DE2331721A1 - Verfahren zur herstellung neuer heterocyclischer verbindungen - Google Patents
Verfahren zur herstellung neuer heterocyclischer verbindungenInfo
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- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
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Description
Sandoz AG
Basel Case 100-3804
Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen.
Die Erfindung hat Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel
0-COR2
P-CH-CH-CH0-NHR1
&· JL
worin R1 einen niederen Alkyl- oder Cycloalkylrest,
einen Phenyl(nieder)alkylrest, dessen Phenylrest durch
mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom getrennt
ist und durch eine niedere Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine niedere Alkylgruppe mit
bis 4 Kohlenstoffatomen monosubstituiert sein kann, eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen,
eine durch eine Carbalkoxygruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen
substituierte niedere Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und R_ für eine gegebenenfalls
durch Halogen, niederes Alkyl mit 1 bis 4
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- 2 - 100-3004.
Kohlenstoffatomen 'oder niederes Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
monosubstituierte Phenylgruppe, eine gegebenenfalls
im Phenylrest durch Halogen, niederes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder niederes Alkoxy mit
bis 4 Kohlenstoffatomen monosubstituierte Phenyl(nieder)-alkyl-
oder Styrylgruppe, einen 5- oder 6-gliedrigen Heteroring,
der ein Heteroatom aus der Reihe Stickstoff oder Schwefel enthält, eine Carbalkoxy(nieder)alkylgruppe,
die Adamantylgruppe oder einen Halogenalkylrest mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, dessen Halogen nicht in cc-Stellung
der Carbonylgruppe stehen kann, steht, oder, wenn R, für eine Alkenylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen
steht, auch für einen Alkylrest mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls durch niederes
Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen
5- oder 6-gliedrigen, Sauerstoff enthaltenden Heteroring stehen kann, wie auch die Verbindungen der Formel I und
ihre Säureadditionssalze zum Gegenstand.
Stellt R1 ein niederes Alkylradical dar, so kann dieses
z.B. ein Alkylradical mit 1 bis 6, vorzugsweise 3 bis 5 Kohlenstoffatomen sein. Vorzugsweise ist der Alkylrest
verzweigt, insbesondere am cc-Kohlenstoffatom. Typische
Alkylreste sind z.B..Isopropyl, sec.Butyl, tert.Butyl,
3-Pentyl und tert.Pentyl.
Steht R für Cycloalkyl, so kann dieser Cycloalkylrest
3 bis 8 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 3 bis 6 Kohlenstoffatome
enthalten. Geeignete Reste sind z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl.
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Stellt R einen Phenyl(nieder)alkylrest dar, so kann
dies ein Rest von 8 bis 12, vorzugsweise 9 bis 11 Kohlenstoffatomen
sein. Geeignete Vertreter dieser Substituentenklasse sind z.B. 3-Phenylpropyl, l,l-Dimethyl-3-phenylpropyl,l,l-Dimethyl-2-phenyläthyl
usw. Der allfällige Alkoxy- bzw. Alkylsubstituent des Phenylrestes enthält vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatome. Geeignet
sind insbesondere die Methoxygruppe als Alkoxysubstituent, wie z.B. in 2-(4-Methoxyphenyl)-1-methyläthyl,
und die Methylgruppe als Alkylsubstituent.
Stellt R, eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 3 bis 7
Kohlenstoffatomen dar, so enthält diese vorzugsweise 3
bis 5 Kohlenstoffatome. Bevorzugte Gruppen dieser Reihe
sind am cc-Kohlenstoffatom verzweigt und/oder haben die
Mehrfachbindung nicht in α-Stellung zum Stickstoffatom, an welches die^Alkenyl- bzw. Alkinylgruppe gebunden ist.
Beispiele geeigneter Substituenten dieser Reihe sind l,l-Dimethyl-2-propinyl, Allyl usw.
Steht R1 für eine durch eine Carbalkoxygruppe mit 2 bis
5 Kohlenstoffatomen substituierte niedere Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, so kann deren Alkoxygruppe
insbesondere 1 bis 2 Kohlenstoffatome und deren Alkylrest
insbesondere 3 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten. Die Alkylgruppe ist vorzugsweise in α-Stellung am Stickstoffatom,
an welches sie gebunden ist, verzweigt. Eine bevorzugte Bedeutung des Symbols R, ist z.B. eine 1-Methyl-1-(nieder-alkoxycarbonyl)äthylgrüppe.
