DE2333646A1 - Neue pyrazolopyridobenzodiazepine und ihre salze - Google Patents

Description

Beschreibung 2333646

zur
Patentanmeldung

"Neue" Pyrazolopyridobenzodiazeplne und ihre Salze" Anmelderin: Chemische Fabrik von Heyden GmbH München

Die Erfindung betrifft neue therapeutisch nützliche Pyrazolo-(3¹,4'~2,3)pyrido(4,5-e)b-benzo-l,5-diazepine einschließlich ihrer Salze mit das Zentralnervensystem beruhigender und die intrazellulare Konzentration von Adenosincycloxnonophosphat erhöhender Wirkung, geeignete Herstellungsverfahren für solche Verbindungen und Arzneimittel daraus.

Die neuen Verbindungen besitzen erfindungsgemäß die allgemeine Formel I

(D

worin R. Wasserstoff, Niedrigalkyl, Phenyl, Phenylniedrigalkyl oder Cycloniedrigalkyl;

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R₂ und R₉ jeweils Wasserstoff, lliedrigalkyl oder Phenyl; R- Wasserstoff, Niedrigalkyl, Phenylniedrigalkyl, Cycloniedrigalkyl oder die Gruppe

-Niedrigalkylen-N-R

mit der Bedeutung von Wasserstoff, Niedrigalkyl, Hydroxyniedrigalkyl für R _ und R . oder mit der Bedeutung von einem der heterocyclischen Radikale Pyrrolidino, Piperidino, Morpholine, Thiamorpholino oder die entsprechenden niedrigalkyl-, niedrigalkoxy- oder hydroxyniedrigalkyl-substituierten heterocyclischen Radikale für die Grup£3 -N-R_1n;

R., R₅, R und R_ jeweils Wasserstoff, Halogen, Niedrigalkyl oder Niedrigalkoxy und

Rg Niedrigalkyl, Phenyl oder Phenylniedrigalkyl bedeuten, sowie die Salze solcher Verbindungen der Formel I.

Die angegebenen Symbolbedeutungen gelten auch für die übrigen im nachfolgenden Beschreibungstext erwähnten allgemeinen Formeln; die Bedeutungen seien nachfolgend etwas genauer erläutert.

Die Symbole R., R₂ und R_ können die erwähnten einfachen Substituenten repräsentieren, Das Symbol R.. kann jedoch auch eine etwas kompliziertere Gruppe darstellen, nämlich eine Aminoalkylengruppe der Formel II

-Niedrigalkylen-N-R.. (II)

worin die Symbole R._Q und R , jeweils wieder die anspruchsgemäß angegebenen Bedeutungen besitzen? bei P_s,,, \ιηά R^ handelt es sich also entweder um die einfachen Subst.ttuenten Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Kydroxyniedrivjalkyl, odir abar auch unter Hinzunahmen des sie tragenden Stickstoffatcms um ein heterocyclisches Ringsystem aus fünf oder sechs Ringgliedern, wobei . als Ringgliedßr neben dem Stickstoffatom und Kohlenstoffatomen auch noch ein zusätzliches Sticketcffator., Schwefel oder Sauer-

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stoff eingebaut sein kanns Diese heterocyclischen Ringradikale also beispielsweise Pyrrolidino, Piperidino, Korpholino oder Thiamorpholino. Diese heterocyclischen Ringradikale können, wie erwähnt, auch ihrerseits noch ein-fach substituiert sein mit Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy oder Hydroxyniedriggruppen: es kann eich also beispielsweise handeln um 2, 3 oder 4-(Niedrigalkoxy)-piperidino, also etwa 2-Methoxypiperidino; es kann sich auch handeln um 2,3 oder 4(Niedrigalkyl)piperidino, also etwa 2,3 oder 4-Methylpiperidino; (Niedrigalkyl)pyrrolidino, also etwa 2-Methylpyrrolidino; (Niedrigalkoxy)pyrrolidino, also etwa 2-Äthoxypyrrolidino; (Niedrigalkyl)morpholino, also etwa 2-Methylmorpholino, 2-Äthoxymorpholino oder 3-Methylmorpholino; (Niedrigalkoxy)-morpholino, also etwa 2-Kthoxymorpholino; (Niedrigalkyl)thiamorpholino, also etwa 3-Methylthiamorpholino oder 2-Methylthiamorpholino; (Niedrigalkoxy)thiamorpholino, also etwa 2-Methoxythiamorpholino.

