsweise intramuskulärem Wege in
wäßriger Suspension beziehungsweise in wäßriger Lösung, beispielsweise in Form des entsprechenden Alkalimetall-21'-halbsuccinatsalzes,
oder peroral in Form von Tabletten, Kapseln oder Sirupen (in wäßrigen beziehungsweise
nicht wäßrigen Suspensionen) oder örtlich als Cremes, Lotionen beziehungsweise Suspensionen für die
Augenbehandlung verabreicht werden. In jedem Falle können die pharmazeutischen Verabreichungsformen nach bekannten
Verfahren hergestellt werden.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, welches
dadurch gekennzeichnet ist, daß ein 17ß-Hydroxysteroid
der Androstan-, 19-Norandrostan-, Gonan- oder 13-Äthylgonanreihe
mit einem enolisierten beziehungsweise acetalisierten 3'-Ketosteroid der Androstan-, Gonan- oder
Pregnanreihe oder einem 18'-Homo- beziehungsweise
19'-Norderivat desselben unter wasserfreien Bedingungen
in einem organischen Verdünnungsmittel in Gegenwart eines sauren Katalysators bei Temperaturen von 50 bis 200 C
umgesetzt wird.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Disteroidyläther der Formel II werden erfindungsgemäß zweckmäßigerweise
als 17ß~Hydroxysteroid ein solches der Formel
- 25 409886/113 5
IV
worin die Wellenlinie, die
Struktur der Ringe A und B
und R, R,. und Rp wie in der Formel II
festgelegt sind, außer ' daß R keine freie Hydroxygruppe bedeuten
kann, und
als enolisiertes beziehungsweise acetalisiertes 3'-Keto-.steroid-ein
Enoläther oder Acetal eines 3'-Ketosteroides der Formel
- 26 -
409116/1135
ν ,
worin die Wellenlinie,
R-,, und X
/ι ι j "ρ ι , -1W ι
sowie das Kohlenstoffatom in der 17'-Stellung einschließlich
A und B
di.e Ringe A1 und B1
wie in der Formel II festgelegt sind, außer daß A nicht Wasserstoff
bedeuten kann, und
gesättigt sind oder 1 oder 2 Doppelbindungen
in den 1',2'- und/od#r 41,^'-Stellungen auf»
weisen,
27 -
409186/1135
miteinander unter den obigen Bedingungen umgesetzt,
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Disteroidylather
der Formel III werden erfindungsgemäß zweckmaßigerweise
als 17ß-Hydroxysteroid ein solches der Formel
worin die Wellenlinie, die Struktur der Ringe A und B und R, R^ und R2
wie in der Formel III
festgelegt sind, außer daß R keine freie
Hydroxygruppe bedeuten kann, und
festgelegt sind, außer daß R keine freie
Hydroxygruppe bedeuten kann, und
- 28 -
409886/1135
als enolisiertes beziehungsweise acetalisiertes 3'-Ketosteroid
ein Enoläther oder Acetal eines 3'-Ketosteroides der Formel
409886/1135
- 29 -
worin die Wellenlinien und R^, ,
RgI und X wie in der Formel III
festgelegt sind, außer daß Rg, keine freie
Hydroxygruppe "bedeuten kann, und
die Ringe A1 und B1 gesättigt sind oder
1 oder 2 Doppelbindungen in den 1',2'- und/oder
V ,5'-Steilungen aufweisen,
miteinander unter den obigen Bedingungen umgesetzt.
Gegenstand der Erfindung ist auch eine Abwandlung des
obigen Verfahrens zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, welche dadurch gekennzeichnet ist, daß unmittelbar
ein 3'-Ketosteroid der Androstan-, Gonan- oder
Pregnanreihe oder ein 18'-Homo- beziehungsweise 19'-Norderivat
desselben, wie eine Verbindung der Formel V oder VI, mit einem passenden 17-Cycloalkenyläther (beispielsweise
17-Cyclopentenyläther) eines 17ß-Hydroxysteroides, wie
einer Verbindung der Formel IV, unter wasserfreien Bedingungen in einem organischen Verdünnungsmittel in Gegenwart
eines sauren Katalysators bei Temperaturen von 50 bis 200°C umgesetzt wird.
Bei beiden Varianten wird die Umätherungsreaktion vorzugsweise bei einer Temperatur von mehr als 70°C durchgeführt.
Als organische Verdünnungsmittel werden vorzugsweise Benzol, Toluol, Xylol, Dimethylformamid beziehungsweise
409886/1135
Isooctan und als saure Katalysatoren vorzugsweise p-Toluolsulfonsäure,
Naphthalinsulfonsäure, Pyridinium-p-toluolsulfonat
beziehungsweise Pyridiniumhydrochlorid verwendet.
Wenn die so erhaltene Disteroidylverbindung Estergruppen aufweist und es erwünscht ist, freie Hydroxygruppen
(A - H; R beziehungsweise Rg1 = OH) zu erhalten, ist es
möglich, den Disteroidyläther einer alkalischen Deacylierung zu unterwerfen. Das erfindungsgemäße Verfahren umfaßt also
die gegebenenfalls durchgeführte weitere Stufe einer alkalischen Hydrolyse zur Überführung der gesamten Estergruppen
oder eines Teiles derselben in freie Hydroxygruppen. Der erhaltene Disteroidyläther kann weiterhin einer Acylierung nach
bekannten Arbeitsweisen unterworfen werden, um die gewünschte veresterte Verbindung zu erhalten. Diese Umsetzung ist insbesondere
erforderlich, wenn ein Halbdicarbonsäurerest, wie Halbsuccinyl- beziehungsweise Halbphthalylrest, in die
3-, 17'- und/oder 21'-Stellungen einzuführen ist, um das entsprechende
3-, 17'- und/oder 21'-Halbsuccinat beziehungsweise
-Halbphthalat zu erhalten.
Das erfindungsgemäße Verfahren umfaßt ferner eine gegebenenfalls erfolgende Verätherung einer gegebenenfalls vorliegenden
nicht substituierten 17'ß-Hydroxygruppe von Disteroidylverbindungen
der Androstanreihe zur Herstellung der entsprechenden 17'-Alkenyl- beziehungsweise 17'-Cycloalkenyläther
und auch eine gegebenenfalls erfolgende Reduktion von Ketogruppen, wenn solche in den 3- und/oder 11'-Stellungen
vorliegen, zu den entsprechenden Hydroxygruppen.
Die Struktur der Ringe A1 und B' in den erfindungsgemäßen
Disteroidylverbindungen hängt streng von der Art der umzusetzenden 3'-Ketosteroide ab. Wie es oben angegeben wurde,
können die Ringe A1 und B1 der 3'-Ketosteroide der Formel V
beziehungsweise VI gesättigt sein oder 2 Doppelbindungen be-
- 31 409886/1135
ziehungsweise eine einzige Doppelbindung in den 1*,2'- und/oder
4',5'-Stellungen aufweisen. Wenn das 3'-Ketosteroid enolisiert
ist (wie im entsprechenden 3I-Enolätherausgangsmaterial
oder in der erhaltenen Disteroidylverbindüng), haben die
Ringe A1 und B1 infolge der Enolisierung eine der folgenden
Strukturen, wobei der Einfachheit halber die Stellungen nicht mit Akut C) bezeichnet sind:
a) 5oU A -en, wenn das als Stammverbindung
beziehungsweise Ausgangsmaterial verwendete 3-Ketosteroid eine gesättigte Verbindung
der 5c(-Reihe ist,
b) 5ß, Λ -en, wenn das als Stammverbindung
beziehungsweise Ausgangsmaterial verwendete 3-Ketosteroid eine gesättigte Verbindung
der 5ß-Reihe ist,
c) 5σ(ί Ζλ ' -dien beziehungsweise 5ß» A ' -dien,
wenn das als Stammverbindung beziehungsweise Ausgangsmaterial verwendete 3-Ketosteroid
eine Δ -ungesättigte Verbindung der 5c(- oder 5ß-Reihe ist,
d) Λ ' -dien, wenn das als Stammverbindung
beziehungsweise Ausgangsmaterial verwendete
η.
3-Ketosteroid eine Δ -ungesättigte Verbindung ist, · und
Λ -JL CZ
e) Δ■' ' -trien, wenn das als Stammverbindung
beziehungsweise Ausgangsmaterial verwendete 3-Ketosteroid eine Δ » -ungesättigte Verbindung
ist.
' - 32 409886/1135
Die Enoläther von 3-Ketosteroiden, welche im erfindungsgemäßen
Verfahren als Ausgangsmaterialien verwendet werden können, sind im allgemeinen Alkyl- beziehungsweise Cycloalkylenoläther
mit "bis zu 7 Kohlenstoffatomen im Alkyl- beziehungsweise Cycloalkylrest. Bevorzugte Enoläther sind
Methylenoläther, Äthylenoläther, Propylenoläther und Butylenoläther
und ihre Isomere. Wenn das 3-Ketosteroid im erfindungsgemäßen
Verfahren in Form eines Acetales umgesetzt wird, werden vorzugsweise Dimethyl- beziehungsweise Diäthylacetale
als Ausgangsmaterialien verwendet. Alle diese Verbindungen können nach bekannten Verfahren der Steroidchemie
leicht hergestellt werden.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden nicht als Beschränkung
aufzufassenden Beispiele näher erläutert. Zur besseren Veranschaulichung der chemischen Herstellung der
erfindungsgemäßen Verbindungen sind in den folgenden 2 getrennten Tabellen A und B die umgesetzten Ausgangssteroide
der Beispiele aufgeführt, wobei sie mit einer fortschreitenden Zahl nach dem Buchstaben A beziehungsweise B bezeichnet sind.
In der Tabelle A sind 17-Hydroxysteroide beziehungsweise
aktivierte Derivate derselben und in der Tabelle B 3-Ketosteroide beziehungsweise diesen entsprechende Enoläther beziehungsweise
Acetale zusammengestellt.