Ist bzw. enthält R? eine Phenylgruppe, die wie oben definiert
substituiert ist, so sind als Halogensubstituenten insbesondere Fluor, Chlor oder Brom, als (nieder)-
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Alkyl- oder (nieder)Alkoxysubstituenten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
insbesondere Reste, die 1 bis 2 Kohlenstoff atome enthalten, wie z.B. die Methyl- oder Methoxygruppe,
geeignet.
Steht R2 für einen 5- oder 6-gliedrigen Rest, der 1
Heteroatom der Reihe Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff enthält, so kann dieser z.B. Pyridyl, Thienyl,
Furyl, Tetrahydropyranyl sein.
Stellt R eine Carbalkoxy{nieder)alkylgruppe dar, so
kann deren Alkoxygruppe insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoff atome, vorzugsweise die Methoxy- oder Aethoxygruppe,
und deren Alkylrest 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoff atome enthalten. Typische Vertreter für diese
Bedeutung von R sind (nieder)Alkoxycarbonyl-methylgruppen wie z.B. die Aethoxycarbonylmethy!gruppe.
Steht R9 für Halogenalkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen,
so steht es insbesondere für Chloralkyl oder Bromalkyl
und enthält vorzugsweise 2 bis 4 Kohlenstoffatome. Steht R9 für einen Alkylrest mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen,
so enthält es insbesondere 1 bis 8, vorzugsweise 4 Kohlenstoffatome und steht beispielsweise für die
tert.Butylgruppe. Stellt R eine durch niederes Alkyl mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen dar, so sind sie insbesondere
monoalkyliert und dies vorzugsweise in 1-Stellung des Cycloalkylrestes. Ein typischer Vertreter dieser
Reihe ist 1-Methylcyclohexyl.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der
Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man
a) Verbindungen der Formel
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0-CH0-CH-CH0-NHR1
II,
worin R1 obige Bedeutung besitzt, acyliert,
oder
b) Verbindungen der Formel
b) Verbindungen der Formel
III,
worin R1 einen niederen Alkyl- oder Cycloalkylrest,
einen Phenyl(nieder)alkylrest, dessen Phenylrest durch
mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom getrennt ist und durch eine niedere Alkoxy- oder niedere
Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen monosubstituiert sein kann, oder eine durch eine Carbalkoxygruppe
mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen substituierte niedere Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und
RI für eine gegebenenfalls durch Halogen, niederes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder niederes Alkoxy
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen monosubstituierte Phenylgruppe, eine gegebenenfalls im Phenylrest durch
Halogen, niederes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
oder niederes Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen monosubstituierte Phenyl(nieder)alkylgruppe bedeutet,
einen ein Stickstoffatom enthaltenden 5- oder 6-glie-
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drigen Heteroring bedeutet, für eine Carbalkoxy(nieder)
alkylgruppe, die Adamantylgruppe oder einen HaIogenalkylrest
mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, dessen Halogen nicht in α-Stellung der Carbonylgruppe stehen
kann, steht, zu Verbindungen der Formel
OCOR'
I ' Ia, O-CH -CH-CH -NHR'
£ £ JL
worin R' und R' obige Bedeutung besitzen, debenzyliert,
und gewünschtenfalls die so erhaltenen Verbindungen der
Formel I in ihre Säureadditionssalze überführt oder aus den erhaltenen Säureadditionssalzen der Formel I die
Base freisetzt.
Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze
herstellen und umgekehrt.
Zur Acylierung der Verbindungen der Formel II zu den Verbindungen der Formel I versetzt man z.B. Verbindungen
der Formel II mit überschüssiger Säure R„COOH, worin R„
obige Bedeutung besitzt, und gibt zu dem so erhaltenen Reaktionsgemisch einen Ueberschuss des entsprechenden
Anhydrids.
Gewünschtenfalls kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Hexametapol, einem chlorierten aliphatischen
Kohlenv/asserstoff wie Chloroform, einem cyclischen oder offenkettigen Aether wie Dioxan, in Gemischen
organischer Verbindungen wie Chloroform/Pyridin usw. gearbeitet werden.
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Die Reaktionstemperatur kann zwisehen Raumtemperatur
und etwa 100° variieren. Die Reaktionsdauer ist von der Reaktionstemperatur abhängig.