Bei den erwähnten Bedeutungen für die übrigen Symbole R. bis R_g handelt es sich um einfache Substituenten.

Bevorzugte Vertreter der neuen Verbindungen gemäß Formel I sind solche, bei den R. Wasserstoff oder Niedrigalkyl, insbesondere Äthyl, R₂ Wasserstoff oder Methyl, R- Wasserstoff oder Niedrigalkyl ist und R., R₅, Rg und R_ jeweils Wasserstoff oder Methyl Bind; besonders bevorzugt sind solche Verbindungen, bei denen R. Wasserstoff oder Niedrigalkyl ist und R-, R₅, Rg und R_ Wasserstoff, Halogen, insbesondere Chlor, oder Niedrigalkoxy, insbesondere Methoxy, sind, wobei vorzugsweise nur eine oder zwei dieser Reste andere Bedeutung als Wasserstoff besitzen. R_ß ist vorzugsweise Niedrigalkyl, insbesondere Methyl oder Phenyl und R» Wasserstoff oder Niedrigalkyl, Insbesondere aber Wasserstoff.

Bei den verschiedenen vorstehende angegebenen Gruppen handelt es sich um die folgenden Typen: Die Niedrigalkyl- vind Niedrigalkylengruppen sind gerad- oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffgruppen mit bis zu sieben Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl und dergleichen, wobei diejenigen Gruppen mit vier Fohl er, «to ff atomen in der Kette bevorzugt -;ind* Bei den

Phenylniedrigalkylgruppen und den Hiedrigalkoxygruppen sind ähnliche Radikale an ein Phenyl oder an ein Sauerstoff geknüpft. Alle vier bekannten Halogene können brauchbar sein, jedoch ist Chlor und Brom bevorzugt. Bei den Cycloniedrigalkylgruppen handelt es sich um die ^!!cyclischen Gruppen mit drei bis sechs Kohlenstoffatomen, also Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cylcopentyl und Cyclohexyl, Inebesondere Cyclopentyl und Cyclohexyl.

Die erfindungsgemäOen Verbindungen der Forms1 I lassen sich durch folgende Stufenfolgen von Fie.&kticnen herstellen.

Als Ausgangsmaterial dient ein 6-Aminopyrazol der allgemeinen Formel III

Jl

(III)

welches analog der Verfahrensweise hergestellt wird, wie sie in Z.f. Chemie JLO, (1970) , Seite 386 beschrieben ist. Diese Substanz wird mit einem AlkoxymethylenessigsSureester der allgemeinen Formel IV

?9 COR₀

„ ■ I / ⁸ (IV)

alkyl-0-C=C

COOalkyl

umgesetzt, indem man das Gemisch auf eine Temperatur von etwa 120 bis 130°C erhitzt.

Das entstehende Produkt der Formel V

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Ij COI?

^ΧΝ HH-C-C
' I ^XC00alkyl

^Ri K₉

(V)

wird .in einr-τη inerten organischen Lösungsmittel wie Diphenylether bei etwa 23O°C bis 26O°C cyclJsiert, wobei der entstehende /vlkohcx abäestilliert wird; es entsteht eine Verbindung der Formel VI

(VI)

Dieses 4-Hydroxy-Produkt wird während mehreren Stunden mit einem Phosphorhalogenid wie Phosphoroxychlorid am Rückfluß gekocht, um ein Zwischenprodukt der Formel VII

hai

(VII)

zu cjc'.vinnen.

Man kann auch anstelle rler Cyclisierung der Verbindung der Formel" V in einem organischen Lösungsmittel bei etwa 230 bis 26O°C wie

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es oben beschrieben ist, dieses Produkt einer Cyclisierung durch Behandlung mit Phoaphoroxychlorid unterwerfen, wodurch man direkt das Zwischenprodukt der .Formel VII erhält.