- 33 -409886/1135
A1 17ß-Hydroxy-5^-androstan-3-on
Ao 17ß-Hydroxy-5ß-androstan-3-on
A* 17ß-Hydroxy-5o(-andros t-1 -en-3-on
A^ 17ß-Hydroxyandrost-4-en-3-on
Ar 17ß-Hydroxyandrosta-1,4-dien-3-on
Ag 5o(-Androstan-3ß ,y17ß-diol-3-acetat
An 5c(~Androstan-3c(117ß-diol-3-acetat
A8 5ß-Andfostan-3c(,17ß-diol-3-acetat
Aq 5c<-Androst-1-en-3ß,17ß-diol-3-acetat
A^0 Androst-5-en-3ß,i7ß-diol-3-acetat
A11 5<?i-Androst-2-en-17ß-ol
Ayj2 17ß-Hydroxyöstr-4-en-3-on
A15 östr-4--en-3ß,17ß-diol-3-acetat
Α1Ζμ 17ß-Hydroxy-5c<-östran-3-on
17ß-Hydroxygon-4--en-3-on
17ß-Hydroxyöstra-1,4-dien-3-on
17ß-Cyclopent-1'-enyloxyandrost-5-en- -3ß-olacetat
409886/1135
i* 3 i3-Dimethoxy-5o(-androstan-17ß-olacetat
ϊρ 3 »3-Dimethoxy-5oi-androstan-17ß-olpropionat
*3 1,3»3-Trimethoxy-5«(-androstan-i7ß~olacetat
J^ 3-Methoxy-5o(-androsta-1,3-dien-17ß-olacetat
ic 3~Äthoxyandrosta-3»5-<lien-17-on
Br7 5-Äthoxyandrosta-3 t5-üen-/l7ß-olpropionat
-D 3-Äthoxyandrosta-3,5-dien-17ß-ol-ß-
-cyclopentylpropionat
Bq 3-Äthoxyandrosta-3,5-dien-17ß-olbenzoat
„ 3-Äthoxy-17o(-methylandrosta-3,5-dien-
ιυ -17ß-olacetat
-9c(-f luor-17o<-iaethylandrosta-3»5-"1^
-dien-11ß,17ß-diolacetat
^2 3-Äthoxyöstra-3»5-dien-17-on
^., 3-Äthoxyöstra-3 >
5-dien-17ß-olacetat
^j^ 3-Äthoxyöstra-315~dien-17ß-olpropionat
>jc 3-Äthoxyöstra-3,5-dien-17ß-ollaurat
3-Äthoxyöstra-3,5-dien-17ß-ol-ß-
-phenylpropionat
^n 3-Äthoxyöstra-3»5-dien-i7ß-olbenzoat
3,3-Diiaethoxy-5c{-pregnan-20-on
313-Dimethoxy-5ß-pregnan-20-on
3-Äthoxypregna-315-dien-20-on
„ 3-Xthoxy-17c<-hydroxypregna-3 * 5-dien-
-20-onacetat
- 35 -409886/1135
Ώ 3-£.thoxy-17c<-liydroxy-6-methylpregna-3,5-
-dien-20-onacetat
Ώ 3~Äthoxy-i7c\-hydroxy-6-chlorpregna-3,5-
-dien-20-on acetat
3-Äthoxy-6o(-methyl-17f<-prop-20-inylandrosta-
-3»5-dien-17ß-olacetat i3-Äthoxy-6.-{,21-
-dimethyl-17«^-pregna-3,5-dien-20-in-17ß-
3-Äthoxy-i9-norpregna-3,5-dien-20-on
-olacetat
-llydΓoxy-19-noΓpregna-315-—dien-20-on-acetat
3-Äthoxy-17i^-methylöstra-3,5-dien-17ß-olacetat
3-lthoxy-19-n
-17ß-olacetat
-17ß-olacetat
„ 3-lthoxy-19-nor-/l7c(-pregna-3,5-dien-
-in-17ß-olacetat
3-Äthoxy-i9-nor-17°(-allenylandrosta-3»5~
^q -dien-17ß-olacetat -!3-lthoxy-21-methylen-
-i9-nor-17o(-pregna-3»5»20-trien-17ß-olacetat}
3-Äthoxy-i9-nor-17oi-buta-20,22-diinylandrosta
-3,5-dien-17ß-olacetat |3-lthoxy-21-äthinyl-
^1 -19-nor-17c(-pregna-3,5-dien-20-in-17ß-
-olacetatl
3-Äthoxy-13ß-äthyl-17^~äthinylgona-3,5-•^
-dien-17ß-olacetat
3-Äthoxy-17rt',21-dihydroxypregna-3»5-cLien-
-11,20-dion-21-acetat
3-Xthoxy-11ßti7o^»21-tTihydroxypregna-3>5-
^ -dien-20-on-21-acetat
- 36 -409886/113 5
3-Äthoxy-9c{-f luor-1 1 ß, 17 <<, 21 ,γ
-trihydroxypregna-3 * 5-dien-20-on- -21-acetat
3-Äthoxy-9<*-f luor-11ß ,17 «K,21-trixc
hydroxy-16ß-methylpregna-3»5-dien-
~20-on-21-acetat
, 21-dihydroxypregna-3»5-
-dien-11,20-dion-21-acetat
1 c(»3-Diniethoxy-i7c<,21-dihydroxypregna
-3,5-dien-11,ao-dion-^i-
-dihydroxypregna-1,3 >5-trien-20-on-
-21-acetat
3-Methoxy-9o(,11ß-dichlor-17i<,21-dihydroxy-16t\-methylpregna-1,3»5-trien-
-20-on-21-acetat
3-Methoxy-9(X,11ß-diclilor-17ii,21-
-dihydroxy-16ß-me thylpregna-1,3,5-trien
-20-on-21-acetat -
-methylpregna-1,3»5-trien-11,20-dion-
-21-acetat
3-Methoxy-9o(-fluor-17^,21-dihydroxy-16ß-
-methylpregna-1,3»5-trien-11,20-dion-
-21-acetat
3-Methoxy-9c<-fluor-i?^,21-dinydroxy-16ß-
-methylpregna-1,3»5-trien-11,20-dion-
-17,21-diacetat
- 37 409886/1135
3-Methoxy-9^~fluor-17,21-dihydroxy-16-
-methylenpregna-1,3»5-trien-11,20-dion-
-21-acetat
y^,
pregna-1,3,5-trien-11,20-dion-21-acetat
3-Me thoxy-6ci, 9<*-c
-1,3,5-trien-H,20-dion-17-propionat
„ 3-Äthoxy-21-hydroxypregna-3»5-dien-2O-
-onacetat
u 3 * 3-Dimeth.oxy-17^-hydroxy-5ß-pregnan-
-20-onacetat
3-Äthoxy-11ß-me thy1-19-nor-17^-pregna-
-3,5-dien-20-in-17ß-ol
r1 17ß-Hydroxyöstr-4-en-3-onacetat
rp 17ß-Hydroxy-5A-androstan-3-onpropionat
- 38 -
409886/1135
17B-(11 ' ,20'-Dioxo-17'c(-hydroxy-21 '-acetoxypregna-31,
5l-dien-3l-yloxy)-androst-4~en-3--on
Es wurden 5 g 3-Äthoxy-17ci,21-dihydroxypregna-3,5-d.ien-
-11,20-dion-21-acetat oder mit anderer Bezeichnung Cortison-21-acetat-3-äthylenoläther (Verbindung Β-,π) zu
einer siedenden Lösung von 5»5 g 17ß-Hydroxyandrost-4-en-
-3-on oder mit anderer Bezeichnung Testosteron (Verbindung A^) und 60 mg Pyridinium-p-toluolsulfonat in
5 000 cnr Toluol zugegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluß zum Sieden erhitzt und es wurde etwa 40 Minuten
Lösungsmittel abdestilliert. Dann wurde 0,6 cnr Pyridin
zugesetzt und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck vollständig entfernt.
Der Rückstand wurde in Methanol aufgenommen und filtriert. So wurden 6,2 g 17ß-(11 ' ,20'-Dioxo-17'c<-hydroxy-21'-acetoxypregna-31,5'-dien-3'-yloxy)-androst-
-4-en-3-on mit einem Schmelzpunkt von 250 bis 255°G erhalten.
Durch Umkrxstallisation aus einer Mischung aus Methylenchlorid und Methanol wurde ein Schmelzpunkt von
265 bis 2680C und ein M^-Wert von +38° (Dioxan, c = 15&)
erhalten.
17ß-(i7'ß-Acetoxy-5'£<-androsta-1' ,3'-dien-3'-
-yloxy)-androst-5-en~3ß-olacetat
Es wurden 4 g 1o(,3o(,3ß-Trimethoxy-5^-androstan-17ß-
-olacetat (Verbindung B7,) zu einer siedenden Lösung mit
- 39 409886/1135
einem Gehalt an 4 g Androst-5-en-3ßj17ß-<liol-3-aeetat
oder mit anderer Bezeichnung 3ß-Acetoxyandrost-5-en-17ß-ol
(Verbindung A-Q) und 120 mg Pyridinium-p-toluolsulfonat in
1 500 cnr zugegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluß zum
Sieden erhitzt und es wurde I50 Minuten Lösungsmittel abdestilliert.
Dann wurden einige Tropfen Pyridin zugesetzt und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck vollständig
entfernt.
Der Rückstand wurde in Methanol aufgenommen, filtriert und aus einer Mischung aus Methylenchlorid und Methanol
kristallisiert. So wurden 4,36 g 17ß-(i7'ß-Acetoxy-5O(-androsta-1',3'-dien-3'-yloxy)-androst-5-en-3ß-olaeetat
mit einem Schmelzpunkt von 223 bis 229°C erhalten. Durch weitere Umkristallisation aus derselben Lösungsmittelmischung
wurden 3i7 g Produkt mit einem Schmelzpunkt von
230 bis 233°C und einem CeCJ^-Wert von -8° (Dioxan, c =
erhalten.