Das Reaktionsgemisch kann, nach mehreren Stunden Rühren,
aufgearbeitet werden, indem man es z.B. auf Eis giesst, mit Lauge oder Ammoniak alkalisch stellt und mit einem
mit Wasser nicht mischbaren, unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Essigester,
einem cyclischen oder offenkettigen Aether wie Diäthyläther, einem chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoff
wie Methylenchlorid usw. ausschüttelt. Die Aufarbeitungsstufe soll selbstverständlich schonend erfolgen,
da sonst auch die Estergruppe wieder gespalten würde.
Der Zusatz VOn-1R^COOH kann entfallen, wenn die Verbindungen
der Formel II in Form eines Salzes mit einer geeigneten Mineralsäure, z.B. Chlorwasserstoffsäure, eingesetzt
werden. Durch die Protonierung der Aminogruppe der Aminopropoxy-Seitenkette wird die Gefahr einer N-Acylierung
ausgeschlossen; die Protonierung ist aber nicht unerlässlich, insbesondere nicht, falls R. mit
einem tertiären Kohlenstoffatom ans Stickstoffatom gebunden
ist. Arbeitet man in Gegenwart von z.B. Chlorwasserstoff säure, so kristallisieren die Verbindungen der
Formel I als Hydrochlorid aus und es kann eine Aufarbeitung des Reaktionsgemisches unterbleiben. Die Acylierung
kann selbstverständlich auch mit Hilfe von Säurehaloge- . niden erfolgen. In diesem Falle arbeitet man vorteilhafterweise
bei Raumtemperatur bzw. leicht erhöhter Temperatur.
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Die Debenzylierung der Verbindungen der Formel III erfolgt
z.B. durch Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators, vorzugsweise eines Palladium-Katalysators, in einem
unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in Essigester, einem cyclischen oder
offenkettigen Aether wie Diäthyläther usw. und wird vorzugsweise bei Raumtemperatur und Normaldruck durchgeführt.
Nach beendeter Hydrierung filtriert man den Katalysator ab und dampft das Filtrat zur Trockne ein.
Die Verbindungen der Formel II und III sind neu. Die Verbindungen der Formel
Ha,
worin R" eine Alkenylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen
bedeutet, und ihre Säureadditionssalze sind Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Zu den Verbindungen der Formel II kann man gelangen, indem man 4-(2,3-Epoxypropoxy)oxindol mit Aminen der
Formel
IV, worin R1 obige Bedeutung besitzt, umsetzt.
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Zu den Verbindungen der Formel Ha und ihren Säureadditionssalzen gelangt man erfindungsgemäss, indem man
4-(2,3-Epoxypropoxy)oxindol mit Aminen der Formel
IVa,
worin R" obige Bedeutung besitzt, umsetzt und gewünschtenfalls die so erhaltenen Verbindungen der Formel Ha
in ihre Säureadditionssalze überführt oder aus den erhaltenen Säureadditionssalzen der Formel Ha die Base freisetzt.
Au:3 den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze
herstellen und umgekehrt.
Die Umsetzung kann in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in einem
aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol, Xylol, in einem cyclischen Aether wie Dioxan, Tetrahydrofuran,
in Amylalkohol usw. erfolgen.
Das Symbol R" steht insbesondere für eine Alkenylgruppe, deren doppelte Bindung nicht in α-Stellung zum Stickstoffatom,
woran sie gebunden ist, steht, und enthält vorzugsweise 3-5 Kohlenstoffatome.
Die Reaktionstemperatur kann zwischen etwa 20 und 150° liegen. Im allgemeinen arbeitet man vorzugsweise bei Siedetemperatur
des Reaktionsgemisches am Rückfluss. Die Reaktionsdauer ist von der Reaktionstemperatur abhängig.
4-(2,3-Epoxypropoxy)oxindol erhält man z.B. durch Umsetzung
des Natriumsalzes des 4-Hydroxyoxindols mit Epibromhydrin
in Dimethylsulfoxid als Lösungsmittel. Nach
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Beendigung der Reaktion giesst man in Wasser und extrahiert mit Essigester. Die Essigester-Extrakte werden bis
zur Kristallisation des Epoxypropcxyoxindols eingeengt.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel III kann durch Acylierung der entsprechenden Verbindungen der Formel
oh γ?-7
0-CH0-CH-CH-KR'
I 2.21
I 2.21
worin R' obige Bedeutung besitzt, erfolgen.