Diese Verbindung der Formel VII wird zur Umsetzung gebracht mit einem geeignet substituierten 2-Nitroanilin in Gegenwart einer Base wie Natriumhydroxid, und zwar in einem hochsiedenden Lösungsmittel wie Dioxan oder DiSthylenglycoldimethylather, man erhält eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII

(VIII)

Durch katalytisch© Reduktion des Produktes gemäß Formel VIII in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium auf Aktivkohle erhält man eine Verbindung der Formel IX

(IX)

^Rl

309884/145?

Wenn in dieser Verbindung die Reste R₄, R₅, Rg und R₇ jeweils Wasserstoff sein sollen, kann diese Verbindung auch direkt hergestellt werden durch Umsetzen von o-Phenylendiamin mit dem Produkt der Formel VII, und zwar in Gegenwart von Kaliumcarbonat oder Triäthylamin.

Die Verbindungen der Formel I mit der Bedeutung für R₃ = Wasserstoff werden hierauf dadurch hergestellt, daß man die Produkte der Formel IX mit einer Säure, wie beispielsweise p~Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder dergleichen, in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Benzol, Xylol, Toluol oder Dioxan erhitzt. Manchmal ist es auch vorteilhaft, das dabei entstehende Wasser mit Hilfe eines Wasserabscheiders abzudestillieren.

Bei einer abgewandelten Herstellungsweise erhält man das Produkt der Formel I, bei welchem R₁ Wasserstoff sein soll, wie folgt: Man benutzt ein 5-Aminopyrazol der Formel II als Ausgangsmaterial, worin R. eine Arylmethylgruppe oder eine Heteromethylgruppe ist. Dieses Ausgangsmaterial hat die allgemeine Formel IHa

(ITIa)

worin R_ ein aromatischer oder heterocyclischer Ring wie Phenyl, Naphthyl, Furyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl oder dergleichen 1st.

Dieses Material wird so behandelt, wie es oben beschrieben ist im Zusammenhang mit der Reaktion der Verbindung der Formel III; durch Cyclisierung des Produktes entsprechend der Formel V erhält man eine Verbindung entsprechend der Formel VI.

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An dieser Stelle der Verfahrensstufenfolge wird die Verbindung der Formel VI, welche einen -CH₃-P --Substituenten der Forrel IHa in der 1-Stellung trägt, mit einem Oxidationsmittel wie Selendioxid in einem hochsiedenden Lösungsmittel wie Diäthylenglycoldimethyläther bei einer Temperatur von etwa 160°C oxidiert, Man erhält eine Verbindung der Formel VI, worin R Wasserstoff ist. Nachfolgend wird dieses Zwischenprodukt in die Chlorverbindung der Formel VII tmigewandelt, indem man so, wie es vorstehend bereits beschrieben worden ist, mit Phosphoroxychlorid behandelt.

Verbindungen der Formel I, bei denen R₀ eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt, werden hergestellt durch Umsetzen eines Materials der Formel I mit einer geeignet substituierten Alkylhalogenidverbindung in Gegenwart von Natriumhydrid.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben zentralnervensystemberuhigende Wirkung und können demzufolge als Tranquilizer oder ataraktische Mittel zur Erleichterung von Angst- und Spannungszuständen benutzt werden, beispielsweise bei Mäusen, Katzen, Ratten, Hunden und anderen Säugern, und zwar in gleicher Weise, wie Chlordiazepoxid. Für diesen Zweck können eine der erfindungsgemäßen Verbindungen oder ein Gemisch derselben oral oder parenteral in einer geeigneten Dosierungsform wie Tabletten, Kapseln, Injektionspräparate und dergleichen gegeben werden. Eine Einzeldosis oder vorzugsweise zwei bis vier auf den Tsg unterteilte Dosierungen, werden hergestellt auf Basis einer Menge von 2 bis 40mg pro kg pro Tag, vorzugsweise etwa 2 bis 15 ing pro kg pro Tag. Diese Wirkstoffe können in üblicher Weise formuliert werden in oralen oder parenteralten Dosierungsformen durch Vermischen mit etwa 10 bis 200 mg pro Dosierungseinheit an konventionellen Trägerstoffen, Exzipientien, Bindemitteln, Schutzmitteln, Stabilisatoren, Geschmacksmitteln oder dergleichen, so wie sie in der pharmazeutischen Praxis sich bewährt haben.