I7ß-(17'ß-Propionoxy-5 OC-androst-2'-en-3'-yloxy)-
-androst-5-en-3ß-olacetat
Es wurde eine Mischung von 5 g 3,3-Dimethoxy-5o(-
-androstan-17ß-olpropionat oder mit anderer Bezeichnung
Androstanolon-17-propibnat-3,3-d.imethylacetal (Verbindung
B2) und 5 S Androst-5-en-3ß,17ß-diol-3-acetat oder
mit anderer Bezeichnung 3ß-Acetoxyandrost-5-en-17ß-ol
(Verbindung A.q) in 30 cnr Dimethylformamid mit
p-Toluolsulfonsäure behandelt und dann auf einem ölbad
40 Minuten lang auf 120 bis 1500C und 20 Hinuten lang
auf 180 bis 2000C erhitzt. Dann wurden einige Tropfen
- 40 409886/113S
Pyridin zugesetzt, das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck vollständig entfernt und der Rückstand wurde in
Methanol aufgenommen, filtriert und aus einer Mischung aus Methylenchlorid und Methanol kristallisiert. So wurden
5 g 17ß-(i7lß-"I)i>opiono3qy-5liA-androst-2l-en-3l-yloxy)-
-androst-5-en-3ß-olacetat mit einem Schmelzpunkt von 224 bis 226°C und einem E<Qjf-Wert von +3° (Dioxan, c = 1%)
erhalten.
Nach den Verfahrensweisen der Beispiele "1 bis 3 wurden
auch die in der folgenden Tabelle I zusammengestellten Disteroidylather hergestellt.
- 41 409886/1135
IO 00 00 CD
CO
cn
- 41 Tabelle I
| Bei spiel Nr.. |
pisteroidyläther | Schmelz punkt |
hergestellt aus I |
| 17ß-(i7'ß-Fropicmoxyöstra-3!,5'- ~dien~3'-yloxy)-androsta-1,4- -dien-3-on |
215 bis 2180C |
Verbindung A1- + Verbindung B^.^ | |
| 5 | 17ß-d7'ß-Benzoyloxyöstra- -3',5'-dien-3'-yloxy)-androsta- -1,4-dien-3-on |
, 229 bis 2320C |
Verbindung A,- + Verbindung B,,„ |
| 6 | 17ß- L.17' ß- (3' f -Phenylpropionoxy) - -östra-3',5'-dien-3'-yloxyj- -androsta-1,4-dien-3-on |
210 bis 2130C |
Verbindung A1- + Verbindung B^ ^ |
■ cn -J-cn
CO
— J \ 2 —
(O OO OO CD
| ,Bei | Iiisteroidyläther | •Schmelz | hergestellt aus | + Verbindung | B7 |
| spiel | punkt | ι | |||
| Kr. | |||||
| 195 bis | |||||
| 17ß-(i7'ß-Propionoxyandrosta- | 1980C | ||||
| 7 | -3',5'-dien-3'-yloxy)-androst- | mit Er-. | Verbindung A^ | + Verbindung | B8 |
| -4-en-3-on | weichen | ||||
| bei 1750C | |||||
| 175 bis | |||||
| i7ß-[i7'ß-(3''-Cyclopentylpropionoxy)- | 1770C | ||||
| 8 | -androsta-3' »5' -dien-3'-yloxyjf- | mit Er | Verbindung A^ | + Verbindung | B9 |
| -androst-4—en-3-on | weichen | ||||
| bei 17O0C | |||||
| 265 bis | • | ||||
| 17ß-(17·ß-Benz oyloxyandro sta- | 2680C | ||||
| 9 | -3',5'-dien-3'-yloxy)-androst- | mit Er | Verbindung A^ | ||
| -4-en-3-on | weichen | ||||
| bei 25O0C | |||||
•Fortsetzung der Tabelle I
O IO OO OO
| Bei spiel Kr. |
Disteroidylather | Schmelz punkt |
hergestellt aus | + Verbindung | B6 |
| 10 | 17ß-(i7'ß-Acetoxyandrosta- -31,5l-dien-3'-yloxy)-androst- |
210 bis 2130C |
Verbindung A^ | + Verbindung | |
| 11 | 17ß-(17'ß-Benzoyloxyöstra-3',5'- -dien-3' -y,loxy)-5o("-androstan- -3e<.-olacetat |
241 bis 2430C |
Verbindung A1-, | + Verbindung | B48 |
| 12 | 17ß-(20'-0xo-21'-acetoxypregna- -4-en-3-on |
215 bis 2180C mit Er weichen bei 2100C |
Verbindung A^ | , + Verbindung | B5 |
| 13 | 17ß-d7'-Oxoandrosta-3', 5' - -dien-3'-yloxy)-androst- -5-en-3ß-olacetat |
208 bis 2120C |
Verbindung Ax,, |
'Fortsetzung der Tabelle I
CO CD OO OT
CO
Cn
| 'Bei spiel Kr. |
' Disteroidyläther | Schmelz punkt |
hergestellt aus |
| 14 | 17ß-d7'ß-Acetoxy-17y-methylandrosta- -3',5'-dien-3'-yloxy)-androst- -4-en-3-on |
202 bis 2040C |
Verbindung A^ + Verbindung B-« |
| 15 | 17ß-(17 '(<-Aceto:xy-2O '-oxo-6' - -methylpregna-3',5'-dien-3'-yloxy)- -östr-^—en-3-on |
. 240 bis 2430O |
Verbindung A- ρ + Verbindung B22 |
| 16 | 17ß-(11 ·, 20' -Dioxo-17 'o;-liydroxy-21' - -acetoxypregna-1',3',5'-trien-3'- -yloxy)-androst-4-en-3-on |
272 bis 2740C mit Er weichen bei'2650C |
Verbindung A^ + Verbindung B,g |
to
cn
cn
CO /
- 45 -
(O OO OO
OO
cn
| Bei spiel Nr. |
""'Disteroidyläther | 'Schmelz punkt |
'hergestellt aus | P + Verbindung | B58 |
| 17 | I7ß-(11',20'-Dioxo-17V-hydroxy-21'- -acetoxypregna-1'j 3'>5'-trien-3'- -yloxy)-östr-4—en-3-on |
252 bis 2550C mit Er weichen bei 2350C |
Verbindung A1 | + Verbindung | B5 |
| 18 | 17ß-(i7lß-Acetoxy-5l«-androsta- -1-en-3~on |
208 bis 2110C |
Verbindung A* | + Verbindung | B3 |
| 19 | I7ß-(17' ß-Acetoxy-5 'oc-androsta- -1' , 3' -dien-3' -yloxy)-5o(-androst- -1-en-3ß-olacetat |
178 bis 1810O |
Verbindung Aq | + Verbindung | B21 |
| 20 | 1?ß-(i7 y-Acetoxy-20'-oxopregna- -androstan-3-on |
262 bis 2640C |
Verbindung A1 |
CO
cn
cn · CQ «β;
ST»
O (O 00 00 co
co
- 46 -
| ! Bei- i Disteroidyläther spiel Nr. |
17ß- (11 ' ß, 17 'e<
-Dihydr oxy-20'-oxo- -21'-acetoxypregna-3' , 5'-dien-3'- -yloxy)-ostr-^-en-J-on |
Schmelz punkt |
hergestellt aus |
| 21 j t i |
17ß-(17 ' ß-Acet03q7-5'^-androst- -2' -en-3' -yloxy)-5«.- -androstan-3-on |
268 bis 2720C mit ,Er weichen bei 2550C |
Verbindung A^ + Verbindung B^ |
| 22 | 17B-C17'ß-Acetoxy-5 Ός-androst- -2'-en-3'-yloxy)-5\-androst- -1-en-5-on |
217 bis 22O0C |
Verbindung A^ + Verbindung Bx, |
| 23 | 201 bis 2050C |
Verbindung A, + Verbindung By. |
to CO cn
cn CO
Portsetzung der Tabelle I
CO OO CXJ
05
CaJ
| Bei spiel Nr. |
Disteroidyläther | Schmelz punkt |
hergestellt aus |
| 24 | 17B-Oy-FIuOr-H 'ß,17'ö<- -dihydroxy-20'-oxo-21'-acetoxy- -16 'ß-iaethylpregna-3' ,5 '-dien- -3'-yloxy)-östr-4—en-3-on |
274 bis 2760C mit Er weichen bei 27O0C |
Verbindung ^p + Verbindung B,g |
| 25 | 1?ß-(9V-Pluor-11',20'-dioxo- -17'o<-'iiyd.roxy-21 '-acetoxy-16'ß- -inethylpregna-1', 3' <, 5' -trien-3' - -yloxy)-östr-4—en-3-on |
240 bis 2430C mit Er weichen bei 2270C |
Verbindung A^2 + Verbindung B^, |
| 26 | 17ß-(9 V-Fluor-11',20·-dioxo- -17 V,21'-diacetoxy-16'ß- -methylpregna-1',3'5 5'-trien-3'- ~yloxy)-östr-4—en-3-on |
192 bis 1960C |
Verbindung Ax^ + Verbindung Β;|/| |
rc
GO
cn
cn to
JS O CO CO OS
cn
cn
| Bei spiel Nr. |
Disteroidyläther | Schmelz punkt |
hergestellt aus |
| 27 | 17ß-(17fß-Acetoxy-5'e<·- -androst-2'-en-3' -yloxy)- -androsta-1t4-dien-3-on |
240 bis 2430O |
Verbindung Ac + Verbindung B^ |
| 28 | 17ß-(17' ß-Acetoxy-19' -nor-17 'o<- -pregna-3',5'-dien-20'-in-3'- -yloxy)-androst-5-en- -3ß-olacetat |
221 bis 2240C |
Verbindung A^q + Verbindung B^n |
| 29 | 17B-(I?1ß-Propionoxyöstra- -3',5'-dien-3'-yloxy)-5K- -androst-2-en |
190 bis 1930C |
Verbindung A^ + Verbindung B^ |
NJ CO
cn
en co
17B-(17'ß-Propionoxyöstra-3',5'-dien-3·-yloxy)-—östr-4-en-3~on
Es wurden 12 g 3-Äthoxyöstra-3,5-dien-17ß-olpropionat
oder mit anderer Bezeichnung 19-Nortestosteron-17-
-propionat-3-äthylenoläther (Verbindung B,.) zu einer
siedenden Lösung mit einem Gehalt an 12 g 17ß-Hydroxyöstr-
-4-en-3-on oder mit anderer Bezeichnung 19-Nortestosteron
(Verbindung A^) und 0,8 g Pyridinium-p-toluolsulfonat in
9 1 Toluol zugegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluß zum Sieden erhitzt und es wurde etwa 55 Minuten Lösungsmittel
abdestilliert. Dann wurde 1 cnr Pyridin zugesetzt und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck vollständig
entfernt. Der Rückstand wurde in Methanol aufgenommen und filtriert. So wurden 16,35 S 1.7ß-(i7'ß-
-Propionoxyöstra-3',5'-dien-3'-yloxy)-Östr-4— en-3-on
mit einem Schmelzpunkt von 177 ois 1840C erhalten. Nach
der Umkristallisation aus einer Mischung aus Äthylenchlorid und Äthanol war der Schmelzpunkt 185 bis 188°C und der
^ -91,5° (Dioxan, c =1%).