Soweit die Herstellung der benötigten Ausgangsmaterialien nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an
sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
Die Verbindungen der Formel I und Ha und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze besitzen bei
geringer Toxizität interessante pharmakodynamische Eigenschaften und können daher als Heilmittel verwendet werden.
Insbesondere sind diese Verbindungen kreislaufregulierend;
so zeigen sie am spontanschlagenden, isolierten Meerschweinchenvorhof bei einer Konzentration von ca. 0,005 bis
3 mg/1 eine Hemmung der positiv-inotropen Adrenalinwirkung,
führen beim Infusionsversuch an der narkotisierten
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Katze oder am narkotisierten Hund (v/irksame kumulative
Dosis ca. 0,01 bis 3 mg/kg) zu einer Hemmung der durch Isoproterenol bedingten Tachycardie und Blutdrucksenkung.
Die neuen Substanzen weisen demnach eine Blockerwirkung auf die adrenergischen ß-Rezeptoren auf. Die ß-blockierende
Wirkung der Verbindungen der Formel I und ihrer Säureadditionssalze hält, wie aus Versuchen am anästhesierten
Hund hervorgeht, lange an.
Die neuen Substanzen können daher u.a. zur Prophylaxe und Therapie von Koronarerkrankungen, insbesondere -:.ur
Behandlung von Angina pectoris, zur Behandlung des hyperkinetischen Herzsyndroms und der aus einer muskulärhypertrophen, subvalvulären Aortenstenose resultierenden
Zustände eingesetzt werden. Aufgrund ihrer antiarrhythmischen Wirkung sind sie ausserdem zur Behandlung von
Herzrhythmusstörungen geeignet.
Für obgenannte Anwendung variiert die zu verwendende Dosis selbstverständlich je nach verwendeter Substanz,
Art der Administration und der gewünschten Behandlung. Im allgemeinen werden aber befriedigende Resultate mit
Dosen von ungefähr 0,01 mg bis ungefähr 3 mg/kg Körpergewicht erreicht. Die Administration der Verbindungen
der Formel I und ihrer Säureadditionssalze wird, aufgrund ihrer langanhaltenden Wirkung, vorzugsweise mit
einer Dosis täglich oder nötigenfalls in 2 Teildosen vorgenommen. Die Administration der Verbindungen der
Formel Ha und ihrer Säureadditionssalze kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform vorgenommen
werden.
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Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis im Bereich
von ungefähr 5 bis 200 mg der Substanz; geeignete Dosierungsformen für z.B. orale Administration enthalten im
allgemeinen 2 bis 200 mg v/irksame Substanz neben festen oder flüssigen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln.
Insbesondere zeichnen sich die Verbindungen der Formel I, deren Rest R^ in α-Stellung am Stickstoffatom, woran R
gebunden ist, verzweigt -ist, und ihre Säureadditionssalze durch eine günstige Wirkung aus.
Als besonders interessant erweisen sich die Verbindungen der Formel I7 worin R„ für eine gegebenenfalls
durch Fluor, Chlor, Brom, Methoxy oder Methyl substituierte Phenylgruppe oder für Thienyl steht, wie z.B.
das 2-Benzoyloxy-3-tert.butylamino-propoxy)oxindol und das 4-[3-tert.Butylamino-2-(2-thenoyloxy)propoxy]oxindol.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I und Ha bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze
allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht
werden.
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- 13 - 100-3804
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken
sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
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- 14 - 100-3804
Beispiel 1: ill 3-Α11γΐ3.ΐηΐηο-2-1}γαΓθ>:ν£Γθ2θχν)_οχϊηάο1
3 g 4- (2,3-Epoxypropoxy)oxindol, 30 ml Allylamin und 70
ml Dioxan werden 16 Stunden zum Sieden erhitzt. Man verdampft unter vermindertem Druck zur Trockne und kristallisiert
die rohe Titelverbindung aus Aethanol/Essigester um.