Die neuen Verbindungen besitzen auch eine die intrazellulare Konzentration von Adenosin-3*,5'-cyclomonophosphat erhöhende

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Wirkung und können für eine therapeutische Anwendung in Mengen von etwa IO bis 100 mg/kg/Tag, vorzugsweise etwa 10 bis 50 mg/kg/ Tag, und zwar als Einzeldosis oder als zwei bis vier unterteilte Dosierungen in üblichen oralen oder parenteralen Dosierungsformen gegeben werden, wie sie oben bereits beschrieben worden sind; diese Produkte sind nützlich zur Linderung der Symptome von Asthma.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung und geben bevorzugte Vertreter der erfindungsgemäßen Verbindungen wieder.

Beispiel 1

4,10-Dimethyl-l-äthyl-lH,4H-pyrazolo(3',4'-2,3)pyrido(4,5-3)-b-benzo-lyS-diazepln

a) (l-Ä*thyl-5-pyrazolo) aminomethy lenacetoesslgsäureäthy!ester

222 g l-A'thyl-5-aminopyrazol (2 Mol) und 372 g Äthoxymethylenessigsäureäthylester (2 Mol) werden zusammen auf etwa 120 bis 130°C unter Rühren erhitzt, und zwar solange, bis die theoretische Menge an Alkohol abdestilliert ist. Durch Abkühlen und Umkristallisieren aus Methanol erhält man 375 g des oben angegebenen Esters (74% d.Th.) mit Schmelzpunkt 53 bis 55°C.

b) S-Acetyl-l-äthyl-^-hydroxy-lH-pyrazolo(3,4-b)pyridin

300 g (l-Äthyl-5-pyrazolyl)aminomethylenessigsäureäthylester (1,2 Mol) werden in einem ölbad während 5 Minuten auf eine Temperatur von 26O°C erhitzt, wobei der sich bildende Alkohol abdestilliert wird. Nach dieser Zeit wird so schnell als möglich abgekühlt. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert und ergibt 148 g an der oben angegebenen Substanz (60% d.Th.) mit Schmelzpunkt 155 bis 157°C.

c) 5-Acetyl-4-äthoxy-l-äthyl-lH-pyrazolo(3,4-b)pyridin

102 g 5-Acetyl-l-äthyl-4-hydroxy-lH-pyrazolo(3,4-b)pyridin (o,5 Mol) werden in 500 ml Dimethylformamid aufgelöst. Man gibt zu dieser Lösung 100 g Kaliumcarbonat (0,71 Mol) und 117 g Xthyliodid (0,75 Mol). Da3 Gemisch wird während 10 Stunden unter unaufhörlichem Rühren bei 60 bis 70^cC gehalten. Das ausgeschiedene

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Produkt wird abfiltriert und die flüssige Phase bis auf etwa 100 ml eingeengt. Nach der Hinzufügung von 5OQ ml Wasser scheidet sich das oben angegebene Produkt aus und ergibt nach Filtration 92 g (73% d.Th.) mit einem Schmelzpunkt von 136°C.

d) 4- ((2-Aminophenyl)amino)-5-acetyl-l-äthyl-lH-pyrazolo(3,4-b) pyridin

23,3 g 5-Acetyl-4-Sthcxy-l-äthyl-lH-pyrazolo(3,4-b)pyridin (0,1 Mol) werden in 100 ml Dimethylformamid aufgelöst und während drei Stunden am Rückfluß zusammen mit 10,8 g c-Phenylendiaitiin (0,1 Mol) gekocht. Das Gemisch wird dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit etwa 50 ml Wasser versetzt. Es scheidet sich das oben angegebene Produkt aus und wird abfiltriert. Durch Umkristallisieren aus Methanol erhält ir.an eine Ausbeute von 22 g (75% d.Th.) mit einem Schmelzpunkt von 195 bis 198°C.