Nach der obigen Verfahrensweise wurden auch die in der folgenden Tabelle II zusammengestellten Disteroidyläther
hergestellt.
- 50 409886/1135
- 50 Tabelle II
CD CO CO
co
co CTi
| Bei | Disteroidyläther | ί | 17Β-(17'ß-Benzoyloxyöstra- | Schmelz | hergestellt | aus | B17 |
| spiel | -3', 5l-dien~3'-■yloxy)-östr- | punkt | |||||
| Kr. | -4~ en-3-on | ||||||
| 255 bis | |||||||
| 17β-[ΐ7Ιβ-(3''-Rienylpropionoxy)- | 2580C | B16 | |||||
| 31 | -östra-3',5'-dien-3'-yloxy}- | mit Er | Verbindung A^2 + | Verbindung | |||
| -östr-4-en-3-on | weichen | ||||||
| bei 24-50C | |||||||
| 17ß-d7 ' ß-Lauroyloxyöstra-3' , 5' - | 207 | B15 | |||||
| 32 | -dien-3'~yloxy)-östr-4-en- | bis | Verbindung Ax. ρ + | Verbindung | |||
| -3-on | 2100C | ||||||
| 121 bis | |||||||
| 123,5°C | |||||||
| 33 | mit Er | Verbindung A^ + | Verbindung | ||||
| weichen | |||||||
| bei 1150C | |||||||
Ni OO
U)
cn
cn1
COe
- 51 -
- 51 Fortsetzung der Tabelle, II
CD OO OO
CD
CaJ
cn
| Bei spiel Kr. |
Disteroidyläther | Schmelz punkt |
hergestellt aus |
| 34 | 17ß-(17'ß-Propionoxyandrosta- -3',5'-dien-3'-yloxy)-östr- -4—en-3-on |
178 bis 1800C |
Verbindung A^ + Verbindung B„ |
| 35 | 17ß-(17'ß-Propionoxyöstra- -3',5'-dien-3'-yloxy)-androst- -4-en-3-on |
198 bis 20O0C |
Verbindung A^ + Verbindung Bx.^ |
| 36 | 17ß-(i7'ß-Acetoxy-19'-nor-17y- -pregna-3',5'-dien-20'-in-3'-yloxy)- -androst-4—en-3-on |
151 bis 1530C |
Verbindung A^ + Verbindung Β£ο |
| 37 | 17ß-(i7'ß-Acetoxy-19'-nor-17'oC- -pregna-3',5'-dien-20'-in-3'-yloxy)- -östr-4-en-3-on |
W bis 1970O mit Er weichen bei 1600C |
Verbindung A^p +Verbindung Bgn |
to
to
cn
cn
- 52 -
to
OD
00 CT)
CO
cn
.- 52 Fortsetzung der Tabelle II
| Bei spiel Nr. |
Disteroidyläther | Sciimelz- punkt |
hergestellt aus |
| 38 | 17ß-(20f-Oxo-19'- -norpregna-3',5'-dien-3'- -yloxy)-östr-4—en-3-on |
173 bis 1760C |
Verbindung A^p + Verbindung Bp,- |
| 39 | 17ß-(i7'ß-Acetoxy-17'c<-meth.ylöstra- -3'»5'-dien-3'-yloxyO-östr- _4_en-3-on |
213 bis 2150C mit Er weichen bei 2050C |
Verbindung A^o+ Verbindung Bgn |
CO
cn
- 53 -
17ß-(i7'ß-AcetoxyÖstra-3l,5'-dien-3'-yloxy)-
-androst-5-en-3ß-olacetat
Es wurde eine Mischung aus 2 g 17ß-(Cyclopent-1'-
-enyloxy)-androst-5-en-3ß-olacetat (Verbindung A„.„) und
2 g 17ß-Hydroxyöstr-4-en-3-onacetat oder mit anderer Bezeichnung
19-Kortestosteronacetat (Verbindung Bj-.) in
20 cur Dimethylformamid mit 20 mg p-Toluolsulfonsäure behandelt und dann auf einem Ölbad 40 Minuten lang auf
120 bis 150°C und 30 Minuten lang auf 180 bis 200°C erhitzt.
Während des letzteren Zeitraumes wurde ein schwacher Stickstoffstrom in die Reaktionsmischung einperlen gelassen.
Dann wurden wenige Tropfen Pyridin zugesetzt, das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der
Rückstand wurde in Methanol aufgenommen und filtriert. So wurden 1,28 g 17ß-(i7'ß-Acetoxyöstra-3' ^'-dien^'-yloxy)-
-androst-5-en-3ß-olacetat mit einem Schmelzpunkt von
220 bis 226°C erhalten. Durch Umkristallisation aus einer Mischung aus Methylenchlorid und Methanol wurde 1,1 g der
Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 230 bis 233°G
einem Mi; -Wert von -113° (Dioxan, c = 1%) erhalten.
In derselben V/eise, wurden auch die in der folgenden
Tabelle III zusammengestellten Disteroidyläther hergestellt.
- 54 -409886/1135
co
OO OO
co
cn
- 54 Tabelle III
| Disteroidyläther | Schmelz- punkt |
hergestellt aus |
| 17ß- (17* ß-Propionoxy-5 'βς-arLdr ost- -2'-en-3'-yloxy)-androst-5-en- -3ß~olacetat |
224 bis 2260C |
Verbindung A^r7 + Verbindung Β,-ο |
| 17B-(117 'ß-Propionoxyandrosta- -3',5'-dien-3'-yloxy)-androst~ -5~en-3ß-olacetat |
224 bis 227°C |
Verbindung A^. „ + dem der Verbindung B„ entsprechenden i^-3-Keton |
OJ
cn -f co
Nach den in den obigen Beispielen beschriebenen XJmätherungsverfahrensweisen
wurden auch andere Disteroidyläther einschließlich der in der folgenden Tabelle IV zusammengestellten
erhalten.