Smp. 124-127°
Smp. 124-127°
Beispiel 2: 4- [2- (l-AdamantYlcarbon^loxY)_-3-allYlairiino;
grogoxyj oxindol
1,35 g 4-(3~Allylamino-2-hydroxypropoxy)oxindol werden
in das Hydrochlorid überführt, dann in 15 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid
gelöst und mit 1,45 g Adamantan-1-carbonsäurechlorid
70 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Man giesst in Wasser, stellt mit 10%iger Ammoniaklösung
alkalisch und extrahiert mit Methylenchlorid. Der Eindampfrückstand der Methylenchlorid-Phase
wird an Kieselgel mit Methylenchlorid und 1 % Methanolzusatz chromatographiert und die erhaltene Titelverbindung
in ihr Hydrogenoxalat überführt. Smp. 170-172° aus Aethanol.
Beispiel 3: 4- (3-tert.Buty_iamino-2-nicotinoYloxvp_rop_oxy)_
oxindol
1 g 4-(3-tert.Butylamino-2-hydroxypropoxy) oxindol, 20 ml Chloroform, 10 ml Pyridin und 0,713 g Nicotinoylchlorid
werden 4 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen, anschliessend unter vermindertem Druck möglichst schonend
eingedampft und der Rückstand in Wasser aufgenommen.
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- 15 - 100-38O4
Man stellt mit 10%iger Ammoniaklösung alkalisch, extrahiert mit Methylenchlorid und versetzt anschliessend
mit überschüssiger 2 N äthanolischer Chlorwasserstoffsäure. Man verdampft unter vermindertem Druck schonend
Lösungsmittel und überschüssige Chlorwasserstoffsäure und kristallisiert das Dihydrochlorid der Titelverbindung
aus Aethanol, Nadeldrusen.
Smp. 215-218°.
Smp. 215-218°.
Beispiel 4; 4-ttert^But^lamino-^- (2-thenoy_loxy_)_jDro]2OXY2"
oxindol
Analog zu Beispiel 3 erhält man mit Thiophen-2-carbonsäurechlorid die Titelverbindung, deren Hydrogenoxalat
aus Aethanol kristallisiert.
Smp. 210-212°
Smp. 210-212°
Beispiel 5: 4-_(3-tert_;<ButYlamino-2-cinnamoYloxYgrogoxY)_-
oxindol
Analog zu Beispiel 3 erhält man mit Zimtsäurechlorid die Titelverbindung, deren Hydrogenoxalat aus Aethanol in
Drusen kristallisiert.
Smp. 128-132°
Smp. 128-132°
Beispiel 6: 4-J, 2-Β<Ξηζογ1οχγ- 3-tert^butYlaminogropoxY) oxindol
1 g 4-(3-tert.Butylamino-2-hydroxypropoxy)oxindol wird
in 20 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid gelöst und mit
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7,9 g Benzoesäure und 0,9 g Benzoesäureanhydrid während
16 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Man
giesst in Eiswasser, stellt mit 10%iger Ammoniaklösung alkalisch und extrahiert mit Methylenchlorid. Als Eindampfrückstand
der Methylenchlorid-Phase verbleibt die Titelverbindung, deren Hydrogenoxalat aus Aethanol
kristallisiert.
Smp. 200-203°
Smp. 200-203°
Beispiel 7: Malonsäureäth^l-^S-te^t^but-Ylaminq-l^ (2-
Analog zu Beispiel 2 erhält man mit Monoäthylestermalonsäurechlorid
die Titelverbindung. Das mehrfach chromatographierte
Produkt wird in absolutem Aether gelöst und durch Einleiten von trockenem Chlorwasserstoffsäure-Gas
das Hydrochlorid als amorphes Pulver ausgefällt.
Beispiel 8: 4-_(3
οχγ)oxindol
Analog zu Beispiel 3 erhält man mit Phenylessigsäure chlorid die Titelverbindung, deren Hydrogenoxalat in
Drusen aus Aethanol kristallisiert. Smp. 112-115°.
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Analog Beispiel 6 erhält man mit 4-Chlorbuttersäureanhydrid
die Titelverbindung, allerdings verwendet man anstatt Hexamethylphosphorsäuretriamid Chloroform als
Lösungsmittel. Das Hydrochlorid der Titelverbindung kristallisiert aus Aethanol in Prismendrusen vom
Smp. 171-173°.