e) 1-Äthyl-lO-methyl-lH,4H-pyrazolo(3',4'-2,3)pyrido(4, 5-e)bbenzo-1,5-diazepin

29 ,5 g 4-((Aminophenyl)amino)-S-acetyl-l-äthyl-lH-pyrazolo(3,4-b)-pyridin (0,1 Mol) werden in 100 ml wasserfreiem Pyridin aufgelöst und während 16 Stunden mit 11,5 g Pyridinhydrochlorid am Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wird bis zur Trockne eingeengt und der Rückstand mit 100 ml Wasser behandelt. Das rohe oben angegebene Reaktionsprodukt wird abfiltriert. Durch Umkristallisieren aus Methanol erhält man eine Ausbeute von 11 g (40% d.Th.) mit einem Schmelzpunkt von 205 bis 2O8°C.

f) 4,10-Dlmethyl-l-äthyl-lH-4H-pyrazolo(3^l,4'-2,3)pyrido(4,5-e)hbenzo-1,5-diazepin

13,8g 1-Äthyl-10-methy1-lH,4H-pyrazolo(3·,4'-2,3)pyrido{4,5-e)bbenzo-1,5-diazepin (0,05 Mol) werden zu einer heißen Suspension von 2,4 g Hatriumhydrid (0,1 Mol) in 100 ml trockenen Diäthylenglycoldimethyläther hinzugegeben. Das Kochen an Rückfluß wird während einer weiteren Zeit von 30 Minuten aufrecht erhalten. Danach wird 14,1 g Methyliodid (0,1 McI) hinzugefügt und die Temperatur während 12 Stunden aufrecht erhalten. Durch HeiCfiltration, gefolgt von einer Abdampfung des Lösungsmittels, erhält lr.an

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ein schwach gelbliches öl, welches nach Hinzufügen von einigen Tropfen Äther auskristallisiert. Durch Umkristallisieren aus Essigester erhält man eine Ausbeute von 9 g (42% d.Th.) eines 4 /lO-Dlmethyl-1-äthy 1-lH, 4H-pyrazolo (3^l , 4 ' -2., 3) pyrido (4,5-e)bbenzo-l,5-diazepin mit einem Schmelzpunkt von 131 bis 133°C.

Beispiel 2

l-A'thyl-4- (3-dimethylarn:lno)propyl-10-phenyl--lH,4H-pyrazolo-3'_f4'-2,3)pyrido(4_/5-e)b~ben2o-l,5-diazepin

a) 5-Benzoyl-l-äthyl-4-hydroxy-lH-pyrazplo(3,4-b)pyridin

222 g 5-Amino-l-äthylpyrazol (2 Mol) und 496 g A'thoxymethylenbenzoylessigsäureäthylester (2 Mol) werden unter Rühren auf etwa 14O°C erhitzt, bis kein weiterer Alkohol mehr abdestilliert. Die Temperatur wird dann auf 24O°C erhöht. Der entstehende Alkohol wird im Vakuum abdestilliert. Nach etwa einer Stunde Reaktionszeit wird der Rückstand auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit 500 ml Methanol versetzt. Es kristallisiert die oben angegebene Substanz nämlich 5-Benzoyl-l-äthyl-4-hydroxy-lH-pyrazolo(3,4-b)-pyridin aus und wird abfiltriert. Man erhält 360 g (67% d.Th,) mit einem Schmelzpunkt von 151°C.

b) 5-Benzoy1-4-chlor-l-äthyl-lH-pyrazolo-3_f4-b)pyridin

53.5 g 5-Benzoyl-l-äthyl-4-hydroxy-iH-pyrazolo-(3,4-b)pyridin {0,2 Mol) und 150 ml Phosphoroxychlorid werden an Rückfluß während 5 Stunden bei einer Temperatur von 150⁰C gekocht. Der Überschuß an Phosphorhalogenid wird im Vakuum entfernt und der Rückstand mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung neutralisiert. Das entstehende schwach gelbe Kristallprodukt aus der oben angegebenen Substanz wird abfiltriert und aus Essigester umkristallisiert; man erhält 35 g (61% d.Th,) mit einem Schmelzpunkt vor. 140°C.