- 56 409886/1135
to
00
co cn
- 56 -
| Disteroidyläther | hergestellt aus |
| 17ß-(20'-Oxopregna-3',5'-dien-3'-yloxy)- -androst-4—en-3-on |
Verbindung A^ + Verbindung B^q |
| 17ß- (17' ß-Ace t oxy-13' ß-äthyl-17 '<*- äthinylgona- -3',5'-dien-3'-yloxy)-androst-4-en-3-on |
Verbindiang A^ + Verbindung B^p |
| 17ß-(6' -Ghlor-17 'oC-acetoxy-20 ' -oxopregna-3' , 5' - -dien-3' -yloxy)-5c<-androst-1-en-3ß-olacetat |
Verbindung Aq + Verbindung Bp^ |
| 17ß-(9V,11 ' ß-Dichlor-17'<<-hydroxy-20' -oxo- -21'-acetoxypregna-1',3',5'-trien-3'-yloxy)- -androsta-1,4-dien-3-on |
Verbindung A,- + Verbindung B,q |
| 17ß-(9 'K-Pluor-11'ß-hydroxy-17'ß-acetoxy- -17 'o(-methylandrosta-3', 5' -dien-3' -yloxy)- -östr-4-en-3-on |
Verbindung A^ + Verbindung B^^ |
| 17ß- ( 20' -Oxo-17 fo(-acetoxy-5' ß-pregn-3' -en- -3'-yloxy)-5ß-androstan-3-on |
Verbindung Ap + Verbindung B^q |
NJ CO
cn
CD
- 57 -
Fortsetzung der Tabelle IV
O co
OO OO
CO
cn
| " Disteroidylätlier | hergestellt aus |
| 17ß-(17 y-Acet oxy-19'-nor-20'-oxopregna-3',5'-' -dien-3'-yloxy)-östr-^-en-3-on |
Verbindung A^o+ Verbindung Bog |
| i7ß-( 17' ß-Acetoxy-19' -nor-17 'e<-pregna-3' ,5' -dien- -3'-yloxy)-östr-^-en-^-on· {I7ß-(17'ß-Acetoxy-17 V-äthylöstra-3',5'-dien-3'- -yloxy)-östr-4-en-3-on3 |
Verbindung A^ + Verbindung I^g |
| I7ß-(2O·-Oxo-5'ß-pregn-3'-en-3'-yloxy)-5ß- -androstan-3~on |
Verbindung Ag + Verbindung B^q |
| 17ß-(17'ß-Acetoxy-19'-nor-17'oC-allenylandrosta- -3',5*-dien-3'-yloxy)-5ß-androstan-3«-olacetat {I7ß-(17'ß-Acetoxy-21'-methylen-19'-nor-17X-. -pregna-3',5',20*-trien-3'-yloxy)-5ß-androstan- -3e(-olacetat} |
Verbindung A« + Verbindung B,q |
| 17ß-( 17' -Oxoöstra-3* ,5' -dien-3'-yloxy)-östr-4·- -en-3ß-olacetat |
Verbindung A-, + Verbindung B-« |
KJ CO
CO
cn cn
ο to OO OO
CO cn
| Disteroidyläther | hergestellt aus |
| 17ß-(17' ß-Acetoxy-191 -nor-17 '<*-buta-20' ,22' - -diinylandrosta-31 ,5'~cLien-3l-yloxy)-5ß- -androstan-36(-olacetat ^I7ß-(17·ß-Acetoxy-21·-äthinyl-i9f-nor-17 Ό<- -pregna-3',5'-dien-20'-in~3'-yloxy)-5ß- -androstan-Ji^-olacetat} |
t Verbindung AQ + Verbindung B^ |
| I7ß-(17 · ß-Acetoxy-6 'e(-methy 1-17 V-prop-20' - -inyl androsta-31 ,5'-<iien-3l-7loxy)-androst- -5-en-3ß-olacetat (i7ß-(i7'ß-Acetoxy-6'o<,21'-dimethyl-i7V- -pregna-3' -> 5' -dien-20' -in-3' -yloxy)-androst- -5-en-3ß-olacetat} |
Verbindung A^0 + Verbindung Boa |
| 17ß-( 9 'rt-Fluor-11 · ,20' -dioxo-1? 'o( ,21' -diacetoxy- -16'ß-methylpre6na-1',5',5'-trien-3'-yloxy)- -03ΪΓ-^-βη-3-οη |
Verbindung A^,ρ + Verbindung B/|y| |
K)
cn cn
CO
Portsetzung der Tabelle IV
CO GO
CD
CT3
CO
cn
| Disteroidyläther | hergestellt aus | A12 + VerbindunS Bz|.7 |
| i7ß-(6V,9't<-Difluor-11' ,20f-dioxo-17Oc" - -propionoxypregna-1',3',5'-trien-3'- -yloxy)-östr-4-en-3-on ■ |
Verbindung | A8 + Verbindung B^q |
| 17ß-(20' -Oxo-5 'ec-pregn-2' -en-3' -yloxy) -5ß- -androstan-3oc,-ola-cetat |
Verbindung | A,-ο + Verbindung B^g |
| 17ß-(6'o< ,9X-Dif luor-11' ,20'-dioxo-17 1^- -hydroxy-21'-acetpxypregna-1',3', 5'-■fcΓien- -3f-yloxy)-östr-4-en-3-on |
Verbindung | k-z + Verbindung B^0 |
| 17ß-( 9 'o( ,11' ß-Dichlor-17 'o(-hydroxy-20' -oxo- -21'-acetoxy-iö'tf-methylpregna-i',3',5'-trien- -3' -yloxy )-5ö<-androst-1-en-3-on |
Verbindung | A12 + Verl:)in<iunS B^e |
| 17ß-(9'o(-Pluor-11 · ,20' -dioxo-17 '<<-hydroxy- v -21'-acetoxy-16'-methylenpregna-1',3'»5f- -trien-3'-yloxy)-östr-4—en-3-on |
Verbindung | ^1O+ Verbindung Bcq |
| 17ß-(17lß-Hydroxy-11'ß-methyl-i9'-nor-17'«- -pregna-3' ,5'-<3.ien-20'-in-3l-yloxy)- -androst-5-en-3ß-olacetat |
Verbindung |
CO
cn cn
CO
- 60 -
Fortsetzung der Tabelle IV
O (O OO CO
cn
co cn
| ' Di steroidylather | hergestellt aus |
| 17ß-(17' ß-Hydroxy-11' ß-methyl-19' -nor-17 '<*- -pregna-3' »5'-dien-20'-in-3'-yloxy)-östr-4- -en-3-on |
Verbindung k^o + Verbindung Bc0 |
| 17ß-(17'ß-Acetoxyöstra-3·,5'-dien-3'-yloxy )- -östr-4-en-3-on (Schmelzpunkt: 213 Ms 2160C) |
Verbindung A^o + Verbindung B^,, |
| 17B-O1Ot-I1IuOr-II · ß ,17 X-dihydroxy-20' -oxo-21 · - -acetoxy-16'ß-methylpregna-3',5'-dien-3'- -yloxy)-5o^-androst-1-en-3-cn (Schmelzpunkt: 281 bis 2840C) |
Verbindung A, + Verbindung B,g |
| 17ß-( 20' -Oxopregna-3' , 5' -dien-3' -yloxy) -5e(- -androstan-3ß-olacetat (Schmelzpunkt: 180 bis 1840C) |
Verbindung Ag + Verbindung B^ |
N3
CO
CO
cn cn
CO
- 61 -
17ß-(/l7*ß-Hydroxyöstra-3l ,J'-
-östr-4—en-3-on
Es wurde 1g 17ß-(17'ß-Propionoxyöstra-3l»5'-dien-3'-
-yloxy)-östr-4-en-3-on (Beispiel 30) in Lösung in 50 enr
Methanol und 25 cur Methylenchlorid zu 7 cnr einer 5%-igen
äthanolischen Kaliumhydroxydlösung zugegeben und etwa 4 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß zum Sieden
erhitzt. Nach dem Einengen unter vermindertem Druck wurde die Mischung in Wasser eingegossen. So wurde 17ß-(17'ß-
-Hydroxyöstra-3',5'-dien-3t-yloxy)-östr-4-en-3-on als weißer
fester Stoff erhalten, welcher nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung aus Äthylenchlorid und Methanol einen
m
-95° (Dioxan, c = 1%) hatte.
-95° (Dioxan, c = 1%) hatte.
Schmelzpunkt von 250 bis 2530C .und einen [JxJd -Wert von
Dieselbe Verfahrensweise wurde auch auf die Herstellung der in der folgenden Tabelle V zusammengestellten freien
Disteroidylalkohole angewandt.
- 62 -
409886/1135
- 62 Tabelle V
■το co
00
cn
co
er»
|
Bel-
spiel Nr. |
Disteroidylather |
Schmelz
punkt |
hergestellt durch |
| 42 | 17B-C17'ß-Hydroxyandrosta-3 * »5'-dien- -3' -yloxy) -androst^-en-^-ori |
241 bis 2430C |
alkalische Deacylierung der Verbindung des Beispieles 10 |
| 43 | 17ß-(17'ß-Hydroxy-17 χ-methylandrosta- -3'»5'-dien-3'-yloxy)-androst-4-en-3-on |
180 bis 1820C |
Hydrolyse der Verbindung des Beispieles 14 |
Ki CO OJ
cn
-j
« cn
- 63 -
-H1 ,20l-dioxo-17V,2il-dihydroxy-
-16'ß-methylpregna-1',3'l5'-trien-3'-yloxy)-
-östr-4-en-3-on
Es wurde eine unter Stickstoff gehaltene Lösung von 1,86 g 170-(9'(K-FlUOr-II1 ,20l-dioxo-17'e<-hydroxy-21l-acetoxy-16'ß-methylpregna-1
· ,3' >5l~'trien-3l-yloxy)-östr-4-en-3-on
(Beispiel 25) in 90 cm^ Tetrahydrofuran und 90 cnr Methanol
mit 1,86 cm einer m methanolischen Lösung von Natriummethylat behandelt. Nach 20 Minuten langem Rühren bei Raumtemperatur
wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand in Wasser aufgenommen und filtriert. Eine
Kristallisation aus Methylenchlorid und Methanol ergab 17ß-(9'<fc-Fluor-11' ,2O'-dioxo-i7'0<,21 '-dihydroxy-16'ß-methylpregna-1'
,31 i5A~^rieii-3'-yloxy)-östr-4-en-3-on mit einem
Schmelzpunkt von 259 bis 2620C und einem [^j^-Wert von
-68° (Dioxan, c = 1%).
In derselben Weise wurden auch die in der folgenden Tabelle VI zusammengestellten Verbindungen hergestellt.
- 64 -
409886/113b
(O co
CD
CO
- 64 Tabelle VI
| Bei spiel Nr. |
Disteroidyläther | Schmelz- punkt |
hergestellt aus der |
| 45 | 17ß- (11' ß, 17 '*., 21 · -Trihydroxy-20' - -oxopregna-3' ^'-dien-J'-yloxy)- -östr-4-en-3-on |
173 bis 1750C (unter Zer setzung) |
Verbindung des Beispieles 21 |
| 46 | 17ß-(9V~Fluor-11' ß,17'o(,21 '-tri- hydroxy-20'-oxo-16'ß-methylpregna- -3'15'-dien-3'-yloxy)-östr-4-en-3-on |
194 bis 2000C |
Verbindung des Beispieles 24 |
NJ OJ
cn ' cn
17ß-(17'ß-Hydroxy-5'o^-androst-2'-en-3'-yloxy)-
~5»(-androstan-3-on
Es wurden zu einer Lösung von 2 g 17ß-(17'ß-Acetoxy-
-5'<K.-androst-2l-en-3l-yloxy)-5o(--androstan-3-on (Beispiel 22)
TL 7. Z
in 100 cnr Methanol und 50 cnr Tetrahydrofuran 7 cnr einer
10%-igen Kaliumcarbonatiösung zugegeben. Die Mischung wurde
1 Stunde lang unter Rückfluß am Sieden gehalten; dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt , es wurde
Wasser zugesetzt und das Produkt wurde durch Filtrieren gesammelt. Die Umkristallisation aus einer Mischung aus
Methylenchlorid und Methanol ergab 1,5 g 17ß-(17'ß-Hydroxy-
-5'(<-androst-2'-en-3l-yloxy)-5e<-anclrostan-3--on mit einem
Schmelzpunkt von 257 bis 2600C .und einem £°^]^ -Wert von
+63° (Dioxan, c = Ψ/ο).
Durch dieselbe Verfahrensweise wurde auch 17ß-(17'ß- -Hydroxy-5'o<-androst-2' -en-3' -yloxy)-5o<-androst-1-en-3-on
mit einem Schmelzpunkt von 243 bis 2460C aus der Disteroidylverbindung
des Beispieles 23 erhalten.