Beispiel 10; 4-j[3-tert^ButYlamino^2-nicotinoYloxYp_rog-
5 g 4-[3-(N-Benzyl~tert.butylamino)-2-nicotinoyloxypropoxy]-oxindol
wird in Gegenwart von 1 geines Palladiumkatalysators
(10 % Palladium auf Kohle) in 25 ml Tetrahydrofuran mit Wasserstoff entbenzyliert. Es verbleibt
die Titelverbindung, deren, Dihydrochlorid bei 215-218° schmilzt.
Beispiel 11: i-jtg-
oxindol
Man verfährt wie in Beispiel 10 beschrieben und erhält
durch Debenzylierung von 4-[^-Benzoyloxy-S-(N-benzyltert.butylaminoJpropoxyJoxindol
die Titelverbindung, deren Hydrogenoxalat bei 200-203° schmilzt.
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23317
Beispiel 12; Malonsäureäthy_l- [3-tert.buty_lamino-l3_(2--
Man verfährt wie in Beispielf10 beschrieben und erhält
durch Debenzylierung von Malonsäureäthyl[3-(N-benzyltert.butylamino)-1-(2-oxo-4-indolyloxy)propyl]ester
die Titelverbindung, deren Hydrochlorid als amorphes Pulver aus Aether ausfällt.
Beispiel 13; 4- (3-tert.ButYlamino-22gheny_lacetoxy_-
grogoxyj oxindol
Man vex-fährt wie in Beispiel 10 beschrieben und erhält durch Debenzylierung von 4-[3~(N-Benzyl-tert.butylaraino)-2-phenylacetoxypropoxy]oxindol
die Titelverbindung, deren Hydrogenoxalat in Drusen aus Aethanol kristallisiert.
Smp. 112-115°
Smp. 112-115°
Beispiel 14; 4- [3-tert^ButyJ.amino-2- (4-chlorbuty_rYloxy)_-
Man verfährt wie in Beispiel 10 beschrieben und erhält durch Debenzylierung von 4-[3-(N-Benzyl-tert.butylamino)
2- (4-chlorbutyryloxy)propoxy]oxindol die Titelverbindung,
deren Hydrochlorid bei 171-173° schmilzt.
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- 19 - 1OO-3SO4
Analog zu Beispiel 1 erhält man:
4-[2-Hydroxy-3-(2-methyl-3-buten-2-ylamino)propoxy]-oxindol
Analog zu Beispiel 2 erhält man
- 4-[2-(2-Chlorbenzoyloxy)-3-(2-methyl-3-butin-2-ylamino)propoxy]oxindol
4- [2- (4-Methylbenzoyloxy)-3- (2~inethyl-4-phenyl-2-butylamino)propoxy]oxindol
- 2-Methyl-2-[2-(3-methoxybenzoyloxy)-3-(2-oxo-4-indolyloxy)propylamino]propionsäureäthylester
- 4-[3-Cyclohexylamino-2-(2-thenoyloxy)propoxy]-oxindol
4-(3-Allylamino-2-pivaloyloxypropoxy)oxindol
4-[3-Allylamino-2-(l-methylcyclohexylcarbonyloxy)-propoxy]oxindol
4-{3-[2-(4-Methoxyphenyl)äthylamino]-2-pivaloyloxypropoxy}
oxindol
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- 20 - ]00-3804
4-[3-(2~Methyl-3-buten-2-ylamino)-2-(4-tetrahydropyranylcarbonyloxy)propoxy]oxindol
4- (2-BCnZOyIOXy-S-IsOPrOPyIaXnInOPrOpOXy) oxindol
4-[3-(3-Penty!amino)-2-(2-thenoyloxy)propoxy]oxindol
Analog zu Beispiel 10 erhält man;
- 4-[2-(4-Methylbenzoyloxy)-3-(2-methyl-4-pheny1-2-butylamino)propoxy]oxindol
2-Methyl-2-[2-(3-methoxybenzoyloxy)-3-(2-oxo-4-indolyloxy)propylamino]propionsäureäthylester
4-{3-[2-(4~Methoxyphenyl)äthylamino]-2-pivaloyloxypropoxy}oxindol
4-(2-Benzoyloxy-3-isopropylaminopropoxy)oxindol.