c) 4-((2-Aminophenyl)amino)~5~benzcyi"l-äthyl-lH-pyrazolo(3,4-b)-pyridin

57 g 5-BGnzoyl-4-chlor-l-äthyl-lH-pyrazolc(3,4-b)pyridin (0_f2 Mol),

21.6 g o-Phenylendiamin (0,2 Mol), 30,3 g Triäthylarrdn (0,3 McI) und 500 ml Diäthylenglycoldimethylather v/erden während 5 Stunden em Rückfluß gekocht. Nach dieser 7.eit wird des Gemisch abgekühlt

4*

und das ausgeschiedene Triäthy] amnoniuiachorid abfiltriert; da-: Filtrat wird mit etwa 200 ml Wasser versetzt. Nach einigein Stehen kristallisiert die oben angegebene Substanz aus. Ausbaute 56 g (78% d.Th.), Schmelzpunkt 155 bis 158°C.

d) l-A'thy3-10-phenyl-lH, 4H-pyrazolo (3'., 4' -2,3) pyrido) 4 , 5-e)hbenzo-1,5-diazepin

7,1 g 4-((2-Aminophenyl)amino)-5-5benzoyl-l-Sthyl-lH-pyrazolo-(3,4-b)pyridin (0,02 Mol) werden in 100 ml Benzol suspendiert, der Suspension werden 0,5 g p-Toluolsulfonsäure hinzugefügt und das Gemisch wird während 12 Stunden am Rückfluß gekocht, wobei das dabei gebildete Wasser unter Benutzung einer? Wasserabscheiders entfernt wird. Das Lösungsmittel wird dann abdestilliert und der Rückstand, die oben angegebene Substanz, wird aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 6 g (88% d.Th.) mit einem Schmelzpunkt von 249 bis 251°C.

^e) l-Athy ⁿ -4- (3-dlmethylamino) ρ ropy 1-10- phenyl - ] H, 4H-ryrazc>.1 o-(3',4 *-2,3)pyrido(4,5-3)b-benzo-1,5-diazepin

6,8 g l-A'thyl-10-phenyl-lH,4H-pyrazolo(3' ,4'-2,3)pyrido(4,5-e)bbenzo-1,5-diazepin (0,02 Mol) werden eingegeben in eine am Rückfluß kochend befindliche Suspension von 0,72 g Natriumhydrid (0,03 Mol) in 50 ml wasserfreiem Dioxan. Das Gemisch wird während 30 Minuten erhitzt. Anschließend werden 3 g 3-Dimethylaminopropylchlorid (0,025 Mol) hinzugefügt und das Kochen am Rückfluß während einer Zeit von zusätzlichen sieben Stunden fortgesetzt. Das Gemisch, wird heiß abfiltriert und das Filtrat bis zur Trockne eingeengt. Der hellgelbe ölige Rückstand stellt das gewünschte l-Äthyl-4-(3-dimethylamino)propyl-10-phenyl-lH,4H-pyrazolo-(3¹ ,4'-2,3)pyrido(4,5-e)b-benzo-l,5-diazepin dar, der aus Petroläther umkristallisiert wird. Ausbeute 5,5 g- (65% d.Th.), Schrreizpunkt 104 bis 105⁰C.

Beispiel 3

l-A'thyl~4-methyl-10-phenyl-lIi,4H-nyra:'olo(3' ,4' -2_, 3)pyrido-(4 , 5-J^

Durch Austausch des Produktes aus Beispiel 2d in der stufo des Beispiels If durch Einsatz des Produktes nur. Beispiel 2Λ

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BAD ORIGINAL

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for die Verfahrensweise von Beispiel If erhält man die oben angegebene Substanz »it einem Schmelzpunkt von 188 bis 19O°C.

Beispiel 4 I _T ^Piatayl-lO-phenyl-EH,4H-pyrazolo < 3',4.'~2 , 3)pyrldo(4 , 5-3)b-

bengp-l_fS-dlazepin

Durch Einsatz des Produktes aus Beispiel 2d und Verwendung von Rthyliodid anstelle von Hethyliodid in der Verfahrensweise von Beispiel If erhält man die oben angegebene Substanz mit einem Schmelzpunkt von 120 bis 123°C.