.17ß-(17'ß-Hydroxy-17'o<>-methylandrosta-3l ,5'-
-dien-3'-yloxy ) -andr ost-5-en-3ß-ol
Es wurde 3-lthoxy-17oC-methylandrosta-3,5-dien-17ß-olacetat
(Verbindung B^0) mit Androst-5-en-3ß»17ß-diol-3-acetat
oder mit anderer Bezeichnung 3ß-Acetoxyandrost-5-en-17ß-ol (Verbindung A^0) nach der Verfahrensweise des Beispieles 2
umgesetzt, wodurch 17ß-(17'ß-Acetoxy-17'c<-methylandrosta-
-3',5l-dien-3'-yloxy)-androst-5-en-3ß-olacetat erhalten wurde,
- 66 409886/1135
Durch alkalische Deacetylierung unter den Bedingungen des Beispieles 47 wurde 17ß-(i7'ß-Hydroxy-17'o<-methylandrosta-
-3'i5'-dien-3'-yloxy)-androst-5-en-3ß-ol mit einem Schmelzpunkt
von 232 bis 235°C und einem [oQ^-Wert von -74,5°
(Dioxan, c = 1%) erhalten.
17ß-(17'ß-Halbsuccinoxyöstra-3',5'-dien-3'-yloxy)-
-östr—4-en-3-on
Es wurden 3 g 17ß-(17'ß-Hydroxyöstra-3',5'-dien-3'-
-yloxy)-östr-4-en-3-on (wurde wie im Beispiel 41 beschrieben hergestellt) mit 9 g Bernsteinsäureanhydrid in 60 cnr
I^yridin behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 48 Stunden
lang auf 60°C gehalten und dann in Eiswasser eingegossen und das Produkt wurde durch Zugabe von verdünnter Salzsäure
gefällt. Durch Extrahieren mit Äther und Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurden 2,85 g
I7ß-(17'ß-Halbsuccinoxyöstra-3',51-dien-3'-yloxy)-östr-4-
-en-3-on erhalten, welches nach der Umkristallisation aus Äther einen Schmelzpunkt von 175 bis 180°C (unter Zersetzung)
und einen jJKj^-wert von -89° (Dioxan, c = 1%)
hatte.
Durch dieselbe Verfahrensweise wurde 17ß-(17'ß-Hydroxyandrosta-3',5'-dien-3'-yloxy)-androst-4-en-3-onhalbsuccinat
mit einem Schmelzpunkt von 227 bis 23O°G mit Erweichen bei 132 bis 134OC aus der Verbindung des Beispieles 42 hergestellt.
- 67 -
409886/113b
- Beispiel 50
H1 ,20 '-dioxo-17 'tx-hydroxy-21' -
-halbsuccinoxy-ie'ß-methylpregna-i',3',5'-trien-
-5'-yloxy)-östr-4-en-3-on
Es wurde eine Lösung mit -einem Gehalt an 1,4- g 17ß-(9'c<-Fluor-11',20'-dioxo-17
·<χ,21'-dihydroxy-ie'ß-methylpregna-
-1',3'15l-trien-3'-yloxy)-östr-4-en-3-on (ist im Beispiel 44
beschrieben) und 4,2 g Bernsteinsäureanhydrid in 42 cnr
Pyridin über Nacht auf Raumtemperatur gehalten. Dann wurde die Mischung in 500 cnr einer gesättigten Natriumchloridlösung
eingegossen und mit Äther extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt und über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde aus einer Mischung aus
Methylenchlorid und Methanol kristallisiert. So wurden 940 mg
Kristalle von 17ß-(9't*-Fluor-11·,20'-dioxo-17y-hydroxy-21'-halbsuccinoxy-16'ß-methylpregna-1',3',5'-trien-J'-yloxy)-
-östr-4-en-3-on mit einem Schmelzpunkt von 197 bis 201°C (unter Zersetzung) und einem fc*]^ -Wert von -44° (Dioxan,
c = 1%) erhalten.
Es ist klar, daß das Bernsteinsäureanhydrid bei den obigen Verfahrensweisen durch die Anhydride anderer organischer
Mono- beziehungsweise Dicarbonsäuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, önanthsäure,
Capronsäure, Benzoesäure, Malonsäure, Phthalsäure beziehungsweise
Glutarsäure, ersetzt werden kann, wodurch die gewünschten Ester der entsprechenden Disteroidylverbindungen
erhalten worden.
409886/1135
" 68 - 2335753
Natriumsalz von 17ß-(17'ß-Hydroxyöstra-3',5'-
-dien-3'-yloxy)-östr-4-en-3-onsulfat
χ 5
Es wurden 9t4 cur wasserfreies Pyridin und 0,4-2 cnr
Essigsäureanhydrid zu 0,731 g wasserfreiem Pyridiniumsulfat
in einem mit einem Stopfen versehenen Kolben zugegeben und die Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt. Es wurde eine
Lösung von 1 g 17ß-(17'ß-Hydroxyöstra-3f,5'-dien-3'-yloxy)-
-östr-4-en-3-on in 10 cnr Pyridin zugesetzt und die Mischung
wurde unter Rühren über Nacht auf Raumtemperatur gehalten. Der Kolbeninhalt wurde unter vermindertem Druck bei 40 C
eingedampft und der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen, mit einer 5%-igQn wäßrigen Natriumhydroxydlösung auf einen
pH-Wert von 11 bis 12 eingestellt und mit aufeinanderfolgenden Anteilen von n-Butanol extrahiert. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels
durch kurzes Erhitzen wurde der Rückstand in Äther aufgenommen. So wurde 1 g des Natriumsalzes von 17ß-
-(17'ß-Hydroxyöstra-3' , 5'-dien-3 *-yloxy )-östr-4-en-3-onsulfat
erhalten, welches durch eine Mischung aus Methanol und Diäthyläther gereinigt wurde.
(95%-iges Äthanol, c = 1%).
(95%-iges Äthanol, c = 1%).
Natriumsalz von 17ß-(9't*-Fluor-11 ■ ,20'-dioxo-17'c*,21 ·-
-dihydroxy-16'ß-methylpregna-i1,3',5'-trien-3'-yloxy)-
-5ß-androst-1-en-3-on-21·-phosphat
Es wurde zu einer Lösung von 0,1 cnr umdestilliertem
7. O
Phosphoroxychlorid in 5 cnr Pyridin bei -25 C unter Rühren
eine Lösung von 400 mg 17ß-(9'c<-Fluor-11f ,20'-dioxo-17'c<,21'
- 69 -409886/1135
g äthyläther gereinigt wurde. Der [x]^ -Wert betrug -82,6°
-dihydroxy-16'ß-methylpregna-i1,3',5'-trien-3'-yloxy)-5i*-
-androst-1-en-3-on in 5 car wasserfreiem Pyridin zugegeben. Dem so gebildeten Dichlorid wurden 20 cm* Wasser langsam mit
einer solchen Geschwindigkeit zugesetzt, daß die Reaktionstemperatur etwa -100C nicht überstieg. Dann wurde die
Mischung 10 Minuten lang bei Raumtemperatur stehengelassen und das Pyridin wurde unter Vakuum ohne Anwendung von Hitze
von außen entfernt. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und es wurde eine Natriumbicarbonatlosung vorsichtig zugesetzt,
bis die Mischung einen pH-Wert von 7 .erreichte. Nach dem Extrahieren mit Chloroform wurde die wäßrige Phase unter
Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Methanol gelöst und die in der Überschrift stehende Verbindung
wurde durch Zugabe einer Mischung aus wasserfreiem Äther und absolutem Xthanol in einem Verhältnis von 1 : 1 zur
methanolischen Lösung erhalten.
17ß-( 17 *o<-Acetoxy-20 · -oxo-6 · -methylpregna-3' , 5' -dien-3'-yloxy)-östr-4—
en-3ß-ol
Die Verbindung des Beispieles 15, nämlich I7ß-(17'<K-
-Acetoxy-20'-oxo-6·-methylpregna-3'»5'-dien-3'-yloxy)-östr-
-4—en-3-on wurde mit 0,4- g Natriumborhydrid in 30 cm Tetrahydrofuran
mit einem Gehalt an 2 cnr Wasser behandelt. Nach dem Stehenlassen über Nacht bei Raumtemperatur unter gelegentlichem
Rühren wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, dann wurde Wasser zugesetzt und das Produkt
wurde durch Filtrieren gewonnen. Die Umkristallisation aus einer Mischung aus Methylenchlorid und Methanol ergab
17ß-(17 'o^-Acetoxy-20 · -oxo-6' -methylpregna-31 ,5' -dien-3' -yloxy)-östr-4-en-3ß-ol
mit einem [V]j^-Wert von -128°
(Dioxan, c » 1%).
- 70 409886/1135
Durch Unterwerfen von 17ß-(9'oi-Fluor-11' ,20'-dioxo-
-17 'ex,21' -diacetoxy-16' ß-methylpregna-1 · , 3', 5' -trien-3' -yloxy)-östr-4-en-3-on
der obigen Verfahrensweise wurde das entsprechende 3ß-Hydroxyderivat in Mischung mit 17ß-(9'(X-
-Fluor-11 · ß ,17 '<* ,21' -trihydroxy-20' -oxo-16 · ß-methylpregna-
-1' »31 , 5'-trien-3'-yloxy)-östr-4-en-3ß-ol erhalten.
17ß-[i7tß-(Cyclohex-1"- enyloxy)-5'o<-androst-2l-
-en-3' -yloxy]]-5&<-androstan-3-on
Es wurden zu einer siedenden wasserfreien Lösung von 2,5 cnr Cyclohexanondiathylketal und 20 mg p-Toluolsulfonsäure
in 700 cnr* Benzol 2 g i7ß-(17'ß-Hydroxy-5'o<-androst-
-2'-en-3'-yloxy)-5«<-androstan-'3-on (ist im Beispiel 4-7,
Absatz 1 beschrieben) zugegeben. Die Mischung wurde unter raschem Abdestillieren des Lösungsmittels etwa 40 Minuten
erhitzt, dann wurde 1 cnr Pyridin zugesetzt und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck vollständig entfernt.