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Claims (5)
100-3804
Patentansprüche:
\J/. Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der
Formel
0-COR
HR
worin R einen niederen Alkyl- oder Cycloalkylrest, einen Phenyl(nieder)alkylrest, dessen Phenylrest durch
mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom getrennt ist und durch eine niedere Alkoxygruppe mit 1 bis
4 Kohlenstoffatomen oder eine niedere Alkylgruppe mit bis 4 Kohlenstoffatomen monosubstituiert sein kann, eine
Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen,
eine durch eine Carbalkoxygruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen substituierte niedere Alkylgruppe mit 1
bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und R für eine gegebenenfalls
durch Halogen, niederes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder niederes Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
monosubstituierte Phenylgruppe, eine gegebenenfalls
im Phenylrest durch Halogen, niederes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder niederes Alkoxy mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen monosubstituierte Phenyl-(nieder)alkyl- oder Styrylgruppe bedeutet, für einen 5-
oder 6-gliedrigen Heteroring, der ein Heteroatom aus der
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- 22 - 100-3804
stoff oder Schv/efel enthält, bedeutet, für eine Carbalkoxy(nieder)alky!gruppe,
die Adamanty!gruppe oder einen Halogenalkylrest mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, dessen
Halogen nicht in σ-Stellung der Carbonylgruppe stehen kann, steht, oder, wenn R für eine Alkenylgruppe mit 3
bis 7 Kohlenstoffatomen steht, auch für einen Alk yl-
rest mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls
durch niederes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen
oder einen 5- oder 6-gliedrigen, Sauerstoff enthaltenden Heteroring stehen, kann, und ihrer Säureadditionssalse,
dadurch gekennzeichnet, dass man
a) Verbindungen der Formel
II,
worin R, obige Bedeutung besitzt, acyliert, oder
b) Verbindungen der Formel
b) Verbindungen der Formel
OCOR2
-CH-CH-CH-NR'
2* £ χ.
2* £ χ.
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- 23 - 1OO-18C4
worin R1 einen niederen Alkyl- oder Cycloalkylrest,
einen Phenyl(nieder)alkylrest, dessen Phenylrest durch
mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom getrennt
ist und durch eine niedere Alkoxy- oder niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen monosubstituiert
sein kann, oder eine durch eine Carbalkoxygruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen substituierte niedere
Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und R' für eine gegebenenfalls durch Halogen, niederes
Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder niederes Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen monosubstituierte
Phenylgruppe, eine gegebenenfalls im Phenylrest durch
Halogen, niederes Alkyl mit.l bis 4 Kohlenstoffatomen
oder niederes Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen monosubstituierte Phenyl(nieder)alkylgruppe bedeutet,
einen ein Stickstoffatom enthaltenden 5- oder 6-gliedrigen Heteroring bedeutet, für eine Carbalkoxy(nieder)
alkylgruppe, die Adamantylgruppe oder einen HaIogenalkylrest mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, dessen
Halogen nicht in α-Stellung der Carbonylgruppe stehen kann, steht, zu Verbindungen der Formel
OCOR^
Ia,
worin R| und R' obige Bedeutung besitzen, debenzyliert,
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- 24 - 100-3804
und gewünschtenfalls die so erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Säureadditionssalze überführt oder aus
den erhaltenen Säureadditionssalzen der Formel I die
Base freisetzt.
Base freisetzt.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel
OH
P-CH2-CH-CH2-NHR"
Ua,
worin R" eine Alkenylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen
bedeutet, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch
gekennzeichnet, dass man 4-(2,3-Epoxypropoxy)oxindol
mit Aminen der Formel
gekennzeichnet, dass man 4-(2,3-Epoxypropoxy)oxindol
mit Aminen der Formel
H9NR" IVa,
worin RV obige Bedeutung besitzt, umsetzt und gewünschtenfalls
die erhaltenen Verbindungen der Formel Ha in ihre Säureadditionssalze überführt.
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3. Verbindungen der Formel I, worin R, und R„ die in
•Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, und ihre Säureadditionssalze.
4. Verbindungen der Formel Ha, worin R" eine Alkenylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, und ihre
Säureadditionssalze.
5. Heilmittel, dadurch gekennzeichnet, dass es teilweise oder zur Gänze aus einer oder mehreren Verbindungen
der Formel I und/oder Ha bzw. ihren Säureadditionssalzen besteht.
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|---|---|---|---|---|
| DE2559509A1 (de) * | 1974-06-24 | 1976-12-30 | Otsuka Pharma Co Ltd | Benzcyloamidderivate und verfahren zu ihrer herstellung sowie pharmazeutische mittel, worin sie enthalten sind |
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Cited By (3)
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