Beispiele 5 bis 28

Die folgenden iusÄtzlicfcen Verbindungen werden gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 1 hergestelltι

CTi

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Claims (13)

Anmelderin: Chemische Fabrik von Heyden GmbH München Priorität wird beansprucht: 5. Juli 1972 aus USA-Patentanmeldung 268 995 Patentansprüche

1. Neue PyrazoloO¹,4'-2,3)-pyrido(4,5-e)b-benzo-l,5-diazepine der allgemeinen Formel I

(D

worin R. Wasserstoff, Niedrigalkyl, Phenyl, Phenylniedrigalkyl oder Cycloniedrigalkyl;

R₂ und Rq jeweils Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Phenyl; R₃ Wasserstoff, Niedrigalkyl, Phenylniedrigalkyl, Cycloniedrigalkyl oder die Gruppe

-Niedrigalkylen-N-R._

^Rll

mit der Lodoutung von Wasserstoff, Niedrigalkyl, Hydroxyniedrigf.lky] fir P_n \:ncl H cAor mit der Rode.utniKf von einen der hctero-

3 09S84/U5 7 BAD ORIGINAL

cyclischen Radikale Pyrrolidino, Piperidino,·Morpholino, Thia- morpholino oder die entsprechenden niedrigalkyl-, niedrigalkoxy- oder hydroxyniedrigalkyl-substituierten heterocyclischen Radikale für die Gruppe -N-R._;

R₄, R₅, Rg und R- jeweils Wasserstoff, Halogen, Niedrigalkyl oder Niedrigalkoxy und

Rg Niedrigalkyl, Phenyl oder Phenylniedrigalkyl bedeuten, sowie die Salze solcher Verbindungen der Formel I.

2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formal R , R₄, R₅, R , R₇ und R. jeweils Wasserstoff sind.

3. Verbindung nach Anspruch 1, bei der R. Wasserstoff oder Niedrigalkyl ist, R₂ Wasserstoff oder Methyl ist, R₃ und R_g jeweils Wasserstoff oder Niedrigalkyl sind, R₄, R₅, R_g und R₇ jeweils Wasserstoff, Halogen oder Niedrigalkoxy sind und R_Q Niedrigalkyl

oder Phenyl ist.

4. Verbindung nach Anspruch 1, worin R₁ Niedrioalkyl, R₀ Phenyl

χ ο

ist und R₂, R₃, R₄, R₅, Rg, R₇ und R₉ jeweils Wasserstoff sind.

5. Verbindung nach etr ?m der Ansprüche 3 oder 4, worin die Niedrigalkylgruppe Äthj ist.

6. Verbindung nach Anspruch 1, worin R₁ und Rg jeweils Niedrigalkyl und R_, R₃, R₄₁ Zrt Rg, R₇ und R jeweils Wasserstoff sind.

7. Verbindung nach -Mspruch 6, worin R. Äthyl und R_g Methyl ist.

8. Verbindung nach Anspruch 1, worin R. Niedrigalkyl, R. Di(Niedrigalkyl) amino-niedrigalkylen, Rg Phenyl ist und R„ , R., R_n, Rg, R₇ und R_Q jeweils Wasserstoff sind.

9. Verbindung nach Anspruch 8, worin P₁ Äthyl und P._} Direethylamincprcpy] ist.

3 0 9 8 3 4/1 '·. 5 7

10. Verbindung nach Anspruch 1, worin R₁ und R₃ jeweils Niedrigalkyl und.R_Q Phenyl ist und R₂, R₄, R₅, R_ß, R₇ und R₉ jeweils Wasserstoff sind.

11. Verbindung nach Anspruch 10, worin R₁ und R₃ jeweils Äthyl ist.

12. Verbindung nach Anspruch 10, worin R. Äthyl und R₃ Methyl ist.

13. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der im Anspruch angegebenen allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel IX

H„N

(IX)

worin die Symbole R₁, R_, R₄, R₅, R_g, R₇, Rg und R_g die in An spruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Säure umsetzt, und, falls gewünscht, in einer nachfolgenden Reaktion einem Alkylhalogenid zwecks Umwandlung des Substituenten R₃ aus Wasserstoff in eine gGwünschte Alky!gruppe weiterbehar.delt,

3 0 ^CJ S 3 4 / 1 A B 7