Der Rückstand wurde in eine Mischung aus Methanol und Äther aufgenommen, filtriert und aus einer Mischung aus Methylenchlorid
und Methanol umkristallisiert. So wurden 1,7 g 17ß-[i7 · ß-(Cyclohex-1 "-enyloxy ) -5 'c<-androst-2' -en-3 · -yloxy]] -5K.-androstan-3-on
mit einem Schmelzpunkt von 148 bis 153°C (unter Zersetzung) und einem [0Ot) -Wert von +10° (Dioxan,
c = 1%) erhalten.
Nach der obigen Verfahrensweise wurden auch die in der folgenden Tabelle VII zusammengestellten Disteroidylätherderivate
hergestellt.
- 71 -
CD
co
er
- 71 -
| Bei spiel Nr. |
Disteroidylätiier | Schmelz punkt |
hergestellt aus |
| 55 | 17ß- [17' ß-( 1 "-Phenylprop-1 "-enyloxy)- -5'of-androst-2'-en-3'-yloxyJ-5x- -androstan-3-on |
145 bis 1460C |
der Verbindung des Beispieles 47, Absatz 1 durch Umsetzen mit Propiophenondiäthylketal |
| 56 | 17ß-[i7'ß-(n-Hex-1"-enyloxy)-5y- -androst-2' -en-3' -yloxy~|-5o(- -androstan-3-on |
135 bis 1430C |
der Verbindung des Beispieles 47, Absatz 1 durch Umsetzen mit n-Hexaldehyddiäthylacetal |
| 57 | 17B-D7' ß-(2' -Methylbut-1 »- -enyloxy) -5 't*-androst-2' -en-3' - -yloxy] - 5ds~sindrostan-3-on |
168 bis 17O0C |
der Verbindung des Beispieles 47, Absatz 1 durch Umsetzen mit 2-Methylbutyraldehyddiäthylketal |
| 58 | 17ß-[17'ß-(Cyclopent-1"-enyloxy)- -5'o<-androst-2' -en-3' -yloxyJ-5oC- -androstan-3-on |
163 bis 171°C |
der Verbindung des Beispieles 47, Absatz 1 durch.Umsetzen mit Cyclopentanondiäthylketal |
| 59 | 17ß-jJ7lß-(Cyclooct-1"-enyloxy)-5't><- -androsta-1' , 3' -dien-3' -yloxyj|-5o(~ -androst-i-en-3-on |
197 bis 2020C |
der Verbindung des Beispieles 18 durch alkalische Deacylierung und darauffolgende Umsetzung mit Cyclooctanondimethylketal |
co co
cn ,
cn r ,
Patentansprüche
Claims (1)
- Patentansprücheein, gegebenenfalls 1 Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen in den 1,2-, 2,$-, 4,5- oder 5,6-Stellungen oder 2 Doppelbindungen zwischen den Kohlenstoffatomen in den 1,2- und 4,5-Stellungen aufweisendes, Androstan-, 19-Norandrostan-, Gonan- beziehungsweise 13-Äthylgonanderivat der 5<- oder 5ß-Reihe,dessen C^-Stellung Wasserstoff,Ketosauerstoff, eine tf-Hydroxygruppe beziehungsweise eine ß-Hydroxygruppe aufv/eist,A09886/1135wobei die t<- oder B-Rydroxygruppe gegebenenfalls mit einem Γίοηο- beziehungsweise Dicarbonsäure-rest oder einem anorganischen Sauer stoffsäurerest, vorzugs weise Schwefelsäure- beziehungsweise Phosphorsäure rest, der gegebenenfalls in Salzform vorliegt, ver estert ist,ist . undder Steroidteil St1 vonI1) einem Androstan-, 19'-Worandrostan-,Gonari- beziehungsweise Λ'-j '-Äthylgonanderivat der 5'c<- oder 5'ß-Reihe
einer ungesättigten l\ -en-, £χ -en-,Λ1 '-dien-^ beziehungsweise '»5'-dien-Struktur,dessen Cq« -Stellung Wasserstoffbeziehungsv/eise Halogen aufweist ,dessen C^. ,-Stellung V/asserstoff,eine Hydroxygruppe beziehungsv/eise409886/1135einen Methylrest aufweist ' unddessen G^„,-Stellung durch mindestensder Substituenten 17'- -Ketogruppe, 17'ß-Hyclroxygruppe,weichletztere gegebenenfalls mit einemAlkenyl- oder Cyel οaIkentires t mit bis zu 8 Kohlenstoff a ionon veräthert oder mit einen Monobeziehungswei i;oDicarbonsäurerest oder anorganischen öauorstoff «aurerest, vorzu("i;v;e j.so üchwef elsä'i.-re— boziehungsv/e Lr, e Phosphorsaurerest, der409886/1135 - 7l. -8A OP?K3INALgegebenenfalls in Salzform vorliegt, verestert ist,beziehungsweiseeine Kombination einer 17'ß-Hydroxygruppe mit einem niederen17'ec-Alkenyl-"beziehungsweise X-wo"bei die 171B-Hydroxygruppe gegebenenfalls mit einem Mono-"beziehungsv;eise Dicarbonsäure- rest oder einem anorganischen Sauerstoffsäurerest, vorzugsweise- 76 -4Ü9886/1 135Schwefelsäure- beziehungswei se Phosphorsäurerest, der gegebenenfalls in SaIzform vorliegt, verestert ist,substituiertoderII1) einem 20!-Ketopregnan der 5'°<- oder 5'ß-Reihe mit einer ungesättigten A2'-en-, Δ^'-en-, £? '^ -dien- beziehungsweise ti '^ '-^ -trien-Struktur oder einem entsprechenden 19'-Kor- oder 18'-Homoderivat desselben,dessen C^,-Stellung Wasserstoff,einen Methylrest beziehungsweise Halogen, vorzugsweise Chlor beziehungsweise Fluor, aufweist ,dessen Cq, -Stellung Wasserstoff,Fluor beziehungsweise Chlor- 77 -409886/ 1135dessen,-Stellungaufweist,Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, Ketosauerstoff beziehungsweise Chlor aufweist,dessen C^g,-Stellung ' Wasserstoff,eine o<-Hydroxygruppe, einen o^-Methylrest, einen ß-
-Methylrest beziehungsweise einen Methylenrest auf v/eist,dessen C-10, -Stellung Wasserstoff,if <*eine Hydroxygruppe beziehungsweise einen niederen Acyloxyrest aufweist unddessen-StellungWasserstoff be ziehungsweise eine Hydroxygruppe aufweist,wobei die409886/113521 ' -Hydroxygruppe gegebenenfalls mit einem hono- oder Dicarbonsäure- rest oder einem anorganischen Sauerstoffsöurerest, vorzugsweise Schwefelsäure- beziehungsweise Ihosphorsäurerest, der gegebenenfalls in Salzform vorliegt, verestert ist,gebildet wird.
2.) Dxsteroidylather nach Anspruch 1 der Formel- 79 -409886/1135- 80 -409886/1135worin die Wellenlinie angibt, daß der in den5- und/oder 5'-Stellungen gegebenenfalls vorliegende Wasserstoff die t>(- oder ß-Konfiguration hat,R für Wasserstoff, Ketosauer-stoff, eine o(- oder ß-Hydroxygruppe oder eine mit einem, gegebenenfalls in Salzform vorliegenden, Mono- beziehungsweise Dicarbonsaurerest oder anorganischen Sauerstoffsäurerest, vorzugsweise Schwefelsäure- beziehungsweise Phosphorsäurerest, veresterte ö(- oder ß-Hydroxygruppe steht,E,. , R^i und Ep jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff beziehungsweise einen Methylrest bedeuten,ßpi einen Methyl- oder Äthylrest darstellt,E,, für Wasserstoff, eineß-Hydroxygruppe oder einen Methylrest steht,X Wasserstoff, i'luor oderChlor bedeutet,- 81 409886/1135das Kohlenstoffatomin der 17'-Stellung eine der folgendenStrukturenIl,C.beziehungsweise0 - A
G Bin welchletzteren A für Wasserstoff odereinen Acylrest, der sich von einer Mono- beziehungsweise Dicarbonsäure ableitet, oder anorganischen Sauerstoffsäurerest, vorzugsweise Schwefelsäure- beziehungsweise- 82 409886/1135Phosphorsäurerest, der gegebenenfalls in Salzform vorliegt, steht undB Wasserstoff oder einen gesättigten beziehungsweise ungesättigten Alkylrest mit bis zu 4- Kohlenstoffatomen bedeutet,aufweist unddie Ringe A und B gesättigt sind oder1 Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen in den 1,2-, 2,3-, 4,5- oder 5,6-Btellungen oder2 Doppelbindungen zwischen den Kohlenstoffatomen in den 1,2- und 4-,5-Stellungen aufweisen unddie Ringe A1 und B1 eine der folgendenStrukturen409886/1135(a)(c)beziehungsweise409886/1135-W-haben.3.) Disteroidyläther nach Anspruch 1 der Formel409886/1 1 35worin die Wellenlinienangeben, daß der in den 5- und/oder 5'-Stellung611 gegebenenfalls vorliegende Wasserstoff und der in der 16'-Stellung gegebenenfalls vorliegende Substituent die o(- oder ß-Konfiguration hat,R, R, undsowie die Ringe A und B wie im Anspruch 2 festgelegt sind,R2. Wasserstoff, eine ß-Hydroxygruppe oder Ketosauerstoff darstellt oder im Falle, daß X für Chlor steht, auch Chlor bedeuten kann,für Wasserstoff, eine, gegebenenfalls mit einer niederen aliphatischen Säure veresterte , o(-Hy ar oxy gruppe, einen (Χ,-Methylrest, einen ß-Hethylrest oder einen Methylenrest steht,H1-, Wasserstoff oder eine, gegebenenfalls mit einer niederen aliphatischen Säure veresterte, Hydroxygruppe bedeutet,409886/1135Rgi Wasserstoff, eine Hy-droxygruppe oder eine mit einem, gegebenenfalls in Salzform vorliegenden, Mono- beziehungsweise Dicarbonsäurerest oder anorganischen Sauerstoffsäurerest, vorzugsweise Schwefelsäure- beziehungsweise I'hosphorsäurerect, veresterte Hydroxygruppe darstellt,X - für Wasserstoff, Fluoroder Chlor steht unddie Ringe A1 und B1 eine der folgendenStrukturen409886/1135(a)beziehungsweise409886/ 1 135haben,wobei im Falle des Vorliegens von(d) beziehungsweise(e) die 6'-Stellung durch Halogen, vorzugsweise Chlor beziehungsweise Fluor, oder einen Methylrest -substituiert sein kann.4-.) 17ß-(i7lß-Hydroxy-i9l-nor-17'o<-pregna-3l ,5'-dien--20l-in-3'-yloxy)-östr-4-en-3-on und dessen 17'-Ester mit einer Mono- beziehungsweise Dicarbonsäure oder einer anorganischen Sauerstoffsäure.5.) 17ß-(17'ß-Propionoxyöstra-3l,5'-dien-3'-yloxy)- -östr-4-en-3-on.6.) 17ß-(i7'ß-Hydroxyöstra-3',5'-dien-3'-yloxy)-östr- -4-en-3-on.7.) 17ß-(i7'ß-Lauroyloxyöstra-3',5'-dien-3'-yloxy)- -östr- 4-en-3-on.8.) 17ß-(i7'o(,-Acetoxy-20f-oxo-6l-methylpregna-3' ,5'- -dien-3'-yloxy)-östr-4-en-3-on.9.) 17ß-(2O·-Oxo-19'-norpregna-3',5'-dien-3'-yloxy )- -östr-4-en-3-on.10.) 17ß-(i7'ß-Propionoxyandrosta-3',5'-dien-31-yloxy)- -östr-4 -en-3-on.- 89 -409886/113511.) 17ß-(i7'ß-Hydroxyb'stra-3' ,5'-dien-3'-yloxy)-östr- -4-en-3-oiih.albsuccinat.12.) 17ß-(i7'ß-Acetoxy-5l6(~androsta-1',3'-dien-3'- -yloxy) -5o(-andr os t-1 -en-3-on.13.) 17ß-(i7'ß-Acetoxy-19l-nor-17V-pregna-3l,5'-dien- -20'-in-3'-yloxy)-androst-5-en-3ß-olacetat.14.) I7ß-(17' ß-IIydroxy-17 'txl-methylandrosta-3' , 5 '-dien- -3'-yloxy)-androst-^-en^-on.15.) 17ß-(i7'ß-Acetoxy-19l-nor-17V-pregna-31^'-dien- -20'-in-3'-yloxy)randrost-4-en-3-on.16.) 17ß-(9'DC-inluor-11 'ß,17\-dihydroxy-20'-oxo-21f- -acetoxy-16'ß-methylpregna-3',5'-dien-3'-yloxy)-17.) I7ß-(171Qt-Acetoxy-20'-oxopregna-3l ,5'-dien-3 '- -yloxy)-5ot-androstan-3-on.18.) 17ß-(i7'ß-Hydroxyandrosta-3',5'-dien-3'-yloxy)- -androst-4-en-3-on und dessen 17'-Halbsuccinat.19.) 17ß-(i7'ß-Propionoxyöstra-3l,5'-dien-3'-yloxy)- -andrο st-4—en-3-on.20.) I7ß-(11' ,20'-Dioxo-17'o^-hydroxy-21 '-acetoxypregna- -1 '\3',5'-t^ien-3'-yloxy)-Östr-4—en-3~on.21.) 17ß-(91O^-I1IuOr-I? y-hydroxy-11 · , 20 ■ -dioxo-21 · ~acetoxy-16'ß-methylpregna-1',3'»5'-trien-3'- -yloxy) -ö22O 17^-(9'0(,-I1IuOr-II · i20'-dioxo-17l«K,21 '-dihydroxy- -16'ß-methylpregna-1',3*,5'-trien-31-yloxy)-östr--409886/113523.) 173-(9'8C-FlUOr-H ' ,20l-dioxo-17'oC-hydroxy-21 '- -halbsuccinoxy-16'ß-methylpregna-i',3', 5l-trien -3l-ylo:xy)-östr-4-en-3-on.-16'ß-methylpregna-3' , 5'-dien-3'-yloxy)-5o<-androst-1-en-3-on.25.) 17ß-(i7'ß-Propionoxyöstra-3',5'-dien-3r-yloxy)- -5ot-androst-2-en.26.) Pharmazeutisches Präparat, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1 oder mehr Verbindungen nach Anspruch 1 bis 25 als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffen in Mischung mit einem pharmazeutisch brauchbaren Träger.27.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 25, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 17ß-Hydroxysteroid der Androstan-, 19-Norandrostan-, Gonan- oder 13-A'thylgonanreihe mit einem enolisierten beziehungsweise acetalisierten 3'-Ketosteroid der Androstan-, Gonan- oder Pregnanreihe oder einem 18'-Homo- beziehungsweise 19'-Norderivat desselben unter wasserfreien Bedingungen in einem organischen Verdünnungsmittel in Gegenwart eines sauren Katalysators bei Temperaturen von 50 bis 200°C umsetzt.28.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 25, dadurch gekennzeichnet, daß man einen 17-Cycloalkenylather eines 17ß-Hydroxysteroides der Androstan-, 19-Korandrostan-, Gonan-- 91 _ 409886/1135oder 13-Äthylgonanreine mit einem 3'-Ketosteroid der Androstan-, Gonan- oder Pregnanreihe oder einem 18'-Homo- beziehungsweise 19'-Norderivat desselben unter wasserfreien Bedingungen in einem organischen Verdünnungsmittel in Gegenwart eines sauren Katalysators bei Temperaturen von 50 bis 2000C um.setzt. .Verfahren nach Anspruch 27 zur Herstellung der Disteroidyläther nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als i7ß-Hydroxysteroid ein solches der Formel409886/1135worin die Wellenlinie, dieStruktur der Ringe A und B und R, R,- und Rpwie im Anspruch 2 festgelegt sind, außer daß R keine freie Hydroxygruppe bedeuten kann, undals enolisiertes beziehungsweise acetalisiertes 3'-Ketosteroid einen Enoläther oder ein Acetal eines 3'-Ketosteroides der Formel409886/1135- 93 -worin die Wellenlinie,Hyi ■ » R"-> ι * H-:und Xj ι » "2' * 3' sowie das Kohlenstoffatom in der 17'-Stellung einschließlich A und Bdie Ringe A1 und B1wie im Anspruch 2 festgelegt sind, außer daß A nicht Wasserstoff
bedeuten kann, undgesättigt sind oder 1 oder 2 'Doppelbindungen in den 1*,2'- und/oder 4-·,5'-Stellungen aufweisen,miteinander umsetzt.30.) Verfahren nach Anspruch 27 zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß man als 17ß-Hydroxysteroid ein solches der FormelIV ,409886/1135worin die Wellenlinie, die Struktur der Ringe A und B und E, R1 und R2wie im Anspruch 3 festgelegt sind, außer daß R keine freie Hydroxygruppe bedeuten kann, undals enolisiertes beziehungsweise acetalisiertes 3'- -Ketosteroid einen Enoläther oder ein Acetal eines 3'-Ketosteroides der FormelR6.C = OVI409886/1135worin die Wellenlinien undR^ ι » Rx ι » R/j. ι » «κ ι tR6, und X wie im Anspruch 3 festgelegt sind, außer daß Rg1 keine freie Hydroxygruppe bedeuten kann,' unddie Ringe A1 und B1 gesättigt sind oder 1 oder2 Doppelbindungen in den 1»,2'- und/oder 4f,5'- -Stellungen aufweisen,miteinander umsetzt.31.) Verfahren nach Anspruch 27 his 30, dadurch gekennzeichnet, daß man den erhaltenen Disteroidyläther zur Überführung der gesamten gegebenenfalls vorliegenden Estergruppen oder eines Teiles derselben in freie Hydroxygruppen einer alkalischen Deacylierung unterwirft .32.) Verfahren nach Anspruch 27 bis-311 dadurch gekennzeichnet, daß man in den 3- und/oder 11'-Stellungen der erhaltenen Disteroidyläther gegebenenfalls vorliegende Ketogruppen zu den entsprechenden Hydroxygruppen reduziert.33.) Verfahren nach Anspruch 27 bis 32, dadurch gekennzeichnet, daß man in den 3-» 17'- und/oder 21'-Stellungen der erhaltenen Disteroidyläther gegebenenfalls vorliegende acylierbare Hydroxygruppen mit einer Mono- beziehungsweise Dicarbonsäure oder einer anorganischen Sauerstoffsäure zu den gewünschten Estergruppen verestert.■/409886/113b
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|---|---|---|---|---|
| US3147183A (en) * | 1962-04-16 | 1964-09-01 | Boehringer Sohn Ingelheim | Bis-(steroid-21)-dicarboxylic acid esters |
| US3501507A (en) * | 1968-09-06 | 1970-03-17 | Lilly Co Eli | Photodimers of delta**4,9-steroids |
-
1973
- 1973-07-13 DE DE19732335759 patent/DE2335759C2/de not_active Expired
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3147183A (en) * | 1962-04-16 | 1964-09-01 | Boehringer Sohn Ingelheim | Bis-(steroid-21)-dicarboxylic acid esters |
| US3501507A (en) * | 1968-09-06 | 1970-03-17 | Lilly Co Eli | Photodimers of delta**4,9-steroids |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Chem. Abstr., Vol. 67, Ref. 100 336, 1967 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE2335759C2 (de) | 1982-10-14 |
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